專利名稱：復(fù)方輔酶q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，輔酶Q10應(yīng)用于心血管疾病，即指血液污染導(dǎo)致動脈粥樣硬化，從而引起心缺血引發(fā)的相應(yīng)病變。包括高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病(心梗和心絞痛)。血液污染后導(dǎo)致的動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥是導(dǎo)致死亡的第一殺手。胞二磷膽堿應(yīng)用于顱腦損傷、顱腦術(shù)后和急性腦梗塞引起的意識障礙、神經(jīng)性耳聾和耳鳴、腦血管病亞急性期和恢復(fù)期。為了達(dá)到更好的防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些優(yōu)秀的治療產(chǎn)品；如單獨(dú)的輔酶Q10藥物制劑、胞二磷膽堿藥物制劑，它們用于治療心腦血管方面的疾病有確切的療效；但是在深入研究中發(fā)現(xiàn)，采用兩者配伍不僅能減少患者的服用量，還能極大地提高療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，方便患者的使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，根據(jù)心腦血管疾病發(fā)病原理，在實(shí)驗(yàn)篩選的基礎(chǔ)上，采用輔酶Q10、胞二磷膽堿配伍做成制劑，優(yōu)選出最佳的組方及工藝；得到的產(chǎn)品，特別是注射制劑產(chǎn)品不僅僅作為心力衰竭、冠心病、高血壓、心律不齊及顱腦損傷、顱腦術(shù)后和急性腦梗塞引起的意識障礙等的輔助治療藥，還可適用于治療充血性心力衰竭、冠心病、高血壓、心律不齊、顱腦損傷、顱腦術(shù)后和急性腦梗塞引起的意識障礙及應(yīng)用于腦血管病亞急性期和恢復(fù)期。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量比計(jì)算，它是由輔酶Q10和胞二磷膽堿以1∶1～1000及適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。優(yōu)選為按照重量比計(jì)算，輔酶Q10和胞二磷膽堿以1∶5～500的輔料制作而成。最終確定為按照重量比計(jì)算，輔酶Q10與胞二磷膽堿以1∶10～200和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、泡騰片或分散片劑及其他所有藥劑學(xué)上可以接受的劑型。優(yōu)選為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
制備注射用無菌塊狀物取輔酶Q10、胞二磷膽堿，按藥物∶輔料用量＝1∶2加入甘露醇，加注射用水適量攪拌使溶解，調(diào)pH值后加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，精濾，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為2.5小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為3小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時(shí)，保持此溫度2小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為15小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為11～13小時(shí)，保持35℃以上干燥3小時(shí)，壓蓋，即得。注射液和注射用濃溶液制備方法為所述制劑中的注射液和注射用濃溶液這樣制備取輔酶Q10、胞二磷膽堿，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值后煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，封口滅菌，即得?？诜褐苽浞椒槿≥o酶Q10、胞二磷膽堿，加入蔗糖、煉蜜適量，混勻再加適量的水使成1000ml，搖勻，即得?？谇槐澜馄苽浞椒槿≥o酶Q10、胞二磷膽堿，加入8％的交聯(lián)聚維酮PVPP和2％甘露醇，壓制成片，即得。
復(fù)方輔酶Q10藥物制劑所述藥物可作為心力衰竭、冠心病、高血壓、心律不齊及顱腦損傷、顱腦術(shù)后和急性腦梗塞引起的意識障礙等的輔助治療藥，適用于治療充血性心力衰竭、冠心病、高血壓、心律不齊、顱腦損傷、顱腦術(shù)后和急性腦梗塞引起的意識障礙及應(yīng)用于腦血管病亞急性期和恢復(fù)期。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請人進(jìn)行過大量實(shí)驗(yàn)研究，篩選出治療冠心病心絞痛等疾病的處方為輔酶Q10、胞二磷膽堿，最佳配伍范圍為輔酶Q10與胞二磷膽堿重量比為1∶10～200。采用本發(fā)明的工藝制備產(chǎn)品外觀良好、質(zhì)量穩(wěn)定。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)例1對不同配比藥效學(xué)比較研究對實(shí)驗(yàn)性犬腦缺血的影響取草犬，隨機(jī)分成7組模型組；輔酶Q10/胞二磷膽堿1/1組簡稱1/1組；輔酶Q10/胞二磷膽堿1/1000組簡稱1/1000；輔酶Q1/胞二磷膽堿1/5組簡稱1/5；輔酶Q10/胞二磷膽堿1/500組簡稱1/500；輔酶Q10/胞二磷膽堿1/10組簡稱1/10；輔酶Q10/胞二磷膽堿1/200組簡稱1/200。陽性對照消心痛組簡稱消心痛，每組10只。腹腔注射3％戊巴比妥鈉1.0ml/kg麻醉，固定于犬手術(shù)臺上，然后在犬右外眼角與右耳根部1/2處(中點(diǎn))，用電刀切開皮膚，分離肌肉。用手術(shù)專用顱骨鉆鉆開顱骨，以咬骨鉗擴(kuò)大顱骨孔，切開硬腦膜，找到大腦中動脈。先用多譜勒超聲血流探測儀測定大腦中動脈血流速度，然后靜脈注射給藥，給藥15min后，再次同前法測定大腦中動脈血流速度，隨后立即將大腦中動脈結(jié)扎造成腦缺血。大腦中動脈結(jié)扎6小時(shí)后，分離雙側(cè)頸總動脈并夾閉之，即刻從右側(cè)頸總動脈夾閉處的遠(yuǎn)心端灌注2.0ml龍膽紫飽和溶液對腦組織進(jìn)行染色，然后處死動物，開顱取出腦組織，稱全腦重，遂切下未染色的腦組織(即缺血區(qū)腦組織)稱重，求出其占全腦重量的百分率，結(jié)果見下表。

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，最佳配比為輔酶Q10與胞二磷膽堿重量比為1∶10-1∶200。
實(shí)驗(yàn)例2注射劑成型工藝研究本申請人在研制中發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)奶畛鋭?、藥液濃度、填充劑用量是粉針制劑成型和穩(wěn)定的重要因素，為了提高該粉針制劑的質(zhì)量，首先，本申請人對填充劑的種類進(jìn)行了考察。結(jié)果見下表。
不同填充劑凍干效果比較

可見，由于甘露醇的共熔點(diǎn)高，水溶性好，利于本品的凍干和成型，而其他的填充劑均不適合本品，故選擇甘露醇為填充劑。
然后對甘露醇與藥物有效成分的重量比進(jìn)行考察，結(jié)果見下表。
不同藥物與甘露醇的配比對凍干效果的影響

可見，甘露醇∶藥物＝2∶1及其以上，產(chǎn)品成型效果好，從經(jīng)濟(jì)角度及提高載藥量角度考慮，確定甘露醇∶藥物＝2∶1。
實(shí)驗(yàn)例3制劑藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)(改善大腦損傷模型動物學(xué)習(xí)記憶試驗(yàn))對40％乙醇引起小鼠記憶再現(xiàn)障礙的改善作用(避暗法)選取小鼠60只，雌雄各半，按體重隨機(jī)分為5組，每組12只。各組將動物放入避暗箱訓(xùn)練，實(shí)驗(yàn)時(shí)將小鼠面部背向洞口放入明室，同時(shí)記時(shí)，動物穿過洞口進(jìn)入暗室受到電擊，記時(shí)為潛伏期，并觀察紀(jì)錄動物進(jìn)入暗箱受電擊的次數(shù)作為錯誤次數(shù)。24h后測試，于測試前60min除空白組外均灌胃40％乙醇0.1ml/10g體重，然后按表所示藥品和劑量尾靜脈注射給藥1次，陽性藥組尾靜脈注射給藥吡拉西坦注射液4.4mg/kg。給藥后60min測試，記錄小鼠潛伏期和5min內(nèi)的電擊次數(shù)(錯誤次數(shù))，試驗(yàn)結(jié)果見表。
對40％乙醇引起小鼠記憶再現(xiàn)障礙的改善作用(避暗法)

結(jié)果顯示，復(fù)合輔酶Q10組合能明顯縮短模型小鼠犯錯誤潛伏期，減少模型小鼠犯錯次數(shù)。
具體的實(shí)施方式實(shí)施例1(1)處方輔酶Q101g 胞二磷膽堿10g 甘露醇22g(2)將以上三種藥物加適量注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值后加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為2.5小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為3小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時(shí)，保持此溫度2小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為15小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為11～13小時(shí)，保持35℃以上干燥3小時(shí)，壓蓋，即得。
實(shí)施例2(1)處方輔酶Q101g 胞二磷膽堿200g 甘露醇400g(2)將以上三種藥物加適量注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值后加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為2.5小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為3小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時(shí)，保持此溫度2小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為15小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為11～13小時(shí)，保持35℃以上干燥3小時(shí)，壓蓋，即得。
實(shí)施例3(1)處方輔酶Q101g 胞二磷膽堿1000g(2)取以上兩種藥物，加入注射用水適量溶解后按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值后煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，封口滅菌，即得注射劑。
實(shí)施例4(1)處方輔酶Q101g 胞二磷膽堿1g(2)取以上兩種藥物，加入注射用水適量溶解后按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至2000ml，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，每瓶2.0ml，封口滅菌，即得注射劑。
實(shí)施例5(1)處方輔酶Q101g 胞二磷膽堿10g 蔗糖40g 煉蜜5g(2)取以上兩種藥物，加入蔗糖、煉蜜，混勻再加適量的水使成1000ml，搖勻、分裝、即得口服液。
實(shí)施例6(1)處方輔酶Q101g 胞二磷膽堿200g(2)將藥物與8％的交聯(lián)聚維酮PVPP、2.5％甘露醇藥用輔料混合、制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，即得口腔崩解片。
實(shí)施例7(1)處方輔酶Q101g 胞二磷膽堿5g 淀粉300g(2)將兩種藥物與淀粉混合均勻，制粒，裝膠囊，即得膠囊劑。
實(shí)施例8(1)處方輔酶Q101g 胞二磷膽堿300g 2％甘露醇50g低取代羥丙基纖維素70g 蒼耳膠 15g(2)將藥物與藥用輔料混合、制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得分散片。
實(shí)施例9(1)處方輔酶Q101g 胞二磷膽堿500g(2)取輔酶Q10和甘油果糖投入煮沸的注射用水中，使成50％～70％的濃溶液，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值局批加活性炭0.2％混勻，煮沸20～30min，趁熱濾除活性炭，濾液中加入熱注射用水至規(guī)定量，測pH、含量，合格后，精濾及微孔濾膜濾至澄明，灌裝、封口，115.5℃熱壓滅菌30min，即得注射劑。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于按照重量比計(jì)算，它是由輔酶Q10和胞二磷膽堿以1∶1～1000及適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于按照重量比計(jì)算，它是由輔酶Q10和胞二磷膽堿以1∶5～500和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于按照重量比計(jì)算，它是由輔酶Q10與胞二磷膽堿以1∶10～200和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、泡騰片或分散片劑及其他所有藥劑學(xué)上可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4任意一項(xiàng)所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
6.按照權(quán)利要求1～5任意一項(xiàng)所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射用無菌塊狀物這樣制備取輔酶Q10、胞二磷膽堿，按藥物∶輔料用量＝1∶2加入甘露醇，加注射用水適量攪拌使溶解，調(diào)pH值后加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，精濾，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為2.5小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為3小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時(shí)，保持此溫度2小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為15小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為11～13小時(shí)，保持35℃以上干燥3小時(shí)，壓蓋，即得。
7.按照權(quán)利要求1～5任意一項(xiàng)所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射液和注射用濃溶液這樣制備取輔酶Q10、胞二磷膽堿，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值后煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，封口滅菌，即得。
8.按照權(quán)利要求1～5任意一項(xiàng)所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口服液這樣制備取輔酶Q10、胞二磷膽堿，加入蔗糖、煉蜜適量，混勻再加適量的水使成1000ml，搖勻，即得。
9.按照權(quán)利要求1～5任意一項(xiàng)所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口腔崩解片這樣制備取輔酶Q10、胞二磷膽堿，加入8％的交聯(lián)聚維酮PVPP和2％甘露醇，壓制成片，即得。
10.按照權(quán)利要求1～9中任意一項(xiàng)所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的應(yīng)用，其特征在于所述藥物可作為心力衰竭、冠心病、高血壓、心律不齊及顱腦損傷、顱腦術(shù)后和急性腦梗塞引起的意識障礙等的輔助治療藥，適用于治療充血性心力衰竭、冠心病、高血壓、心律不齊、顱腦損傷、顱腦術(shù)后和急性腦梗塞引起的意識障礙及應(yīng)用于腦血管病亞急性期和恢復(fù)期。
全文摘要
本發(fā)明是一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用，它是由輔酶Q10、胞二磷膽堿制成的；產(chǎn)品可作為心力衰竭、冠心病、高血壓、心律不齊及顱腦損傷、顱腦術(shù)后和急性腦梗塞引起的意識障礙等的輔助治療藥，適用于治療充血性心力衰竭、冠心病、高血壓、心律不齊、顱腦損傷、顱腦術(shù)后和急性腦梗塞引起的意識障礙及應(yīng)用于腦血管病亞急性期和恢復(fù)期。
文檔編號A61P9/00GK101019879SQ20061000312
公開日2007年8月22日 申請日期2006年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月16日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請人:北京奇源益德藥物研究所