專利名稱：銀杏酮酯口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種銀杏酮酯片劑及其制備方法，具體涉及一種具有活血化瘀功能，治療血瘀型胸痹及血瘀型輕度腦動脈硬化引起的眩暈和冠心病，心絞痛的銀杏酮酯口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
銀杏酮酯是從銀杏葉中提取、精制而成的經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)正式生產(chǎn)的二類中藥新藥，它含有黃酮、黃酮醇苷、帖類內(nèi)酯等。具有改善冠脈結(jié)扎犬的心肌缺血程度，縮小心肌缺血范圍，抑制ADP、膠原致血小板聚集的作用。
銀杏酮酯為國內(nèi)首先開發(fā)的銀杏葉中的有效部位，已經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，進(jìn)入美國進(jìn)行臨床研究。目前國內(nèi)只有顆粒劑一種劑型。顆粒劑服用時(shí)需用溫開水溶化，服用較不方便；尤其對于取水困難的患者，常常難以按要求服藥；且顆粒劑每袋1g，體積較大，攜帶不方便；同時(shí)該藥治療療程較長，需長期服用。以上因素都可能會導(dǎo)致患者的依從性差，從而無法保證治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于提供一種服用方便，主要用于治療血瘀型胸痹及血瘀型輕度腦動脈硬化引起的眩暈和冠心病、心絞痛的銀杏酮酯口腔崩解片。
本發(fā)明的另一目的是提供該口腔崩解片的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種銀杏酮酯口腔崩解片，其特征在于它主要由下列重量份的組分制成銀杏酮酯2～40份、崩解劑1～20份、填充劑2～100份。
上述崩解劑選用以下原料中的一種或幾種微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、碳酸氫鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑中的吐溫-80、十二烷基硫酸鈉。
上述填充劑選用以下原料中的一種或幾種微晶纖維素、微晶纖維素-微粉硅膠、乳糖、淀粉、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚糖、預(yù)膠化淀粉、糖粉、葡萄糖、糊精。
在濕法制粒中，本發(fā)明還增加了粘合劑，其量按2～40重量份加入其中；本發(fā)明所選用的粘合劑選用以下原料中的一種或幾種淀粉漿、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、糊精、明膠漿、阿拉伯膠漿、水、乙醇、海藻酸鈉、糖漿。
為了改善口感，可增加矯味劑，其量按1～40重量份加入其中；本發(fā)明所選用的矯味劑選用以下原料中的一種或幾種蔗糖、葡萄糖、甜菊素、甜菊甙、甘草甜素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、檸檬酸、阿司帕坦、甜蜜素、索馬甜、糖精、薄荷腦、桔子香精、草莓香精、巧克力香精。
為了增加顆粒的流動性，本發(fā)明還增加了潤滑劑，其量按0.2～6重量份加入其中；本發(fā)明所選用的潤滑劑選用以下原料中的一種或幾種硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、富馬酸硬脂酸鈉。
上述銀杏酮酯口腔崩解片的優(yōu)選配比是銀杏酮酯2～20份、崩解劑2～10份、填充劑4～40份、粘合劑4～20份、矯味劑2～20份、潤滑劑1～4份，均以重量份數(shù)計(jì)。
上述銀杏酮酯口腔崩解片的最佳配比是銀杏酮酯40、微晶纖維素15、甘露醇60、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮4、羧甲基淀粉鈉6.5、甘草甜素9、草莓香精8、富馬酸硬脂酸鈉1，均以重量份數(shù)計(jì)。
上述銀杏酮酯口腔崩解片的最佳配比是銀杏酮酯20、微晶纖維素15、甘露醇45、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2、羧甲基淀粉鈉8、碳酸氫鈉3.5、檸檬酸2、甘草甜素4、阿斯帕坦10、桔子香精8、聚乙二醇6000為1，均以重量份數(shù)計(jì)。
上述口腔崩解片，在口腔內(nèi)遇唾液迅速崩解，并隨唾液吞咽入胃，主要由胃腸道吸收起效，部分由口腔粘膜吸收起效。當(dāng)然由上述原料組成的片劑，還可以制成含片(包括頰含片)、舌下片、咀嚼片、口腔貼片、口腔粘附片。
本發(fā)明采用以上特選的輔料，特別是崩解劑和矯味劑的有效組合，使制成的銀杏酮酯口腔崩解片能在極少量1～5ml的水中，在很短的時(shí)間10～60秒內(nèi)崩解，并通過710μm以下孔徑的篩網(wǎng)；置于人的口腔進(jìn)行試驗(yàn)，能在20-60秒內(nèi)崩解分散，無沙礫感，口感良好。特別適合老人等吞咽困難的患者，以及特殊環(huán)境(如外出、旅游等)中取水困難的患者服用。每片一般在0.1～0.3g片重范圍，病情較重，需要服用劑量較大時(shí)，可能達(dá)到片重最大0.5g。由于本發(fā)明服用及攜帶方便，口感良好，對于需長期服藥的患者，大大提高了患者的依從性，從而了保證治療效果。
本發(fā)明的另一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的上述銀杏酮酯口腔崩解片的制備方法，其關(guān)鍵在于將上述除粘合劑以外的其他組分進(jìn)行烘干、粉碎、過篩預(yù)處理；將經(jīng)過預(yù)處理的主藥、填充劑、矯味劑及部分內(nèi)加崩解劑混勻加入粘合劑制成軟材、再制粒、干燥；再將其余的外加組分進(jìn)行總混、再壓片得成品。
上述銀杏酮酯口腔崩解片的具體制備方法是將上述主藥、填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑進(jìn)行烘干、粉碎、過篩預(yù)處理；將經(jīng)過預(yù)處理的主藥、填充劑、矯味劑及部分內(nèi)加崩解劑混勻；用乙醇溶液或淀粉漿作粘合劑，將粘合劑加入混勻的上述物料中，制成軟材；用10～60目篩制粒；顆粒于40～80℃烘干，至近干時(shí)，整粒，繼續(xù)干燥至符合要求；再將剩余的外加崩解劑以及潤滑劑，與顆?？偦欤賶浩贸善?。
上述銀杏酮酯口腔崩解片的制備方法中，內(nèi)加崩解劑的量為崩解劑總量的50～90％。
本發(fā)明所采用的制備方法還可以是將上述各組分進(jìn)行烘干、粉碎、過篩預(yù)處理后，直接采用冷凍干燥法或直接采用粉末壓片法制得口腔崩解片；或先將銀杏酮酯制備成固體分散體或包合物或包衣，再制備成口腔崩解片。
當(dāng)然，上述銀杏酮酯口腔崩解片的制備方法還可以是常規(guī)的將上述組分中的銀杏酮酯、崩解劑、填充劑進(jìn)行烘干、粉碎、過篩預(yù)處理，混勻后直接壓片得成品。
對按照本發(fā)明制備得到的銀杏酮酯口腔崩解片，采用以下三種方法進(jìn)行崩解時(shí)限測定，其結(jié)果如下。
1、試管法采用靜態(tài)崩解，動態(tài)過篩的方法進(jìn)行測定。
取本發(fā)明所述產(chǎn)品1片，置于直立的盛有2ml水(35～37℃)的10ml具塞刻度試管(直徑10mm，高度100mm)中。20～30秒后，用食指壓緊試管塞，將試管旋轉(zhuǎn)90度至水平，重復(fù)一次，片劑應(yīng)崩解或分散在水中，無聚集的顆粒剩留。然后移開試管塞，在試管口套上內(nèi)徑為575μm(30目)的不銹鋼篩網(wǎng)，再將試管倒置，試管中的所有液體或混懸物應(yīng)能全部通過篩網(wǎng)。
按上述方法測定本發(fā)明所述產(chǎn)品6片，各片均應(yīng)符合規(guī)定。
2、針筒法采用靜態(tài)崩解，動態(tài)過篩的方法進(jìn)行測定。
將10ml具塞刻度試管從底部鋸開，在鋸開處沿外壁罩上26目(孔徑663±13μm)不銹鋼篩網(wǎng)，制成可進(jìn)行粒度檢查的試管篩(內(nèi)徑9mm，外徑13mm，高118mm)。將10ml玻璃針筒底部下的針頭套管鋸平并用膠密封。將試管篩置于盛有3ml水(37℃)的經(jīng)以上處理的10ml針筒(直徑15mm，高度95mm)的1ml刻度處，針筒中的水透過試管篩進(jìn)入試管內(nèi)。取本發(fā)明所述產(chǎn)品1片，置于試管篩內(nèi)。靜置，觀察片劑應(yīng)崩解、溶散，并有崩解后的微粒通過篩網(wǎng)，30秒時(shí)，向上提升試管篩至6ml處，然后將試管篩向下回到針筒底部，再置于1ml刻度處；40秒時(shí)，重復(fù)此操作1次；50秒時(shí)，重復(fù)此操作5次，崩解后的微粒應(yīng)絕大部分通過試管篩，進(jìn)入量筒中，如有大于篩網(wǎng)孔徑的塊狀顆粒剩留，不得多于5粒以上。
按上述方法測定本發(fā)明所述產(chǎn)品6片，各片均應(yīng)符合規(guī)定。
3、人體口腔內(nèi)測定法6名志愿者，將本發(fā)明所述產(chǎn)品作為測試片置于舌上，記錄其在口腔內(nèi)完全崩解所需的時(shí)間。每名志愿者測定本發(fā)明所述產(chǎn)品3片，以測定平均值作為測定結(jié)果。
測定結(jié)果采用本發(fā)明所述的口腔崩解片，按上述三種方法進(jìn)行測定，其中試管法和針筒法中的崩解時(shí)間均為10～60秒，人體口腔內(nèi)測定的崩解時(shí)間為20～60秒。
對按照本發(fā)明所述方法制備得到的銀杏酮酯口腔崩解片，發(fā)明人還進(jìn)行了家兔口腔粘膜的動物局部用藥刺激性試驗(yàn)。試驗(yàn)方法如下給予動物銀杏酮酯口腔崩解片的劑量為1片/次(40～160mg/片)，1次/天，連續(xù)給藥7天。試驗(yàn)時(shí)將動物分成1個給藥組，即給予本發(fā)明所述的銀杏酮酯口腔崩解片40～160mg；1個賦形劑組，即給予賦形劑片；以及1個正常對照組；每組3只兔。試驗(yàn)時(shí)將兔嘴掰開，將受試藥片或賦形劑片置于兔口腔中的舌上粘膜處，并立即用手固定兔嘴5分鐘左右，使藥物完全含化，以免其咀嚼、吞咽或吐出。給藥后至少禁食、禁水4小時(shí)，使受試藥與粘膜充分接觸吸收。于末次給藥24小時(shí)后處死動物，取出局部粘膜組織，觀察有無充血、紅腫等現(xiàn)象，并進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。
結(jié)果如下表

給藥組、賦形劑組、正常對照組給藥局部口腔粘膜均無充血、水腫、壞死等刺激現(xiàn)象。病理檢查組織切片顯示給藥組、賦形劑組和正常對照組粘膜組織結(jié)構(gòu)均正常，未見炎細(xì)胞浸潤及變性、水腫、壞死等現(xiàn)象。
結(jié)論本發(fā)明中的銀杏酮酯口腔崩解片40～160mg，臨床用藥量對口腔粘膜無明顯刺激反應(yīng)。
由于本發(fā)明未改變銀杏酮酯顆粒劑的給藥途徑和服用劑量，因此，臨床效果與銀杏酮酯顆粒劑一致。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1一種銀杏酮酯口腔崩解片，它由銀杏酮酯40、微晶纖維素15、甘露醇60、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮4、羧甲基淀粉鈉6.5制成，均以重量份數(shù)計(jì)。
具體制備方法將上述各組分進(jìn)行烘干、粉碎、過篩預(yù)處理，混勻后直接采用粉末壓片法制得銀杏酮酯口腔崩解片。
實(shí)施例2一種銀杏酮酯口腔崩解片，它由銀杏酮酯20、微晶纖維素15、甘露醇45、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2、羧甲基淀粉鈉8、碳酸氫鈉3.5、檸檬酸2、甘草甜素4、阿斯帕坦10、桔子香精8、聚乙二醇6000為1制成，均以重量份數(shù)計(jì)。
具體制備方法將上述各組分進(jìn)行烘干、粉碎、過篩預(yù)處理后，混勻，直接采用冷凍干燥法制得銀杏酮酯口腔崩解片。
實(shí)施例3一種銀杏酮酯口腔崩解片，它由銀杏酮酯40g、微晶纖維素30g、甘露醇90g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮4g、羧甲基淀粉鈉16g、碳酸氫鈉7g、檸檬酸4g、甘草甜素8g、阿司帕坦20g、桔子香精16g、聚乙二醇6000為2g制成1000片。
具體制備方法如下將上述各組分進(jìn)行烘干、粉碎、過篩預(yù)處理；將經(jīng)過預(yù)處理的主藥、填充劑、矯味劑及內(nèi)加崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮4g、羧甲基淀粉鈉16g、檸檬酸4g混勻；用30ml的75％7醇作粘合劑將混勻的物料制成軟材；用30目篩制粒；并于60℃的溫度下烘干，至近干時(shí)，整粒，繼續(xù)干燥至符合要求；然后再將余量的外加崩解劑碳酸氫鈉7g以及潤滑劑加入干顆粒中，進(jìn)行總混，最后壓片得銀杏酮酯口腔崩解片。
實(shí)施例4一種銀杏酮酯口腔崩解片，它由銀杏酮酯120g、微晶纖維素50g、甘露醇70g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6g、低取代羥丙基纖維素12g、碳酸氫鈉9g、酒石酸5g、甘草甜素18g、草莓香精16g、聚乙二醇4000為2g制成1000片。
具體制備方法同實(shí)施例3，所不同的是粘合劑采用10％的淀粉漿，其加入量為30g；制粒采用10目篩，烘干溫度為40℃。
實(shí)施例5一種銀杏酮酯口腔崩解片，它由銀杏酮酯80g、微晶纖維素30g、甘露醇120g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮8g、羧甲基淀粉鈉13g、甘草甜素8g、草莓香精16g、富馬酸硬脂酸鈉2g制成1000片。
具體制備方法同實(shí)施例3，所不同的是粘合劑采用水，其加入量為30ml；制粒采用40目篩，烘干溫度為70℃。
實(shí)施例6～18各組分配比按表1，具體制備方法同實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?。
表1實(shí)施例6～18中選用的各組分及用量(按重量份計(jì))


權(quán)利要求
1.一種銀杏酮酯口腔崩解片，其特征在于它主要由下列重量份的組分制成銀杏酮酯2～40份、崩解劑1～20份、填充劑2～100份。
2.如權(quán)利要求1所述的銀杏酮酯口腔崩解片，其特征在于所述崩解劑選用以下原料中的一種或幾種微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、碳酸氫鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑中的吐溫-80、十二烷基硫酸鈉；所述填充劑選用以下原料中的一種或幾種微晶纖維素、微晶纖維素-微粉硅膠、乳糖、淀粉、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚糖、預(yù)膠化淀粉、糖粉、葡萄糖、糊精。
3.如權(quán)利要求1或2所述的銀杏酮酯口腔崩解片，其特征在于所述口腔崩解片還有2～40份粘合劑或/和1～40份矯味劑或/和0.2～6份潤滑劑，以重量份數(shù)計(jì)。
4.如權(quán)利要求3所述的銀杏酮酯口腔崩解片，其特征在于所述粘合劑選用以下原料中的一種或幾種淀粉漿、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、糊精、明膠漿、阿拉伯膠漿、水、乙醇、海藻酸鈉、糖漿；所述矯味劑選用以下原料中的一種或幾種蔗糖、葡萄糖、甜菊素、甜菊甙、甘草甜素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、檸檬酸、阿司帕坦、甜蜜素、索馬甜、糖精、薄荷腦、桔子香精、草莓香精、巧克力香精；所述潤滑劑選用以下原料中的一種或幾種硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、富馬酸硬脂酸鈉。
5.如權(quán)利要求3所述的銀杏酮酯口腔崩解片，其特征在于它由銀杏酮酯2～20份、崩解劑2～10份、填充劑4～40份、粘合劑4～20份、矯味劑2～20份、潤滑劑1～4份制成，均以重量份數(shù)計(jì)。
6.如權(quán)利要求4所述的銀杏酮酯口腔崩解片，其特征在于它由銀杏酮酯40份、微晶纖維素15份、甘露醇60份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮4份、羧甲基淀粉鈉6.5份、甘草甜素9份、草莓香精8份、富馬酸硬脂酸鈉1份制成，均以重量份數(shù)計(jì)。
7.如權(quán)利要求4所述的銀杏酮酯口腔崩解片，其特征在于它由銀杏酮酯20份、微晶纖維素15份、甘露醇45份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2份、羧甲基淀粉鈉8份、碳酸氫鈉3.5份、檸檬酸2份、甘草甜素4份、阿斯帕坦10份、桔子香精8份、聚乙二醇6000為1份制成，均以重量份數(shù)計(jì)。
8.如權(quán)利要求3所述的銀杏酮酯口腔崩解片的制備方法，其特征在于將所述除粘合劑以外的其他組分進(jìn)行烘干、粉碎、過篩預(yù)處理；將經(jīng)過預(yù)處理的主藥、填充劑、矯味劑及部分內(nèi)加崩解劑混勻加入粘合劑制成軟材、再制粒、干燥；再將其余的外加組分進(jìn)行總混、再壓片得成品。
9.如權(quán)利要求8所述的銀杏酮酯口腔崩解片的制備方法，其特征在于將所述主藥、填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑進(jìn)行烘干、粉碎、過篩預(yù)處理；將經(jīng)過預(yù)處理的主藥、填充劑、矯味劑及部分內(nèi)加崩解劑混勻；用乙醇溶液或淀粉漿作粘合劑，將粘合劑加入混勻的上述物料中，制成軟材；用10-60目篩制粒；顆粒于40℃-80℃烘干，至近干時(shí)，整粒，繼續(xù)干燥至符合要求；再將剩余的外加崩解劑以及潤滑劑，與顆粒總混，再壓片得成品。
10.如權(quán)利要求9所述的銀杏酮酯口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述內(nèi)加崩解劑的量為崩解劑總量的50-90％。
11.如權(quán)利要求3所述的銀杏酮酯口腔崩解片的制備方法，其特征在于將所述各組分進(jìn)行烘干、粉碎、過篩預(yù)處理后，或直接采用冷凍干燥法或直接采用粉末壓片法制得口腔崩解片；或先將銀杏酮酯制備成固體分散體或包合物或包衣，再制備成口腔崩解片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種銀杏酮酯口腔崩解片及其制備方法。它主要由下列重量份的組分制成銀杏酮酯2～40份、崩解劑1～20份、填充劑2～100份。本發(fā)明還公開了它的制備方法，其方法簡便，制成的銀杏酮酯口腔崩解片能在極少量的水中溶解，在很短的時(shí)間內(nèi)崩解，口感良好，對于需長期服藥的患者，大大提高了患者的依從性，從而了保證治療效果。
文檔編號A61P9/10GK1742719SQ20051005728
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月21日
發(fā)明者王從芬, 陳艷秋 申請人:重慶康刻爾制藥有限公司