專利名稱：：含有單硝酸異山梨酯的藥用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及氨氯地平的藥用制劑及其制備方法。種含有單硝酸異山梨酯和氨氯地平或左旋
背景技術(shù)：
：在高血壓患者的人群中，舒張壓(DBP)控制較易(《90mmHg)，收縮壓(SBP)控制較難(《140mmHg)。在傳統(tǒng)的高血壓治療方法中，將舒張壓作為一項重要的血壓控制目標，現(xiàn)在看來是不正確的，對收縮壓和脈壓的控制是高血壓治療的新目標，是對高血壓治療理念的新突破。然而在現(xiàn)在的臨床治療中，尚沒有理想的對收縮壓和脈壓具有很好效果的藥物。對很多的高血壓患者而言，往往是舒張壓易于控制，而收縮壓不能夠得到很好的控制。對于這些高血壓患者，傳統(tǒng)抗高血壓治療的結(jié)果是舒張壓得到了有效的控制，收縮壓仍然維持在較高的水平，脈壓增大，相對增加了患者的死亡風險。因此，傳統(tǒng)的高血壓和心血管疾病的治療受到了挑戰(zhàn)，國內(nèi)外正在積極進行針對可改善動脈彈性及順應性藥物的臨床研究。尋找一種符合現(xiàn)在高血壓治療理念的理想藥物，既能夠降低有效的降低血壓，防止長期血壓增高可能引起的各種并發(fā)癥，又能夠有效預防心肌梗死等心血管事件的發(fā)生，有效降低死亡率，符合我國近一億高血壓患者的利益。CN1813707公開了一種治療高血壓的含有單硝酸異山梨酯的藥物組合物，其將單硝酸異山梨酯與f丐離子拮抗劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑、血管擴張劑、腎上腺素受體阻滯劑等抗高血壓藥物聯(lián)合應用，能協(xié)同性的降低收縮壓。然而，該專利僅公開了所述藥物組合物的普通片、緩釋片、膠囊、緩釋膠囊四種制劑，并沒有滲透泵控釋制劑的任何報道，也沒有公開單硝酸異山梨酯與氨氯地平或左旋氨氯地平的緩釋制劑的技術(shù)方案。單硝酸異山梨酯為有機酸類藥物，在用藥的過程中容易產(chǎn)生多劑量耐藥性，即患者多次服藥后須增加劑量才能維持藥效。主要原因是前一天給藥到第二天給藥前，殘留藥物會引起再次給藥的藥效降低，導致多次給藥后須增加劑量維持藥效。單硝酸異山梨酯的體內(nèi)消除半衰期約為5個小時。普通片每天給藥兩次，采用非對稱給藥方式，即第一次給藥后7小時進行第二次給藥，與第二天的第一次給藥之間間隔17小時。骨架緩釋片每天一次給藥，緩釋時間約為20%<lh<40%，45%<4h<75%，8h>80%。骨架緩釋片是典型的Higuchi(假一級)釋放，其釋藥特點是前期較快而后期較慢。由于其緩釋機理為凝膠骨架型緩釋片，通過溶蝕和擴散機制釋放藥物，其釋藥速率受進食、胃腸道蠕動等環(huán)境因素影響非常大，導致藥物釋放體內(nèi)外相關(guān)性差，患者服藥后個體差異較大，難以保證患者的用藥安全。錢渝(中國藥業(yè)，2007年第16巻第5期)報道了的其對單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片的研究情況，劑量為50mg，使用醋酸纖維素為半透膜材料，2、4、6、8、10、12h的體外釋放度測定結(jié)果分別為16.2%、40.6%、57.0%、70.5%、79.2%、91.5%，但是沒有給出詳細的處方，無法得知其制劑組合物的輔料種類和用量。此設(shè)計的缺點在于劑量較大釋放較慢，增加了機體代謝的負擔，造成再次給藥時機體仍然殘留部分藥物，易于產(chǎn)生耐藥性，而單硝4酸異山梨酯應用最大的問題就在于藥物殘留導致的耐藥性迫使患者不得不中斷服藥，消除體內(nèi)殘留藥量，而中斷服藥期間其發(fā)病的風險大大增加。EP1088554公開了5-單硝酸異山梨酯和阿司匹林藥物組合物的控釋片，其將5-單硝酸異山梨酯的控釋顆粒與阿司匹林顆粒或控釋顆粒通過與幾種藥用輔料的組合并包衣，制備出了該復方的控釋片。然而，利用該發(fā)明提供的制備方法所制備的復方控釋片并不是零級釋放，即并非滲透泵片。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新的治療高血壓的藥物組合物的緩控釋片，其中治療高血壓的藥物組合物含有單硝酸異山梨酯、左旋氨氯地平或氨氯地平。為達到上述目的，本發(fā)明人具體采用了如下四種技術(shù)方案。(1)含有單硝酸異山梨酯、左旋氨氯地平或氨氯地平、緩釋材料、填充劑、粘合劑、潤滑劑的單層片；所述緩釋材料選自聚氧乙烯、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠中的一種或幾種；所述填充劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、甘露醇中的一種或幾種；所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、富馬酸鈉的一種或幾種。(2)含有單硝酸異山梨酯藥物層、含氨氯地平或左旋氨氯地平藥物層和/或隔離層的多層片，單硝酸異山梨酯藥物層、氨氯地平或左旋氨氯地平藥物層中同時還包括緩釋材料、填充劑、粘合劑、潤滑劑；所述隔離層部分由聚乙烯醇、乙基纖維素組成；所述緩釋材料選自聚氧乙烯、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠中的一種或幾種；所述填充劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、甘露醇中的一種或幾種；所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、富馬酸鈉的一種或幾種。(3)含有單硝酸異山梨酯、左旋氨氯地平或氨氯地平、滲透促進劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑制成的片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣；半滲透性質(zhì)的薄膜包衣一側(cè)或兩側(cè)開有釋藥小孔，或通過半透包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。所述滲透促進劑選自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀中的一種或多種；所述填充劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、甘露醇中的一種或幾種；所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、富馬酸鈉的一種或幾種；起控釋作用的高分子成膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯、聚乙二醇類、鄰苯二甲酸酯類、檸檬酸酯、癸二酸二乙酯中的一種或多種；所述的致孔劑包括蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)等；增塑劑包括鄰苯二甲酸甲酯和/或檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇；(4)含單硝酸異山梨酯藥物層、含氨氯地平或左旋氨氯地平藥物層和/或隔離層組成的多層片芯，單硝酸異山梨酯藥物層、氨氯地平或左旋氨氯地平藥物層中同時還包括滲透促進劑，填充劑，粘合劑、潤滑劑；多層片芯外層是一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣，最外層是隔離薄膜衣；半滲透性質(zhì)的薄膜包衣一側(cè)或兩側(cè)開有釋藥小孔，或通過半透包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。所述隔離層部分由聚乙烯醇、乙基纖維素組成；所述滲透促進劑選自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀中的一種或多種；所述填充劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、甘露醇中的一種或幾種；所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種；起控釋作用的膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯、聚乙二醇類、鄰苯二甲酸酯類、檸檬酸酯、癸二酸二乙酯中的一種或多種；所述的致孔劑包括蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)等；增塑劑包括鄰苯二甲酸甲酯和/或檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇；隔離衣膜包括羥丙甲基纖維素、聚維酮酯、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅。上述(1)和(2)的緩釋片的技術(shù)方案中，單硝酸異山梨酯與氨氯地平或左旋氨氯地平(氨氯地平或左旋氨氯地平以游離堿計)的重量比為116:1。上述(3)和(4)的控釋片的技術(shù)方案中，單硝酸異山梨酯與氨氯地平或左旋氨氯地平(氨氯地平或左旋氨氯地平以游離堿計)的重量比為116:l，可以在包衣片的一面或兩面的釋藥孔為激光打孔、機械打孔或壓制孔包衣技術(shù)，孔徑為0.21.2mm。上述(1)(4)的技術(shù)方案中，氨氯地平或左旋氨氯地平可以是馬來酸鹽或苯磺酸鹽。在半透膜所用的高分子成膜材料上，主要研究了醋酸纖維素和乙基纖維素兩種膜材。由于目前國內(nèi)沒有藥用級別的醋酸纖維素，我們對乙基纖維素進行了廣泛的研究，得到了與醋酸纖維素相當?shù)捏w外釋放曲線和體內(nèi)藥時曲線。乙基纖維素性質(zhì)較醋酸纖維素穩(wěn)定，且國內(nèi)已有藥用輔料級別的乙基纖維素，對于本發(fā)明更具有實用價值，且乙基纖維素溶于乙醇，在進行緩釋包衣過程中不必使用醋酸纖維素使用的丙酮_乙醇_水體系，丙酮屬于限制性溶劑，對于藥品生產(chǎn)工藝中使用的丙酮要嚴格控制殘留量。此外，由于丙酮沸點低、易揮發(fā)，在包衣過程中易發(fā)生爆炸，增加了使用時潛在的危險。因此本發(fā)明中采用的乙基纖維素制備滲透泵的方法，在工業(yè)化大生產(chǎn)中明顯優(yōu)于醋酸纖維素，具有現(xiàn)實的應用價值。本發(fā)明的優(yōu)點還體現(xiàn)在，與普通片劑相比，本發(fā)明的緩控釋片只需一天給藥一次、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用??；能夠更有效的控制藥物釋放，體內(nèi)外差異小，藥物在體內(nèi)受胃腸道PH值、蠕動等環(huán)境因素影響小，藥效更加穩(wěn)定。與普通制劑相比，緩控釋片能維持有效血藥濃度，藥效持久。另外，由于初始釋放30%的藥物，即刻參與代謝，使服藥后期(1624h)機體代謝藥物量大大降低，次日給藥時藥物的殘留量明顯減小，有效的避免和延緩多劑量耐藥性的產(chǎn)生，可以有效的降低藥物的使用劑量，進而減輕機體代謝藥物的負擔。最重要的是，通過實施例11、12可以看出，本發(fā)明的緩控釋制劑相比于普通片，在最終降低血壓的同時還有降壓平穩(wěn)優(yōu)勢，從而在發(fā)揮最大藥效的同時帶來很小的副作用。圖1實施例1制備的復方緩釋單層片的釋放曲線圖6圖2實施例2制備的復方緩釋單層片的釋放曲線圖圖3實施例3制備的復方緩釋單層片的釋放曲線圖圖4實施例4制備的復方緩釋雙層片的釋放曲線圖圖5實施例5制備的復方緩釋雙層片的釋放曲線圖圖6實施例6制備的復方滲透泵單層片的釋放曲線圖圖7實施例7制備的復方滲透泵單層片的釋放曲線圖圖8實施例8制備的復方滲透泵單層片的釋放曲線圖圖9實施例9制備的復方滲透泵雙層片的釋放曲線圖圖10實施例10制備的復方滲透泵雙層片的釋放曲線圖具體實施例方式實施例1片劑按重量百分比含如下成分片芯組成單硝酸異山梨酯40g苯磺酸左旋氨氯地平2.5g羥丙甲基纖維素60g乳糖160g8%聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液適著硬脂酸鎂3g制備成包衣液組成羥丙甲基纖維素6cpPEG-4000滑石粉二氧化鈦乙醇/水(60/40)_包衣增重3%采用常規(guī)技術(shù)，將單硝酸異山梨酯和苯磺酸左旋氨氯地平制成單層緩釋片，然后薄膜包衣。實施例2片劑按重量百分比含如下成分片芯組成單硝酸異山梨酯40g苯磺酸氨氯地平5g羥丙甲基纖維素72g乳糖80g1000片4glg1.5g1.5g100ml7甘露醇80g8X聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液適量硬脂酸鎂3g_制備成包衣液組成羥丙甲基纖維素6cpPEG—4000滑石粉二氧化鈦乙醇/水(70/30)_包衣增重3%采用常規(guī)技術(shù)，將單硝酸異山梨酯和苯磺酸氨氯地平制成單層緩釋片，然后薄膜包衣。實施例3片劑按重量百分比含如下成分片芯組成單硝酸異山梨酯馬來酸氨氯地平羥丙甲基纖維素微晶纖維素5%乙基纖維素無水乙醇溶液硬脂酸鎂_制備成包衣液組成羥丙甲基纖維素6cpPEG-2000滑石粉二氧化鈦乙醇/水(60/40)_包衣增重3%采用常規(guī)技術(shù)，將單硝酸異山梨酯和馬來酸氨氯地平制成單層緩釋片，然后薄膜包衣。實施例4片劑按重量百分比含如下成分片芯組成1000片4glgUg100ml40g10g80g130g適量3g1000片4glg1.5g1.5g100ml0096]單硝酸異山梨酯藥物層0097]單硝酸異山梨酯20g0098]羥丙甲基纖維素40g0099]微晶纖維素100g0100]5%乙基纖維素無水乙醇溶液適量0101]硬脂酸鎂2g0102]馬來酸左旋氨氯地平藥物層0103]馬來酸左旋氨氯地平10g0104]硬脂酸40g0105]乙基纖維素20g0106]乳糖30g0107]5%乙基纖維素無水乙醇溶液適量0108]硬脂酸鎂lg0109]制備成包衣液組成羥丙甲基纖維素聚乙二醇400滑石粉二氧化鈦乙醇/水(60/40)_包衣增重2%采用常規(guī)技術(shù)，制備雙層片，達到緩釋的目的，然后包衣。實施例5片劑按重量百分比含如下成分:0122]片芯組成:0123]單硝酸異山梨酯藥物層:0124]單硝酸異山梨酯10g:0125]羥丙甲基纖維素25g:0126]微晶纖維素lOOg:0127]5%乙基纖維素無水乙醇溶液適量:0128]硬脂酸鎂2g:0129]苯磺酸左旋氨氯地平藥物層:0130]苯磺酸左旋氨氯地平10g:0131]羥丙甲基纖維素70g:0132]乳糖30g:0133]5%乙基纖維素無水乙醇溶液適量:0134]硬脂酸鎂lg1000片5glglglg100ml實施例7片劑按重量百分比含如下成分:0178]片芯組成:0179]單硝酸異山梨酯40g:0180]苯磺酸左旋氨氯地平10g:0181]乳糖150g:0182]聚氧乙烯(分子量30萬)30g:0183]硬脂酸鎂2g3%甲基纖維素80%乙醇溶液適量_制備成半透膜包衣液組成乙基纖維素聚乙二醇4000羥丙甲基纖維素乙醇/水(80/20)_包衣增重包衣液組成羥丙甲基纖維素6cp聚乙二醇滑石粉二氧化鈦乙醇/水(60/40)_包衣增重2%采用薄膜包衣技術(shù)，制成藥物組合物單層滲透泵控釋片，對其一面進行激光或機喊打？L孔徑0.7mm，以達到控釋的目的。0203]實施例80204]片劑按重量百分比含如下成分:0205]片芯組成0206]單硝酸異山梨酯20g0207]苯磺酸氨氯地平10g0208]甘露醇100g0209]硬脂酸鎂2g0210]3%甲基纖維素80%乙醇溶液適量1000片12g2g2.'5g400ml6%5glglglg100ml_制備成1000片半透膜包衣液組成乙基纖維素12g聚乙二醇20002g羥丙甲基纖維素2.5g乙醇/水(70/30)400ml_包衣增重6%包衣液組成羥丙甲基纖維素6cp5g聚乙二醇lg滑石粉lg二氧化鈦lg乙醇/水(60/40)100ml_包衣增重2%采用薄膜包衣技術(shù)，制成藥物組合物單層滲透泵控釋片，對其兩面進行激光或機械打孔，孔徑0.2mm，以達到控釋的目的。實施例9片劑按重量百分比含如下成分片芯組成含藥層單硝酸異山梨酯20g甘露醇100g硬脂酸鎂2g3X聚維酮K30乙醇溶液適量助推層聚氧乙烯(分子量500萬)40微晶纖維素2090%乙醇水溶液適量含藥層苯磺酸左旋氨氯地平2.5g乳糖150g甘露醇30g3%甲基纖維素80%乙醇溶液適量硬脂酸鎂2g_制備成1000片半透膜包衣液組成乙基纖維素12g聚乙二醇40002.5gHPMC2.5g鄰苯二甲酸二乙酯1.5ml乙醇/水(80/20)400ml_包衣增重5.5%包衣液組成羥丙甲基纖維素6cp4g聚乙二醇1500lg滑石粉1.5g二氧化鈦1.5g乙醇/水(60/40)100ml_包衣增重2%采用薄膜包衣技術(shù)，將藥物組合物制成雙層滲透泵控釋片，對其兩面進行激光或機械打孔，單硝酸異山梨酯層孔徑0.8mm，苯磺酸左旋氨氯地平層孔徑1.2mm，以達到控釋的目的。實施例10片劑按重量百分比含如下成分片芯組成含藥層單硝酸異山梨酯10g乳糖100g40%乙醇溶液適量硬脂酸鎂2g含藥層苯磺酸左旋氨氯地平10g微晶纖維素120g山梨醇30g3%甲基纖維素80%乙醇溶液適量硬脂酸鎂2g制備成1000片半透膜包衣液組成乙基纖維素12g聚乙二醇40002.HPMC2.<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>采用薄膜包衣技術(shù)，將藥物組合物制成雙層滲透泵控釋片，對其兩面進行激光或機械打孔，孔徑單硝酸異山梨酯層0.5mm，苯磺酸左旋氨氯地平層0.7mm，以達到控釋的目的。實施例11單硝酸異山梨酯左旋氨氯地平緩控釋片對beagle犬血壓的影響健康雄性Beagle犬12只，年齡7個月左右，體重無統(tǒng)計學差異，實驗前正常飼養(yǎng)2周且未服任何藥物。隨后分為緩釋片組、控釋片組、普通片組，每組4只。緩釋片組使用本發(fā)明實施例4制備的復方緩釋片，1片/日；控釋片組使用本發(fā)明實施例8制備的復方滲透泵片，1片/日；普通片組使用本發(fā)明人按照常規(guī)技術(shù)制備的片劑，其中每片含單硝酸異山梨酯20mg，苯磺酸左旋氨氯地平5mg，1片/日。給藥前、給藥2周后24h動態(tài)監(jiān)測血壓，計算谷峰比值。谷峰比值的計算方法以服藥后第26h內(nèi)每小時平均降壓效應的最大值為峰效應(P)，取24h中最后3h的血壓下降均值為谷效應(T)，將每只犬的T值和P值均數(shù)后的比值即為谷峰比值。表l單硝酸異山梨酯左旋氨氯地平緩控釋片對beagle犬血壓的影響(血壓單位kPa)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>與給藥前相比，*P<0.05由表1顯示，治療前后24h動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果表明24h收縮壓和24h舒張壓的比較有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，這表明復方緩釋片、控釋片、普通片均能有效地降低犬的血壓。另外，根據(jù)給藥2周后各組收縮壓與舒張壓的谷峰比值可以看出，緩控釋片的谷峰比大于普通片谷峰比，這說明本發(fā)明提供的緩控釋片降壓更平穩(wěn)。實施例12復方緩控釋片對自發(fā)性高血壓大鼠的治療效果1.動物及實驗方法7周齡自發(fā)性高血壓大鼠(300±5g)，常規(guī)飼料飼養(yǎng)一周，隨機分為3組(n=8)，即模型組、對照組、試驗組，第9周開始具體給藥如下模型組同體積1%鹽水灌胃；對照組2mg/(kg.d)單硝酸異山梨酯+0.6mg/(kg.d)氨氯地平，1次/日，在7:00給藥；試驗組0.7mg/(kg.次)單硝酸異山梨酯+0.2mg/(kg.次)氨氯地平，3次/日，分別在7:00、15:00、22:00給藥，這種給藥方法目的在于模擬緩控釋給藥的效果；各組均為灌胃給藥。2.實驗結(jié)果結(jié)果表明，給藥兩周后，試驗組與模型組比較均有極顯著性差異，這說明本試驗模擬的復方緩控釋給藥能很好的降低原發(fā)性高血壓大鼠的血壓。在給藥4周后，試驗組與對照組比較有顯著性差異或極顯著性差異，這說明將復方的給藥劑量分三次灌胃來模擬的緩控釋給藥方式優(yōu)于普通的給藥方式。由此也可以表明，本發(fā)明的緩控釋制劑優(yōu)于普通制劑。表2高血壓復方對自發(fā)性高血壓大鼠血壓T收縮壓)的影響(n=8)(kPa)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*與模型組比較p<0.05，"與模型組比較p<0.01;，與對照組比較p<0.05，22.3±4.618.4±2.516.2±2.9權(quán)利要求一種含有單硝酸異山梨酯和氨氯地平或左旋氨氯地平的藥物組合物，其特征在于，它是緩控釋片。2.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，它是(1)包含單硝酸異山梨酯、左旋氨氯地平或氨氯地平、緩釋材料、填充劑、粘合劑、潤滑劑的單層片；或(2)包含單硝酸異山梨酯藥物層、含氨氯地平或左旋氨氯地平藥物層和/或隔離層的多層片，單硝酸異山梨酯藥物層、氨氯地平或左旋氨氯地平藥物層中同時還含有緩釋材料、填充劑、粘合劑、潤滑劑；或(3)含有單硝酸異山梨酯、左旋氨氯地平或氨氯地平、滲透促進劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑制成的片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣；半滲透性質(zhì)的薄膜包衣一側(cè)或兩側(cè)開有釋藥小孔，或通過半透包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放；或(4)含單硝酸異山梨酯藥物層、含氨氯地平或左旋氨氯地平藥物層和/或隔離層組成的多層片芯，單硝酸異山梨酯藥物層、氨氯地平或左旋氨氯地平藥物層中同時還包括滲透促進劑，填充劑，粘合劑、潤滑劑；多層片芯外層是一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣，最外層是隔離薄膜衣；半滲透性質(zhì)的薄膜包衣一側(cè)或兩側(cè)開有釋藥小孔，或通過半透包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(1)中單硝酸異山梨酯與氨氯地平或左旋氨氯地平的重量比為116:1。4.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(1)中緩釋材料為聚氧乙烯、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠中的一種或幾種。5.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(1)中填充劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、甘露醇中的一種或幾種。6.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(1)中粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種。7.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(1)中潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、富馬酸鈉的一種或幾種。8.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(2)中單硝酸異山梨酯與氨氯地平或左旋氨氯地平的重量比為116:1。9.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(2)中隔離層部分由聚乙烯醇、乙基纖維素組成。10.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(2)中緩釋材料選自聚氧乙烯、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠中的一種或幾種。11.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(2)中填充劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、甘露醇中的一種或幾種。12.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(2)中粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種。13.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(2)中潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、富馬酸鈉的一種或幾種。14.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(3)中單硝酸異山梨酯與氨氯地平或左旋氨氯地平的重量比為116:1。15.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(3)中滲透促進劑選自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀中的一種或多種。16.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(3)中填充劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、甘露醇中的一種或幾種。17.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(3)中粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種。18.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(3)中起控釋作用的膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯、聚乙二醇類、鄰苯二甲酸酯類、檸檬酸酯、癸二酸二乙酯中的一種或多種。19.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(3)中致孔劑包括蔗糖、甘露醇、聚乙二醇。20.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(3)中增塑劑包括鄰苯二甲酸甲酯和/或檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇。21.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(4)中單硝酸異山梨酯與氨氯地平或左旋氨氯地平的重量比為116:1。22.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(4)中隔離層部分由聚乙烯醇、乙基纖維素組成。23.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(4)中滲透促進劑選自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀中的一種或多種。24.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(4)中填充劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、甘露醇中的一種或幾種。25.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(4)中粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種。26.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(4)中起控釋作用的膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯、聚乙二醇類、鄰苯二甲酸酯類、檸檬酸酯、癸二酸二乙酯中的一種或多種。27.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(4)中致孔劑包括蔗糖、甘露醇、聚乙二醇。28.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(4)中增塑劑包括鄰苯二甲酸甲酯和/或檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇。29.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(4)中隔離衣膜包括羥丙甲基纖維素、聚維酮酯、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅。30.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(3)或(4)控釋片的釋藥孔為激光打孔、機械打孔或壓制孔，可以在包衣片的一面或兩面打孔，孔徑為0.21.2mm。31.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，(1)(4)中，氨氯地平或左旋氨氯地平可以是馬來酸鹽或苯磺酸鹽。全文摘要含有單硝酸異山梨酯的藥用制劑，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。本發(fā)明提供了一種新的治療高血壓的藥物組合物的緩控釋片，其中治療高血壓的藥物組合物含有單硝酸異山梨酯、左旋氨氯地平或氨氯地平，且緩控釋片包括將所述復方制備成緩釋單層片、雙層片和控釋單層片、雙層片。本發(fā)明的緩控釋片與普通片劑相比，只需一天給藥一次、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小。文檔編號A61K31/34GK101756929SQ20081017548公開日2010年6月30日申請日期2008年11月10日優(yōu)先權(quán)日2008年11月10日發(fā)明者董方,趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司