專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含有紫杉醇類(lèi)化合物的濃縮乳化劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有紫杉醇類(lèi)化合物(taxane)的濃縮乳化劑，另外本發(fā)明還涉及該含有紫杉醇類(lèi)化合物的濃縮乳化劑的使用方法。
背景技術(shù)：
太平洋紫杉醇(Paclitaxel)在1992年12月經(jīng)美國(guó)藥物食品管理核準(zhǔn)，通過(guò)為抗癌新藥，當(dāng)時(shí)被列為1-P級(jí)的藥物其中1代表全新的分子物，P表示得到主管單位優(yōu)先審核，證實(shí)在藥物治療學(xué)上具有重大的展望。但太平洋紫杉醇極難溶于水(小于10μg/mL)，必須使用特殊的助溶劑才能做成注射劑。目前核準(zhǔn)的唯一處方是由美國(guó)施貴寶公司開(kāi)發(fā)的靜脈注射劑(Taxol)，而該產(chǎn)品中的助溶劑為乙醇和Cremophor EL以50∶50比例混合，其中的Cremophor EL為非離子強(qiáng)力界面活性劑，本身就是有毒性物質(zhì)，注射后會(huì)引發(fā)高脂血癥及脂蛋白(lipoprotein)的不正常的電泳模式、血液粘度改變、呼吸困難、低血壓、血管水腫與全身性蕁麻疹、甚至無(wú)預(yù)防性休克癥狀，引發(fā)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，已有死亡的報(bào)導(dǎo)。為了防止引發(fā)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，使用者必須做前藥物處理預(yù)防治療，即先服用皮質(zhì)類(lèi)甾醇(corticosteroid)、苯海拉明(diphenhydramine)、H2阻滯劑(blocker)等藥品，30分鐘后再注射紫杉醇靜脈注射劑。除了引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)之外，它也使藥品的制備、給藥、安定性與兼容性等問(wèn)題成為醫(yī)師、護(hù)士與藥師的挑戰(zhàn)。例如，為了防止它將有毒的可塑劑從PVC塑料溶離出來(lái)，注射當(dāng)中不可使用任何含有PVC的器具，包含盛裝藥品容器、靜脈注射套、管內(nèi)過(guò)濾膜(必須使用，目的在預(yù)防纖維微粒)及靜脈插入裝置。
顯而易見(jiàn)，紫杉醇注射劑劑型的缺點(diǎn)主要來(lái)自Cremophor EL。這種缺點(diǎn)應(yīng)可藉由更換不同的溶劑來(lái)去除Cremophor EL所引發(fā)的副作用。
改良紫杉醇注射劑方法中，最為人所熟知的為微脂體劑型，但是紫杉醇在數(shù)周的存儲(chǔ)期內(nèi)會(huì)產(chǎn)生沉淀的現(xiàn)象。因此，須進(jìn)一步將微脂體制成凍晶的粉末，以便儲(chǔ)存。繁雜的微脂體制備工藝再加上耗時(shí)、耗資源的冷凍干燥使該產(chǎn)品成本居高不下。
簡(jiǎn)易的改良方法也有研究人員提出。例如美國(guó)專(zhuān)利第5877205、6040330號(hào)公開(kāi)了以某些有機(jī)溶媒來(lái)替代Cremophor EL，例如二甲基乙醯胺(dimethylacetamide，DMA)、N-methylpyroolidinone(NMP)等來(lái)增加紫杉醇的溶解度。雖然擁有簡(jiǎn)易的制造優(yōu)勢(shì)，但是，這些有機(jī)溶劑仍舊具有相當(dāng)?shù)亩拘裕虼?，也未受廣泛的接納。
藥劑學(xué)上也常紫杉醇調(diào)劑成乳劑，來(lái)克服其難溶于水的不足。國(guó)際公開(kāi)號(hào)為WO 02/26208的國(guó)際申請(qǐng)、美國(guó)專(zhuān)利第616330、6348491號(hào)均公開(kāi)了將紫杉醇調(diào)劑成乳劑。但乳劑的制備工藝相對(duì)于Taxol的液劑較為繁復(fù)，成本也較為高昂；另外，乳劑通常含有相當(dāng)比例的水份，造成紫杉醇長(zhǎng)期保存的安定性降低，同時(shí)也如同微脂體劑型一樣，在存儲(chǔ)期內(nèi)產(chǎn)品有結(jié)晶的疑慮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)經(jīng)美國(guó)FDA核準(zhǔn)上市的紫杉醇靜脈注射制劑(Taxo)加以改進(jìn)，使之成為副作用小且使用方便的產(chǎn)品。
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提出一種不含CremophorEL的含紫杉醇類(lèi)化合物的濃縮乳化劑。
本發(fā)明的另一目的是提供上述含紫杉醇類(lèi)化合物的濃縮乳化劑的使用方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供的含有紫杉醇類(lèi)化合物的濃縮乳化劑，由下述重量百分比的組分組成磷脂 5-75％，不小于10的HLB界面活性劑 0-50％，
丙二醇、聚乙稀二醇或兩者的混合物 0-50％，紫杉醇類(lèi)化合物或其衍生物 0-40％；其中，聚乙稀二醇的平均分子量從200-4000。
上述含有紫杉醇類(lèi)化合物的濃縮乳化劑的制備如同Taxol般，只需單純地將各項(xiàng)組分混合。
上述含有紫杉醇類(lèi)化合物的濃縮乳化劑用油脂或乳劑稀釋后即可使用。油脂優(yōu)選自甘油三酸脂、丙二醇二酯或其混合物以及已核準(zhǔn)上市的靜脈注射油脂產(chǎn)品；乳劑優(yōu)選自己核準(zhǔn)上市的靜脈注射脂質(zhì)乳劑產(chǎn)品，包括Liposyn、Soyacal、Travemulsion或Intralipid。
相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明將紫杉醇類(lèi)化合物溶于有機(jī)溶劑和乳化劑的無(wú)水混合液中，再溶入輔助界面活性劑，如科利當(dāng)(Kollidon)、嘌呤酸(puronicacid)、卵磷脂(lecithin)或其它磷脂(phospholipid)類(lèi)產(chǎn)品。由于上述無(wú)水濃縮液不含有水份，因此紫杉醇類(lèi)化合物可長(zhǎng)期保存其中。使用時(shí)再注入靜脈注射脂質(zhì)乳劑產(chǎn)品中稀釋?zhuān)仙即碱?lèi)化合物能藉由乳化劑的帶動(dòng)鑲?cè)腱o脈注射脂質(zhì)乳劑產(chǎn)品中的乳滴油脂核中，形成含有紫杉醇類(lèi)藥品的注射乳劑。
根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的加速安定性試驗(yàn)，該產(chǎn)品在室溫下可存儲(chǔ)兩年以上。調(diào)劑后24小時(shí)之內(nèi)，紫杉醇在乳劑中十分安定，無(wú)任何降解或結(jié)晶析出。乳劑中的乳滴粒徑也并未因紫杉醇濃縮乳化劑的加入而改變。紫杉醇類(lèi)化合物為對(duì)光敏感物質(zhì)，乳劑劑型正可提供這類(lèi)藥品的阻光效果，以使該產(chǎn)品在使用時(shí)更為安定和安全。
另外，本發(fā)明中紫杉醇的濃度可高達(dá)30mg/mL，很容易利用靜脈注射脂質(zhì)乳劑稀釋至0.3-1.2mg/mL，這一范圍涵蓋了紫杉醇治療癌癥病患所需的劑量。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。
實(shí)施例1本實(shí)施例中，各組分及其劑量如表1所示。
表1 紫杉醇濃縮乳化劑組成

*DSPC為1，2-diacyl-sn-glycerol-3-phosphocholine的簡(jiǎn)稱(chēng)將DSPC、Tween 80、Kollidon、PEG 200、Ethanol混合并置入于80℃水浴中搖蕩；當(dāng)上述混合液完全溶解后，加入paclitaxel并置于80℃水浴中搖蕩2小時(shí)后可即得紫杉醇無(wú)水濃縮乳化劑。
將上述濃縮乳化劑儲(chǔ)存于25℃±2℃及40℃±2℃下，在6月內(nèi)皆無(wú)明顯降解的現(xiàn)象(參閱表2)。
表2 紫杉醇濃縮乳化劑(表1)安定性試驗(yàn)結(jié)果

將上述濃縮乳化劑25mL注入250mL的靜脈注射脂質(zhì)乳劑(Intralipid20％)，振蕩約1分鐘以使其完全混合。
為研究紫杉醇在混合后產(chǎn)品中的安定性及結(jié)晶速率，本實(shí)施例利用0.45m的濾膜過(guò)濾該紫杉醇靜脈注射乳液，再檢測(cè)過(guò)濾前后產(chǎn)品濃度的差異來(lái)檢測(cè)結(jié)晶的速率。試驗(yàn)證明在調(diào)劑后24小時(shí)內(nèi)并無(wú)結(jié)晶的發(fā)生(參閱表3)。
另外，從表3中也可得知混合產(chǎn)品中的乳滴顆粒粒徑在24小時(shí)之內(nèi)一直保持在150-200nm，并無(wú)明顯增大或減小的趨勢(shì)，與原本靜脈注射脂質(zhì)乳劑的乳滴粒徑也無(wú)明顯的差異。
上述混合產(chǎn)品可以靜脈點(diǎn)滴的方式來(lái)施打于患者。
表3 紫杉醇乳劑安定性試驗(yàn)結(jié)果

*以雷射之散射(laser scattering)來(lái)檢測(cè)實(shí)施例2本實(shí)施例中，各組分及其劑量如表4所示。
表4 紫杉醇濃縮乳化劑組成

將Centrophase 31、Tween 80、Ethanol混合，置入80℃水浴中搖蕩，完全溶解后加入paclitaxel并置于80℃水浴中搖蕩2小時(shí)后可即得紫杉醇濃縮乳化劑。
將該紫杉醇濃縮乳化劑儲(chǔ)存于25℃±2℃及40℃±2℃下，6月內(nèi)皆無(wú)明顯降解的現(xiàn)象(如表5所示)。
表5 紫杉醇濃縮乳化劑(表4)安定性試驗(yàn)結(jié)果


將該紫杉醇濃縮乳化劑5mL注入500mL的靜脈注射脂質(zhì)乳劑(Intralipid10％)，振搖約1分鐘，使其完全混合。
為研究紫杉醇在此產(chǎn)品中的安定性及結(jié)晶速率，本實(shí)施例利用0.45m的濾膜過(guò)濾該紫杉醇靜脈注射乳液，再檢測(cè)過(guò)濾前后產(chǎn)品濃度的差異來(lái)檢測(cè)結(jié)晶的速率。試驗(yàn)證明在調(diào)劑后24小時(shí)內(nèi)并無(wú)結(jié)晶的發(fā)生(如表6所示)。
另外從表6中也可知此產(chǎn)品中的乳滴顆粒粒徑在24小時(shí)內(nèi)一直保持在150-200nm，并無(wú)明顯增大或減小的趨勢(shì)。
表6 紫杉醇濃縮乳化劑安定性試驗(yàn)結(jié)果

*以雷射之散射(laser scattering)來(lái)檢測(cè)實(shí)施例3本實(shí)施例中，各組分及其劑量如表4所示。
表7 紫杉醇濃縮乳化劑組成

將Phospholipon 90G、Propylene Glycol、Ethanol混合后，置入于80℃水浴中搖蕩加以溶解，完全溶解后加入paclitaxel并置于80℃水浴中搖蕩2小時(shí)后可即得紫杉醇濃縮乳化劑。
該紫杉醇濃縮乳化劑儲(chǔ)存于25℃±2℃及40℃±2℃下，6月內(nèi)皆無(wú)明顯降解的現(xiàn)象(如表8所示)。
表8 紫杉醇濃縮乳化劑(表7)安定性試驗(yàn)結(jié)果

將上述已配置完成的20mL紫杉醇濃縮乳化劑注入500mL的靜脈注射脂質(zhì)乳劑(Intralipid10％)，振搖約1分鐘后，以使產(chǎn)品完全混合。
為研究紫杉醇在此產(chǎn)品中的安定性及結(jié)晶速率，本實(shí)施例用0.45m的濾膜過(guò)濾該紫杉醇靜脈注射乳液，在檢測(cè)過(guò)濾前后產(chǎn)品濃度的差異來(lái)檢測(cè)結(jié)晶的速率。試驗(yàn)證明在調(diào)劑后24小時(shí)內(nèi)并無(wú)結(jié)晶的發(fā)生(如表9所示)。
另外從表9中也可得知產(chǎn)品中的乳滴顆粒粒徑在24小時(shí)之內(nèi)一直保持在150至200nm，并無(wú)明顯增大或減小的趨勢(shì)。
這產(chǎn)品以靜脈點(diǎn)滴的方式來(lái)施打于患者。
表9 紫杉醇濃縮乳化劑安定性試驗(yàn)結(jié)果

*以雷射之散射(laser scattering)來(lái)檢測(cè)
權(quán)利要求
1.一種含有紫杉醇類(lèi)化合物的濃縮乳化劑，由下述重量百分比的組分組成磷脂5-75％，不小于10的HLB界面活性劑 0-50％，丙二醇、聚乙稀二醇或兩者的混合物0-50％，紫杉醇類(lèi)化合物或其衍生物0-40％；其中，聚乙稀二醇的平均分子量從200-4000。
2.權(quán)利要求1任何一項(xiàng)含有紫杉醇類(lèi)化合物的濃縮乳化劑的使用方法，其特征是所述含有紫杉醇類(lèi)化合物的濃縮乳化劑用油脂或乳劑稀釋。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有紫杉醇類(lèi)化合物的濃縮乳化劑的使用方法，其中，所述油脂選自甘油三酸脂、丙二醇二酯或其混合物以及已核準(zhǔn)上市的靜脈注射油脂產(chǎn)品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有紫杉醇類(lèi)化合物的濃縮乳化劑的使用方法，其中，甘油三酸脂的碳原子數(shù)為9-83；丙二醇二酯碳原子數(shù)為15-60。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有紫杉醇類(lèi)化合物的濃縮乳化劑的使用方法，其中，所述乳劑為已核準(zhǔn)上市的靜脈注射脂質(zhì)乳劑產(chǎn)品，包括Liposyn、Soyacal、Travemulsion或Intralipid。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含有紫杉醇類(lèi)化合物的濃縮乳化劑，由下述重量百分比的組分組成磷脂5－75％，不小于10的HLB界面活性劑0－50％，丙二醇、聚乙烯二醇或兩者的混合物0－50％，紫杉醇類(lèi)化合物或其衍生物0－40％；其中，聚乙稀二醇的平均分子量從200－4000。本發(fā)明產(chǎn)品不含聚氧乙基代蓖麻油(Cremophor EL)，中只含有無(wú)毒的有機(jī)溶劑及界面活性劑。使用時(shí)先注射于可靜脈注射的脂質(zhì)乳劑，以使主成分(紫杉醇)鑲?cè)朐镜娜榈斡椭藘?nèi)，而成為含有紫杉醇之注射乳劑。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1714785SQ20041002552
公開(kāi)日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2004年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月28日
發(fā)明者胡宇方 申請(qǐng)人:胡宇方