專利名稱：一種頭孢泊肟酯化合物及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢泊肟酯化合物的精制方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢泊肟酯，其化學(xué)名稱為(6R， 7R) -7 -[2- (2-氨基-4-噻唑基)-(Z) -2-(甲
氧亞氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)-[4.2.0]辛-2-烯-2-羧
酸異丙氧羰氧乙基酯，分子式C21H27N509S2，分子量557.61，結(jié)構(gòu)式為 H，N、 一S、
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為口服第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)非特異性酯酶水解為頭孢泊 肟發(fā)揮抗菌作用，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌有廣范圍的抗菌譜，對(duì)e-內(nèi) 酰胺酶穩(wěn)定。臨床上適用于敏感菌引起的上呼吸道感染、下呼吸道感染、單純 性泌尿道感染、單純性皮膚和皮膚軟組織感染、急性單純性淋球菌性尿道炎和 子宮頸炎，由奈瑟氏淋球菌引起的肛周炎等。
關(guān)于頭孢泊肟酯的合成方法，在美國(guó)專利5498787、韓國(guó)專利N0.99-54751、 專利WO01/34611和文獻(xiàn)(J.ofAnbitiotics， Vol 40370 (1987))中均有報(bào)道，但 上述文獻(xiàn)方法制備的頭孢泊肟酯存在一個(gè)共同的問題就是純度較低，達(dá)不到制 劑標(biāo)準(zhǔn)要求的限度，很難制備出合格的制劑，而一般的溶解結(jié)晶精制方法，并 不能從根本上提高其純度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種頭孢泊后酯化合物的 精制純化方法，從根本上大大提高了頭孢泊肟酯的純度，保證了制劑的質(zhì)量。
本發(fā)明提供的頭孢泊肟酯化合物的精制方法，該方法是將現(xiàn)有技術(shù)制備的頭 孢泊肟酯粗品，經(jīng)過以下步驟制備得到相對(duì)純的頭孢泊肟酯化合物將頭孢泊 肟酯粗品溶于有機(jī)溶劑A中，加入堿或有機(jī)弱堿性鹽溶液，攪拌反應(yīng)，水解得 頭孢泊肟鹽；加活性炭吸附，過濾，然后加入1-碘乙基異丙基碳酸酯，在有機(jī)
溶劑B存在的條件下反應(yīng)，得到頭孢泊肟酯。
上述所述的精制方法，堿或有機(jī)弱堿性鹽為能使頭孢泊肟酯發(fā)生水解并生成 鹽的堿性物質(zhì)，可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、丙酸鉀、丙酸鈉、異辛 酸鈉、乙酸鉀、異辛酸鉀、二乙基己酸鈉等。
上述所述的精制方法，有機(jī)溶劑選自有機(jī)溶劑A,有機(jī)溶劑B可以相同，也可 以不同，分別獨(dú)立選自丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇、三氯甲垸、乙酸乙酯、乙 酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙醚、乙腈、二氯甲烷、四氫呋 喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺及它們的混合物。
上述所述的精制方法，堿或有機(jī)弱堿性鹽與頭孢泊肟酯的摩爾比為1-3: 1， 反應(yīng)溫度為0-30°C。
上述所述的精制方法，1-碘乙基異丙基碳酸酯與頭孢泊肟酯的摩爾比為1-3:
上述所述的頭孢泊肟酯化合物的精制方法，優(yōu)選地，具體操作步驟為 (1)將頭孢泊肟酯粗品溶于有機(jī)溶劑A中，加入堿或有機(jī)弱堿性鹽溶液， 于0-3(TC溫度下攪拌反應(yīng)30-60分鐘，水解析出結(jié)晶，過濾，洗滌，干燥，得頭 孢泊肟鹽；(2)將頭孢泊肟鹽溶于水中，加活性炭吸附，過濾，然后加入1-碘乙基異 丙基碳酸酯和有機(jī)溶劑B，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30-60分鐘，再加入乙酸乙酯和水，攪 拌萃取，分層，有機(jī)相分別用水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，再用固體干燥劑，如 無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水氯化鈣等干燥，過濾，減壓濃縮，干燥，得頭 孢泊肟酯精制品。
本發(fā)明提供的頭孢泊肟酯化合物的精制方法，解決了目前技術(shù)合成的頭孢泊 月虧酯純度低的缺點(diǎn)，提高了臨床制劑的質(zhì)量，保障了用藥的安全性；該方法工 藝簡(jiǎn)單，操作方便，成本低，適合于規(guī)模化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施方式
進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但實(shí)施例不應(yīng)被理解 為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。 實(shí)施例1
(1) 將頭孢泊肟酯粗品100g溶于N，N-二甲基甲酰胺500ml中，加入2mol/L 氫氧化鈉溶液180ml，于室溫下攪拌反應(yīng)60分鐘，水解析出結(jié)晶，過濾，乙醇 洗滌，5(TC減壓干燥，得頭孢泊肟鈉鹽96.7g，收率96.7%;
'H-NMR ( S ， D20): 3.15 (s, 3H， C-OCH3)， 3.37 (ABq， 2H， C-2)， 3.85 (s， 3H， =N-OCH3)， 4.07 (d， 2H， -CH2-OCH3)， 5.09 (d， 1H， C-6)， 5.66 (d， 1H， C誦7)， 6.88 (s， 1H，氨基噻唑環(huán)-H)。
(2) 將上述頭孢泊肟鈉鹽溶于800ml水中，加5g活性炭吸附30分鐘，過 濾脫碳，然后加入l-碘乙基異丙基碳酸酯77.4g和四氫呋喃200ml，室溫?cái)嚢璺?應(yīng)60分鐘，再加入800ml乙酸乙酯和200ml水，攪拌萃取，分層，有機(jī)相分別 用500ml水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，蒸除有機(jī)溶劑，5(TC減壓干燥，得頭孢泊肟酯精制品91.0g，收率91.0%， HPLC 檢測(cè)純度為99.9%。
結(jié)構(gòu)確證元素分析理論值C: 45.2%， H: 4.9%， N: 12.6%, O: 25.8%， S: 11.5%;試驗(yàn)值C: 45.3%， H: 4.8%, N: 12.7%， O: 25.6%， S: 11.6%。
^-NMR ( S ， CDC13): 1.31 (d， 6H， CH(CH3)2)， 1.56 (d， 3H， CHCH3)， 3.30 (s， 3H， OCH3)， 3.52 (brs， 2H， 2-CH2)， 4.00 (s， 3H， NOCH3)， 4.32 (s， 2H， 3，-CH2)， 4.5-5.2 (m， 1H， CH(CH3)2)， 5.06 (d， 1H， 6-CH)， 6.02 (dd， 7-CH)， 6.72 (s， 1H，噻唑環(huán)-H)， 6.88和6.96 (qx2， 1H， CHCH3)， 8.06和8.10 (dx2，總和1H, 7墨NHCO)。
實(shí)施例2
(1) 將頭孢泊肟酯粗品100g溶于甲醇300ml和三氯甲烷500ml中，加入 5mol/L乙酸鈉溶液50ml，于室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘，水解析出結(jié)晶，過濾， 乙醇洗滌，5(TC減壓干燥，得頭孢泊肟鈉鹽97.2g，收率97.2%;
iH-NMR ( S ， D20): 3.16 (s， 3H， C-OCH3)， 3.36 (ABq， 2H， C-2)， 3.87 (s， 3H， =N-OCH3)， 4.06 (d， 2H， -CH2-OCH3)， 5.10 (d， 1H， C-6)， 5.68 (d， 1H， C-7)， 6.89 (s, 1H，氨基噻唑環(huán)-H)。
(2) 將上述頭孢泊肟鈉鹽溶于1000ml水中，加8g活性炭吸附30分鐘，過 濾脫碳，然后加入1-碘乙基異丙基碳酸酯116.1g和N,N-二甲基乙酰胺300ml， 室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分鐘，再加入1200ml乙酸乙酯和200ml水，攪拌萃取，分層， 有機(jī)相分別用600ml水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾， 減壓濃縮，蒸除有機(jī)溶劑，5(TC減壓干燥，得頭孢泊肟酯精制品92.3g，收率 92.3%， HPLC檢測(cè)純度為99.8%。結(jié)構(gòu)確證元素分析理論值C: 45.2%， H: 4.9%， N: 12.6%， O: 25.8%，
S: 11.5%;試驗(yàn)值C: 45.4%， H: 4.8%， N: 12.5%, O: 25.5%, S: 11.7%。 iH陽(yáng)NMR ( S ， CDC13): 1,32 (d， 6H， CH(CH3)2)， 1.55 (d， 3H， CHCH3)， 3.31 (s， 3H， OCH3)， 3.53 (brs， 2H， 2-CH2)， 4.01 (s， 3H， NOCH3)， 4.33 (s， 2H， 3，-CH2)， 4.5-5.2 (m， 1H， CH(CH3)2)， 5.05 (d， 1H， 6-CH)， 6.01 (dd， 7-CH)， 6.72 (s， 1H，噻唑環(huán)-H)， 6.89禾B 6.96 (qx2， 1H， CHCH3)， 8.05和8.11 (dx2，總和1H， 7-NHCO)。
權(quán)利要求
1、一種式(I)所示結(jié)構(gòu)的頭孢泊肟酯化合物及其制法，其特征在于包括如下步驟將頭孢泊肟酯粗品溶于有機(jī)溶劑A中，加入堿或有機(jī)弱堿性鹽溶液，攪拌反應(yīng)，水解得頭孢泊肟鹽；加活性炭吸附，過濾，然后加入1-碘乙基異丙基碳酸酯，在有機(jī)溶劑B存在的條件下反應(yīng)，得到頭孢泊肟酯。
2、 如權(quán)利要求1所述的頭孢泊肟酯化合物的精制方法，其特征在于堿或有機(jī)弱 堿性鹽可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、丙酸鉀、丙酸鈉、異辛酸鈉、乙 酸鉀、異辛酸鉀或二乙基己酸鈉。
3、 如權(quán)利要求1所述的頭孢泊肟酯化合物的精制方法，其特征在于有機(jī)溶劑 A,有機(jī)溶劑B可以相同，也可以不同，分別獨(dú)立選自丙酮、乙醇、甲醇、異丙 醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙 醚、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺及它們的混合物。
4、 如權(quán)利要求1所述的頭孢泊肟酯化合物的精制方法，其特征在于堿或有機(jī)弱 堿性鹽與頭孢泊肟酯的摩爾比為1-3: 1，反應(yīng)溫度為0-3CTC。
5、 如權(quán)利要求1所述的頭孢泊肟酯化合物的精制方法，其特征在于l-碘乙基異 丙基碳酸酯與頭孢泊肟酯的摩爾比為1-3: 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢泊肟酯化合物及其制法，該方法是將現(xiàn)有技術(shù)制備的頭孢泊肟酯粗品，經(jīng)過以下步驟制備得到相對(duì)純的頭孢泊肟酯化合物將頭孢泊肟酯粗品溶于有機(jī)溶劑A中，加入堿或有機(jī)弱堿性鹽溶液，攪拌反應(yīng)，水解得頭孢泊肟鹽；加活性炭吸附，過濾，然后加入1-碘乙基異丙基碳酸酯，在有機(jī)溶劑B存在的條件下反應(yīng)，得到頭孢泊肟酯。
文檔編號(hào)C07D501/12GK101550148SQ20091001497
公開日2009年10月7日 申請(qǐng)日期2009年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月7日
發(fā)明者鄭仙鋒 申請(qǐng)人:鄭仙鋒