專利名稱：成骨生長肽的鼻腔給藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種新型的鼻腔給藥制劑，特別是用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，促進骨折骨愈合、縮短愈合時間和促進造血功能的成骨生長肽(OsteogenicGrowth Peptide，OGP)的鼻腔給藥制劑。
背景技術(shù)：
成骨生長肽(Osteogenic Growth Peptide，OGP)是一種能促進骨細胞生長的14-氨基酸多肽，序列為Ala-Leu-Lys-Arg-Glu-Arg-Gly-Thr-Leu-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly，它通過作用于成骨細胞系的ROS、MC3T3、E1和NH3T3成纖維細胞，促進成骨細胞的活性，提高骨量，在骨質(zhì)疏松癥及骨折的預(yù)防及治療方面有廣闊的應(yīng)用前景。
OGP在大鼠骨質(zhì)疏松模型的實驗研究表明，OGP的作用機理是通過成骨的增加來提高骨量峰值，減緩骨丟失時間，從而達到治療骨質(zhì)疏松的效果。與目前臨床上使用的通過抑制破骨細胞活性來達到提高骨量的鮭魚降鈣素相比，其作用機理完全不同，據(jù)用顯著的優(yōu)勢。
對于骨質(zhì)疏松癥患者，需長期給藥治療。如果采用注射給藥，給藥十分不方便，具對心血管的副作用較大，病人必須在醫(yī)生的管理下接受治療，順應(yīng)性差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含有成骨生長肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的鼻腔給藥制劑，通過加入一定的輔助劑、吸收促進劑，實現(xiàn)OGP的鼻粘膜吸收，并且能夠長期使用，安全、有效、使用方便、能減少病人痛苦的、適合長期給藥的OGP新劑型。
本發(fā)明成骨生長肽(Osteogenic Growth Peptide，OGP)的鼻腔給藥制劑可為溶液型或由含有冷凍干燥的主藥和附帶的溶解用的溶液所組成。具體制備步驟如下溶液型制劑中加入一定的輔助劑、吸收促進劑、主藥成骨生長肽，實現(xiàn)OGP的鼻粘膜吸收，經(jīng)分裝、滅菌制得成骨生長肽的鼻腔給藥制劑；或由冷凍干燥的主藥和所附帶的溶解用溶劑組成，首先主藥需先冷凍干燥，并放置于密閉的容器中，對于所附帶的溶解用溶劑，可加入一定的輔助劑，可為吸收促進劑，經(jīng)分裝、滅菌制得成骨生長肽的鼻腔給藥制劑。
本發(fā)明中附帶溶劑中所含的吸收促進劑，可為(1)膽酸鹽類如膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、甘氨膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、?；敲撗跄懰猁}、甘氨脫氧膽酸鹽、烏索去氧膽酸鹽、?；嵌溏匏崦顾剽c、溶血磷脂酰膽堿；(2)飽和或不飽和脂肪酸及其酯如月桂酸、癸酸、甘草酸、甘草次酸、肉豆蔻酸、油酸、月桂酸酯、甘氨酸鈉、亮氨酸鹽、苯丙氨酸鈉、聚氧乙烯酯類、癸酸酯、辛酸酯、酰基肉堿、單或雙硬脂酸甘油酯、棕櫚酸酯、乳酸乙酯；(3)醇類如丙二醇、異丙醇、十八醇、甘油、月桂醇、磷酯酰肌醇等；(4)醚類如聚乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(5)亞砜類如二甲基亞砜、十二烷基甲基亞砜；(5)酰胺與內(nèi)酰胺類N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、環(huán)乙月桂酰胺、十二烷基氮酮、攏牛兒基氮酮；(6)離子型、非離子型表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、氯化十六烷基吡啶、聚左旋精氨酸、辛酸單甘油酯、吐溫80、司盤20、芐澤35、不飽和環(huán)脲等；(7)環(huán)糊精與烷基取代的β環(huán)糊精類如β環(huán)糊精、α環(huán)糊精、γ環(huán)糊精、羥丙基β環(huán)糊精、二甲基β環(huán)糊精等；(8)螯合劑如EDTA、檸檬酸、水楊酸鹽；(9)聚乙二醇類如聚乙二醇400；(10)糖甙類如皂甙；(11)聚丙烯酸類、檸檬烯、?；请p氫褐霉素鈉；(12)磷脂類如溶血卵磷脂、棕櫚酰溶血卵磷脂、硬脂酰溶血卵磷脂等。上述吸收促進劑可單用或合并使用。
上述輔助劑還可包括增溶劑，乳化劑，穩(wěn)定劑，防腐劑，增稠劑，芳香劑，PH緩沖劑等。
本發(fā)明中附帶溶劑中加入的高分子化合物，可為(1)β環(huán)糊精及其烷基取代物，如β環(huán)糊精、羥丙基β環(huán)糊精、二甲基β環(huán)糊精等；(2)纖維素類及其衍生物，如微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、低取代-羥丙基纖維素等；(3)聚乙二醇類，如聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等。(4)卡波普，如卡波普934、卡波普923等。(5)殼聚糖。加入這些高分子化合物，能增加制劑的粘稠性，延長藥物與鼻粘膜的接觸時間，提高了生物利用度。
本發(fā)明所附帶溶劑中可加入芳香劑，如薄荷腦、薄荷油、冰片、桉葉油等。
本發(fā)明中所附帶溶劑可為緩沖液，如枸櫞酸鹽緩沖液、硼砂-碳酸鈉緩沖液、磷酸鹽緩沖液、醋酸-醋酸鈉緩沖液等，其PH范圍為3-10。
本發(fā)明也可為溶液型制劑，除OGP主藥外，其它成分與上述溶解用的溶液相同。
本發(fā)明提供的成骨生長肽的鼻腔給藥制劑，通過加入一定的輔助劑、吸收促進劑，實現(xiàn)OGP的鼻粘膜吸收，可用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，促進骨折骨愈合、縮短愈合時間、促進造血功能，并且能夠長期使用，安全、有效、使用方便、能減少病人痛苦、適合長期給藥的OGP新劑型。
具體實施例方式
實施例1①一定量的成骨生長肽經(jīng)冷凍干燥裝入密閉容器。
②羥丙基β環(huán)糊精10g十二烷基硫酸鈉 0.8g薄荷腦 0.2g羥苯乙酯0.05g醋酸-醋酸鈉緩沖液(PH6.0)加到100ml制法將羥丙基β環(huán)糊精溶解在適量的醋酸-醋酸鈉緩沖液中，再依次加入十二烷基硫酸鈉、薄荷腦、羥苯乙酯，充分攪拌使全部溶解，最后加醋酸-醋酸鈉緩沖液至足量，分裝，100℃流通蒸氣滅菌30min，即得。
實施例2①一定量的成骨生長肽經(jīng)冷凍干燥裝入密閉的容器。
②羥丙甲纖維素 2.0g甘油 0.2g肉豆蔻酸 1.0g冰片 0.2g山梨醇 0.5g磷酸鹽緩沖液(PH6.6)加到100ml制法將羥丙甲纖維素用適量磷酸鹽緩沖液浸泡溶脹，再依次加入甘油、肉豆蔻酸、冰片、山梨醇，充分攪拌使全部溶解，最后加磷酸鹽緩沖液至足量，分裝，100℃流通蒸氣滅菌30min即得。
實施例3①一定量的成骨生長肽經(jīng)冷凍干燥裝入密閉的容器。
②殼聚糖 5.0g甘氨膽酸鈉1.0g薄荷油0.1g吐溫800.6ml羥苯乙酯 0.05g蒸餾水 加至 100ml
制法將殼聚糖加適量蒸餾水浸泡溶脹；羥苯乙酯溶于適量熱蒸餾水；薄荷油、甘氨膽酸鈉、吐溫80置乳缽中研勻；混合上述三液，加蒸餾水至足量，用氫氧化鈉液調(diào)PH為6.5左右，分裝，100℃流通蒸氣滅菌30min即得。
實施例4①一定量的成骨生長肽經(jīng)冷凍干燥裝入密閉容器。
②卡波普934 1.5g丙二醇 10g月桂氮酮 0.5g羥苯乙酯 0.05g蒸餾水加至 100ml制法將卡波普934加適量蒸餾水溶脹；羥苯乙酯溶于適量熱蒸餾水；混合上述二液，加入丙二醇，月桂氮 酮混勻，加蒸餾水至足量，用氫氧化鈉液調(diào)PH為6.5左右，分裝，100℃流通蒸氣滅菌30min即得。
實施例5成骨生長肽 200mgβ環(huán)糊精10g丙二醇 8ml聚乙二醇400 10ml磷酸鹽緩沖液(PH.6.6) 加至 100ml制法將β環(huán)糊精用適量磷酸鹽緩沖液浸泡溶脹，再依次加入丙二醇、聚乙二醇400、成骨生長肽，超聲處理10min，最后加磷酸鹽緩沖液至足量，分裝即得。
本發(fā)明通過以上描述和實施例進行了說明，以上描述為非限制性的，并不限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。
權(quán)利要求
1.一種含成骨生長肽的鼻腔給藥制劑，其特征在于其中含有主藥成骨生長肽(OGP)或其藥學(xué)上可接受的鹽，可為溶液型或由含有冷凍干燥的主藥和附帶的溶解用的溶液所組成，溶液型制劑中加入一定的輔助劑、吸收促進劑、主藥成骨生長肽，實現(xiàn)OGP的鼻粘膜吸收，經(jīng)分裝、滅菌制得成骨生長肽的鼻腔給藥制劑；或由冷凍干燥的主藥和所附帶的溶解用溶劑組成，首先主藥需先冷凍干燥，并放置于密閉的容器中，對于所附帶的溶解用溶劑，可加入一定的輔助劑，可為吸收促進劑，經(jīng)分裝、滅菌制得成骨生長肽的鼻腔給藥制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的鼻腔給藥制劑，其特征在于其中成骨生長肽或其藥學(xué)上可接受的鹽以鼻噴劑或滴鼻劑給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鼻腔給藥制劑，其特征在于鼻噴劑、滴鼻劑可為溶液型或由含有冷凍干燥的主藥和附帶的溶解用的溶液所組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鼻腔給藥制劑，其特征在于所附帶的溶解用溶液中含有輔助成分，可為吸收促進劑、增溶劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、防腐劑、增稠劑、芳香劑及pH緩沖劑等。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鼻腔給藥制劑，其特征在于其中所含的吸收促進劑是膽酸鹽類、飽和或不飽和脂肪酸及其酯、醇類、醚類、亞砜類、酰胺與內(nèi)酰胺類、離子型與非離子型表面活性劑、環(huán)糊精類及其烷基取代物、螯合劑、聚乙二醇類、糖甙類、聚丙烯酸類、檸檬烯、磷脂類等。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鼻腔給藥制劑，其特征在于上述吸收促進劑可以單用也可以合并使用。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鼻腔給藥制劑，其特征在于附帶的溶液可含有天然或合成高分子化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鼻腔給藥制劑，其特征在于溶液型所含輔助成分與上述附帶的溶解用的溶液相同。
全文摘要
本發(fā)明是一種成骨生長肽(Osteogenic GrowthPeptide，OGP)制劑，特別是用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，促進骨折骨愈合、縮短愈合時間、促進造血功能的成骨生長肽的鼻腔給藥制劑。該制劑含有主藥成骨生長肽(OGP)或其藥學(xué)上可接受的鹽，可為溶液型或由含有冷凍干燥的主藥和附帶的溶解用的溶液所組成，加入一定的輔助劑、吸收促進劑，實現(xiàn)OGP的鼻粘膜吸收，具有保存穩(wěn)定、使用方便、安全、有效、高效等優(yōu)點。
文檔編號A61P19/08GK1602951SQ20041005357
公開日2005年4月6日 申請日期2004年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月9日
發(fā)明者陳國神, 張望剛, 鄭高利, 葉小弟, 葉金翠 申請人:浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院