專利名稱：一種滴丸制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及滴丸制劑新的基質(zhì)成分，以及使用新的基質(zhì)成分制備滴丸制劑的方法。
背景技術(shù)：
滴丸的研究始于20世紀(jì)50年代，近年來，隨著中藥劑型的不斷發(fā)展，滴丸在中藥劑型中的應(yīng)用也越來越引人注目，成為一種很有發(fā)展前途的中藥新劑型。中藥滴丸劑系利用一種溶點(diǎn)較低的脂肪性基質(zhì)或水溶性基質(zhì)，將中藥經(jīng)過加工提取后的主藥溶解、混懸，乳化后利用適當(dāng)裝置滴入一種不相混溶的液體冷卻劑中，由于界面張力作用使液滴收縮并冷凝成固態(tài)而制成的制劑。
中國藥典中滴丸劑定義系指藥材經(jīng)適當(dāng)?shù)姆椒ㄌ崛?、純化、濃縮并與適宜的基質(zhì)加熱熔融混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的球形或類球形制劑。
滴丸的生產(chǎn)原理是由藥物與基質(zhì)混熔經(jīng)迅速冷卻而成，基質(zhì)與冷卻的選擇，成為制造滴丸的關(guān)鍵因素。
現(xiàn)有滴丸制劑的基質(zhì)，多為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者聚乙二醇4000、6000的混合物、或其它適宜制成滴丸的分子量在2000至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，有時(shí)可以加入甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等輔助成分。
冷凝劑選擇原則必須安全無害，且與藥物不發(fā)生作用。現(xiàn)有技術(shù)中常用的冷凝液有液狀石蠟、植物油、甲基硅油和水等。
冷凝劑的溫度是滴丸凝固成形及圓整度的主要影響因素之一，在一定范圍內(nèi)降低冷凝劑的溫度，有利于滴丸迅速散熱凝固，使基質(zhì)形成細(xì)小結(jié)晶，同時(shí)在較低的溫度下，冷凝劑的比重增大，黏滯度提高，滴丸下降速度減緩，有利于提高滴丸的圓整度。
但在生產(chǎn)過程中，保持冷凝劑在較低的溫度需要克服很大的困難，如提供足夠的能量以維持低溫，操作困難，滴丸分離困難，滴丸圓整度和硬度不容易控制，從冷凝劑中分離困難等。
本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，糖醇類天然基質(zhì)，或糖醇類與淀粉類物質(zhì)，纖維素類物質(zhì)等成分的混合基質(zhì)，與藥物成份混合均勻制備的滴丸，其成形時(shí)可以采用熱制凝劑，所述熱制凝劑是溫度范圍30-70℃的制凝劑，用熱制凝劑進(jìn)行滴丸成型，可以得到更加理想的外觀效果(硬度、圓整度)，同時(shí)克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種滴丸制劑，該制劑由藥物活性成分和滴丸基質(zhì)組成。
所述藥物活性成分，可以是中藥活性成分，也可以是西藥活性成分，優(yōu)選的是來自中藥的藥物活性成分，所述來自中藥的藥物活性成分可以通過以下方法制備如通過粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法從中藥的原料得到的加工提取物等、這些活性成分可以是浸膏形式的物質(zhì)，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據(jù)制劑的不同需要決定制成不同的濃度。
所述滴丸基質(zhì)選自以下物質(zhì)糖醇類物質(zhì)，淀粉類物質(zhì)，纖維素類物質(zhì)所述糖醇類物質(zhì)選自木糖醇、山梨醇、阿拉伯醇、異麥芽醇、乳糖醇、赤蘚糖醇等，所述淀粉類物質(zhì)選自普通玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、改良型淀粉等，所述纖維素類物質(zhì)選自羧甲纖維素及其鹽類、羧丙纖維素及其鹽類、羥甲(丙、丙甲)纖維素及其鹽類等可以將以上不同基質(zhì)進(jìn)行混合，形成混合基質(zhì)，混合可以任意形式進(jìn)行，其中優(yōu)選的為糖醇類物質(zhì)與淀粉類物質(zhì)，或糖醇類物質(zhì)與纖維素類物質(zhì)的混合基質(zhì)。
最優(yōu)選的為木糖醇與淀粉，或木糖醇與羧甲纖維素的混合基質(zhì)，該混合基質(zhì)所具有的比例為1∶1-40，其中，優(yōu)選地，木糖醇與淀粉的比例為1∶5；木糖醇與羧甲纖維素的比例為1∶20。
本發(fā)明的滴丸制劑，其中藥物活性成分與基質(zhì)的比例為1∶0.5-10。
所述各組分的含量較好為藥物活性成分與基質(zhì)的比例為1∶1.0-5.0。
所述各組分的含量更好為藥物活性成分與基質(zhì)的比例為1∶2-4。
所述各組分的含量最好為藥物活性成分與基質(zhì)的比例為1∶3。
本發(fā)明的滴丸制劑采用以上組方，通過以下方法可以制備出優(yōu)質(zhì)的滴丸制劑。
制劑工藝處方量的藥物活性成分和基質(zhì)混合物加熱，使呈流動態(tài)，充分混勻，置滴制裝置中，在適宜溫度(50-95℃)保溫狀態(tài)下以適當(dāng)?shù)乃俣?20-80滴/分鐘)滴入30-70℃的制凝劑中，收集滴丸，瀝凈滴丸表面的制凝劑，放置自然干燥，即得。
其中所述制凝劑選自甲基硅油、蓖麻油等，優(yōu)選甲基硅油本發(fā)明的條件是經(jīng)過篩選得到的，篩選過程如下復(fù)方丹參天然基質(zhì)滴丸不同制凝條件對比試驗(yàn)


分析制凝劑溫度決定了滴丸的凝固狀態(tài)，直接影響滴丸硬度，制凝劑直接影響滴丸的成形狀態(tài)，不同種類具有明顯的性質(zhì)差異。
上述試驗(yàn)可見以下結(jié)論1、低溫冷凝不能使本產(chǎn)品制劑達(dá)到理想的凝固狀態(tài)，無法得到成品；2、常溫液蠟可得到成形較好的滴丸，但對凝固產(chǎn)生影響；3、隨液蠟溫度上升，粘度下降至過低，表面張力變化，影響成形；4、硅油較液蠟粘度高，表面張力低，與料液間的密度差小，有利于滴丸成型；5、制凝系統(tǒng)超過70℃以上，將影響滴丸與硅油間低高溫傳導(dǎo)效果，造成滴丸無法凝固現(xiàn)象；6、55-65℃溫度下的甲基硅油得到的滴丸凝固、成型均良好。
一般而言，冷凝劑的溫度愈低愈有利于熔融的液滴驟冷，使基質(zhì)能起到有效分散作用，以滿足高效、速效要求，若冷卻速度慢，就有可能使熔融的分子聚集或結(jié)晶長大。當(dāng)冷卻過快，會使剛從滴頭滴下的不規(guī)則拖尾液滴來不及收縮成類圓球便立即凝固，使滴丸形狀不規(guī)則，有的還會有氣泡產(chǎn)生。
本發(fā)明通過對滴丸樣品DSC-TG分析，發(fā)現(xiàn)本類制劑成形的原理是藥基之間利用“粘合機(jī)理”結(jié)合的，因物料熱容性比較大，在凝固成形時(shí)，如采用低溫冷凝系統(tǒng)會使滴丸表面快速凝固，無法使其內(nèi)外的熱量完全散發(fā)，導(dǎo)致滴丸內(nèi)部仍處于流體狀態(tài)，從而使藥物成份重新結(jié)晶成較大的顆粒，降低了其固體分散的效果；如采用過高溫系統(tǒng)將達(dá)不到冷熱傳遞的效果。因此需要需要靠梯度降溫而使滴丸達(dá)到內(nèi)外均散熱狀態(tài)，在保證滴丸間不粘連可分離前提下，其可自然散發(fā)內(nèi)聚熱而達(dá)到整體凝固的效果。因此我們采用高于常溫(30~70℃)的制凝系統(tǒng)進(jìn)行制劑，結(jié)果良好且明顯優(yōu)于低于常溫的制凝系統(tǒng)。
此外，制凝劑選擇需兼顧考慮制凝液體粘度、張力、比重因素對滴丸成形度的影響。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1復(fù)方丹參滴丸復(fù)方丹參浸膏干粉12g，冰片1.5g，木糖醇83.5g，羧甲纖維素鈉3g以上配方，藥物和基質(zhì)混合加熱成具一定流動態(tài)，充分混勻，置滴制裝置中，在85℃溫度保溫狀態(tài)下以約40滴/分鐘的速度滴入30~70℃，優(yōu)選為55~65℃的甲基硅油中，收集滴丸，瀝凈滴丸表面的硅油，放置自然干燥，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。
實(shí)施例2丹參滴丸丹參浸膏干粉12g，木糖醇85g，羧甲纖維素鈉3g以上配方，藥物和基質(zhì)混合加熱成具一定流動態(tài)，充分混勻，置滴制裝置中，在85℃溫度保溫狀態(tài)下以約40滴/分鐘的速度滴入30~70℃，優(yōu)選為55~65℃的甲基硅油中，收集滴丸，瀝凈滴丸表面的硅油，放置自然干燥，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。
實(shí)施例3銀杏滴丸銀杏提取物12g，木糖醇74g，淀粉14g以上配方，藥物和基質(zhì)混合加熱成具一定流動態(tài)，充分混勻，置滴制裝置中，在85℃溫度保溫狀態(tài)下以約50滴/分鐘的速度滴入30~70℃，優(yōu)選為50~65℃的甲基硅油中，收集滴丸，瀝凈滴丸表面的硅油，放置自然干燥，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。
實(shí)施例4復(fù)方銀杏滴丸銀杏提取物10g，丹參提取物3g，山梨醇70g，預(yù)膠化淀粉17g以上配方，藥物和基質(zhì)混合加熱成具一定流動態(tài)，充分混勻，置滴制裝置中，在85℃溫度保溫狀態(tài)下以約40滴/分鐘的速度滴入30~70℃，優(yōu)選為55~65℃的甲基硅油中，收集滴丸，瀝凈滴丸表面的硅油，放置自然干燥，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。
實(shí)施例5柴胡滴丸柴胡提取物10g，乳糖醇87g，羧丙纖維素鈉3g以上配方，藥物和基質(zhì)混合加熱成具一定流動態(tài)，充分混勻，置滴制裝置中，在85℃溫度保溫狀態(tài)下以約35滴/分鐘的速度滴入30~70℃，優(yōu)選為50~65℃的甲基硅油中，收集滴丸，瀝凈滴丸表面的硅油，放置自然干燥，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。
實(shí)施例6黃芪滴丸黃芪提取物15g，木糖醇70g，預(yù)膠化淀粉15g以上配方，藥物和基質(zhì)混合加熱成具一定流動態(tài)，充分混勻，置滴制裝置中，在85℃溫度保溫狀態(tài)下以約45滴/分鐘的速度滴入30~70℃，優(yōu)選為50~60℃的甲基硅油中，收集滴丸，瀝凈滴丸表面的硅油，放置自然干燥，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。
權(quán)利要求
1.一種滴丸制劑，藥物活性成分和滴丸基質(zhì)組成，其特征在于，所述滴丸基質(zhì)選自以下物質(zhì)糖醇類物質(zhì)，淀粉類物質(zhì)，纖維素類物質(zhì)。
2.權(quán)利要求1的滴丸制劑，其特征在于，所述糖醇類物質(zhì)選自木糖醇、山梨醇、阿拉伯醇、異麥芽醇、乳糖醇、赤蘚糖醇等，所述淀粉類物質(zhì)選自普通玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、改良型淀粉，所述纖維素類物質(zhì)選自羧甲纖維素及其鹽類、羧丙纖維素及其鹽類、羥甲纖維素及其鹽類、羥丙纖維素及其鹽類、羥丙甲纖維素及其鹽類。
3.權(quán)利要求1的滴丸制劑，其特征在于，所述滴丸基質(zhì)是糖醇類物質(zhì)與淀粉類物質(zhì)，或糖醇類物質(zhì)與纖維素類物質(zhì)的混合基質(zhì)。
4.權(quán)利要求1的滴丸制劑，其特征在于，所述混合基質(zhì)是木糖醇與淀粉，或木糖醇與羧甲纖維素的混合基質(zhì)。
5.權(quán)利要求1的滴丸制劑，其特征在于，所述混合基質(zhì)其重量比例為1∶1-40。
6.權(quán)利要求1的滴丸制劑，其特征在于，所述藥物活性成分為復(fù)方丹參、銀杏、柴胡、復(fù)方銀杏藥物的活性成分。
7.權(quán)利要求1的滴丸制劑，其特征在于，其中藥物活性成分和滴丸基質(zhì)的重量比例為1∶0.5-10。
8.權(quán)利要求1的滴丸制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟藥物活性成分和基質(zhì)混合，加熱，使呈流動態(tài)，置滴制裝置中，在50-95℃溫度保溫狀態(tài)下以20-80滴/分鐘的速度滴入30-70℃的制凝劑中，收集滴丸，瀝凈滴丸表面的制凝劑，放置自然干燥，即得。
9.權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，所述制凝劑選自甲基硅油、蓖麻油。
10.權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，所述基質(zhì)為木糖醇與淀粉，或木糖醇與羧甲纖維素的混合基質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種滴丸制劑，特別是涉及滴丸制劑新的基質(zhì)成分，以及使用新的基質(zhì)成分制備滴丸制劑的方法，本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，糖醇類天然基質(zhì)，或糖醇類與淀粉類物質(zhì)，纖維素類物質(zhì)等成分的混合基質(zhì)，與藥物成份混合均勻制備的滴丸，其成形時(shí)可以采用熱制凝劑，所述熱制凝劑是溫度范圍30－70℃的制凝劑，用熱制凝劑進(jìn)行滴丸成型，可以得到更加理想的外觀效果，同時(shí)克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。
文檔編號A61K47/36GK101015527SQ200610003448
公開日2007年8月15日 申請日期2006年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月8日
發(fā)明者章順楠, 張繼仲, 董海歐 申請人:天津天士力制藥股份有限公司