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一種藥用組合物及其在治療骨關(guān)節(jié)炎方面的應(yīng)用的制作方法

文檔序號(hào):976044閱讀:257來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:一種藥用組合物及其在治療骨關(guān)節(jié)炎方面的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物及保健品領(lǐng)域,特別涉及一種藥用組合物及其在治療骨關(guān)節(jié)炎方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)
骨關(guān)節(jié)炎又稱為退化性關(guān)節(jié)炎或變質(zhì)性關(guān)節(jié)炎,是由于在某些關(guān)節(jié)中軟骨受損所造成。其特征是關(guān)節(jié)軟骨及其鄰近骨骼的退行性病變,引起關(guān)節(jié)疼痛、僵硬,在老年人中較常見(jiàn)。在正常的情形下,骨末端覆蓋著半骨性的彈性組織,稱為關(guān)節(jié)軟骨,它能夠保護(hù)骨頭,并提供一個(gè)光滑的活動(dòng)范圍,降低了關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)時(shí)的摩擦力,從而避免骨頭的磨損。當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨受損或老化時(shí),原本平滑的軟骨變得粗糙凹凸不平,當(dāng)關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí),其一側(cè)的骨表面就會(huì)和另一側(cè)的骨表面發(fā)生摩擦,產(chǎn)生疼痛。關(guān)節(jié)軟骨磨損嚴(yán)重時(shí),還會(huì)使周邊骨不正常增生及關(guān)節(jié)腔變窄,造成關(guān)節(jié)的酸痛、變形,無(wú)法活動(dòng)自如。
關(guān)節(jié)軟骨的基本組成成分除了軟骨細(xì)胞外,90%以上是軟骨基質(zhì)。膠原、蛋白多糖和水這3種物質(zhì)構(gòu)成了軟骨基質(zhì)。其中膠原維持軟骨的構(gòu)造和形狀;蛋白多糖,由一個(gè)核心蛋白和一條或數(shù)條氨基多糖鏈組成,是一種粘性的膠凍分子,這也是關(guān)節(jié)軟骨高含水量的原因,它提供軟骨的韌性和彈性;水,占軟骨重量的80%,用作充盈組織,給軟骨提供特殊的性質(zhì)。
透明質(zhì)酸(簡(jiǎn)稱HA)是一種獨(dú)特的線性聚糖(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)式1),廣泛存在于動(dòng)物組織內(nèi)的天然成分,由N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸的雙糖重復(fù)單元構(gòu)成的粘多糖類物質(zhì)。有較強(qiáng)的吸水性和高度粘滯性。是體內(nèi)一種重要的氨基多糖鏈。人在胚胎時(shí)期體內(nèi)的HA含量最高,出生后逐漸減少,相同年齡的人群所含HA的量也不同,早老癥患者的HA含量明顯減少。
式1透明質(zhì)酸的結(jié)構(gòu)它被廣泛應(yīng)用于化妝品和保健品中。在護(hù)膚品中,它對(duì)皮膚組織有著保水作用,使肌膚恢復(fù)及保持青春光澤。
透明質(zhì)酸在其他組織和器官中也同樣起到潤(rùn)滑保水等重要的生理作用,如關(guān)節(jié)腔、血管、心臟和腦等。這些組織中HA的含量減少可導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈硬化、脈搏紊亂和腦萎縮。
透明質(zhì)酸的鈉鹽的注射劑主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎。透明質(zhì)酸鈉是構(gòu)成關(guān)節(jié)軟骨和滑液的主要成分,在軟骨基質(zhì)中,透明質(zhì)酸雖然不與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合,但是它可以和許多蛋白聚糖的核心蛋白質(zhì)及連接蛋白質(zhì)通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合而參加蛋白聚糖多聚體的構(gòu)成。在骨關(guān)節(jié)炎模型中透明質(zhì)酸含量降低。由此,給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)外源性透明質(zhì)酸鈉補(bǔ)充療法,使其覆蓋于關(guān)節(jié)軟骨表面保護(hù)軟骨,抑制炎癥反應(yīng),有利于軟骨的修復(fù),改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度。另外它還具有潛在的結(jié)構(gòu)性修復(fù)促進(jìn)作用。
氨基葡萄糖(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)式2)是體內(nèi)自然產(chǎn)生的,它有三種形式,N-乙酰氨基葡萄糖(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)式3),氨基葡萄糖鹽酸鹽以及氨基葡萄糖硫酸鹽,在人體內(nèi)以氨基葡萄糖-6-磷酸鹽的形式存在的,是合成糖脂(glylipids),糖蛋白(glycoproteins),氨基多糖(glycosaminoglycans)及蛋白聚糖(proteoglycans)的所需的最基本的構(gòu)成單元。氨基葡萄糖是細(xì)胞壁,細(xì)胞間質(zhì)及結(jié)締組織結(jié)構(gòu)單元的組成部分。氨基葡萄糖可被軟骨細(xì)胞吸收進(jìn)入蛋白聚糖,再分泌至細(xì)胞外基質(zhì)中。氨基葡萄糖直接或間接參與關(guān)節(jié)表層,腱,韌帶,滑液,皮膚,骨,指甲,心臟瓣膜,血管的形成及消化,呼吸與泌尿系統(tǒng)的粘液分泌。氨基葡萄糖能促進(jìn)人體內(nèi)粘多糖的生物合成,提高關(guān)節(jié)潤(rùn)滑液的粘性,從而改善關(guān)節(jié)軟骨的代謝和促進(jìn)軟骨組織的生長(zhǎng)。氨基葡萄糖賦予軟骨,腱,韌帶,椎間盤及粘膜這類組織形狀,彈性和剛性。
式2氨基葡萄糖的結(jié)構(gòu) 式3N-乙酰氨基葡萄糖的結(jié)構(gòu)由于食物中不含有氨基葡萄糖,必須依靠體內(nèi)生物合成,但隨著年齡的增長(zhǎng),人體合成氨基葡萄糖的能力下降,得不到足夠的氨基葡萄糖補(bǔ)充,最后引發(fā)骨關(guān)節(jié)炎等疾病,適當(dāng)補(bǔ)充氨基葡萄糖,可以預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎,緩解骨關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)腫脹、僵硬等癥狀,使患者的生活質(zhì)量得到改善。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人在了解了骨基質(zhì)的成分和結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,在組合物中設(shè)計(jì)了一定比例的氨基葡萄糖和透明質(zhì)酸,前者是蛋白聚糖的基本構(gòu)成單元,后者是骨基質(zhì)的主要成分。其中所說(shuō)的氨基葡萄糖包括其氨基葡萄糖鹽及N-乙酰氨基葡萄糖。其目的在于解決上述課題,提供一種可治療骨關(guān)節(jié)炎的新型藥用組合物。
按照本發(fā)明的一種藥用組合物,其包括由重量比為7∶3~9∶1的氨基葡萄糖的鹽或N-乙酰氨基葡萄糖、以及透明質(zhì)酸的鹽。
上述最佳重量比例為4∶1。
其中,該氨基葡萄糖的鹽一般是指其無(wú)機(jī)鹽;所說(shuō)的其無(wú)機(jī)鹽是指其鹽酸鹽或硫酸鹽。
而該透明質(zhì)酸的鹽是指其金屬鹽;其較佳的金屬鹽為其鈉鹽。
本發(fā)明的藥用組合物為口服制劑。
其還可以包括常規(guī)添加劑;所說(shuō)的常規(guī)添加劑包括稀釋劑、緩沖劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、助懸劑、螯合劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、填充劑和/或保護(hù)劑。
本發(fā)明的藥物組合物可應(yīng)用在制備治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物或保健品等方面。其中的氨基葡萄糖和透明質(zhì)酸兩者在體內(nèi)協(xié)同作用,大大促進(jìn)了體內(nèi)蛋白多糖的合成,進(jìn)而促進(jìn)了軟骨的生長(zhǎng),而且其在治療骨關(guān)節(jié)炎,改善骨關(guān)節(jié)炎的癥狀方面明顯高于單獨(dú)使用任意一種。特別對(duì)于透明質(zhì)酸而言,沒(méi)有報(bào)道它口服對(duì)關(guān)節(jié)炎有改善作用。但是通過(guò)它和氨基葡萄糖的一定比例的混合,卻得出了一個(gè)令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)。而且,該組合物在使用劑量為單獨(dú)使用氨基葡萄糖劑量的一半時(shí),就表現(xiàn)出與氨基葡萄糖相當(dāng)?shù)闹委煿顷P(guān)節(jié)炎的作用。
從對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的治療機(jī)理看,這一組合物是從骨關(guān)節(jié)炎的成因入手,既能改善骨關(guān)節(jié)炎的癥狀,又能從根本上達(dá)到治療骨關(guān)節(jié)炎的作用。和一些只能改善骨關(guān)節(jié)炎的物質(zhì)相比,該組合物具有更廣闊的應(yīng)用前景。
同時(shí),本發(fā)明對(duì)上述的組合物進(jìn)行了穩(wěn)定性和安全性的研究,從而進(jìn)一步論證了該組合物用于治療骨關(guān)節(jié)炎方面的生物學(xué)安全性和可行性。
具體實(shí)施例方式
試驗(yàn)實(shí)施例1本發(fā)明組合物的片劑制備按照下表1的配比制備可供口服的片劑。
表1組合物的片劑配方


按上述處方量取過(guò)80目篩的氨基葡萄糖(配方1、2、3是用鹽酸氨基葡萄糖,配方4是用硫酸氨基葡萄糖,配方5是用N-乙酰氨基葡萄糖)、透明質(zhì)酸鈉以及羥丙基甲基纖維素混合均勻,加適量的聚維酮溶液,制軟材,造粒,于60℃干燥,整粒,加處方量的微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂混勻后壓片即得,共制得1,000,000片,每片平均片重560mg。
試驗(yàn)實(shí)施例2本發(fā)明的藥用組合物在治療骨關(guān)節(jié)炎方面的作用分析福氏完全佐劑誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎是目前一種常見(jiàn)的研究風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型。
選取體重為160-190克的雄性大鼠隨機(jī)分為九組,每組10只。第一至第六組分別給予等體積的蒸餾水或0.25g/kg體重(BW)的組合物樣品,第七至第九組采用0.125g/kg BW組合物樣品。具體分組情況見(jiàn)下表2,每天給予受試物灌胃1次,連續(xù)29天。
表2各組實(shí)驗(yàn)大鼠的組合物樣品配方


將活卡價(jià)苗BCG 80℃1小時(shí)滅活,用高壓滅菌的液體石蠟振蕩乳化制成福氏完全佐劑。
在第2天時(shí)每只大鼠右后肢足跖皮內(nèi)注射福氏完全佐劑0.1ml,每隔4天測(cè)量左右后足體積(ml),其差值與右后足體積的比值為腫脹度,直至29天。組合物對(duì)大鼠后肢腫脹度的作用見(jiàn)下表3表3不同配方組合物對(duì)福氏完全佐劑誘導(dǎo)的大鼠后肢腫脹度(%)的影響


從上表中可以看出,在用福氏完全佐劑誘導(dǎo)的大鼠的骨關(guān)節(jié)炎模型中。除了口服純透明質(zhì)酸對(duì)大鼠后肢腫脹度沒(méi)有明顯的改善(P>0.05)以外,其它的組合物對(duì)大鼠后肢腫脹度在第4至第20天中都有明顯的改善(P<0.05)。
而且,當(dāng)劑量為0.25g/kg BW時(shí),在含有不同配比的透明質(zhì)酸和氨基葡萄糖組合物中,功效成分為80%氨基葡萄糖含量和20%透明質(zhì)酸的樣品(第4組)作用在第8天和第12天時(shí)明顯強(qiáng)于單獨(dú)使用氨基葡萄糖組(P<0.05)。另外,在這一劑量下,除了第4組外,功效成分為90%氨基葡萄糖含量和10%透明質(zhì)酸的樣品(第3組)的抗炎效果在第4到第16天中,也顯示出強(qiáng)于對(duì)照單獨(dú)使用的氨基葡萄糖組(第2組)的趨勢(shì)。
當(dāng)使用劑量為0.125g/kg BW時(shí),我們也發(fā)現(xiàn),使用本發(fā)明的組合物實(shí)驗(yàn)組第7和第8組,對(duì)大鼠后肢腫脹度在第4至第20天中有顯著的改善(P<0.05),其效果與對(duì)照組單獨(dú)使用0.25g/kg BW的氨基葡萄糖組作用相當(dāng)。而第9組為含有功效成分為70%氨基葡萄糖含量和30%透明質(zhì)酸的樣品的作用則略低于單獨(dú)使用0.25g/kg BW的氨基葡萄糖組。
試驗(yàn)實(shí)施例3本發(fā)明的藥用組合物的急性毒性研究選用健康的昆明種小白鼠60只,體重為18至22克,雌雄各半,進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn),具體的樣品采用表2中第3、4、5組的配方。每個(gè)樣品隨機(jī)選取雌雄各10只小鼠,以10g/kg BW的劑量分兩次進(jìn)行灌胃,觀察14天后,未見(jiàn)有明顯的中毒癥狀,也無(wú)任何小鼠死亡。根據(jù)急性毒性分級(jí),證明本發(fā)明的組合物屬于實(shí)際無(wú)毒物。
試驗(yàn)實(shí)施例4組合物的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將實(shí)施1中的片劑,在40℃±2℃,平均濕度為75%±5%的環(huán)境條件下,放置6個(gè)月,并與第1、2、3和6個(gè)月的月末,取樣品進(jìn)行有效活性成分的含量測(cè)定。結(jié)果通過(guò)該加速實(shí)驗(yàn)證明該片劑在常溫下存放至少2年是穩(wěn)定的。
表4組合物配方的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

上述實(shí)施例中的氨基葡萄糖鹽及N-乙酰氨基葡萄糖購(gòu)自大連鑫蝶科技發(fā)展有限公司,透明質(zhì)酸鈉購(gòu)自山東福瑞達(dá)生物化工有限公司。其它試劑或原料為市售醫(yī)用級(jí)產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.一種藥用組合物,其包括由重量比為7∶3~9∶1的氨基葡萄糖的鹽或N-乙酰氨基葡萄糖、以及透明質(zhì)酸的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物,其特征在于該重量比為4∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物,其特征在于該氨基葡萄糖的鹽是指其無(wú)機(jī)鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用組合物,其特征在于該氨基葡萄糖的無(wú)機(jī)鹽是指其鹽酸鹽或硫酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物,其特征在于該透明質(zhì)酸的鹽是指其金屬鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥用組合物,其特征在于該透明質(zhì)酸的金屬鹽是指其鈉鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物,其特征在于該藥用組合物為口服制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物,其特征在于其還包括常規(guī)添加劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥用組合物,其特征在于該常規(guī)添加劑包括稀釋劑、緩沖劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、助懸劑、螯合劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、填充劑和/或保護(hù)劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一權(quán)利要求所述的藥用組合物在制備治療骨關(guān)節(jié)炎的保健品或藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥用組合物,其中活性成分為氨基葡萄糖及其鹽的含量與透明質(zhì)酸及其鹽的含量(W/W)之比為7∶3到9∶1,優(yōu)選為4∶1。該組合物口服有效,并且使用效果好于單獨(dú)使用氨基葡萄糖或透明質(zhì)酸。該組合物在使用劑量為單獨(dú)使用氨基葡萄糖劑量的一半時(shí),就表現(xiàn)出與氨基葡萄糖相當(dāng)?shù)闹委煿顷P(guān)節(jié)炎的作用。
文檔編號(hào)A61P19/02GK1714799SQ200410025589
公開(kāi)日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者趙劍, 陳虎, 周睿, 胡英 申請(qǐng)人:上??茖毶锛夹g(shù)有限公司
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