專利名稱：多司馬酯分散片及其制備辦法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含多司馬酯的藥物組合物，更具體地說，本發(fā)明涉及一種多司馬酯分散片。本發(fā)明還涉及所述的多司馬酯分散片的制備方法。
●背景技術(shù)多司馬酯(英文名稱dosmalfate)是一種新型的胃粘膜保護(hù)劑，用于治療消化性潰瘍。該產(chǎn)品國外開發(fā)的劑型為普通片劑。國內(nèi)于2003年2月13日批準(zhǔn)首家進(jìn)入臨床研究，劑型為普通片。
由于多司馬酯在水中的溶解性差，普通片劑存在著崩解性能較差，起效較慢的不足，限制和減弱了多司馬酯對(duì)胃腸道的保護(hù)作用。多司馬酯用藥劑量較大，開發(fā)多司馬酯分散片也有助于老、幼和吞服困難的患者服用。
●發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，克服多司馬酯普通片的局限性，提供制備多司馬酯分散片的方法和應(yīng)用。該劑型可以顯著提高藥物的崩解速度和溶出性能。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)。
除非另有說明，本發(fā)明所采用的百分?jǐn)?shù)均為重量百分?jǐn)?shù)。
本發(fā)明的多司馬酯分散片，每片含多司馬酯100～1000mg和藥用輔料，所述的藥用輔料包括填充劑0～200mg、粘合劑0～200mg、崩解劑或溶脹性輔料2～300mg、潤滑劑0.1～20mg、助流劑0.1～15mg、抗粘著劑0～15mg、芳香劑和甜味劑0～15mg。所述的填充劑選自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇或微晶纖維素中的一種或它們的混合物所述的潤濕劑選自水或乙醇或他們的混合物；所述的粘合劑選自淀粉漿、羥丙基淀粉、改良淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、糖漿、微晶纖維素、纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素)、聚乙烯吡咯烷酮膠漿、明膠漿的一種或它們的混合物；所述的崩解劑或溶脹性輔料選自羥丙基淀粉、改良淀粉、淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低取代-羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、瓜耳膠、蒼耳膠、黃原膠中的一種或它們的混合物；所述的潤滑劑、助流劑、抗粘著劑選自改良淀粉、微晶纖維素、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠中的一種或它們的混合物；所述的芳香劑和甜味劑選自甜菊糖、香精或阿斯巴坦中的一種或它們的混合物。
本發(fā)明的多司馬酯分散片的優(yōu)先組成是每片包含多司馬酯100～1000mg，淀粉0～200mg，微晶纖維素0～200mg，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2～200mg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0～200mg，低取代-羥丙纖維素0～200mg，微粉硅膠0～15mg，硬脂酸鎂0.1～20mg，十二烷基硫酸鈉0～15mg，甜菊糖0～15mg。
本發(fā)明的制備方法包括以下順序的步驟1.稱取多司馬酯、淀粉，微晶纖維素、部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、部分低取代-羥丙纖維素，混合均勻；2.滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制軟材，過18～24目篩制粒；3.濕顆粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥；4.用18～24目篩整粒，加入剩余交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，剩余交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、剩余低取代-羥丙纖維素，硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，壓片，即得所需的多司馬酯分散片。
本發(fā)明的多司馬酯分散片和普通的多司馬酯片劑相比，具有以下有益效果。
1.具有極強(qiáng)的崩解和溶出性能。本發(fā)明的多司馬酯分散片口服后能迅速崩解，并均勻分散成細(xì)小顆粒，具有普通片無法比擬的崩解和溶出性能力，更好的發(fā)揮本藥物的胃粘膜保護(hù)作用。以下通過崩解時(shí)限和溶出度測定來反映相關(guān)的藥物性質(zhì)。
(1)多司馬酯分散片于多司馬酯片的崩解情況比較分散均勻性的測定取2片多司馬酯分散片(藥物按照實(shí)施例7的方法制備)或普通多司馬酯片(批號(hào)030901)，分別置于100ml水中振搖，在20℃±1℃的溫度下，3分鐘應(yīng)全部崩解并通過2號(hào)篩，試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1、崩解時(shí)限測定結(jié)果
(2)多司馬酯分散片與普通片溶出情況比較多司馬酯在水中崩解后不能溶解，由于本品在胃中發(fā)揮藥效，采用人工胃液0.1mol/L鹽酸進(jìn)行溶出度的測定。按照藥典二部附錄中漿法(二法)，漿速采用100轉(zhuǎn)/分，37℃，1000ml溶出液。
取多司馬酯分散片(藥物按照實(shí)施例7的方法制備)和普通多司馬酯片(批號(hào)030901)，在上述條件下，分別于2、4、6、8、10、15、20、30、45、60分鐘定時(shí)定點(diǎn)取樣5毫升(同時(shí)補(bǔ)充同樣的介質(zhì))、45μm微孔濾膜過濾，測定溶出量，計(jì)算相對(duì)累積溶出百分率。試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2、溶出度測定結(jié)果
試驗(yàn)結(jié)果表明，分散片的溶出率明顯優(yōu)于普通片。
2.本發(fā)明的多司馬酯分散片是在水中能迅速崩解均勻的片劑，由藥物與特定的崩解劑及其它輔料混合制粒壓片而成，長期儲(chǔ)存質(zhì)量穩(wěn)定。分散片口服后能迅速崩解并均勻分散成細(xì)小顆粒，具有普通片無法比擬的崩解和溶出性能力。
3.本發(fā)明的分散片是在原普通片劑的基礎(chǔ)上進(jìn)行的劑型改進(jìn)，多司馬酯分散片用于治療消化性潰瘍。


(見說明書附圖)

圖為本發(fā)明的多司馬酯分散片與普通片的體外溶出曲線。
圖中—————— 多司馬酯普通片的溶出曲線------------- 多司馬酯分散片的溶出曲線圖中結(jié)果表明，4分鐘多司馬酯分散片藥物累積溶出百分率已達(dá)到80％，而普通片45分鐘才達(dá)到80％，由此可見分散片的溶出率明顯高于普通片。
●具體實(shí)施方式
通過下面給出的具體實(shí)施例，可以進(jìn)一步清楚地了解本發(fā)明，但他們不是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1稱取多司馬酯100g、預(yù)膠化淀粉20g，微晶纖維素40g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入硬脂酸鎂3g和微粉硅膠1g混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例2稱取多司馬酯100g、微晶纖維素20g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g，低取代-羥丙纖維素10g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g，低取代-羥丙纖維素10g，硬脂酸鎂5g混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例3稱取多司馬酯100g、乳糖20g，瓜耳膠10g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20g，十二烷基硫酸鈉1g，甜菊糖2g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入滑石粉2g和微粉硅膠1g混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例4稱取多司馬酯250g、預(yù)膠化淀粉5g，微晶纖維素20g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g，硬脂酸鎂5g混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例5稱取多司馬酯250g、微晶纖維素20g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25g，低取代-羥丙纖維素20g，香精(橘子)5g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入硬脂酸鎂3g和微粉硅膠1.5g，混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例6稱取多司馬酯250g、乳糖20g，甘露醇10g，微晶纖維素20g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20g，硬脂酸鎂5g混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例7稱取多司馬酯500g、微晶纖維素20g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20g，硬脂酸鎂3g和微粉硅膠2g，混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例8稱取多司馬酯500g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40g，硬脂酸鎂5g混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例9稱取多司馬酯500g、淀粉10g，微晶纖維素40g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20g，十二烷基硫酸鎂3g，甜菊糖3g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入硬脂酸鎂5g和微粉硅膠1.5g，混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例10稱取多司馬酯500g、乳糖10g，微晶纖維素100g，香精(橘子)5g，甜菊糖3g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40g，硬脂酸鎂5g，混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例11稱取多司馬酯500g、淀粉10g，微晶纖維素40g，低取代-羥丙纖維素40g， 十二烷基硫酸鈉3g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入滑石粉2g和微粉硅膠2g，混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例12稱取多司馬酯750g、甘露醇10g，微晶纖維素30g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50g，十二烷基硫酸鈉6g， 混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入硬脂酸鎂8g，混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例13稱取多司馬酯750g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40g，低取代-羥丙纖維素40g，十二烷基硫酸鈉6g，甜菊糖5g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入硬脂酸鎂5g和微粉硅膠2g，混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例14
稱取多司馬酯750g、淀粉10g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50g，蒼耳膠20g，十二烷基硫酸鎂3g，甜菊糖3g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50g，硬脂酸鎂5g和微粉硅膠1.5g，混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例15稱取多司馬酯750g、微晶纖維素80g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g，甜菊糖6g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g，硬脂酸鎂4g和羧甲基淀粉鈉3g，混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例16稱取多司馬酯750g、淀粉10g，微晶纖維素60g，低取代-羥丙纖維素60g，十二烷基硫酸鈉5g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入硬脂酸鎂7g，混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例17稱取多司馬酯1000g、微晶纖維素40g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50g，甜菊糖6g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50g，硬脂酸鎂6g和微粉硅膠2g，混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
實(shí)施例18稱取多司馬酯1000g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮100g，低取代-羥丙纖維素60g，十二烷基硫酸鈉5g，混合均勻；滴加5％PVPK30乙醇液制軟材，過18～30目篩制粒，濕粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～30目篩整粒，加入硬脂酸鎂8g，混勻，壓片，制成1000片產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.含有多司馬酯(英文名稱dosmalfate)的分散片。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多司馬酯分散片，其特征是所用的多司馬酯可以是任意一種可以藥用的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的分散片，每片含多司馬酯100～1000mg和藥用輔料，所述的藥用輔料包括填充劑0～200mg、粘合劑0～200mg、崩解劑或溶脹性輔料2～300mg、潤滑劑0.1～20mg、助流劑0.1～15mg、抗粘著劑0～15mg、芳香劑和甜味劑0～15mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的多司馬酯分散片，其中所述的所述的填充劑選自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇或微晶纖維素中的一種或它們的混合物所述的潤濕劑選自水或乙醇或它們的混合物；所述的粘合劑選自淀粉漿、羥丙基淀粉、改良淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、糖漿、微晶纖維素、纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素)、聚乙烯吡咯烷酮膠漿、明膠漿的一種或它們的混合物；所述的崩解劑或溶脹性輔料選自羥丙基淀粉、改良淀粉、淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低取代-羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、瓜耳膠、蒼耳膠、黃原膠中的一種或它們的混合物；所述的潤滑劑、助流劑、抗粘著劑選自改良淀粉、微晶纖維素、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠中的一種或它們的混合物；所述的芳香劑和甜味劑選自甜菊糖、香精或阿斯巴坦中的一種或它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的多司馬酯分散片，每片包括多司馬酯100～1000mg，淀粉0～200mg，微晶纖維素0～200mg，低取代-羥丙纖維素0～200mg，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2～200mg，微粉硅膠0～15mg，硬脂酸鎂0.1～20mg，十二烷基硫酸鈉0～15mg，甜菊糖0～15mg。
6.一種多司馬酯分散片制備方法，該方法包括以下順序的步驟6.1稱取多司馬酯、淀粉，微晶纖維素、部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、部分低取代-羥丙纖維素，混合均勻；6.2滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制軟材，過18～24目篩制粒；6.3濕顆粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥；6.4用18～24目篩整粒，加入剩余交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，剩余交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、剩余低取代-羥丙纖維素，硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，壓片，即得所需的多司馬酯分散片。
7.根據(jù)權(quán)利要求6.2所述的部分為處方量的0～100％。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求所制備多司馬酯分散片，在臨床上用于消化道潰瘍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多司馬酯分散片及其制備方法。先稱取多司馬酯，淀粉，微晶纖維素，部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，部分低取代－羥丙纖維素，混合均勻。滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制軟材，過18～24目篩制粒。濕顆粒于50～80℃條件下進(jìn)行干燥，用18～24目篩整粒，加入剩余交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，剩余交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，剩余低取代－羥丙纖維素，硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，壓片，即得所需的多司馬酯分散片。本發(fā)明的多司馬酯分散片具有遇水迅速崩解、均勻分散，溶出度高，服用和攜帶方便的特點(diǎn)。多司馬酯分散片臨床上可用于消化道潰瘍。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1692909SQ20041002707
公開日2005年11月9日 申請(qǐng)日期2004年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月8日
發(fā)明者孫明杰, 王霆, 呂伏生 申請(qǐng)人:孫明杰, 廣州威爾曼新藥開發(fā)中心有限公司, 王霆