專利名稱：對映－貝殼杉烷型二萜化合物微囊及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種具有抗菌、抗腫瘤等作用的生物活性藥物，更準確地說，是一種生物利用度更好、活性更高、穩(wěn)定性更好的對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊及其制備方法。
背景技術：
香茶菜屬(Isodon)植物隸屬唇形科(Labiatae＝Lamiaceae)羅勒亞科(Ocimoideae)為多年生草本或灌木、半灌木。該屬約有植物150多種，中國有90種，21個變種，分布全國各地，云南分布較多，如毛萼香茶菜等均是云南特有的或貯藏較豐富的植物。香茶菜屬植物富含對映-貝殼杉烷型二萜(ent-kaurenoids)化合物次生代謝產物，目前已研究了其中的80多種，發(fā)現了500多個二萜化合物，由于其中大部分成分具有抗菌活性，有些抗腫瘤活性較強，有些具有抗病毒活性、抗氧化、抗突變、抗致畸、增強免疫、保肝、抗HIV、抗炎等清熱解毒、活血破瘀、抗菌消炎、抗腫瘤和治療各種肝炎等功效和作用。對香茶菜屬的化學成分的研究始于20世紀60年代，日本學者從延命草(isodon japonica和I.Trichocarpa)分離出主要活性成分延命素(emmein)，并確證其結構，20世紀70年代，中國學者從河南冬凌草(I.rubescens)中發(fā)現抗癌活性成分冬凌草甲素(oridonin)，從云南產毛萼香茶菜(I.sera)分離出的毛萼香茶菜素具有較好的抗病毒、抗菌、抗腫瘤等功效。新藥毛萼香茶菜清熱利咽片已批準為國標[WS-5747(B-0747)-2002]。
目前研究較多的對映-貝殼杉烷型二萜化合物有冬凌草甲素、冬凌草乙素、延命草素、毛萼香茶菜甲素、毛萼香茶菜乙素、黃花香茶菜素、腺花香茶菜素等香茶菜素。但是現有含對映-貝殼杉烷型二萜化合物(或稱香茶菜素)的產品都存在有效成分水溶性差等，諸多導致生物利用度差異大、受個體差異影響大的原因，以及產品極苦等口感問題。尋找新的對映-貝殼杉烷型二萜化合物制劑技術和/或配方，以提高生物利用度，降低個體差異的影響，改善口感是當前開發(fā)中面臨的重要課題和醫(yī)藥開發(fā)中的難題。
迄今尚未發(fā)現有對映-貝殼杉烷型二萜化合物的微囊劑研究報道和專利申請。

發(fā)明內容
由于導致人體口服對映-貝殼杉烷型二萜化合物后的生物利用度很差的原因，主要是其脂溶性高，在消化系統(tǒng)內的分散性差、溶解度低等等。故本發(fā)明的研究者們依據當代高新制劑的一般原理，經過大量的科學研究和科學試驗，創(chuàng)造性地發(fā)明了一種能有效提高對映-貝殼杉烷型二萜化合物藥物穩(wěn)定性及生物利用度，并能很好地解決口感問題的對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊劑。這是本發(fā)明的第一個目的。
本發(fā)明的第二個目的在于提供一種具有生物利用度高，穩(wěn)定性好的對映-貝殼杉烷型二萜化合物分子微囊劑。
本發(fā)明的第三個目的是提供一種含有對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊或對映-貝殼杉烷型二萜化合物分子微囊的藥物制劑。
本發(fā)明的第一個目的通過下列技術方案實現一種對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊劑，其特征在于它包括質量百分比為0.1～30％的對映-貝殼杉烷型二萜化合物有效成分，以及余量為制備微囊劑所需的囊材或載體材料和/或藥用輔料。
所述制備對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊劑所用的囊材或載體材料為(一)環(huán)糊精類α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、甲基-環(huán)糊精、羥丙基-環(huán)糊精中的一種或幾種分子囊材；或者(二)西黃耆膠(GumTragacanth)、玉米朊(Zein)、果膠(Pectin)、殼多糖(Chitin)、明膠、阿拉白膠、海藻酸鹽、蛋白類、植物油、淀粉及其衍生物中的一種或幾種天然高分子材料；或者(三)，如羧甲基纖維素鹽(SCMC)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、羥丙甲纖維素(HPMC)中的一種或幾種半合成高分子材料；或者(四)，如聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯中的一種或幾種合成高分子材料。
所述藥用輔料為提高對映-貝殼杉烷型二萜化合物生物利用度的膽酸、磷脂或脂肪酸中的一種或幾種；或者改善對映-貝殼杉烷型二萜化合物口感的檸檬酸、L-蘋果酸、丁二酸、馬來酸、延胡素酸中的一種或幾種有機酸；或者增加對映-貝殼杉烷型二萜化合物香味的檸檬香、桔子香、香蘭素、薄荷腦中的一種或幾種食用或藥用香料。
所述對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊的制備方法是首先要將對映-貝殼杉烷型二萜化合物進行超細化處理，使其粒徑＜25μm，以便得到含量均勻的微囊；再用下列任意一種現有的(一)凝聚法、(二)溶劑-非溶劑法、(三)復乳包囊法界、(四)面縮聚法、(五)輻射化學法、(六)噴霧干燥法、(七)噴霧凍結法、(八)空氣懸浮法，即可制得對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊。
實現本發(fā)明第二個目的技術方案是一種對映-貝殼杉烷型二萜化合物分子微囊劑，其特征在于它通過下列方法制得先將對映-貝殼杉烷型二萜化合物和分子囊材按1∶4～8的重量量比混合后，用氣流冷凍粉碎法進行超細化處理，實現分子微囊化；或者，先將對映-貝殼杉烷型二萜化合物和分子囊材按1∶4～8的重量比充分混合研磨后，溶于水，噴霧干燥，實現分子微囊化；用上述現有的任何一種微囊加工方法，即可制得對映-貝殼杉烷型二萜化合物分子微囊劑。
實現本發(fā)明第三個目的的技術方案是一種含有對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊或分子微囊的藥物制劑，其特征在于用每粒含對映-貝殼杉烷型二萜化合物1～125mg的微囊或分子微囊，配入質量百分比為095％的藥用輔料制成醫(yī)藥上可接受的制劑。
所述藥用輔料為乳糖、淀粉、糊精、PEG-2000、薄荷醇中和一種或幾種。
本發(fā)明提供的對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊劑經實驗表明1、穩(wěn)定性在常溫下可放置1年，產品穩(wěn)定可靠，各項指標均合格，完全符合微囊劑的技術要求；2、水溶解度增加；3、口感改善；4、生物利用度提高，臨床劑量下降，患者依從性提高，達到本發(fā)明的目的。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明做進一步描述，但本發(fā)明之內容并不局限于實施例。
實施例1配方冬凌草甲素(超細粉) 2g明膠 24g制備工藝首先將對映-貝殼杉烷型二萜化合物用超細粉碎法中的氣流冷凍粉碎法進行超細化處理，使其粒徑＜25μm，再用單凝聚法制備冬凌草甲素微囊劑，具體是在10萬級的條件下，將冬凌草甲素加入600ml的60℃無鹽水中，用0.01％NaOH小心調節(jié)pH7.2～7.8，于37℃下加入明膠，保溫于37℃，攪拌溶解，滴加10％的醋酸液至pH3.5～3.8，將反應器置于50℃水浴中保溫攪拌45分鐘。滴加硫酸鈉溶液(稀釋液)，在顯微鏡下觀察至聚成囊為止，立即倒入攪拌著的稀釋液中，待膠凝沉降后，傾去上清液，用稀釋液洗滌2～3次，除去未凝聚的囊材。最后再將微囊混懸于適量稀釋液中，加入37％甲醛溶液0.4～1ml，攪拌，滴加氫氧化鈉調節(jié)pH至8～9，低溫放置過夜，過濾，用水洗滌至無甲醛味，低溫干燥即得冬凌草甲素微囊劑。
實施例2配方冬凌草乙素(粒徑＜10μm)8g明膠 60g果膠 40g制備工藝先將對映-貝殼杉烷型二萜化合物用超細粉碎法中的氣流冷凍粉碎法進行超細化處理，使其粒徑＜25μm，再用復凝聚法制備冬凌草乙素微囊劑，具體是在10萬級的條件下，將冬凌草乙素先加入96ml的醋酸乙酯中，并充分攪均，待用；取適量果膠與冬凌草乙素的上述液制成初乳，以3％果膠溶液4800ml稀釋初乳成為O/W乳劑。另將明膠溶成4800ml的明膠溶液，用10％氫氧化鈉調節(jié)pH至8，將兩液反應器置于50℃水浴中保溫攪拌45分鐘。用10％醋酸液調節(jié)混合液至pH4.05，繼續(xù)攪拌5分鐘，以兩倍體積的水稀釋，放冷至28℃左右，然后轉移到冰水浴中迅速冷卻至10℃以下，加入37％甲醛溶液4～8ml，攪拌，滴加氫氧化鈉調節(jié)pH至7～8，繼續(xù)攪拌3～4小時，低溫放置過夜，過濾，用水洗滌至無甲醛味，低溫干燥即得冬凌草乙素微囊劑。
實施例3溶劑-非溶劑法制備延命草素微囊劑，配方延命草素(粒徑＜10μm) 3g醋酸纖維素丁酯 90g丁酮2000g制備工藝超細化處理同上，在10萬級的條件下，將醋酸纖維素丁酯先溶于2000ml丁酮的中，并注意使其完全溶解，待用。再將延命草素加入其中，把盛有反應液的反應器置于55℃水浴中加溫攪拌45分鐘。在攪拌情況下將非溶劑異丙醚緩慢加入，當發(fā)生凝聚相分離時即將混懸的芯材包成微囊。慢慢冷至室溫，用離心法分離微囊，異丙醚洗滌，真空干燥即得所需的延命草素微囊。
實施例4復乳包囊法制備毛萼香茶菜甲素微囊劑，配方毛萼香茶菜甲素(粒徑＜10μm) 1g乙基纖微素9.8g阿拉伯膠 3.8g制備工藝超細化處理同上，在10萬級的條件下，將乙基纖微素先溶于250ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，再將毛萼香茶菜甲素加入其中，得有機相(含適量鄰苯二甲酸二正丁酯作增塑劑)。以5％阿拉白膠溶液250ml，滴加分散在上述有機相中，形成W/O型乳劑。并進一步形成復乳。過濾，低溫干燥即得微囊直徑在50μm以下，多數為15μm左右。該微囊的內外層是阿拉伯膠膜，中間層是乙基纖微素膜的毛萼香茶菜甲素微囊。
實施例5界面縮聚法制備毛萼香茶菜乙素微囊劑，配方
毛萼香茶菜乙素(粒徑＜10μm) 1g羥乙基淀粉10g鄰苯二甲酰氯 0.6g制備工藝超細化處理同上，在10萬級的條件下，將毛萼香茶菜乙素先加于60ml的氯仿/環(huán)己烷中，加入Span85 3g，滴加入40ml羥乙基淀粉溶于的pH9.8的緩沖液中，乳化成W/O型乳狀液。加入鄰苯二甲酰氯攪拌30分鐘，進行交聯反應，加環(huán)己烷稀釋，離心、微囊分別用Tween-80的95％乙醇溶液、95％乙醇及水洗滌。抽干、低溫干燥即得毛萼香茶菜乙素微囊。
實施例6輻射化學法制備黃花香茶菜素微囊劑，配方黃花香茶菜素(粒徑＜10μm) 1gPVP 28g硬脂酸鈣適量制備工藝超細化處理同上，在10萬級的條件下，將PVP溶入360ml的水中，然后將黃花香茶菜素加入其中，混均。加入0.3g硬脂酸鈣作乳化劑及4ml的液體石蠟油，攪拌30分鐘，形成W/O的乳劑，通入氮氣，用60Co輻射，劑量為1.2×104倫琴/h，總劑量為3×106～5×107倫琴。將輻射后的乳濁液取出，超速離心破乳，傾去析出的液狀石蠟，用乙醚和乙醇洗滌，抽干、真空低溫干燥即得白色粉末狀的黃花香茶菜素微囊。
實施例7噴霧干燥法制備腺花香茶菜素微囊劑，配方腺花香茶菜素(粒徑＜10μm) 1g乙基纖維素25g羥丙甲纖維素 0.9gPEG-10000 0.2g制備工藝超細化處理同上，在10萬級的條件下，將腺花香茶菜素加入350ml的乙基纖維素和羥丙甲纖維素、PEG-10000的異丙醇溶液中，選擇進口溫度在80℃～95℃，出口溫度在50℃～72℃。經噴霧干燥即得的腺花香茶菜素微囊。該微囊可直接壓成片劑。
實施例8噴霧凍結法制備毛萼香茶菜甲素微囊劑，配方毛萼香茶菜甲素(粒徑＜10μm) 1g聚異丁基丙烯酸酯 400g亞油酸1gPEG-10000 0.7g制備工藝超細化處理同上，在10萬級的條件下，將聚異丁基丙烯酸酯和亞油酸加熱融化，攪拌下加入毛萼香茶菜甲素，分散，保溫，將此熔液噴射于高速攪拌的(加有PEG-10000溶入380ml的水)形成的的冰水之中，形成微囊自水中析出，抽干，低溫干燥即得毛萼香茶菜甲素微囊。
實施例9空氣懸浮法制備冬凌草甲素微囊劑，配方冬凌草甲素(粒徑＜10μm) 1g海藻酸鈉167g乙基纖維素 24g制備工藝超細化處理同上，在10萬級的條件下，將冬凌草甲素先溶于180ml的無鹽水(用0.01％NaOH調節(jié)pH至7以上溶解)得液(1)，再將海藻酸鈉溶于167ml水中得液(2)，然后將液(1)于攪拌下加入液(2)，加完后攪拌均勻，置冰箱于5℃下靜置，分離出固體物，干燥研細(直徑為0.3～1.0mm)作心材。置流化床中，用囊材溶液(將乙基纖維素24g溶入360ml的二氯甲烷及適量環(huán)己烷中)沸騰包衣即得冬凌草甲素微囊。
實施例10有香味的毛萼香茶菜乙素微囊劑，配方毛萼香茶菜乙素(粒徑＜10μm)1g乙基纖維素 60gPVA20g桔子香料 0.1g制備工藝超細化處理同上，在10萬級的條件下，將毛萼香茶菜乙素和桔子香料溶于900ml的乙基纖維素和PVA的異丙醇溶液中，選擇進口溫度在75℃～88℃，出口溫度在50℃～65℃。經噴霧干燥即得有桔子香味的毛萼香茶菜乙素的微囊。該微囊可直接壓成片劑。
實施列11有香味的冬凌草乙素微囊劑，配方冬凌草乙素(粒徑＜10μm) 1g乙基纖維素24gPVP 13g檸檬香料 0.005g制備工藝超細化處理同上，在10萬級的條件下，將冬凌草甲素、檸檬香料溶于380ml的乙基纖維素和PVP的異丙醇溶液中，選擇進口溫度在80℃～90℃，出口溫度在52℃～65℃。經噴霧干燥即得有檸檬香味的冬凌草甲素的微囊。該微囊可直接壓成片劑、并具有較好的生物利用度。
實施例12毛萼香茶菜乙素分子微囊劑，配方毛萼香茶菜乙素(超細粉) 1gβ-環(huán)糊精4g制備工藝直接將毛萼香茶菜乙素和β-環(huán)糊精以1∶4混合后，用氣流冷凍粉碎法進行超細化處理，實現分子微囊化。
實施例13冬凌草乙素微囊劑，配方冬凌草乙素(超細粉)1g羥丙基-環(huán)糊精 8g制備工藝在10萬級的條件下，將冬凌草乙素和羥丙基-環(huán)糊精加入350ml的水中，混勻，選擇進口溫度在85℃～98℃，出口溫度在55℃～72℃。經噴霧干燥即得冬凌草乙素的分子微囊。用該微囊直接壓成片劑。
實施例14照口服制劑制備通用方法，將下列處方量的原輔料進行制粒、整粒、干燥、壓片或裝膠囊即可得含對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊或分子微囊的藥用制劑，配方(1000粒)

本發(fā)明經藥學研究及部分藥理研究，結果如下一、對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊及其制劑的穩(wěn)定性將實施例的14個樣品在室溫下避光保管，分別放置1、2、3、6、12個月，按時檢查，外觀基本不變，有效成分經檢驗也未發(fā)生變化。因此，初步認為對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊及其制劑各種處方制得的產品均可達到1年左右的保質期。
穩(wěn)定性試驗結果質量標準中含量測定和鑒別等參照現行國標及微囊劑通則。結果見表1。由表1得知，該發(fā)明制備的樣品，經過初步穩(wěn)定性考察，產品質量基本穩(wěn)定，可達一年以上。由于微囊的包結等作用，使產品穩(wěn)定性提高。
二、對映-貝殼杉烷型二萜化合物分子微囊水中溶解度(g/100ml)。結果見表2。
表2

從表2可見，分子微囊化后對映-貝殼杉烷型二萜化合物的溶解度大大提升，極有利于生物利用度的提高。
表1

三、口感經研究人員直接試驗，表明微囊化后，苦味減輕或消失，包封率高的基本無苦味，尤其是分子微囊產品不僅苦味消失，且有較好的甜味。
四、對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊人體生物利用度和生物等效性試驗人體生物利用度(bioavailability)是反映制劑中主藥吸收進入人體體循環(huán)的相對量和速度的藥代動力學參數。生物等效性(bioequivalancy)指一種藥物的不同制劑，在相同試驗條件下以相同劑量用于人體，其吸收程度和速度無顯著性差異。藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗屬臨床試驗范疇。故按我國藥品臨床管理規(guī)范要求的各項必要條件進行試驗。
1、樣品分析方法的建立和驗證根據輔酶Q10微囊的理化特性建立樣品分析方法?；疽?1)特異性根據藥物結構特性，選色普法，以確定分析方法特異性的最佳條件。提供空白生物樣品、標準品、空白生物樣品加入標準品及用藥后生物樣品的色譜圖，以反映分析方法的特意性。
(2)標準曲線與線性范圍將測定物質的濃度與相應的相關性，用回歸分析方法所得的回歸方程來評價。采用至少五個濃度建立標準曲線，并使用與待測樣品相同的生物介質。其中線性范圍完全能覆蓋全部待測濃度，標準曲線不包括零點。
(3)精密度與準確度按要求選擇三個濃度的質控樣品同時進行精密度和準確度考察，低濃度選擇在低量限(LOQ)附近，高濃度在標準曲線的上限附近，中間選一個濃度，每一個濃度至少測定5個樣品。
精密度用質控樣品的日內日間相對標準差(RSD)表示，一般RSD小于15％，在LOQ附近RSD小于20％。
準確度是指用特定方法測得的生物樣品濃度與真實濃度的接近程度，用相對回收率表示，一般在85％～115％范圍內，在LOQ附近RSD在80％～120％范圍內。
(4)最低定量限最低定量限是標準曲線上的最低濃度點，又稱靈敏度，表示測定樣品中符合準確度和精密度要求的最低藥物濃度。LOQ能滿足測定3～5個半衰期時樣品中的藥物濃度，或Cmax1/10～1/20時的藥物濃度。
(5)樣品穩(wěn)定性對含藥生物樣品在室溫、冰凍和冰融條件下以及不同存放時間進行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放時間和條件。
(6)提取回收率考查高、中、低三個濃度的提取回收率，其限度一般都高于50％。
(7)質控樣品質控樣品系將已知量的待測藥物加入到生介質物中配制的樣品，用于質量控制。一般配制高、中、低三個濃度的質控樣品。
(8)質量控制在生物樣品分析方法確證完成之后開始確定未知樣品。每個未知樣品測定一次。每批生物樣品測定時均建立新的標準曲線，并隨行測定高、中、低三個濃度的質控樣品。質控樣品測定結果的偏差一般小于20％。
2、人體生物利用度和生物等效性試驗(1)受試者入選條件一般情況下選擇健康男性志愿者。受試者具備如下條件性別男性年齡18～40周歲。同一批受試者年齡相差10歲以下。
體重同一批受試者體重(kg)懸殊不大，均在標準體重±10％范圍內，且體重指數[BMI＝體重(kg)/身高(M)2]在20～40范圍內。
身體狀況無心、腎、消化道、神經系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史；體格檢查示血壓、心率、心電圖、呼吸狀況、肝腎功能和血象無異常。
其它試驗前兩周內未服用任何其他藥物。
(2)受試者例數按有關規(guī)定，受試者例數為24例。
(3)參比制劑與受試制劑參比制劑的質量直接影響生物利用度和生物等效性試驗結果的可靠性，故選定經批準上市的冬凌草片作為參比制劑。
受試制劑為符合臨床應用質量標準的對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊。
(4)試驗設計1、設計方案在一個受試制劑與一個參比制劑比較的情況下，采用兩制劑雙周期交叉試驗設計，以減少不同試驗周期和個體差異對試驗結果的影響。
受試者按隨機原則分成兩組。一組受試者先服用受試制劑，后服用參比制劑；另一組受試者先服用參比制劑，后服用受試制劑。間隔1周。
試驗包括3個制劑(受試制劑2個和參比制劑1個)，采用3制劑3周期二重3×3拉丁方試驗設計。各周期間的間隔期，通常為1周。
2、生物樣品采集點的確定采樣點的設計對保證試驗結果可靠性及藥代動力學參數計算的合理性，均有十分重要的意義。應用血藥濃度測定法，在服藥前先取空白血樣。在藥--時曲線峰前部分取4個點，峰后部分取6個點。采樣持續(xù)到受試藥原形或其活性物3～5個半衰期時。
(5)服藥劑量藥品劑量與臨床用藥劑量一致。
(6)研究過程1、對受試者的要求受試者于試驗前一天和試驗期內均勿飲用酒類和咖啡類飲料；試驗前禁食過夜10小時。于次日早晨空腹服用受試制劑或參比制劑，用150～200ml溫開水送服；服藥2小時后方可再飲水，4小時后進統(tǒng)一餐。
受試者服藥后應避免劇烈運動，亦不得長時間臥床。
2、試驗管理試驗工作在一期臨床試驗觀察室進行。受試者均得到醫(yī)護人員的監(jiān)護。受試期間發(fā)生的任何不良反應，均及時做了處理和記錄。
(7)藥代動力學分析1、生物樣品藥物濃度列表提供各受試者用藥后不同時間點生物樣品藥物濃度及其均數與標準差，給出各受試者不同制劑的藥物濃度-時間曲線。
2、主要藥代動力學參數 按下式計算AUC0 ∞＝AUC0 t+Ct/λz(t為最后一次可實測血藥濃度的采樣時間；Ct為末次可測定樣本藥物濃度；λz系對數血藥濃度-時間曲線末端直線部分求得的末端消除速率常數)；t1/2用濃度時間曲線末端相計算(t1/2＝0.693/λz)。Cmax和Tmax均以實測值表示。
(8)生物利用度的計算1、單次給藥按下式分別計算其生物利用度(F)。 F＝AUCT/AUCR×100％式中AUCT、AUCR分別為T和R的AUC。
2、多次給藥當受試者不能耐受單次給藥劑量，或受試藥的生物利用度有較大個體差異，或受試藥品單次服用后原形藥或活性代謝產物濃度很低，難以用相應分析方法精密測定血藥濃度時，可采用多次給藥方法，待血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后進行測定，并據此計算生物利用度。F值按下式計算F＝AUCSST/AUCSSR×100％式中AUCSST和AUCSSR分別為T和R穩(wěn)態(tài)條件下的AUC。
(9)生物等效性的評價對受試制劑與參比制劑的生物等效性評價，從藥物吸收程度和吸收速度兩方面進行。當受試制劑AUC的90％可信限落在參比制劑80～125％范圍內，Cmax的90％可信限落在70～143％范圍內，Tmax經非參數法檢驗無差異，可以認定受試制劑與參比制劑生物等效。
按照上述規(guī)定的方法，經自愿受試者對對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊和冬凌草片進行的生物利用度試驗，結果表明對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊的生物利用度比冬凌草片高31.2％以上。
五、對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊的包封率按照藥典規(guī)定的方法，檢測對映-貝殼杉烷型二萜化合物的包封率，各實施方案有差別，包封率為48.5％～87.8％。其中以噴霧干燥法包封率較高和較實用。分子微囊也較好。
權利要求
1.一種對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊劑，其特征在于它包括質量百分比為0.1～30％的對映-貝殼杉烷型二萜化合物有效成分，以及余量的制備微囊劑所需的囊材或載體材料和/或藥用輔料。
2.根據權利要求1所述的微囊劑，其特征在于所述制備對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊劑所用的囊材或載體材料為(一)環(huán)糊精類α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、甲基-環(huán)糊精、羥丙基-環(huán)糊精中的一種或幾種分子囊材；或者(二)西黃耆膠(Gum Tragacanth)、玉米朊(Zein)、果膠(Pectin)、殼多糖(Chitin)、明膠、阿拉白膠、海藻酸鹽、蛋白類、植物油、淀粉及其衍生物中的一種或幾種天然高分子材料；或者(三)，如羧甲基纖維素鹽(SCMC)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、羥丙甲纖維素(HPMC)中的一種或幾種半合成高分子材料；或者(四)，如聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯中的一種或幾種合成高分子材料。
3.根據權利要求1所述的微囊劑，其特征在于所述藥用輔料為提高對映-貝殼杉烷型二萜化合物生物利用度的膽酸、磷脂或脂肪酸中的一種或幾種；或者改善對映-貝殼杉烷型二萜化合物口感的檸檬酸、L-蘋果酸、丁二酸、馬來酸、延胡素酸中的一種或幾種有機酸；或者增加對映-貝殼杉烷型二萜化合物香味的檸檬香、桔子香、香蘭素、薄荷腦中的一種或幾種食用或藥用香料。
4.根據權利要求1所述的微囊劑，其特征在于它通過下列方法制得首先要將對映-貝殼杉烷型二萜化合物進行超細化處理，使其粒徑＜25μm，以便得到含量均勻的微囊；再用下列任意一種現有的(一)凝聚法、(二)溶劑-非溶劑法、(三)復乳包囊法界、(四)面縮聚法、(五)輻射化學法、(六)噴霧干燥法、(七)噴霧凍結法、(八)空氣懸浮法，即可制得對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊。
5.一種對映-貝殼杉烷型二萜化合物分子微囊劑，其特征在于它通過下列方法制得先將對映-貝殼杉烷型二萜化合物和分子囊材按1∶4～8的重量量比混合后，用氣流冷凍粉碎法進行超細化處理，實現分子微囊化；或者，先將對映-貝殼杉烷型二萜化合物和分子囊材按1∶4～8的重量比充分混合研磨后，溶于水，噴霧干燥，實現分子微囊化；再用現有的任何一種微囊加工方法，即可制得對映-貝殼杉烷型二萜化合物分子微囊劑。
6.一種含有對映-貝殼杉烷型二萜化合物微囊或分子微囊的藥物制劑，其特征在于用每粒含對映-貝殼杉烷型二萜化合物1～125mg的微囊或分子微囊，配入質量百分比為0-95％的藥用輔料制成醫(yī)藥上可接受的制劑。
7.根據權利要求6所述的藥物制劑，其特征在于所述藥用輔料為乳糖、淀粉、糊精、PEG-2000、薄荷醇中和一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種對映－貝殼杉烷型二萜化合物微囊劑和對映－貝殼杉烷型二萜化合物分子微囊劑以及含有它們的藥物制劑，其特征在于它包括質量百分比為0.1～30％的對映－貝殼杉烷型二萜化合物有效成分，以及余量的制備微囊劑所需的囊材或載體材料和/或藥用輔料。本發(fā)明針對現有產品存在的有效成分水溶性差，生物利用度差異大，受個體差異影響大以及產品極苦等口感問題，創(chuàng)造性地提出了上述發(fā)明，經實驗表明，產品穩(wěn)定可靠，水溶解度增加，口感改善，臨床劑量下降，患者依從性提高，經生物利用度初步試驗表明，對映－貝殼杉烷型二萜化合物微囊的生物利用度比冬凌草片高出31.2％以上。
文檔編號A61K31/352GK1712000SQ200410040079
公開日2005年12月28日 申請日期2004年6月23日 優(yōu)先權日2004年6月23日
發(fā)明者任楊帆 申請人:昆明一堯科技開發(fā)有限公司