專利名稱：復(fù)方輔酶q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，輔酶Q10應(yīng)用于心血管疾病，即指血液污染導(dǎo)致動脈粥樣硬化，從而引起心缺血引發(fā)的相應(yīng)病變。包括高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病(心梗塞和心絞痛)。血液污染后導(dǎo)致的動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥是導(dǎo)致死亡的第一殺于。維生素是人體代謝中必不可少的有機(jī)化合物，是維持和調(diào)節(jié)機(jī)體正常代謝的重要物質(zhì)；而研究表明，維生素還能防治冠心病等心血管疾病。為了達(dá)到更好的防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些優(yōu)秀的治療產(chǎn)品；如單獨(dú)的輔酶Q10藥物制劑、維生素藥物制劑，它用于治療心血管方面的疾病有確切的療效；但是在深入研究中發(fā)現(xiàn)，采用兩者配伍不僅能減少患者的服用量，還能極大地提高療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，方便患者的使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，根據(jù)心血管疾病發(fā)病原理，在實驗篩選的基礎(chǔ)上，采用輔酶Q10、維生素配伍做成制劑，優(yōu)選出最佳的組方及工藝；得到的產(chǎn)品，特別是注射制劑產(chǎn)品作為充血性心力衰竭、冠心病、高血壓、心律不齊等疾病的輔助治療藥，效果很好。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它是由輔酶Q10和維生素以及適當(dāng)?shù)妮o料制作而成，維生素是指維生素A、C、E、β胡蘿卜素、葉酸、B族維生素1、2、3、5、6、12中的一種或兩種以上；按重量比計，輔酶Q10維生素為1∶1～500。優(yōu)選為按重量比計，輔酶Q10維生素為1∶10～300。
最終選為按重量比計，輔酶Q10維生素為1∶20～120。
所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉術(shù)和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、泡騰片或分散片劑及其他所有藥劑學(xué)上可以接受的劑型。優(yōu)選制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
注射用無菌塊狀物制備方法為取輔酶Q10、維生素，按藥物∶輔料用量＝1∶1加入甘露醇，加注射用水適量攪拌使溶解，調(diào)pH值后加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，精濾，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時間約為12小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為11～13小時，保持35℃以上干燥3小時，壓蓋，即得。注射液和注射用濃溶液制備方法為取輔酶Q10、維生素，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值后煮沸，4℃冷藏12小時，粗濾、精濾，加注射用水，分裝到安剖瓶，封口滅菌，即得?？诜褐苽浞椒槿≥o酶Q10、維生素，加入蔗糖、煉蜜適量，混勻再加適量的水使成1000ml，搖勻，即得?？谇槐澜馄苽浞椒槿≥o酶Q10、維生素，加入8％的交聯(lián)聚維酮PVPP和2.5％甘露醇，壓制成片，即得。
復(fù)方輔酶Q10藥物制劑可作為冠心病、心力衰竭、高血壓、心律不齊等的輔助治療藥，適用于冠心病、充血性心力衰竭、高血壓、心律不齊等心血管疾病。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請人進(jìn)行過大量實驗研究，篩選出治療冠心病心絞痛等疾病的處方為輔酶Q10、維生素，最佳配伍范圍為輔酶Q10與維生素重量比為1∶20～120。采用本發(fā)明的工藝制備產(chǎn)品外觀良好、質(zhì)量穩(wěn)定。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請人進(jìn)行了一系列實驗實驗例1對不同配比藥效學(xué)比較研究通過抗血小板聚集試驗、心肌細(xì)胞培養(yǎng)試驗，對輔酶Q10∶維生素按重量比為1∶1、1∶10、1∶20、1∶500、1∶300、1∶120六個組合處方分進(jìn)行了系統(tǒng)的藥效試驗篩選研究，結(jié)果表明輔酶Q10∶維生素＝1∶20和1∶120組合處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低，故確定該比例處方為本項目的正式處方。數(shù)據(jù)見下表。
組合配伍的處方篩選試驗研究結(jié)論

由實驗結(jié)果可知，最佳配比為輔酶Q10與維生素重量比為1∶20～120。
實驗例2注射劑成型工藝研究本中請人在研制中發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)奶畛鋭?、藥液濃度、填充劑用量是粉針制劑成型和穩(wěn)定的重要因素，為了提高該粉針制劑的質(zhì)量，首先，本申請人對填充劑的種類進(jìn)行丁考察。結(jié)果見下表。
不同填充劑凍干效果比較

可見，由于甘露醇的共熔點(diǎn)高，水溶性好，利于本品的凍干和成型，而其他的填充劑均不適合本品，故選擇甘露醇為填充劑。
然后對甘露醇與藥物有效成分的重量比進(jìn)行考察，結(jié)果見下表。
不同藥物與甘露醇的配比對凍干效果的影響

可見，甘露醇∶藥物＝1∶1及其以上，產(chǎn)品成型效果好，從經(jīng)濟(jì)角度及提高載藥量角度考慮，確定甘露醇∶藥物＝1∶1。
實驗例3制劑藥效學(xué)實驗對大鼠急性心肌缺血的保護(hù)作用取SD大鼠，體質(zhì)量230～250g，雌雄各半，隨機(jī)分為模型組(每天給予等量生理鹽水)、本發(fā)明注射液組(每天給藥6mg/kg)、輔酶Q10注射液組(每天給藥0.15mg/kg)、維生素注射液組(每天給藥8mg/kg)，每組10只，連續(xù)7天，在末次給藥后1h結(jié)扎大鼠冠狀動脈左前降支。于冠脈結(jié)扎3h后心室取血3ml，以3000×g的速度離心5min制備血清，取血清，用超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)試劑盒分別測定血清中相應(yīng)指標(biāo)。摘取大鼠心臟排出心腔內(nèi)積血，用生理鹽水沖洗并用濾紙吸去水分，剔除脂肪血管等非心肌組織，剪除心房和右心室，留下左心室稱重，計算梗死區(qū)(濕重)占左心室(濕重)百分比。結(jié)果見下表。
對大鼠冠脈結(jié)扎后心肌梗死范圍及血清中SOD、MDA的影響

由實驗結(jié)果可知，在降低了輔酶Q10和維生素二者用量的情況下，本發(fā)明藥物制劑能明顯提高冠脈結(jié)扎大鼠血清中SOD活性，顯著抑制了MDA的生成，并且明顯減小心肌梗死區(qū)面積，療效好于單用輔酶Q10和維生素組。
具體的實施方式實施例1(1)處方輔酶Q10 10g 維生素(維生素A、C、E、β胡蘿卜素、葉酸、B族維生素)200g 甘露醇420g(2)取輔酶Q10、維生素、甘露醇，加適量注射用水，攪拌使溶解，調(diào)pH值后加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，精濾，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時間約為12小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為11～13小時，保持35℃以上干燥3小時，壓蓋，即得注射用無菌塊狀物。
實施例2(1)處方輔酶Q10 5g 維生素(維生素A、C、E、β胡蘿卜素、葉酸)600g甘露醇600g(2)取輔酶Q10、維生素、甘露醇，加適量注射用水，攪拌使溶解，調(diào)pH值后加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，精濾，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時間約為12小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為11～13小時，保持35℃以上干燥3小時，壓蓋，即得注射用無菌塊狀物。
實施例3(1)處方輔酶Q10 8g維生素(維生素A、C、E、β胡蘿卜素)160g(2)取以上兩種藥物，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值后煮沸，4℃冷藏12小時，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，封口滅菌，即得注射劑。
實施例4(1)處方輔酶Q10 5g 維生素(維生素A、C、E) 600g(2)取輔酶Q10、維生素，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值后煮沸，4℃冷藏12小時，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，封口滅菌，即得注射劑。
實施例5(1)處方輔酶Q10 10g維生素(維生素A、C、葉酸、B族維生素)200g(2)取以上兩種藥物，加入蔗糖、煉蜜，混勻再加適量的水使成1000ml，搖勻，分裝，即得口服液。
實施例6(1)處方輔酶Q10 10g維生素(維生素A、C) 1200g(2)將藥物與8％的交聯(lián)聚維酮PVPP、2.5％甘露醇、滑石粉等藥用輔料混合、制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，即得口腔崩解片。
實施例7(1)處方輔酶Q10 5g維生素(維生素A)5g(2)將兩種藥物與淀粉混合均勻，制粒，裝膠囊，即得膠囊。
實施例8(1)處方輔酶Q10 7g維生素(維生素C、E、β胡蘿卜素、葉酸、B族維生素)3500g(2)將藥物與2.5％甘露醇、低取代羥丙基纖維素、蒼耳膠等藥用輔料混合、制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得分散片。
實施例9(1)處方輔酶Q10 5g維生素(維生素A、β胡蘿卜素、葉酸、B族維生素)1500g(2)取輔酶Q10和甘油果糖投入煮沸的注射用水中，使成50％～70％的濃溶液，調(diào)節(jié)pH值后加活性炭0.2％混勻，煮沸20～30min，趁熱濾除活性炭，濾液中加入熱注射用水至規(guī)定量，測pH、含量，合格后，精濾及微孔濾膜濾至澄明，灌裝、封口，熱壓滅菌115.5℃30min，即得輸液。
實施例10(1)處方輔酶Q10 7g維生素(B族維生素)70g(2)將藥物與2.5％甘露醇、低取代羥丙基纖維素、蒼耳膠等藥用輔料混合、制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，即得分散片。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于它是由輔酶Q10和維生素以及適當(dāng)?shù)妮o料制作而成，維生素是指維生素A、C、E、β胡蘿卜素、葉酸、B族維生素1、2、3、5、6、12中的一種或一種以上；按重量比計，輔酶Q10∶維生素為1∶1～500。
2.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于按重量比計，輔酶Q10∶維生素為1∶10～300。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于按重量比計，輔酶Q10∶維生素為1∶20～120。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、泡騰片或分散片劑及其他所有藥劑學(xué)上可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4任意一項所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
6.按照權(quán)利要求1～5任意一項所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射用無菌塊狀物這樣制備取輔酶Q10、維生素，按藥物∶輔料用量＝1∶1加入甘露醇，加注射用水適量攪拌使溶解，調(diào)pH值后加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，精濾，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時間約為12小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為11～13小時，保持35℃以上干燥3小時，壓蓋，即得。
7.按照權(quán)利要求1～5任意一項所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射液和注射用濃溶液這樣制備取輔酶Q10、維生素，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值后煮沸，4℃冷藏12小時，粗濾、精濾，加注射用水，分裝到安剖瓶，封口滅菌，即得。
8.按照權(quán)利要求1～5任意一項所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口服液這樣制備取輔酶Q10、維生素，加入蔗糖、煉蜜適量，混勻再加適量的水使成1000ml，搖勻，即得。
9.按照權(quán)利要求1～5任意一項所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口腔崩解片這樣制備取輔酶Q10、維生素，加入8％的交聯(lián)聚維酮PVPP和2.5％甘露醇，壓制成片，即得。
10.按照權(quán)利要求1～9中任意一項所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的應(yīng)用，其特征在于所述藥物可作為冠心病、心力衰竭、高血壓、心律不齊等的輔助治療藥，適用于冠心病、充血性心力衰竭、高血壓、心律不齊等心血管疾病。
全文摘要
本發(fā)明是一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用，它是由輔酶Q10和維生素制成的；產(chǎn)品可作為冠心病、心力衰竭、高血壓、心律不齊等的輔助治療藥，適用于冠心病、充血性心力衰竭、高血壓、心律不齊等心血管疾病。
文檔編號A61K31/355GK101019884SQ20061000312
公開日2007年8月22日 申請日期2006年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月16日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請人:北京奇源益德藥物研究所