專利名稱：復(fù)方輔酶q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是指血液污染導(dǎo)致動脈粥樣硬化，從而引起心腦缺血引發(fā)的相應(yīng)病變。包括高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病(心梗和心絞痛)、腦缺血性病變(腦供血不足、腦血栓形成、腦梗塞)及腦出血。血液污染后導(dǎo)致的動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥是導(dǎo)致死亡的第一殺手。在世界范圍內(nèi)動脈粥樣硬化血栓形成而導(dǎo)致死亡比例占全部死亡人數(shù)的52％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過第二位死因的腫瘤(24％)。為了達(dá)到更好的防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些優(yōu)秀的治療產(chǎn)品；如單獨的輔酶Q10藥物制劑、ATP藥物制劑，它用于治療心腦血管方面的疾病有確切的療效；但是在深入研究中發(fā)現(xiàn)，采用兩者配伍不僅能減少患者的服用量，還能極大地提高療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，方便患者的使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，根據(jù)心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等疾病的原理，在實驗篩選的基礎(chǔ)上，采用輔酶Q10、ATP配伍做成制劑，優(yōu)選出最佳的組方及工藝；得到的產(chǎn)品，特別是注射制劑產(chǎn)品不僅僅作為充血性心力衰竭、冠心病、高血壓、心律不齊及心肌炎、心肌梗塞、腦動脈硬化、冠狀動脈硬化、急性脊髓灰質(zhì)炎、進(jìn)行性肌萎縮性疾忠的輔助治療藥，還可以治療腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗塞前綜合征、動脈硬化、中心性視網(wǎng)膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等癥。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量比計算，它是由輔酶Q10和ATP以1∶0.1～99及適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。優(yōu)選為按照重量比計算，輔酶Q10和ATP以1∶0.5～50及適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。最終確定為按照重量比計算，輔酶Q10與ATP以1∶1～20和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、泡騰片或分散片劑及其他所有藥劑學(xué)上可以接受的劑型。優(yōu)選為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
制備注射用無菌塊狀物取輔酶Q10、ATP，按藥物∶輔料用量＝1∶2加入甘露醇，加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，調(diào)節(jié)pH值，加注射用水定容，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干煤程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為15小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為11～13小時，保持35℃以上干燥2.5小時，壓蓋，即得。注射液和注射用濃溶液制備方法為取輔酶Q10、ATP，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝到安剖瓶，封口滅菌，即得?？诜褐苽浞椒槿≥o酶Q10、ATP，加入蔗糖、煉蜜適量，混勻再加適量的水使成1000ml，搖勻，即得?？谇槐澜馄苽浞椒槿≥o酶Q10、ATP，加入8％的交聯(lián)聚維酮PVPP和2％甘露醇，壓制成片，即得。
復(fù)方輔酶Q10藥物制劑應(yīng)用于制備充血性心力衰竭、冠心病、高血壓、心律不齊的輔助治療藥，以及治療腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗塞前綜合征、動脈硬化、中心性視網(wǎng)膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等的藥物。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請人進(jìn)行過大量實驗研究，篩選出治療冠心病心絞痛等疾病的處方為輔酶Q10、ATP，最佳配伍范圍為輔酶Q10與ATP重量比為1∶2～12。采用本發(fā)明的工藝制備產(chǎn)品外觀良好、質(zhì)量穩(wěn)定。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請人進(jìn)行了一系列實驗實驗例1對不同配比藥效學(xué)比較研究對實驗性犬腦缺血的影響取草犬，隨機(jī)分成8組模型組；輔酶Q10/ATP1/0.1組簡稱1/0.1組；輔酶Q10/ATP1/99組簡稱1/99；輔酶Q10/ATP1/0.5組簡稱1/0.5；輔酶Q10/ATP1/1組簡稱1/1組；輔酶Q10/ATP1/50組簡稱1/50；輔酶Q10/ATP1/20組簡稱1/20。陽性對照消心痛組簡稱消心痛，每組10只。腹腔注射3％戊巴比妥鈉1.0ml/kg麻醉，固定于犬手術(shù)臺上，然后在犬右外眼角與右耳根部1/2處(中點)，用電刀切開皮膚，分離肌肉。用手術(shù)專用顱骨鉆鉆開顱骨，以咬骨鉗擴(kuò)大顱骨孔，切開硬腦膜，找到大腦中動脈。先用多譜勒超聲血流探測儀測定大腦中動脈血流速度，然后靜脈注射給藥，給藥15min后，再次同前法測定大腦中動脈血流速度，隨后立即將大腦中動脈結(jié)扎造成腦缺血。大腦中動脈結(jié)扎6小時后，分離雙側(cè)頸總動脈并夾閉之，即刻從右側(cè)頸總動脈夾閉處的遠(yuǎn)心端灌注2.0ml龍膽紫飽和溶液對腦組織進(jìn)行染色，然后處死動物，開顱取出腦組織，稱全腦重，遂切下未染色的腦組織(即缺血區(qū)腦組織)稱重，求出其占全腦重量的百分率，結(jié)果見下表。

由實驗結(jié)果可知，最佳配比為輔酶Q10與ATP重量比為1∶1-1∶20。
實驗例2注射劑成型工藝研究本申請人在研制中發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)奶畛鋭?、藥液濃度、填充劑用量是粉針制劑成型和穩(wěn)定的重要因素，為了提高該粉針制劑的質(zhì)量，首先，本申請人對填充劑的種類進(jìn)行了考察。結(jié)果見下表。

可見，由于甘露醇的共熔點高，水溶性好，利于本品的凍干和成型，而其他的填充劑均不適合本品，故選擇甘露醇為填充劑。
然后對甘露醇與藥物有效成分的重量比進(jìn)行考察，結(jié)果見下表。

可見，甘露醇∶藥物有效成分＝1∶2及其以上，產(chǎn)品成型效果好，從經(jīng)濟(jì)角度及提高載藥量角度考慮，確定甘露醇∶藥物有效成分＝1∶2。
實驗例3制劑藥效學(xué)實驗對大鼠急性心肌缺血的保護(hù)作用取SD大鼠，體質(zhì)量230～250g，雌雄各半，隨機(jī)分為模型組(每天給予等量生理鹽水)、本發(fā)明注射液組(每天給藥0.6mg/kg)、輔酶Q10注射液組(每天給藥0.15mg/kg)、ATP注射液組(每天給藥0.7mg/kg)，每組10只，連續(xù)7天，在末次給藥后1h結(jié)扎大鼠冠狀動脈左前降支。于冠脈結(jié)扎3h后心室取血3ml，以3000×g的速度離心5min制備血清，取血清，用超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)試劑盒分別測定血清中相應(yīng)指標(biāo)。摘取大鼠心臟排出心腔內(nèi)積血，用生理鹽水沖洗并用濾紙吸去水分，剔除脂肪血管等非心肌組織，剪除心房和右心室，留下左心室稱重，計算梗死區(qū)(濕重)占左心室(濕重)百分比。結(jié)果見下表。

由實驗結(jié)果可知，在降低了輔酶Q10和ATP二者用量的情況下，本發(fā)明藥物制劑能明顯提高冠脈結(jié)扎大鼠血清中SOD活性，顯著抑制了MDA的生成，并且明顯減小心肌梗死區(qū)面積，療效好于單用輔酶Q10和ATP組。
具體的實施方式實施例1(1)處方輔酶Q10 10g ATP 10g 甘露醇60g(2)將以上三種藥物加注射用水，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.5～7.0，加注射用水定容，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為15小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為11～13小時，保持35℃以上干燥2.5小時，壓蓋，即得注射劑。
實施例2(1)處方輔酶Q10 10g ATP 120g甘露醇250g(2)將以上三種藥物加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，加注射用水至全量，混勻，加?.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為15小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為11～13小時，保持35℃以上干燥2.5小時，壓蓋，即得注射劑。
實施例3(1)處方輔酶Q10 10g ATP 200g(2)取以上兩種藥物，加入注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至全量，調(diào)pH值，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，封口滅菌，即得注射劑。
實施例4(1)處方輔酶Q10 10g ATP 120g(2)取以上兩種藥物，加入1800ml注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至2000ml，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝到安剖瓶中，每瓶2.0ml，封口滅菌，即得注射劑。
實施例5(1)處方輔酶Q10 10g ATP 5g 蔗糖4g 煉蜜 2g(2)取以上兩種藥物，加入蔗糖、煉蜜，混勻再加適量的水使成1000ml，搖勻，分裝成200瓶，即得口服液。
實施例6(1)處方輔酶Q10 10gATP 120g(2)將藥物混勻，加入8％的交聯(lián)聚維酮PVPP、2％甘露醇、滑石粉45g藥用輔料混合、制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得口腔崩解片。
實施例7(1)處方輔酶Q10 1g ATP 50g 淀粉120g(2)將兩種藥物與淀粉混合均勻，裝膠囊，即得膠囊劑。
實施例8(1)處方輔酶Q10 10g ATP 1g(2)將藥物混合，加入2％甘露醇、5％低取代羥丙基纖維素，混合、制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，劑得分散片。
實施例9(1)處方輔酶Q10 1g ATP 99g(2)取輔酶Q10和ATP投入煮沸的注射用水中，使成50％～70％的濃溶液，調(diào)節(jié)pH值，加活性炭0.2％混勻，煮沸20～30min，趁熱濾除活性炭，濾液中加入熱注射用水至全量，測pH、含量，合格后，精濾及微孔濾膜濾至澄明，灌裝、封口，熱壓滅菌115.5℃30min，即得注射劑。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于按照重量比計算，它是由輔酶Q10和ATP以1∶0.1～99及適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于按照重量比計算，它是由輔酶Q10和ATP以1∶0.5～50和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于按照重量比計算，它是由輔酶Q10與ATP以1∶1～20和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、泡騰片或分散片劑及其他所有藥劑學(xué)上可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4任意一項所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
6.按照權(quán)利要求1～5任意一項所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射用無菌塊狀物這樣制備取輔酶Q10、ATP，按藥物∶輔料用量＝1∶2加入甘露醇，加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，調(diào)節(jié)pH值，加注射用水定容，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為15小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為11～13小時，保持35℃以上干燥2.5小時，壓蓋，即得。
7.按照權(quán)利要求1～5任意一項所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射液和注射用濃溶液這樣制備取輔酶Q10、ATP，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)節(jié)pH值，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝到安剖瓶，封口滅菌，即得。
8.按照權(quán)利要求1～5任意一項所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口服液這樣制備取輔酶Q10、ATP，加入蔗糖、煉蜜適量，混勻再加適量的水使成1000ml，搖勻，即得。
9.按照權(quán)利要求1～5任意一項所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口腔崩解片這樣制備取輔酶Q10、ATP，加入8％的交聯(lián)聚維酮PVPP和2％甘露醇，壓制成片，即得。
10.按照權(quán)利要求1～9中任意一項所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的應(yīng)用，其特征在于所述的制劑用于制備充血性心力衰竭、冠心病、高血壓、心律不齊及心肌炎、心肌梗塞、腦動脈硬化、冠狀動脈硬化、急性脊髓灰質(zhì)炎、進(jìn)行性肌萎縮性疾患的輔助治療藥，以及治療腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗塞前綜合征、動脈硬化、中心性視網(wǎng)膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等的藥物。
全文摘要
本發(fā)明是一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用，它是由輔酶Q10、ATP制成的；產(chǎn)品可作為充血性心力衰竭、冠心病、高血壓、心律不齊及心肌炎、心肌梗塞、腦動脈硬化、冠狀動脈硬化、急性脊髓灰質(zhì)炎、進(jìn)行性肌萎縮性疾患的輔助治療藥，適用于腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗塞前綜合征、動脈硬化、中心性視網(wǎng)膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等。
文檔編號A61K9/20GK101019882SQ200610003128
公開日2007年8月22日 申請日期2006年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月16日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請人:北京奇源益德藥物研究所