專利名稱：一種抗腫瘤血管栓塞劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤血管栓塞劑，具體涉及一種作為血管栓塞劑用的有抗腫瘤藥效的中藥膠質(zhì)制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
經(jīng)動脈化療栓塞已被公認(rèn)為治療惡性腫瘤的最有效的保守療法，尤其是對原發(fā)或轉(zhuǎn)移性肝癌的應(yīng)用更為普遍。但化療栓塞劑的不良作用已成為影響患者治療后生存質(zhì)量和生存期的關(guān)鍵因素。有臨床流行病學(xué)調(diào)研報道，對介入患者各證候進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)介入會傷陰、助熱、生濕。介入組陰虛等證型明顯增多，并認(rèn)為“陰虛可能為肝癌所特有的，···且要重視保護(hù)陰液”。迄今為止的各種形式的化療栓塞術(shù)都是針對腫瘤的局部治療，它取得了一定的局部療效，卻同時損害了肝功和機(jī)體免疫狀態(tài)，如碘化油對肝臟能造成理化損傷。為了解決臨床最常用的西藥油性栓塞劑對靶器官的理化損傷，中藥栓塞劑的研究對靶器官的理化損傷提供了一條可行的途徑。有報道，目前作為血管栓塞劑的中藥膠質(zhì)制劑有白芨膠制劑，其主要成份為白芨、甘露聚糖、淀粉、揮發(fā)油等，其中白芨具有消腫生肌、收斂止血之功效，主要作用為止血。臨床上多用于治療各種體內(nèi)外出血癥、外傷、燒傷、燙傷、潰瘍及皮膚皸裂等。治療結(jié)果表明，白芨無明確的抗腫瘤作用，其膠質(zhì)制劑作為血管栓塞劑時，無明顯抗腫瘤功效，不具備扶正和提高免疫功能的作用。
中草藥天冬有較明確的抗腫瘤作用，臨床上長期而廣泛用于多種腫瘤的治療，且療效較顯著。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種抗腫瘤血管栓塞劑(簡稱天冬膠劑)。本發(fā)明的另一目的是提供抗腫瘤血管栓塞劑的制備方法。
本發(fā)明以天冬提取物為主要成分，加含碘的溶液制成抗腫瘤血管栓塞劑。
以中藥材天冬提取物細(xì)粉為溶質(zhì)，以含碘溶液為溶劑，制成中藥天冬膠質(zhì)制劑(天冬膠劑)，每100毫升天冬膠質(zhì)制劑中含30克至75克天冬提取物細(xì)粉。
所述天冬提取物細(xì)粉由中藥材天冬中提取。
所述含碘溶液可以是臨床上使用的各種含碘造影劑。
本發(fā)明所涉及的中藥材天冬為中國藥典2000年版一部所收載中藥，并符合藥典質(zhì)量要求。所述的中藥天冬，是天冬的塊根及根莖，其主要化學(xué)成分含甾體皂甙，又含7個寡糖(oligosaccharide)I～VII，分別為多種低聚糖，還含有葡萄糖，果糖，蔗糖(sucrose)，β-谷甾醇(β-sitosterol)，5-甲氧基甲基糖醛(5-methoxymenthyl furfural)以及瓜氨酸(citrulline)、天冬酰胺(asparagine)、絲氨酸(serine)等多種氨基酸。從塊根抑瘤有效部位中分離出4種多糖天冬多糖(asparagus polysaccharide)A、B、C、D。
現(xiàn)代藥理研究表明，天冬水提物具有抑制實體型S180小鼠腫瘤生長的作用，其總多糖對小鼠肉瘤S180有明顯抑制作用。有研究用天冬水提物使荷瘤BALB/c小鼠瘤塊(S180，H22)重量減少，使S180腹水型昆明種小鼠平均存活時間延長，提示天冬具有抗腫瘤作用，天冬還具有抗氧化和反突變作用。臨床上已長期用于治療乳腺癌、惡性淋巴瘤、白血病、肺癌等。天冬屬五種藥用植物，均有抑制腫瘤的作用，其中以羊齒天冬為最強(qiáng)。
本發(fā)明通過下述方法和步驟制備，取天冬飲片(市售)，水煎兩次，第一次加10倍量水，水煎45分鐘；第二次加8倍量水，水煎30分鐘，煎液合并過120目篩，濾液濃縮至相當(dāng)于每毫升含1.5g生藥的溶液，加95％乙醇使含醇量至80％，冷藏48h，濾過，濾渣60℃烘干。烘干物打成細(xì)粉。取30至75克上述細(xì)粉，加入含碘溶液至100毫升，溶脹，分裝，得成品天冬膠劑。100℃流通蒸汽消毒1小時，即得。
經(jīng)實驗檢測，上述天冬膠劑具有如下優(yōu)點1、一般性狀肉眼觀察為褐色，具有粘滯性，其粘滯度隨天冬提取物細(xì)粉濃度而變化。符合作為動脈栓塞劑的特性。加入含碘溶液后，X線下可顯影，解決了動脈栓塞時X線下可監(jiān)視注入藥量的問題，符合介入使用的要求。天冬膠與生理鹽水、水溶性抗癌藥物有良好的相溶性，有利于在介入治療中，取高濃度天冬膠劑與水劑抗腫瘤藥混合成最佳濃度的天冬膠-抗癌藥混合物，或取略低濃度的天冬膠劑與粉劑水溶性抗腫瘤藥混合成最佳濃度的天冬膠-抗癌藥混合物，注入靶組織血管，起到緩釋抗癌藥的效果。
2、實驗表明，天冬膠劑0.3ml、0.5ml在1小時之后肉眼判斷無明顯溶血現(xiàn)象；紫外分光光度計檢測溶血度均小于5％。根據(jù)現(xiàn)行衛(wèi)生部《藥品標(biāo)準(zhǔn)》和所查閱的文獻(xiàn)，規(guī)定供試品的溶液0.3ml在1小時出現(xiàn)溶血反應(yīng)或溶血度大于5％的制劑不宜作靜脈注射。故本發(fā)明生物相容性好，符合溶血度標(biāo)準(zhǔn)，可作為血管內(nèi)注射劑使用。
動物實驗結(jié)果表明，20-30克小鼠，可以耐受腹腔注射0.2ml天冬膠劑，實驗小鼠的一般狀況、體重、血常規(guī)、肝腎功能均無顯著的異常表現(xiàn)，病理檢查肝臟有散在灶性壞死區(qū)，及肝組織內(nèi)廣泛分布的細(xì)胞凋亡小體，表明本發(fā)明有誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞凋亡的作用，在治療原發(fā)性肝癌上將起一定作用，其他臟器(腎、脾、心、肺、腦等)均未見有病理變化。
正常大鼠肝動脈內(nèi)注入適量天冬膠劑0.2ml以下后可引起肝臟內(nèi)散在的缺血梗死灶，而且大鼠可以存活。
荷原發(fā)性肝癌大鼠肝動脈內(nèi)注射后，肝動脈和腫瘤組織內(nèi)有藥物分布，且腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)有大量梗死灶，表明本天冬膠劑無論對正常大鼠還是對荷原發(fā)性肝癌大鼠腫瘤組織栓塞效果均好，為良好的末梢型血管栓塞劑。
3、天冬膠劑通過導(dǎo)管順利，首次能排出2/3(導(dǎo)管內(nèi)僅存留5F的0.320ml和6F導(dǎo)管的0.408ml)；2次2ml生理鹽水沖洗后導(dǎo)管內(nèi)僅存留5F導(dǎo)管的0.013和6F導(dǎo)管的0.040ml。天冬膠對導(dǎo)管內(nèi)壁有一定的黏附性，但少量生理鹽水沖洗即可排空導(dǎo)管。
4、含水溶性抗癌藥的天冬膠劑有緩慢釋放抗癌藥作用。
5、天冬膠劑在2至3周內(nèi)，可以被生物吸收降解，符合介入治療的要求，有利于介入治療的多次進(jìn)行。
本發(fā)明天冬膠劑在抗腫瘤的同時，還具有其他中藥栓塞劑所沒有的功效，能改善肝功能和扶正、提高機(jī)體的免疫功能，并具有及抗菌作用，可減少被栓塞器官的感染，是一種良好的末梢型抗腫瘤栓塞劑。本發(fā)明的制備方法，能高效率地保留藥材中的有效成分，簡化中藥制劑的制備，保護(hù)環(huán)境，有利于大生產(chǎn)的操作。
具體實施例方式
實施例1制備抗腫瘤血管栓塞劑(天冬膠劑)按所述制備方法制備天冬提取物細(xì)粉，取天冬提取物細(xì)粉15克，先加入含碘溶液——非離子型造影劑典比樂，(上海博萊科信誼藥業(yè)有限責(zé)任公司產(chǎn)品)30毫升，其中每毫升含300毫克碘，放置24至48小時，天冬提取物細(xì)粉充分溶脹后，再加入典比樂至50毫升，混勻，分裝，100℃流通蒸汽消毒1小時，即得成品抗腫瘤血管栓塞劑。
實施例2制備抗腫瘤血管栓塞劑(天冬膠劑)按所述制備方法制備天冬提取物細(xì)粉，取天冬提取物細(xì)粉75克，先加入含碘溶液——非離子型造影劑典比樂(上海博萊科信誼藥業(yè)有限責(zé)任公司產(chǎn)品)60毫升，其中每毫升含300毫克碘，放置24至48小時，天冬提取物細(xì)粉充分溶脹后，再加入典比樂至100毫升，混勻，分裝，100℃流通蒸汽消毒1小時，即得成品抗腫瘤血管栓塞劑。
實施例3抗腫瘤血管栓塞劑(天冬膠劑)對大鼠肝動脈的栓塞作用實驗將本發(fā)明天冬膠劑注入大鼠肝動脈，對正常大鼠可造成大鼠肝動脈阻塞而引起部分肝臟組織局部梗死，對荷原發(fā)性肝癌大鼠可見天冬膠制劑在腫瘤部位積聚，病理上表現(xiàn)為肝癌內(nèi)多發(fā)梗死灶，表明本發(fā)明天冬膠劑是一種良好的末梢型血管栓塞劑。
實驗方法如下1.正常大鼠選250克左右的正常Wistar大鼠，剖腹作肝動脈穿刺，注入本天冬膠制劑0.2毫升，濃度為每100毫升含天冬提取物細(xì)粉50克，在X線下可見天冬膠制劑分布于整個肝動脈內(nèi)。關(guān)腹后觀察，分別于3小時、8小時、24小時和72小時4個時間段各處死3只動物，解剖后肉眼可見大鼠肝臟邊緣部分表面及剖面均可見多處小楔狀白色壞死區(qū)。顯微鏡下可見注射天冬膠制劑栓塞后8、24、72小時，即可見散在分布于肝臟組織內(nèi)的大片不規(guī)則梗死區(qū)。
2.荷原發(fā)性肝癌大鼠將用二乙基亞硝胺(diethylnitrosamine，DENA，購自Sigma公司)誘發(fā)肝癌15周的荷原發(fā)性肝癌大鼠剖腹作肝動脈穿刺，注入本天冬膠制劑(濃度同上)0.3毫升，在X線下可見天冬膠制劑主要分布于原發(fā)癌腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)。關(guān)腹后觀察，分別于3小時、6小時、12小時3個時間段各處死4只動物，解剖后肉眼可見肝癌大鼠肝表面見彌漫細(xì)小肝硬化結(jié)節(jié)和數(shù)個較大的肝癌結(jié)節(jié)或腫塊，部分結(jié)節(jié)表面呈白色，與缺血有關(guān)。顯微鏡下可見注射天冬膠制劑栓塞后3-12小時，在肝癌灶內(nèi)均有散在的梗死灶。
實施例4抗腫瘤血管栓塞劑(天冬膠劑)的體外藥物緩釋作用實驗將含5-氟脲嘧啶天冬膠劑(其中每100ml含65g天冬提取物細(xì)粉，2500mg 5-氟脲嘧啶)1毫升、5-氟脲嘧啶注射液(每100ml中含5-氟脲嘧啶2500mg)1毫升各6份放入透析袋(截流分子量為14000)中，加密封夾后分別放入250毫升雙蒸水中，分別于1、2、4、24小時和0.5、1、2、4小時從上述瓶中各取1ml作為高效液相色譜法檢測5-氟脲嘧啶濃度的樣品，結(jié)果顯示，含5-氟脲嘧啶天冬膠劑的5-氟脲嘧啶釋放速度明顯慢于5-氟脲嘧啶注射液，表明天冬膠劑藥物緩釋作用，可以作為抗腫瘤藥的載體使用。。
表1是5-氟脲嘧啶累積釋放率測定結(jié)果。
表1

權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤血管栓塞劑，其特征是以天冬提取物為主要成分，加含碘的溶液制成抗腫瘤血管栓塞劑，所述天冬提取物是采用中藥材天冬，經(jīng)提取制備得天冬提取物細(xì)粉。
2.按權(quán)利要求1所述的抗腫瘤血管栓塞劑，其特征是所述栓塞劑以天冬提取物細(xì)粉為溶質(zhì)，以含碘溶液為溶劑，制成膠質(zhì)制劑，其中每100毫升膠質(zhì)制劑含30克至75克天冬提取物細(xì)粉。
3.按權(quán)利要求1或2所述的抗腫瘤血管栓塞劑，其特征是所述含碘溶液可以是臨床上使用的各種含碘造影劑。
4.按權(quán)利要求1或2所述的抗腫瘤血管栓塞劑，其特征是所述栓塞劑其中每100毫升膠質(zhì)制劑含天冬提取物細(xì)粉30克，其中含碘溶液是非離子型造影劑典比樂。
5.按權(quán)利要求1或2所述的抗腫瘤血管栓塞劑，其特征是所述栓塞劑其中每100毫升膠質(zhì)制劑含天冬提取物細(xì)粉75克，其中含碘溶液是非離子型造影劑典比樂。
6.權(quán)利要求1所述的抗腫瘤血管栓塞劑的制備方法，通過下述步驟，取天冬飲片，水煎兩次，第一次加10倍量水，水煎45分鐘；第二次加8倍量水，水煎30分鐘，煎液合并過120目篩，濾液濃縮至相當(dāng)于每毫升含1.5g生藥的溶液，加95％乙醇使含醇量至80％，冷藏48h，濾過，濾渣60℃烘干。烘干物打成細(xì)粉得天冬提取物細(xì)粉；取上述天冬提取物細(xì)粉，先加入含碘溶液非離子型造影劑典比樂，其中每毫升含300毫克碘，放置24至48小時，所述細(xì)粉溶脹后，再加入典比樂至100毫升，混勻，分裝，100℃流通蒸汽消毒1小時，得成品。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，具體涉及一種有抗腫瘤藥效的中藥膠質(zhì)制劑血管栓塞劑及其制備方法。本發(fā)明采用中藥材天冬，經(jīng)提取制備得提取物細(xì)粉，加入含碘溶液制成天冬膠劑。經(jīng)實驗表明，本發(fā)明栓塞劑低毒、有良好的組織相容性；與水溶性抗腫瘤藥相溶性好、有藥物緩釋作用；可在2至3周內(nèi)被生物降解；注入肝動脈后可引起局部血管的梗塞而致組織壞死；還具有直接抑制腫瘤藥效和扶正，提高免疫的功能，是一種良好的末梢型抗腫瘤栓塞劑。本發(fā)明的制備方法，能高效率地保留藥材中的有效成分，簡化中藥制劑的制備，保護(hù)環(huán)境，有利于大生產(chǎn)的操作。
文檔編號A61K9/02GK1593550SQ20041002549
公開日2005年3月16日 申請日期2004年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月25日
發(fā)明者張閩光, 耿堅, 劉力, 黃學(xué)菁, 劉瑾, 邢東瑋, 唐嵐 申請人:上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院