專利名稱：一種治療急性缺血性中風(fēng)的藥物組合物及該組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及該組合物的制備方法，特別涉及一種用于治療急性缺血性中風(fēng)的中藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
中風(fēng)病是目前嚴(yán)重危害中老年人身體健康的主要疾病之一，具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、合并癥多及治愈率低的特點(diǎn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)57個(gè)國(guó)家的統(tǒng)計(jì)，中風(fēng)病已成為前3位死因的有40個(gè)國(guó)家，因中風(fēng)致死的患者占57個(gè)國(guó)家總死亡率的11.3％。我國(guó)是中風(fēng)病的高發(fā)地區(qū)之一，在北方城市，中風(fēng)病已躍居死因的第一位，在幸存者中約70％～80％的病人留有不同程度的殘廢。并且，隨著物質(zhì)生活條件的改善和生存環(huán)境的變化，中風(fēng)發(fā)病率在我國(guó)呈上升趨勢(shì)。另據(jù)我國(guó)研究資料報(bào)道，在所有上存活的患者當(dāng)中(含已痊愈者)，約75％診斷為缺血性中風(fēng)(腦血栓形成，腦栓塞)。所以，深入研究缺血性中風(fēng)的病理機(jī)制和有效的治療方法，對(duì)于提高本病的治療水平和促進(jìn)人類健康具有重要意義。
目前，在以通腑化痰法治療急性中風(fēng)病的報(bào)道中，未發(fā)現(xiàn)與本發(fā)明藥物組合物相同的報(bào)道；市場(chǎng)上也沒有相應(yīng)的中成藥品種出售；同時(shí)也未發(fā)現(xiàn)與本發(fā)明相同的中成藥專利文獻(xiàn)。
本發(fā)明藥物組合物通腑化痰兼活血通絡(luò)，臨床療效可靠，適應(yīng)面廣，無毒副作用。制備方法合理成熟，質(zhì)量穩(wěn)定可控.本藥物組合物則彌補(bǔ)市場(chǎng)空白，適應(yīng)了發(fā)展趨勢(shì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于公開一種具有通腑化痰，清熱熄風(fēng)，活血化瘀，解毒通絡(luò)作用。用于治療急性缺血性中風(fēng)病，風(fēng)痰血瘀，毒熱腑實(shí)證的中藥組合物；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開上述中藥組合物的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，根據(jù)中醫(yī)藥學(xué)理論，利用草藥獨(dú)特的藥性，采用大黃、膽南星、瓜蔞、枳實(shí)、赤芍、丹參、桃仁、天竺黃按照配伍要求，經(jīng)過常規(guī)工藝加工而成。
本發(fā)明配方與生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，服用方便，療效顯著，市場(chǎng)廣闊，其推廣應(yīng)用必為人們身體健康做出突出貢獻(xiàn)，創(chuàng)造優(yōu)異的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比如下(按重量份)大黃165～220重量份 膽南星85～150重量份瓜蔞皮165～220重量份枳實(shí)130～180重量份丹參165～220重量份 桃仁165～220重量份赤芍130～180重量份天竺黃100～160重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選配比為(按重量份)大黃195重量份膽南星117重量份瓜蔞皮195重量份枳實(shí)156重量份丹參195重量份 桃仁195重量份赤芍156重量份天竺黃130重量份本藥物組合物的制備方法大黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；枳實(shí)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)，藥液另器存放，藥渣備用；丹參、瓜蔞皮、膽南星加50～90％乙醇回流提取1～3次，每次0.5～1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇，藥液另置，藥渣與天竺黃、桃仁、赤芍以及枳實(shí)提取揮發(fā)油后的藥渣合并，加水煎煮1～3次，每次0.5～1.5小時(shí)，合并煎液，與提取揮發(fā)油后的水溶液、丹參等的提取液合并，濃縮成相對(duì)密度為1.20～1.30的清膏，加入大黃細(xì)粉，混勻，干燥，粉碎，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物，混勻，制成臨床可接受的劑型，包括片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液體制劑、滴丸、注射劑等。
本發(fā)明用于治療急性缺血性中風(fēng)病，風(fēng)痰血瘀，毒熱腑實(shí)證。通腑化痰，清熱熄風(fēng)，活血化瘀，解毒通絡(luò)。
下述實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例觀察按照本發(fā)明公開的優(yōu)選藥物配比和工藝制成的本發(fā)明膠囊制劑治療急性缺血性中風(fēng)病的療效。
一、本發(fā)明膠囊制劑對(duì)大鼠腦梗塞的影響實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察本發(fā)明膠囊制劑對(duì)大鼠局灶性腦缺血的治療作用。
實(shí)驗(yàn)材料1 受試藥物本發(fā)明膠囊制劑。0.5g/粒，臨床用量5粒/次，3次/日。實(shí)驗(yàn)時(shí)用0.5％羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配成37.5％、25％和12.5％三種濃度的混懸液。
2 陽性對(duì)照(華佗再造丸)由廣州奇星藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)01010183 其他試劑3.1 鹽酸氯氨酮3.2 羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)3.3 超氧化物歧化酶(SOD)試劑盒3.4 丙二醛(MDA)試劑盒4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wistar大鼠，雄性，體重330±20g。
實(shí)驗(yàn)方法1 模型制備(1)參考Zealonga方法，將一長(zhǎng)40mm，直徑0.2mm尼龍線一端0.5mm的一段加熱成光滑的球形，然后用酒精擦洗干凈并于距線球端18.5mm處作標(biāo)記，置0.9％生理鹽水中備用。
取Wistar大鼠，用鹽酸氯胺酮(0.2ml/100g)麻醉，仰臥固定，頸正中切開，分離左側(cè)頸總動(dòng)脈(CCA)，頸外動(dòng)脈(ECA)，頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)，用電燒灼器凝閉ECA的分支，結(jié)扎并游離ECA主干一段，沿ICA向下分離翼腭動(dòng)脈、并用動(dòng)脈夾夾閉翼腭動(dòng)脈。在ECA上剪一小口，將制備好的尼龍線頭端插入ECA，經(jīng)CCA分叉處通過ICA入顱到大腦前動(dòng)脈(ACA)，尼龍線插入深度為18.5mm，造成大鼠局灶性腦缺血模型。
2 分組與給藥取造模成功大鼠60只，隨機(jī)分成6組，每組10只，灌胃給藥，每天1次，連續(xù)7d。
2.1 假手術(shù)組0.5％CMC-Na；10ml/kg.d。
2.2 模 型 組0.5％CMC-Na；10ml/kg.d。
2.3 華佗再造丸組40％；4g/kg；10ml/kg.d (相當(dāng)于臨床用量10倍)。
2.4 本發(fā)明膠囊制劑高劑量組37.5％；3.75g/kg；10ml/kg.d(相當(dāng)于臨床用量30倍)。
2.5 本發(fā)明膠囊制劑中劑量組25.0％；2.50g/kg；10ml/kg.(相當(dāng)于臨床用量20倍)。
2.6 本發(fā)明膠囊制劑低劑量組12.5％；1.25g/kg；10ml/kg.d(相當(dāng)于臨床用量10倍)。
假手術(shù)組大鼠除不插尼龍線外，其余步驟同上。
3.神經(jīng)病學(xué)評(píng)分參考Zea longa(2)5分制評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分別于大鼠術(shù)后第1d，第3d、第7d進(jìn)行評(píng)分。0分無神經(jīng)損傷癥狀；1分不能完全伸展對(duì)側(cè)前爪；2分向外側(cè)轉(zhuǎn)圈；3分向?qū)?cè)傾倒；4分不能自發(fā)行走，意識(shí)喪失。
4 血清SOD、MDA測(cè)定末次給藥1h后，將大鼠麻醉，腹主動(dòng)脈取血，按SOD試劑盒說明書操作步驟進(jìn)行血清SOD測(cè)定，采用比色法。
按MDA試劑盒說明書操作步驟進(jìn)行MDA測(cè)定，采用比色法。
5 腦梗塞面積的測(cè)定大鼠處死后，斷頭取腦，去嗅球、小腦、及低位腦干。沿冠狀面切成5片，將腦切片置于2％TTC染液中，370C水浴15分鐘后，取出放入福爾馬林液中，避光保存，正常組織呈紅色，缺血區(qū)呈白色。將白色缺血腦組織仔細(xì)挖下稱重，計(jì)算組織重量占大腦半球重量的百分比，以此比評(píng)價(jià)藥效。
6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行組間t檢驗(yàn)。
結(jié)果
1 本發(fā)明膠囊制劑對(duì)腦梗塞大鼠神經(jīng)病學(xué)評(píng)分的影響3.75g/kg本發(fā)明膠囊制劑組大鼠第3d的神經(jīng)病學(xué)評(píng)分與模型組比較差異顯著(P＜0.05)；3.75g/kg、2.50g/kg、1.25g/kg本發(fā)明膠囊制劑組大鼠第7d的神經(jīng)病學(xué)評(píng)分與模型組比均有較顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。(結(jié)果見表1.)2 本發(fā)明膠囊制劑對(duì)腦梗塞大鼠血清SOD、MDA的影響3.75g/kg本發(fā)明膠囊制劑使血清SOD含量明顯升高，血清MDA含量明顯降低，與模型組比較(P＜0.05及P＜0.01)(結(jié)果見表2.)3 本發(fā)明膠囊制劑對(duì)腦梗塞大鼠腦梗塞面積的影響3.75g/kg、2.50g/kg、1.25g/kg本發(fā)明膠囊制劑均可明顯縮小梗塞面積，降低梗塞區(qū)占全腦的百分比(P＜0.01)。(結(jié)果見表3.)結(jié)論本發(fā)明膠囊制劑能減輕大鼠局灶性腦缺血所致的腦組織損傷，縮小梗塞面積，改善神經(jīng)缺損癥狀。
表1.本發(fā)明膠囊對(duì)腦梗塞大鼠神經(jīng)病學(xué)評(píng)分的影響(X±S)

注與模型組比較※P＜0.05；※※P＜0.01
表2.本發(fā)明膠囊對(duì)腦梗塞大鼠血清SOD、MDA的影響(X±S)

注與模型組比較※P＜0.05；※※P＜0.01表3.本發(fā)明膠囊對(duì)腦梗塞大鼠腦梗塞面積的影響(X±S)

注與模型組比較※P＜0.05；※※P＜0.01二、本發(fā)明膠囊對(duì)大鼠急性全腦缺血再灌注的影響實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察本發(fā)明膠囊制劑對(duì)急性全腦缺血再灌注模型大鼠腦組織水腫及腦組織中Ca2+、SOD和MDA含量；血漿中6-K-PGF1α和TXB2；ET、NO含量及大腦病理組織學(xué)改變的影響。
實(shí)驗(yàn)材料1 受試藥物本發(fā)明膠囊制劑。0.5g/粒，臨床用量5粒/次，3次/日。實(shí)驗(yàn)時(shí)用0.5％羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配成37.5％、25％和12.5％三種濃度的混懸液。
2 陽性對(duì)照藥(華佗再造丸)由廣州奇星藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)01010183 其他試劑3.1 鹽酸氯氨酮3.2 羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)3.3 SOD試劑盒3.4 MDA試劑盒
3.5 NO試劑盒3.6 TXB2試劑盒3.7 6-K-PGF1α試劑盒3.8 ET試劑盒4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wistar大鼠，雄性，體重300±20g。
實(shí)驗(yàn)方法1 模型制備(3)采用四動(dòng)脈斷流法，大鼠用0.2ml/100g鹽酸氯氨酮麻醉，分離暴露雙側(cè)頸總動(dòng)脈和第一頸椎左、右兩個(gè)橫突孔，電凝雙側(cè)椎動(dòng)脈以阻斷血流；24h后在動(dòng)物清醒情況下，用小動(dòng)脈夾夾閉雙側(cè)頸總動(dòng)脈40min后，打開雙側(cè)頸總動(dòng)脈小動(dòng)脈夾，即形成全腦缺血再灌注模型。再灌注30min后，腹主動(dòng)脈取血后立即斷頭取腦。實(shí)驗(yàn)過程中大鼠肛溫控制(37.5±0.5)OC范圍。
假手術(shù)組大鼠只做動(dòng)脈分離，不做斷流。其余步驟同上。
2 分組與給藥取大鼠60只，隨機(jī)分成6組，每組10只。灌胃給藥，每天1次，連續(xù)5d，第4天給藥1h后開始進(jìn)行全腦缺血再灌注模型制備。
2.1 假手術(shù)組0.5％CMC-Na；10ml/kg.d。
2.2 模型組0.5％CMC-Na；10ml/kg.d。
2.3 華佗再造丸組40％；4g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量10倍)2.4 本發(fā)明膠囊制劑高劑量組37.5％；3.75g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量30倍)2.5 本發(fā)明膠囊制劑中劑量組25.0％；2.50g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量20倍)2.6 本發(fā)明膠囊制劑低劑量組12.5％；1.25g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量10倍)3 觀察指標(biāo)及測(cè)定方法3.1 腦組織Ca2+含量及腦含水量測(cè)定大鼠斷頭取腦后，快速于冰盤上將大腦分成左右2份，左半球1/2稱濕重后恒溫箱干燥，測(cè)量腦含水量。腦含水量＝(腦濕重-腦干重)/腦濕重×100％，腦含水量以％表示。用原子吸收分光光度計(jì)進(jìn)行腦組織Ca2+含量測(cè)定。
3.2 腦組織中SOD活性的測(cè)定按測(cè)試SOD試劑盒說明書操作步驟進(jìn)行，采用比色法。
3.3 腦組織中MDA含量的測(cè)定按MDA測(cè)試試劑盒說明書操作步驟進(jìn)行，采用比色法。
3.4 腦組織中蛋白含量的測(cè)定采用考馬斯亮藍(lán)法。
3.5 血漿6-K-PGF1α、TXB2含量的測(cè)定按放免試劑盒說明書進(jìn)行6-K-PGF1α、TXB2含量的測(cè)定。
3.6 血漿ET、NO含量的測(cè)定按放免試劑盒說明書進(jìn)行ET含量的測(cè)定。
按NO測(cè)試試劑盒說明書操作步驟進(jìn)行，采用比色法。
3.7 腦病理組織學(xué)檢查取大鼠右半球腦組織，10％甲醛固定、石蠟包埋、切片、HE染色。在光鏡下進(jìn)行病理組織學(xué)分析。
腦組織病理形態(tài)改變的病變分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(4)3.7.1 腦水腫分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)I級(jí) 部分神經(jīng)細(xì)胞及小血管周圍間隙擴(kuò)大，評(píng)1分；II級(jí) 白質(zhì)神經(jīng)原纖維疏松離散，伴有神經(jīng)細(xì)胞及小血管周圍間隙擴(kuò)大，評(píng)2分；III級(jí) 灰質(zhì)神經(jīng)原纖維疏松離散，伴有神經(jīng)細(xì)胞及小血管周圍間隙擴(kuò)大，評(píng)3分；IV級(jí) 白質(zhì)及灰質(zhì)神經(jīng)原纖維疏松離散，伴有神經(jīng)細(xì)胞及小血管周圍間隙擴(kuò)大，評(píng)4分；3.7.2 腦神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)I級(jí) 神經(jīng)細(xì)胞漿內(nèi)尼氏小體消失，評(píng)1分；II級(jí) 部分神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)固縮、核溶解、神經(jīng)原衛(wèi)星現(xiàn)象，神經(jīng)原被噬現(xiàn)象等。評(píng)2分；III級(jí) 軟化灶形成者，評(píng)3分。
4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行組間t檢驗(yàn)。
結(jié)果1 本發(fā)明膠囊制劑對(duì)腦缺血再灌大鼠腦組織含水量、Ca2+含量的影響3.75g/kg、2.50g/kg、1.25g/kg本發(fā)明膠囊制劑能使全腦缺血再灌大鼠腦組織含水量、Ca2+含量顯著降低，與模型組比較有顯著差異(P＜0.05；P＜0.01；P＜0.05)。(結(jié)果見表4.)2 本發(fā)明膠囊制劑對(duì)腦缺血再灌大鼠腦組織SOD、MDA含量的影響3.75g/kg本發(fā)明膠囊制劑能使全腦缺血再灌大鼠腦組織中SOD含量升高，與模型組比較(P＜0.05)；高、中、低三個(gè)劑量組的本發(fā)明膠囊制劑膠囊均能使大鼠腦組織中MDA含量降低，與模型組比較(P＜0.05)。(結(jié)果見表5.)3 本發(fā)明膠囊制劑對(duì)腦缺血再灌大鼠血漿6-K-PGF1α、TXB2含量的影響3.75g/kg本發(fā)明膠囊制劑使大鼠血漿TXB2含量降低，6-K-PGF1α含量顯著升高，與模型組比較(P＜0.01；P＜0.05)。(結(jié)果見表6.)4 本發(fā)明膠囊制劑對(duì)腦缺血再灌大鼠血漿ET、NO含量的影響3.75g/kg本發(fā)明膠囊制劑使大鼠血漿ET含量降低(P＜0.01)，NO含量升高，與模型組比較(P＜0.01；)。(結(jié)果見表7.)
5 本發(fā)明膠囊制劑對(duì)腦缺血再灌大鼠腦組織病理形態(tài)改變的影響腦組織病理形態(tài)分析結(jié)果表明給予本發(fā)明膠囊制劑后的全腦缺血再灌注大鼠腦水腫及神經(jīng)細(xì)胞變形、壞死明顯減輕，3.75g/kg、2.5g/kg、1.25g/kg本發(fā)明膠囊制劑與模型組比較，均有顯著差異(P＜0.01；)。(結(jié)果見表8.)結(jié)論本發(fā)明膠囊制劑能減輕急性全腦缺血再灌注大鼠腦組織水腫，降低腦組織中的Ca2+含量，使血漿6-K-PGF1α及腦組織SOD含量升高，血漿TXB2及腦組織MDA含量降低，使血漿中ET含量降低，NO含量升高，減輕全腦缺血再灌注后大鼠的腦組織損害。
表4.本發(fā)明膠囊對(duì)腦缺血再灌大鼠腦組織含水量、Ca2+含量的影響(X±S)

注與模型組比較※P＜0.05；※※P＜0.01表5.本發(fā)明膠囊對(duì)腦缺血再灌大鼠腦組織SOD、MDA含量的影響(X±S)

注與模型組比較※P＜0.05；※※P＜0.01
表6.本發(fā)明膠囊對(duì)腦缺血再灌大鼠血漿6-K-PGF1α、TXB2含量影響(X±S)

注與模型組比較※P＜0.05；※※P＜0.01表7.本發(fā)明膠囊對(duì)全腦缺血再灌大鼠血漿ET、NO含量的影響(X±S)

注與模型組比較※P＜0.05；※※P＜0.01表8本發(fā)明膠囊對(duì)腦缺血再灌大鼠腦組織病理形態(tài)改變的影響(X±S)

注與模型組比較※※P＜0.01三、本發(fā)明膠囊對(duì)大鼠體內(nèi)血栓形成的影響實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察本發(fā)明膠囊制劑對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成的影響。
實(shí)驗(yàn)材料
1 受試藥物本發(fā)明膠囊制劑。0.5g/粒，臨床用量5粒/次，3次/日。實(shí)驗(yàn)時(shí)用0.5％羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配成37.5％、25％和12.5％三種濃度的混懸液。
2 陽性對(duì)照藥(華佗再造丸)由廣州奇星藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)01010183 其他試劑3.1 氨基甲酸乙酯3.2 羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)3.3 肝素針劑4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wistar大鼠，雌雄各半，體重333.28±13.53g。
實(shí)驗(yàn)方法1 模型制備(5)采用動(dòng)靜脈旁路血栓形成法。大鼠用氨基甲酸乙酯1g/kg腹腔麻醉后，分離左頸總動(dòng)脈和右頸外靜脈，取三段聚乙烯管，組成套管，套管內(nèi)置預(yù)先稱量的6cm長(zhǎng)的4號(hào)手術(shù)線，并在管內(nèi)注入生理鹽水。當(dāng)管的一端插入右頸外靜脈后，由該管向血管內(nèi)注入肝素50u/kg。將另一端插入左頸總動(dòng)脈，開放血流15min后中斷血流，迅速取出絲線稱重。血栓濕重用總重量減去絲線干重表示。
2 分組與給藥取大鼠50只，隨機(jī)分成5組，每組10只。灌胃給藥，每天1次，連續(xù)7d，第7天給藥1h后開始進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
2.1 空白對(duì)照組0.5％CMC-Na；10ml/kg.d。
2.2 華佗再造丸組40％；4g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量10倍)2.3 本發(fā)明膠囊制劑高劑量組37.5％；3.75g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量30倍)2.4 本發(fā)明膠囊制劑中劑量組25.0％；2.50g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量20倍)2.5 本發(fā)明膠囊制劑低劑量組12.5％；1.25g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量10倍)3 觀察指標(biāo)及測(cè)定方法用萬分之一分析天平稱取絲線干重和實(shí)驗(yàn)后絲線的重量，血栓濕重用總重量減去絲線干重表示。抑制率＝(對(duì)照組血栓重mg-給藥組血栓重mg)/對(duì)照組血栓重mg×100％4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行組間t檢驗(yàn)。
結(jié)果
3.75g/kg、2.50g/kg、1.25g/kg本發(fā)明膠囊制劑均能顯著減輕血栓濕重，與空白對(duì)照組比較(P＜0.01；P＜0.05；P＜0.01)。(結(jié)果見表9.)結(jié)論高、中、低三個(gè)劑量組的本發(fā)明膠囊制劑膠囊均能顯著減輕血栓濕重，有明顯抑制大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成的作用。
表9.本發(fā)明膠囊對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成的影響(X±S)

注與空白對(duì)照組比較※P＜0.05；※※P＜0.01。
四、本發(fā)明膠囊對(duì)血瘀大鼠血液流變學(xué)及血小板聚集性的影響實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察本發(fā)明膠囊制劑對(duì)血瘀模型大鼠血液流變學(xué)、血小板聚集性影響。
實(shí)驗(yàn)材料1 受試藥物本發(fā)明膠囊制劑。0.5g/粒，臨床用量5粒/次，3次/日。實(shí)驗(yàn)時(shí)用0.5％羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配成37.5％、25％和12.5％三種濃度的混懸液。
2 陽性對(duì)照藥(華佗再造丸)由廣州奇星藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)01010183 其他試劑3.1 氨基甲酸乙酯3.2 羧甲基纖維素鈉3.3 鹽酸腎上腺素(Adr)3.4 肝素針劑3.5 凝血酶、纖維蛋白原測(cè)定試劑4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wistar大鼠，雄性，體重279.71±13.79g。
實(shí)驗(yàn)方法1 模型制備(6)用0.1％的鹽酸腎上腺素0.08ml/100g給大鼠皮下注射，共注射兩次，兩次間隔6h，在第一次注射后約3h，將大鼠浸入冰水中5min取出，6h時(shí)進(jìn)行第二次注射。然后，大鼠禁食12h。次日灌胃給藥1h后，用氨基甲酸乙酯1g/kg腹腔麻醉，腹主動(dòng)脈取血，進(jìn)行血液流變學(xué)、血小板聚集性、纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間等指標(biāo)的測(cè)定。
2 分組與給藥取大鼠60只，隨機(jī)分成6組，每組10只。灌胃給藥，每天1次，連續(xù)7d。第6d給藥1h后，開始進(jìn)行造模。
2.1 空白對(duì)照組0.5％CMC-Na；10ml/kg.d。
2.2 模型組0.5％CMC-Na；10ml/kg.d。
2.3 華佗再造丸組40％；4g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量10倍)2.4 本發(fā)明膠囊制劑高劑量組37.5％；3.75g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量30倍)2.5 本發(fā)明膠囊制劑中劑量組25.0％；2.50g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量20倍)2.6 本發(fā)明膠囊制劑低劑量組12.5％；1.25g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量10倍)空白對(duì)照組同期飼養(yǎng)不造模。
3 觀察指標(biāo)及測(cè)定方法3.1 血液黏度的測(cè)定用血液黏度計(jì)測(cè)定全血黏度(高切、低切)、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積。
3.2 血小板聚集性的測(cè)定用血小板聚集儀進(jìn)行血小板聚集性測(cè)定。
3.3 纖維蛋白原等指標(biāo)測(cè)定用纖維蛋白原測(cè)定儀進(jìn)行纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時(shí)間(PT)、比值(INR)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)等指標(biāo)測(cè)定。
4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行組間t檢驗(yàn)。
結(jié)果1.本發(fā)明膠囊制劑對(duì)血瘀模型大鼠血液流變學(xué)的影響3.75g/kg、2.50g/kg、1.25g/kg本發(fā)明膠囊制劑使血瘀大鼠全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積均有不同程度的降低。(結(jié)果見表10.)2.本發(fā)明膠囊制劑對(duì)血瘀大鼠血小板聚集性的影響3.75g/kg本發(fā)明膠囊制劑使血瘀模型大鼠血小板聚集性明顯下降，與模型組比較(P＜0.05)。(結(jié)果見表11.)3.本發(fā)明膠囊制劑對(duì)血瘀模型大鼠纖維蛋白原等指標(biāo)的影響3.75g/kg、2.50g/kg、1.25g/kg本發(fā)明膠囊制劑均能使血瘀模型大鼠纖維蛋白原明顯下降，與模型組比較(P＜0.01)。本發(fā)明膠囊制劑高、中、低三個(gè)劑量組均能使血瘀模型大鼠凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，與模型組比較有顯著差異(P＜0.01)(結(jié)果見表12.)結(jié)論高、中、低三個(gè)劑量組的本發(fā)明膠囊制劑均能使血瘀模型大鼠全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積有不同程度的降低；使血瘀模型大鼠血小板聚集性明顯下降；纖維蛋白原含量明顯減少；凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)本發(fā)明膠囊制劑有明顯的活血化瘀和抗血小板聚集作用。
表10.本發(fā)明膠囊對(duì)血瘀模型大鼠血液流變學(xué)的影響(X±S)

注(n＝10)與模型組比較※※P＜0.01。
表11.本發(fā)明膠囊對(duì)血瘀大鼠血小板聚集性的影響(X±S)

注與模型組比較※P＞0.05；※※P＜0.05；※※※P＜0.01。
表12.本發(fā)明膠囊對(duì)血瘀大鼠纖維蛋白原等指標(biāo)的影響(X±S)

注(n＝10)與模型組比較※P＜0.05；※※P＜0.01。
五、本發(fā)明膠囊對(duì)正常小鼠凝血時(shí)間的影響實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察本發(fā)明膠囊制劑對(duì)小鼠凝血時(shí)間的影響。
實(shí)驗(yàn)材料1 受試藥物本發(fā)明膠囊制劑。0.5g/粒，臨床用量5粒/次，3次/日。實(shí)驗(yàn)時(shí)用0.5％羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配成43.8％、31.3％和18.8％三種濃度的混懸液。
2 陽性對(duì)照藥(華佗再造丸)由廣州奇星藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)01010183 其他試劑3.1 羧甲基纖維素鈉4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠，雌雄各半，體重21.0±2.0g。
實(shí)驗(yàn)方法1 分組與給藥取小鼠50只，隨機(jī)分成5組，每組10只。灌胃給藥，每天1次，連續(xù)7d，第7天給藥1h后開始進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
1.1 空白對(duì)照組組0.5％CMC-Na；10ml/kg.d。
1.2 華佗再造丸組50％；5g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量10.25倍)1.3 本發(fā)明膠囊制劑高劑量組43.8％；4.38g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量35倍)1.4 本發(fā)明膠囊制劑中劑量組31.3％；3.13g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量25倍)1.5 本發(fā)明膠囊制劑低劑量組18.8％；1.88g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量15倍)3 觀察指標(biāo)及測(cè)定方法采用玻片法(7)測(cè)定小鼠的凝血時(shí)間。
4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行組間t檢驗(yàn)。
結(jié)果4.38g/kg、3.13g/kg、1.88g/kg本發(fā)明膠囊制劑均可顯著延長(zhǎng)小鼠凝血時(shí)間(P＜0.05)。(結(jié)果見表13.)結(jié)論高、中、低三個(gè)劑量組的本發(fā)明膠囊制劑膠囊均可顯著延長(zhǎng)小鼠凝血時(shí)間。
表13本發(fā)明膠囊對(duì)小鼠凝血時(shí)間的影響(X±S)

注與空白對(duì)照組比較※P＜0.05。
六、本發(fā)明膠囊對(duì)小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察本發(fā)明膠囊制劑對(duì)小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響。
實(shí)驗(yàn)材料1 受試藥物本發(fā)明膠囊制劑。0.5g/粒，臨床用量5粒/次，3次/日。實(shí)驗(yàn)時(shí)用0.5％羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配成43.8％、31.3％和18.8％三種濃度的混懸液。
2 陽性對(duì)照藥(華佗再造丸)由廣州奇星藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)01010183 其他試劑3.1 羧甲基纖維素鈉3.2 伊文思藍(lán)3.3 冰醋酸4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠，雌雄各半，體重20.5±2.0g，合格證號(hào)醫(yī)動(dòng)字第410103號(hào)。
實(shí)驗(yàn)方法
1 分組與給藥取小鼠50只，隨機(jī)分成5組，每組10只。灌胃給藥，每天1次，連續(xù)7d。
1.1 空白對(duì)照組組0.5％CMC-Na；10ml/kg.d。
1.2 華佗再造丸組50％；5g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量10.25倍)1.3 本發(fā)明膠囊制劑高劑量組43.7％；4.38g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量35倍)1.4 本發(fā)明膠囊制劑中劑量組31.3％；3.13g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量25倍)1.5 本發(fā)明膠囊制劑低劑量組18.8％；1.88g/kg；10ml/kg.d。(相當(dāng)于臨床用量15倍)3 觀察指標(biāo)及測(cè)定方法(8)第7天給藥40min后，小鼠尾靜脈注射0.5％伊文思藍(lán)5ml/kg，然后立即腹腔注射0.6％的醋酸10ml/kg，20min后將小鼠拉頸處死后，剖開腹腔，用生理鹽水沖洗滲入腹腔的伊文思藍(lán)，沖洗液總量為10ml，加至0.1N(NaOH)0.1ml，放置30min后，用722-分光光度計(jì)在590nm處比色。
4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行組間t檢驗(yàn)。
結(jié)果4.38g/kg、3.13g/kg、1.88g/kg本發(fā)明膠囊制劑膠囊均能使小鼠腹腔伊文思藍(lán)濃度顯著降低，與空白對(duì)照組比較(P＜0.01)。(結(jié)果見表14.)結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明三個(gè)劑量的本發(fā)明膠囊制劑膠囊均可顯著降低吸收度A值，改變小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性。
表14.本發(fā)明膠囊對(duì)小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響(X±S)

注與空白對(duì)照組比較※※P＜0.01。
七、本發(fā)明膠囊對(duì)麻醉犬腦血流的影響1.實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察本發(fā)明膠囊制劑對(duì)麻醉犬腦血流量、腦血管阻力的影響。
2.材料與方法2.1 藥物 本發(fā)明膠囊制劑；尼莫地平片，山東新華制藥股份有限公司，批號(hào)0101098；華佗再造丸，廣州奇星藥業(yè)有限公司，批號(hào)2057。
2.2 動(dòng)物 健康雜種犬36只，雌雄兼用，體重12.31±1.28kg。
2.3 實(shí)驗(yàn)方法 將犬隨機(jī)分為6組，每組6只。分別為①空白對(duì)照組；②本發(fā)明膠囊制劑高劑量組(0.4g·kg-1，約等于臨床人用劑量的4倍)；③本發(fā)明膠囊制劑中劑量組(0.2g·kg-1，約等于臨床人用劑量的2倍)；④本發(fā)明膠囊制劑低劑量組(0.1g·kg-1，約等于臨床人用劑量)；⑤西藥陽性對(duì)照尼莫地平組(0.0064g·kg-1)；⑥中藥陽性對(duì)照華佗再造丸組(2.56g·kg-1)。本發(fā)明膠囊制劑劑量以成藥量計(jì)算。上述各藥以蒸餾水為溶劑配制，灌藥時(shí)充分混勻，給藥容積5ml·kg-1，空白對(duì)照組給等體積蒸餾水。各組動(dòng)物均采用一次性十二指腸灌藥，給藥前禁食12h，自由飲水。
將犬以3％戊巴比妥鈉溶液30mg·kg-1(1ml·kg-1)后腿外側(cè)隱靜脈注射麻醉，背位固定于手術(shù)臺(tái)上。常規(guī)手術(shù)分離出右側(cè)頸總動(dòng)脈，沿頸總動(dòng)脈向頭端分離出頸外動(dòng)脈、枕動(dòng)脈，并將其結(jié)扎。沿頸總動(dòng)脈向下胸鎖乳突方向第6頸椎處分離出椎動(dòng)脈。自腹部正中線切口，剖開腹腔，找出十二指腸，于近胃端做荷包縫線，切口，置入灌藥管，收緊縫線固定之，縫合腹部切口。分離下肢股動(dòng)脈，插入充滿0.1％肝素生理鹽水的動(dòng)脈套管并連接已校準(zhǔn)過的血壓傳感器，用于描記平均動(dòng)脈壓。
手術(shù)同時(shí)打開儀器預(yù)熱(約30min)、校準(zhǔn)儀器，選擇適宜的靈敏度和套式探頭(浸泡于生理鹽水中)，將探頭分別套鉤于頸總動(dòng)脈和椎動(dòng)脈上，用雙筆記錄儀記錄頸內(nèi)動(dòng)脈及椎動(dòng)脈平均血流量。在四肢皮下插入針電極，描記標(biāo)準(zhǔn)二導(dǎo)聯(lián)心電圖。打開動(dòng)脈夾，描記平均動(dòng)脈壓。待血流、血壓、心率穩(wěn)定后，開始記錄給藥前各項(xiàng)指標(biāo)，每10分鐘采集一次數(shù)據(jù)，連續(xù)30分鐘以上，以給藥前四次數(shù)據(jù)的平均值作為給藥前基礎(chǔ)值。然后經(jīng)灌藥管十二指腸給藥，給藥后連續(xù)觀察記錄3h，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，立即開顱取腦稱取腦重，并求出一側(cè)腦重量，并按下列公式計(jì)算腦血流量及腦血管阻力。
腦血流量(ml·100g-1·min-1)＝[頸內(nèi)動(dòng)脈流量(ml·min-1)+椎動(dòng)脈流量(ml·min-1)×100]÷一側(cè)腦重(g)腦血管阻力(mmHg·100g·min·ml-1)＝血壓(mmHg)÷腦血流量(ml·100g-1·min-1)2.4 統(tǒng)計(jì)處理 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，對(duì)給藥前基礎(chǔ)值和給藥后5min、10min、20min、30min、60min、90min、120min、150min、和180min9個(gè)時(shí)間點(diǎn)的各項(xiàng)指標(biāo)，作為統(tǒng)計(jì)處理數(shù)據(jù)，進(jìn)行兩樣本均數(shù)的組間t檢驗(yàn)，對(duì)方差不齊之?dāng)?shù)據(jù)用t′值法檢驗(yàn)。
3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果3.1 對(duì)腦血流量的影響與空白對(duì)照組比，本發(fā)明膠囊制劑高劑量組(0.4g·kg-1)給藥后(20～180min)可顯著增加麻醉犬腦血流量(P＜0.05或P＜0.01)，本發(fā)明膠囊制劑低、中劑量組(0.1、0.2g·kg-1)，對(duì)腦血流量無明顯影響。尼莫地平組(0.0064g·kg-1)亦具有顯著增加腦血流量的作用。詳見表15。
3.2 對(duì)腦血管阻力的影響與空白對(duì)照組比，本發(fā)明膠囊制劑高劑量組(0.4g·kg-1)給藥后(60～120min)可顯著降低麻醉犬腦血管阻力(P＜0.05)，本發(fā)明膠囊制劑低、中劑量組(0.1、0.2g·kg-1)對(duì)腦血管阻力無明顯影響。尼莫地平組(0.0064g·kg-1)給藥后(20～180min)可顯著降低腦血管阻力。詳見表16。
3.3 對(duì)血壓、心率的影響與空白對(duì)照組比，本發(fā)明膠囊制劑低、中、高劑量組(0.1、0.2、0.4g·kg-1)對(duì)麻醉犬血壓及心率無明顯影響。尼莫地平組(0.0064g·kg-1)給藥后(20～180min)具有明顯降低血壓作用(P＜0.01)，對(duì)心率無明顯影響。詳見表17、18。
4 結(jié)論 本發(fā)明膠囊制劑具有增加麻醉犬腦血流量、降低腦血管阻力、改善腦血液循環(huán)的作用。
表15 本發(fā)明膠囊對(duì)麻醉犬腦血流量的影響(x±s，n＝6，ml·100g-1·m-1)

注與空白對(duì)照組比，*P＜0.05，**P＜0.01續(xù)表15 本發(fā)明膠囊對(duì)麻醉犬腦血流量的影響(x±s，n＝6，ml·100g-1·m-1)

注與空白對(duì)照組比，*P＜0.05，**P＜0.01

表16 本發(fā)明膠囊對(duì)麻醉犬腦血管阻力的影響(x±s，n＝6，mmHg·100g·min·ml-1)

注與空白對(duì)照組比，*P＜0.05，**P＜0.01
續(xù)表16 本發(fā)明膠囊對(duì)麻醉犬腦血管阻力的影響

注與空白對(duì)照組此，*P＜0.05，**P＜0.01

表17 本發(fā)明膠囊對(duì)麻醉犬血壓的影響(x±s，n＝6，mmHg)

注與空白對(duì)照組比，*P＜0.05續(xù)表17 本發(fā)明膠囊對(duì)麻醉犬血壓的影響(x±s，n＝6，mmHg)

注與空白對(duì)照組比，*P＜0.05
表18 本發(fā)明膠囊對(duì)麻醉犬心率的影響(x±s，n＝6，次·min-1)

注與空白對(duì)照組比續(xù)表18 本發(fā)明膠囊對(duì)麻醉犬心率的影響(x±s，n＝6，次·min-1)

注與空白對(duì)照組比小結(jié)通過我們進(jìn)行的大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果證實(shí)，該藥物組合物具有確切的抗栓、腦保護(hù)及改善腦循環(huán)作用。
實(shí)施例1本發(fā)明膠囊制劑的制備大黃195g 膽南星117g 瓜蔞皮195g 枳實(shí)156g丹參195g 桃仁195g 赤芍156g 天竺黃130g大黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；枳實(shí)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)，藥液另器存放，藥渣備用；丹參、瓜蔞皮、膽南星加70％乙醇回流提取2次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇，藥液另置，藥渣與天竺黃、桃仁、赤芍以及枳實(shí)提取揮發(fā)油后的藥渣合并，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，與提取揮發(fā)油后的水溶液、丹參等的提取液合并，濃縮成相對(duì)密度為1.20～1.30的清膏，加入大黃細(xì)粉，混勻，干燥，粉碎，加入揮發(fā)油β一環(huán)糊精包結(jié)物，混勻，制成膠囊劑，每日3次，每次5粒。
實(shí)施例2本發(fā)明顆粒制劑的制備大黃220g 膽南星150g 瓜蔞皮220g 枳實(shí)180g丹參220g 桃仁220g 赤芍180g 天竺黃160g大黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；枳實(shí)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)，藥液另器存放，藥渣備用；丹參、瓜蔞皮、膽南星加50％乙醇回流提取3次，每次1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇，藥液另置，藥渣與天竺黃、桃仁、赤芍以及枳實(shí)提取揮發(fā)油后的藥渣合并，加水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，與提取揮發(fā)油后的水溶液、丹參等的提取液合并，濃縮成相對(duì)密度為1.20～1.30的清膏，加入大黃細(xì)粉，混勻，干燥，粉碎，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物，混勻，制成顆粒劑。每日3次，每次1袋。
實(shí)施例3本發(fā)明片劑的制備大黃165g 膽南星85g 瓜蔞皮165g 枳實(shí)180g丹參165g 桃仁175g 赤芍130g天竺黃100g大黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；枳實(shí)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)，藥液另器存放，藥渣備用；丹參、瓜蔞皮、膽南星加90％乙醇回流提取10.5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，藥液另置，藥渣與天竺黃、桃仁、赤芍以及枳實(shí)提取揮發(fā)油后的藥渣合并，加水煎煮1次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，與提取揮發(fā)油后的水溶液、丹參等的提取液合并，濃縮成相對(duì)密度為1.20～1.30的清膏，加入大黃細(xì)粉，混勻，干燥，粉碎，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物，混勻，制成片劑。每日3次，每次5～6片。
實(shí)施例4本發(fā)明軟膠囊制劑的制備大黃195g 膽南星117g 瓜蔞皮195g 枳實(shí)156g丹參195g 桃仁195g赤芍156g天竺黃130g大黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；枳實(shí)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)，藥液另器存放，藥渣備用；丹參、瓜蔞皮、膽南星加70％乙醇回流提取2次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇，藥液另置，藥渣與天竺黃、桃仁、赤芍以及枳實(shí)提取揮發(fā)油后的藥渣合并，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，與提取揮發(fā)油后的水溶液、丹參等的提取液合并，濃縮成相對(duì)密度為1.20～1.30的清膏，加入大黃細(xì)粉，混勻，干燥，粉碎，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物，混勻，制成軟膠囊劑，每日3次，每次5粒。
權(quán)利要求
1.一種治療急性缺血性中風(fēng)的藥物組合物，其特征在于該組合物是包含如下重量份的原料藥制成的大 黃165～220重量份膽南星85～150重量份瓜蔞皮165～220重量份枳 實(shí)130～180重量份丹 參165～220重量份桃 仁165～220重量份赤 芍130～180重量份天竺黃100～160重量份
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是包含下述原料藥制成的大黃195重量份 膽南星117重量份 瓜蔞皮195重量份 枳 實(shí)156重量份丹參195重量份 桃 仁195重量份 赤 芍156重量份 天竺黃130重量份
3.如權(quán)利要求1所述的一種治療急性缺血性中風(fēng)的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為大黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；枳實(shí)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)，藥液另器存放，藥渣備用；丹參、瓜蔞皮、膽南星加50～90％乙醇回流提取1～3次，每次0.5～1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇，藥液另置，藥渣與天竺黃、桃仁、赤芍以及枳實(shí)提取揮發(fā)油后的藥渣合并，加水煎煮1～3次，每次0.5～1.5小時(shí)，合并煎液，與提取揮發(fā)油后的水溶液、丹參等的提取液合并，濃縮成相對(duì)密度為1.20～1.30的清膏，加入大黃細(xì)粉，混勻，干燥，粉碎，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物，混勻，制成臨床可接受的劑型，包括片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液體制劑、滴丸、注射劑等。
4.如權(quán)利要求3所述的一種治療急性缺血性中風(fēng)的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為大黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；枳實(shí)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)，藥液另器存放，藥渣備用；丹參、瓜蔞皮、膽南星加70％乙醇回流提取2次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇，藥液另置，藥渣與天竺黃、桃仁、赤芍以及枳實(shí)提取揮發(fā)油后的藥渣合并，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，與提取揮發(fā)油后的水溶液、丹參等的提取液合并，濃縮成相對(duì)密度為1.20～1.30的清膏，加入大黃細(xì)粉，混勻，干燥，粉碎，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物，混勻，制成臨床可接受的劑型，包括片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液體制劑、滴丸、注射劑等。
5.如權(quán)利要求1、2所述的藥物組合物在制備治療急性缺血性中風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療急性缺血性中風(fēng)的藥物組合物及該組合物的制備方法。該藥物組合物通腑化痰，清熱熄風(fēng)，活血化瘀，解毒通絡(luò)，由大黃、膽南星、瓜蔞、枳實(shí)、天竺黃、桃仁、赤芍、丹參制成的，用于治療急性缺血性中風(fēng)病，風(fēng)痰血淤，毒熱腑實(shí)證；用本發(fā)明的制備方法實(shí)現(xiàn)的制劑療效確切。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1718231SQ20041015515
公開日2006年1月11日 申請(qǐng)日期2004年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月5日
發(fā)明者王新志 申請(qǐng)人:北京華夏醫(yī)勝創(chuàng)新科技有限責(zé)任公司