專利名稱：一種穩(wěn)定長效的銀杏酮酯軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種一種質(zhì)量穩(wěn)定且長效的軟膠囊，具體為銀杏酮酯軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
軟膠囊劑是將藥物包封于親水明膠中形成的固體制劑。在提高藥物生物利用度方面，以溶液型軟膠囊最好，其次為混懸型或乳劑型軟膠囊。目前中藥軟膠囊的研制中，中藥提取物因含多種成分，常難以完全溶解形成穩(wěn)定的液體狀態(tài)，多制成混懸液或乳濁液填入膠囊?；鞈乙夯蛉闈嵋旱娜秉c(diǎn)一是穩(wěn)定性較差，內(nèi)容物中需加入較多的助懸劑或乳化劑，囊殼中常需加入色素或遮光劑，二是有效成份含量低，需要多次給藥，更為嚴(yán)重的是軟膠囊儲存期間易出現(xiàn)硬化與崩解遲緩現(xiàn)象，從而影響到藥物的釋放和吸收，使生物利用度降低。目前國內(nèi)外都引起了對軟膠囊硬化與崩解遲緩現(xiàn)象的重視，許多生產(chǎn)廠家因恐軟膠囊儲存期產(chǎn)生硬化，不敢大量生產(chǎn)，有的企業(yè)甚至于三～四個月生產(chǎn)一次。
銀杏為銀杏科銀杏屬植物，作為藥用在我國已有幾千年的歷史。但是銀杏提取物(銀杏酮酯)的化學(xué)成分和藥理作用的研究始于60年代。近年來的研究表明，銀杏提取物中主要含有銀杏黃酮甙、二萜類銀杏內(nèi)酯等成分。其中銀杏內(nèi)酯具有明顯拮抗血小板活化因子(PAF)的活性，此外隨著研究的進(jìn)展還發(fā)現(xiàn)其可以用于治療氣喘和肺水腫。銀杏黃酮甙能夠清除氧自由基，保護(hù)脂質(zhì)抗過氧化，降低微血管通透性，舒張小動脈，改善微循環(huán)。此外還具有提高記憶力和免疫力的作用。因此臨床上銀杏提取物多用于治療心腦血管疾病(如冠心病、心絞痛、心肌梗塞、腦栓塞、腦血管痙攣等)，間歇性跛行、大腦功能不全綜合癥等疾病。銀杏酮酯指銀杏黃酮甙與二萜類銀杏內(nèi)酯的混合物，是國內(nèi)唯一通過衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)的二類新藥，目前銀杏酮酯制劑主要有顆粒劑(杏靈顆粒，已申報(bào)專利)與片劑(斯泰隆片)。由于銀杏提取物中通常含有糖類物質(zhì)，在上述制劑的加工過程中容易出現(xiàn)吸濕、粘沖等現(xiàn)象，因此處方中需要加入較多輔料，生產(chǎn)工序要求嚴(yán)格。專利申請00126160.6公開了一種紅果銀杏葉膠丸的配制及工藝，該膠丸中銀杏提取物含量較低(約為1.5％左右)，輔助成分較多，屬保健品領(lǐng)域；專利申請03133575.6公開了一種銀杏葉提取物自乳化膠丸，采用的原料含黃酮類24％以上、內(nèi)酯類6％以上，但總黃酮成分不明，未限制致敏成分銀杏酸的含量，內(nèi)容物含大量乳化劑和助乳化劑，生物相容性較低；專利申請02134330.6和專利申請02128964.6公開的都是銀杏內(nèi)酯的軟膠囊，其成分為銀杏提取物中的脂溶性部分，不含黃酮類，因此其臨床治療作用與含黃酮和內(nèi)酯的銀杏提取物不同，且這兩種軟膠囊均為混懸型，吸收較慢?，F(xiàn)有的溶液型軟膠囊含藥量不高，且含較多表面活性劑和增溶劑，其不但影響了制劑的生物相容性，而且不能夠達(dá)到長效的目的，如專利申請03116572.9。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是研制一種含量高且制劑穩(wěn)定性好的軟膠囊，尤其是銀杏酮酯軟膠囊及利于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。因銀杏酮酯給藥周期較長，如果有效成份含量高，患者可一日口服一次。制劑穩(wěn)定性則涉及膠囊內(nèi)容物與囊殼的穩(wěn)定，以及膠囊內(nèi)容物與囊殼的相互作用。作為內(nèi)服藥物還要克服軟膠囊儲存期間易出現(xiàn)的硬化與崩解遲緩現(xiàn)象。
為解決上述問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案。
一種軟膠囊，軟膠囊內(nèi)容物基本上由有效成分、聚乙二醇、低級醇和水組成；軟膠囊膠皮含抗氧劑。其中有效成分可為藥物或保健成分，即可以是具有治療或預(yù)防疾病的藥物成分或組分，也可以是具有保健作用的保健成分或組分。此處“成分”指單一成分或幾種單一成分組成的混合成分，可以源于提取分離，也可以源于化學(xué)合成；此處“組分”是指所含成分不完全清楚的提取物或有效部位，這些提取物或有效部位可以源于單一藥材，也可以源于多種藥材，可以源于動植物，也可以源于礦物；聚乙二醇選自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或者它們的混合物；低級醇選自C1至C5的直鏈或支鏈低級醇的一種或它們的混合物；抗氧劑選自甘氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C或者它們的混合物。
一種銀杏酮酯軟膠囊，其特征在于軟膠囊內(nèi)含按重量比計(jì)50～130份銀杏酮酯145～335份聚乙二醇4～19份低級醇9～38份水；軟膠囊膠皮含按重量比計(jì)1份明膠0.3～0.6份增塑劑0.005～0.02份抗氧劑0.9～1.5份水。
所述銀杏酮酯軟膠囊，優(yōu)選軟膠囊內(nèi)含按重量比計(jì)60～120份銀杏酮酯168～335份聚乙二醇9.5～19份低級醇12.5～38份水；軟膠囊膠皮含按重量比計(jì)1份明膠0.3-0.41份增塑劑0.005-0.01份抗氧劑0.91～1.2份水。
所述銀杏酮酯軟膠囊，優(yōu)選軟膠囊內(nèi)含按重量比計(jì)60～120份銀杏酮酯323～328份聚乙二醇14～17份低級醇20～28份水。
所述銀杏酮酯軟膠囊，更優(yōu)選軟膠囊內(nèi)含按重量比計(jì)120份銀杏酮酯323～328份聚乙二醇14～19份低級醇38份水；或者軟膠囊內(nèi)含按重量比計(jì)120份銀杏酮酯332份聚乙二醇18份低級醇30份水。
前述銀杏酮酯軟膠囊中聚乙二醇選自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000的一種或一種以上的混合物；低級醇選自C1至C5的直鏈或支鏈的低級醇。優(yōu)選聚乙二醇選自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600或者它們的混合物；低級醇選自丙二醇、甘油、異丙醇或者它們的混合物；增塑劑是甘油和/或山梨醇；抗氧劑選自甘氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C或者它們的混合物。
銀杏酮酯軟膠囊的制備方法，包括下述步驟將銀杏酮酯、聚乙二醇、低級醇和水混合均勻后，得藥液；將明膠、增塑劑、抗氧劑和水混合，40-60℃加熱，得膠皮溶液；取藥液與膠皮溶液用軟膠囊壓制機(jī)制成膠丸，干燥，得銀杏酮酯軟膠囊。
本發(fā)明所得銀杏酮酯軟膠囊每粒含有銀杏酮酯50～130mg，優(yōu)選60～120mg，其中銀杏黃酮醇苷含量為14.4～28.8mg，銀杏內(nèi)酯含量為3.6～7.2mg。
本發(fā)明涉及聚乙二醇(簡稱PEG)分子量300-6000，以聚乙二醇300-600為佳，聚乙二醇300-600中可以加少量的聚乙二醇1000-6000；優(yōu)選聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或它們的混合物。低級醇用作穩(wěn)定劑，優(yōu)選C1至C5的直鏈或支鏈低級醇的一種或它們的混合物，可以是丙二醇、甘油或異丙醇中的一種或幾種；增塑劑可以是甘油和山梨醇中的一種或幾種抗氧劑可以是甘氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C中的一種或幾種。
上述銀杏酮酯軟膠囊的制備包括以下過程1.取處方量穩(wěn)定劑、水、內(nèi)容物溶劑混合攪拌，直至完全混溶，取處方量銀杏酮酯分批量加入該溶液中，研磨攪拌，直至形成褐色均一溶液，靜置24小時除去氣泡，得內(nèi)容物藥液。
2.取處方量明膠和水置容器中溶脹，加入甘油、抗氧劑溶解，濾過，得膠皮溶液。
3.取上述藥液和膠皮溶液于軟膠囊壓制機(jī)制成膠丸，常溫干燥后即得銀杏酮酯軟膠囊。
本發(fā)明制備工藝簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。尤其需要強(qiáng)調(diào)的是本發(fā)明在藥液材料中加入穩(wěn)定劑和水、在膠囊殼中加入抗氧劑后，顯著改善了軟膠囊硬化與崩解遲緩的現(xiàn)象。
軟膠囊在儲存期出現(xiàn)崩解或溶出遲緩現(xiàn)象，是軟膠囊研制和生產(chǎn)中遇到的常見問題，引起國內(nèi)外制藥界關(guān)注。因?yàn)榫垡叶加形?，會吸收膠囊殼中的水，使水分從囊壁移入囊內(nèi)所裝的液體(即吸收膠囊殼中的水)，從而產(chǎn)生囊殼硬化現(xiàn)象。內(nèi)容物中加入適量的低級醇類穩(wěn)定劑如丙二醇、甘油、異丙醇，可以改善聚乙二醇的吸水性。低級醇類穩(wěn)定劑如甘油既能改善聚乙二醇吸水性的作用，其本身也有弱的吸水性。所以，本發(fā)明使聚乙二醇與低級醇穩(wěn)定劑及水組配，達(dá)到了最佳的延緩軟膠囊硬化與崩解遲緩的效果。
以前的研究認(rèn)為，藥液中含5％以上的水時易穿過明膠囊壁使膠囊壁軟化或溶解(畢殿洲主編藥劑學(xué)，第四版，人民衛(wèi)生出版社，1999303)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，中藥提取物或復(fù)方藥物成分復(fù)雜，選擇聚乙二醇為分散介質(zhì)時，加入適量水，可以有效防止儲存期間囊殼硬化，不存在膠囊壁軟化或溶解現(xiàn)象。
再有，聚乙二醇具有一定粘度，加入低級醇類穩(wěn)定劑后可以調(diào)節(jié)密度，密度大可延緩藥物的釋放；水可與二醇類分子間的氫鍵產(chǎn)生粘度結(jié)構(gòu)效應(yīng)，從而延長藥物的釋放；二項(xiàng)作用均延緩藥物的釋放，二項(xiàng)作用且產(chǎn)生協(xié)同作用，使本發(fā)明軟膠囊達(dá)到長效的優(yōu)良效果。
另外，本發(fā)明在膠囊殼中加入抗氧劑，亦顯著加強(qiáng)了軟膠囊產(chǎn)品的穩(wěn)定性，更為有效地防止了儲存期容易出現(xiàn)的膠囊殼硬化、崩解遲緩等現(xiàn)象。
同時，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用的原料含銀杏總黃酮≥44％，銀杏黃酮醇甙≥24％，銀杏總內(nèi)酯≥6％，控制致敏成分銀杏酸≤5PPM，符合國際標(biāo)準(zhǔn)。
本發(fā)明的銀杏酮酯軟膠囊，將銀杏酮酯以溶液形式包入軟膠囊給藥，在制備過程中，較之混懸液或乳濁液填入膠囊制備更為方便，更易保證有效成份含量的穩(wěn)定與均衡；在貯存期間要遠(yuǎn)比混懸液或乳濁液穩(wěn)定，不會出現(xiàn)結(jié)集或沉淀。
本發(fā)明提供的銀杏酮酯軟膠囊的優(yōu)良效果表現(xiàn)在含藥量高達(dá)24％(即銀杏酮酯60～120mg在處方總重量中的百分比)，為溶液型軟膠囊，提高了的生物利用度，同時具有長效作用，因此給藥次數(shù)減少，日服1-2次，每次一粒。本發(fā)明提供的銀杏酮酯軟膠囊不使用表面活性劑、色素及遮光劑，所用的輔料用量少，生物相容性好。另外，本發(fā)明提供的銀杏酮酯軟膠囊制備工藝簡單，可工業(yè)化生產(chǎn)，能保證裝量的均一性，其重量誤差僅在1％-2％范圍。
對加入穩(wěn)定劑、抗氧劑和水前后的銀杏酮酯軟膠囊進(jìn)行穩(wěn)定性加速實(shí)驗(yàn)，考察其崩解時限，結(jié)果見附圖
。附圖表明，未加抗氧劑、穩(wěn)定劑和水的銀杏酮酯軟膠囊在加速實(shí)驗(yàn)條件下，其崩解度隨時間增加變化較大，6個月已超過20分鐘(日本藥典12版規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)崩解時限)，加入抗氧劑、穩(wěn)定劑和水的軟膠囊，在同樣條件下的崩解度隨時間增加變化較小，二者數(shù)據(jù)相比有顯著性差異(P＜0.05)。
銀杏酮酯軟膠囊對大鼠冠脈結(jié)扎致心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)動物雄性SD大鼠，體重300±20g，由中國藥科大學(xué)動物房提供，合格證號97004。室溫維持在25℃左右。
實(shí)驗(yàn)藥品 受試藥物本發(fā)明銀杏酮酯軟膠囊內(nèi)容物，為棕黃色粘稠液體，含40％銀杏酮酯。陽性對照藥普萘洛爾(無錫第四制藥廠產(chǎn)品)，杏靈顆粒(上海杏靈藥業(yè)股份有限公司，批號20000713)。以上藥物均以聚乙二醇-400為溶劑進(jìn)行稀釋。
主要試劑聚乙二醇-400，20％烏拉坦，0.5％硝基四氮唑藍(lán)(NBT)。
實(shí)驗(yàn)儀器E6511心電圖機(jī)(日本光電)，LD5--2型離心沉淀機(jī)(上海手術(shù)器械廠)，LH586-1型恒溫水浴(上海市科樂理化機(jī)械廠)，DH-140型動物人工呼吸機(jī)(浙江醫(yī)科大學(xué)儀器實(shí)驗(yàn)廠)，Olympus AU800生化分析儀。
給藥方式灌胃給藥，每天一次，共4天。
實(shí)驗(yàn)方法將大鼠隨機(jī)分為七組稱重編號病理模型組(空白)，溶劑對照組(30％PEG-400 5ml/kg)，陽性藥對照一組(普萘洛爾20mg/kg)，陽性藥對照二組(杏靈顆粒100mg/kg)，銀杏酮酯(簡稱為Egb)50mg組，銀杏酮酯100mg組，銀杏酮酯200mg組。分籠飼養(yǎng)連續(xù)四天灌胃給藥，最后一次給藥后1小時左右進(jìn)行手術(shù)。
手術(shù)步驟動物稱重，用20％烏拉坦麻醉1g/kg腹腔注射麻醉。待動物麻醉后仰臥固定于手術(shù)臺上，手術(shù)野剪毛。胸骨左側(cè)旁縱向切開皮膚，用止血鉗在胸骨左側(cè)旁作1.5cm的肌肉鈍性分離，連接呼吸機(jī)行人工呼吸，于四至五肋間開胸，分開心包膜，輕壓胸廓，將心臟擠出胸腔外。固定心尖，用無損傷縫合針于肺動脈圓錐與左心耳根部之間稍下3-4mm處穿線，穿過冠狀動脈根部，絲線兩端穿入硅膠管后迅速放回胸腔，線頭留在體外，輕壓胸廓兩側(cè)擠出胸腔空氣，關(guān)閉胸腔縫合。待動物休息15min后先觀測大鼠正常心電圖，若是正常心電圖則用動脈夾緊線，輕輕拉動兩端絲線，觀測心電圖待出現(xiàn)缺血心電圖(心電圖ST段有明顯的抬高)則表明冠脈阻斷成功。若是大鼠的心電圖在結(jié)扎前就不正常，則棄之不用。缺血40分鐘后，去掉動脈夾松線，輕輕擠壓胸廓，使線完全松脫后，測量心電圖若ST段降低，則表明已經(jīng)處于缺血再灌注狀態(tài)。再灌注5小時后處死動物取材檢測心肌梗死面積等指標(biāo)。
梗死面積估計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死動物，取出心臟，剪去心房，用生理鹽水清洗，從心尖到心底部平行將心室切成五至六片，放于0.5％NBT溶液中，在37.5±1℃恒溫水浴里染色十到十五分鐘，適當(dāng)攪拌以便充分染色，染色后立即除去多余的染料，梗死區(qū)不著色，非梗死區(qū)被NBT染成暗藍(lán)色，剪下被染色的心肌，稱梗死區(qū)及總心室重量。
心室梗死百分率＝梗死心肌重量/心室總重量×100％。
梗死率的統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)各組受試大鼠的死亡率(排除非正常死亡如手術(shù)失誤所致的大出血等)。
乳酸脫氫酶、肌酸激酶測定心肌缺血再灌注5小時后股動脈取血，血液經(jīng)3500轉(zhuǎn)離心15min后取出血清，分別測定LDH和CK。
統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)以x±SD表示，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性分析，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。
表1銀杏酮酯軟膠囊內(nèi)容物對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。x±SD

*P＜0.05，**p＜0.01，與模型組比較。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，銀杏酮酯軟膠囊對大鼠心肌缺血和再灌注損傷具有顯著保護(hù)作用，可縮小心肌梗死范圍，降低釋放入血清中的磷酸肌酸激酶。中、高劑量軟膠囊對心肌梗死面積的影響與模型組相比有極顯著差異(P＜0.01)，低劑量軟膠囊和陽性對照藥普萘洛爾(20mg/kg)對心肌梗死面積的影響與模型組相比有顯著差異(P＜0.05)。本發(fā)明軟膠囊對大鼠心肌缺血和再灌注損傷的保護(hù)作用優(yōu)于等劑量的銀杏酮酯顆粒制劑。
此外，銀杏酮酯軟膠囊對實(shí)驗(yàn)性大鼠急性不完全腦缺血再灌注具有明顯的保護(hù)作用，可提高SOD活性，并明顯降低MDA的含量，還可降低缺血腦組織的含水量；銀杏酮酯軟膠囊可顯著改善實(shí)驗(yàn)動物紅細(xì)胞的聚集性，降低紅細(xì)胞聚集指數(shù)，而且在一定范圍內(nèi)呈現(xiàn)劑量-效應(yīng)關(guān)系。
對本發(fā)明進(jìn)行家兔體內(nèi)藥動學(xué)研究，采用3P97實(shí)用藥代動力學(xué)計(jì)算程序處理，進(jìn)行房室模型擬合，確定為二室模型，求得藥動學(xué)參數(shù)見表2。
表2.銀杏酮酯軟膠囊藥動學(xué)參數(shù)


本發(fā)明研制的銀杏酮酯軟膠囊消除半衰期約為4小時，平均滯留時間約為11小時，說明本發(fā)明體內(nèi)滯留時間較長，有利于發(fā)揮長效作用。
說明書附、加入抗氧劑、穩(wěn)定劑(低分子醇類)和水前后銀杏酮酯軟膠囊的崩解時限具體實(shí)施方式
原料銀杏酮酯購于上海杏靈科技藥業(yè)股份有限公司，批號001003銀杏酮酯規(guī)格——性狀黃棕色粉末，略有銀杏葉香味，味苦；鑒別內(nèi)含銀杏內(nèi)酯A、B、C，白果內(nèi)酯BB、銀杏黃酮甙；檢查水份＜5.0％；熾灼殘?jiān)?％；銀杏酸＜5ppm；含量測定總黃酮為44％，其中黃酮醇甙≥24％，銀杏總內(nèi)酯≥6％。
實(shí)施例1囊殼處方明膠100g、甘油30g、甘氨酸1g、水150g藥液處方銀杏酮酯120g、PEG400 323g、丙二醇19g、水38g制備方法按處方取PEG400、水、丙二醇混合攪拌，將銀杏酮酯分次加入，攪拌溶解，至形成褐色均一溶液，靜置24小時除去氣泡，得內(nèi)容物藥液。將明膠和水置容器中溶脹，加入甘油和甘氨酸溶解，濾過，保溫，得膠皮溶液。藥液與膠皮溶液用軟膠囊壓制機(jī)制成膠丸，冷風(fēng)干燥后即得銀杏酮酯軟膠囊?？诜蝗找淮?，每次一粒。
實(shí)施例2囊殼處方明膠66g、甘油14g、山梨醇13g、亞硫酸氫鈉0.33g、水60g藥液處方銀杏酮酯60g、PEG300 168g、異丙醇3.8g、甘油5.7g、水12.5g制備方法取PEG300、甘油、異丙醇、水溶劑混合攪拌，至完全混溶。將銀杏酮酯分批量加入該溶液中，研磨攪拌，至形成褐色均一溶液，靜置24小時除去氣泡，得內(nèi)容物藥液。將明膠和水置容器中溶脹，加入甘油、山梨醇和亞硫酸氫鈉溶解，濾過，保溫，得膠皮溶液。藥液與膠皮溶液用軟膠囊壓制機(jī)制成膠丸，冷風(fēng)干燥后即得銀杏酮酯軟膠囊?？诜蝗斩?，每次一粒。
實(shí)施例3囊殼處方明膠100g、甘油30、山梨醇10g、蛋氨酸2g、水120g
藥液處方銀杏酮酯120g、PEG600 332g、丙二醇12g、甘油6g、水30g制備方法取PEG600、丙二醇、甘油、水混合攪拌，至完全混溶。將銀杏酮酯分批量加入，攪勻，形成褐色均一溶液，靜置24小時除去氣泡。得內(nèi)容物藥液。將明膠和水置容器溶脹，加入甘油、山梨醇、蛋氨酸溶解，濾過，60℃保溫，得膠皮溶液。藥液與膠皮溶液用軟膠囊壓制機(jī)制成膠丸，冷風(fēng)干燥后即得銀杏酮酯軟膠囊?？诜蝗找淮?，每次一粒。
實(shí)施例4囊殼處方明膠66g、甘油22g、焦亞硫酸鈉0.40g、水99g藥液處方銀杏酮酯60g、PEG400 166g、甘油4.5g、丙二醇4.5g 水15g制備方法取PEG400、甘油、丙二醇、水混合均勻，將銀杏酮酯分次加入，攪勻，形成褐色均一溶液，靜置24小時，除去氣泡，得內(nèi)容物藥液。將明膠、水置容器中溶脹，加入甘油、焦亞硫酸鈉溶解，濾過，得膠皮溶液。將所得藥液與膠皮溶液用軟膠囊壓制機(jī)制成膠丸，冷風(fēng)干燥后包裝即得?？诜蝗斩?，每次一粒。
實(shí)施例5囊殼處方明膠100g、甘油40g、山梨醇20、甘氨酸1.5g、水90g藥液處方銀杏酮酯120g、PEG300 335g、丙二醇17g、水28g制備方法取PEG300、丙二醇和水混合均勻，將銀杏酮酯分次加入，攪勻，靜置24小時，除去氣泡，得內(nèi)容物藥液。將明膠和水置容器中溶脹，加入甘油、山梨醇和甘氨酸溶解，濾過，得膠皮溶液。將所得藥液與膠皮溶液用軟膠囊壓制機(jī)制成膠丸，冷風(fēng)干燥后包裝即得。口服一日一次，每次一粒。
實(shí)施例6囊殼處方明膠100g、甘油40g、半胱氨酸1.0g、焦亞硫酸鈉0.1g、水100g藥液處方銀杏酮酯120g、PEG600 328g、異丙醇14g、水38g制備方法取PEG600、異丙醇、水混合攪拌，直至完全混溶。將銀杏酮酯分次加入，攪勻，靜置24小時，除去氣泡，得內(nèi)容物藥液。將明膠和水置容器中溶脹，加入甘油、半胱氨酸和焦亞硫酸鈉溶解，濾過，得膠皮溶液。將所得藥液與膠皮溶液用軟膠囊壓制機(jī)制成膠丸，冷風(fēng)干燥后包裝即得?？诜蝗找淮?，每次一粒。
實(shí)施例7囊殼處方明膠66g、甘油22g、焦亞硫酸鈉0.40g、水99g藥液處方銀杏酮酯53g、PEG400 150g、甘油2g、丙二醇2g水11g制備方法取PEG400、甘油、丙二醇、水混合均勻，將銀杏酮酯分次加入，攪勻，形

合適的二氧化鈦顆粒與二氧化鈦顆粒的預(yù)分散液獲自下列所提及公司的商品名稱

表現(xiàn)為一種皮膚清潔劑的化妝品制劑，優(yōu)選含有至少一種陰離子的、非離子的或兩性的表面活性物質(zhì)或者這些物質(zhì)的混合物、在水性介質(zhì)中的根據(jù)本發(fā)明使用的活性物質(zhì)組合物和通常用于此類制品的助劑。表面活性物質(zhì)或這些物質(zhì)的混合物可以介于1重量％和50重量％之間的濃度存在于香波制劑中。
化妝或皮膚病制劑還能夠表現(xiàn)為具有通常用于此的助劑的氣溶膠。
本發(fā)明的水性化妝清潔劑或用于水性清潔的某種貧水或無水的清潔劑濃縮物能夠含有陰離子的、非離子的和/或兩性的表面活性劑，例如-普通肥皂，例如鈉的脂肪酸鹽-烷基硫酸酯、烷基醚硫酸酯、鏈烷-和烷基苯磺酸酯-硫代醋酸酯-硫代甜菜堿-肌氨酸酯-酰胺基硫代甜菜堿-硫代琥珀酸酯-硫代琥珀酸半酯-烷基醚羧酸酯
權(quán)利要求
1.一種軟膠囊，軟膠囊內(nèi)容物基本上由有效成分、聚乙二醇、低級醇和水組成；軟膠囊膠皮含抗氧劑。
2.權(quán)利要求1的軟膠囊，其特征在于其中有效成分為藥物或保健成分；聚乙二醇選自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或者它們的混合物；低級醇選自C1至C5的直鏈或支鏈低級醇的一種或它們的混合物；抗氧劑選自甘氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C或者它們的混合物。
3.一種銀杏酮酯軟膠囊，其特征在于軟膠囊內(nèi)含按重量比計(jì)50～130份銀杏酮酯∶145～335份聚乙二醇∶4～19份低級醇∶9～38份水；軟膠囊膠皮含按重量比計(jì)1份明膠∶0.3～0.6份增塑劑∶0.005～0.02份抗氧劑∶0.9～1.5份水。
4.權(quán)利要求3的軟膠囊，其特征在于軟膠囊內(nèi)含按重量比計(jì)60～120份銀杏酮酯∶168～335份聚乙二醇∶9.5～19份低級醇∶12.5～38份水；軟膠囊膠皮含按重量比計(jì)1份明膠∶0.3-0.41份增塑劑∶0.005-0.01份抗氧劑∶0.91～1.2份水。
5.權(quán)利要求3的軟膠囊，其特征在于軟膠囊內(nèi)含按重量比計(jì)60～120份銀杏酮酯∶323～328份聚乙二醇∶14～17份低級醇∶20～28份水。
6.權(quán)利要求3的軟膠囊，其特征在于軟膠囊內(nèi)含按重量比計(jì)120份銀杏酮酯∶323～328份聚乙二醇∶14～19份低級醇∶38份水。
7.權(quán)利要求3的軟膠囊，其特征在于軟膠囊內(nèi)含按重量比計(jì)120份銀杏酮酯∶332份聚乙二醇∶18份低級醇∶30份水。
8.權(quán)利要求3的軟膠囊，其特征在于聚乙二醇選自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000的一種或一種以上的混合物；低級醇選自C1至C5的直鏈或支鏈的低級醇。
9.權(quán)利要求8的軟膠囊，其中聚乙二醇選自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600或者它們的混合物；低級醇選自丙二醇、甘油、異丙醇或者它們的混合物；增塑劑是甘油和/或山梨醇；抗氧劑選自甘氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C或者它們的混合物。
10.權(quán)利要求3的銀杏酮酯軟膠囊的制備方法，包括下述步驟將銀杏酮酯、聚乙二醇、低級醇和水混合均勻后，得藥液；將明膠、增塑劑、抗氧劑和水混合，40-60℃加熱，得膠皮溶液；取藥液與膠皮溶液用軟膠囊壓制機(jī)制成膠丸，干燥，得銀杏酮酯軟膠囊。
全文摘要
一種高含量且長效的軟膠囊如銀杏酮酯軟膠囊及其制備方法，膠囊內(nèi)容物由銀杏酮酯、PEG、低級多元醇如丙二醇和/或甘油、水組成，銀杏酮酯以親水性溶液形式包入軟膠囊給藥，有效成分含量穩(wěn)定且均衡，無需加入色素或遮光劑；體內(nèi)吸收迅速、完全，質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切，僅需口服一日一次。
文檔編號A61P9/00GK1679519SQ20051003766
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月11日
發(fā)明者劉建平, 馬旭 申請人:中國藥科大學(xué)