專利名稱：：骨靶向抗炎藥物合成方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類蒽醌類骨靶向抗炎藥、制備方法以及用途。
背景技術(shù)：
：骨關(guān)節(jié)炎是臨床常見(jiàn)的難治性慢性退行性病變。世界上，60歲以上的老年人中，約有9.6%男性和18.0%女性出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎癥狀。80%的骨關(guān)節(jié)炎患者活動(dòng)受限，25%骨關(guān)節(jié)炎患者不能自主完成主要日?；顒?dòng)，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。而類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種侵犯關(guān)節(jié)滑膜為主的全身性疾病，在自身免疫性疾病中發(fā)病率為1%-2%，如不能早期診斷，有效治療，往往出行骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)畸形等，嚴(yán)重影響患者生活治療。傳統(tǒng)治療關(guān)節(jié)炎的藥物主要是止痛藥和非甾類抗炎藥(NASIDs);但長(zhǎng)期應(yīng)用可引起嚴(yán)重的胃十二指腸和腎臟損害，某些NASIDs藥物還具有破壞軟骨作用。關(guān)節(jié)炎藥物治療過(guò)程中，由于骨組織硬度大、滲透性差和生理生化過(guò)程特殊，一般的給藥途徑很難使藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至有效部位，而且有些藥物常需全身給藥，才能在骨組織中達(dá)到有效的治療濃度。這樣不僅降低了藥物的治療指數(shù)，而且也會(huì)對(duì)病人的非骨組織或器官造成不必要的毒副作用。因此，研制骨靶向藥物，特別是能特異性地將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至骨組織從而減小其在非骨組織的分布和結(jié)合的載體分子具有非常重要的意義。自1986年首次提出"骨靶向"的概念以來(lái)，骨靶向藥物的發(fā)展也取得了較大的進(jìn)展。要實(shí)現(xiàn)骨靶向給藥必需克服以下難題1)由于骨具有排列細(xì)胞組成的膜，形成了骨髓一血屏障，限制了外源性大分子到達(dá)骨表面。因此，一些較大的分子載體如脂質(zhì)體可能就不適用于骨靶向給藥；2)骨組織中具有生物結(jié)合性并有組織特異性的生物分子如酶、受體或抗體表達(dá)很少，這使得利用生物結(jié)合特性實(shí)現(xiàn)骨靶向也十分困難。大黃酸是中藥大黃等中的游離性蒽醌成分。大黃為蓼科多年生草本植物掌葉大黃(7/ew附/fl/附flftwjL.)、唐古特大黃(i/ew/w/a"gw//a//wMaxim,exBalf)或藥用大黃(i/zew附o^k/wa/eBaill.)的根或根莖。大黃臨床廣泛用于抗菌、消炎、抗病毒、抗腫瘤和抗衰老等，具有廣泛的藥理作用。近期研究表明，大黃酸能抑制內(nèi)毒素誘生的大鼠巨噬細(xì)胞IL-12mRNA過(guò)度表達(dá)，影響巨噬細(xì)胞脂類炎性介質(zhì)的活化，從而達(dá)到抗炎的作用。雙醋瑞因(安必丁)是臨床上用于治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物，其活性二乙酰衍生物大黃酸是一種具蒽醌結(jié)構(gòu)的化合物，能抑制白介素-l(IL-l)的活性，從而降低關(guān)節(jié)軟骨中膠原酶的產(chǎn)生。大黃酸劑量依賴性地抑制過(guò)氧化陰離子的形成，抑制白細(xì)胞趨化性及其吞噬作用和巨噬細(xì)胞的遷移和吞噬作用。骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有大量的IL-1受體和尿激酶受體。在骨關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中由于使用雙醋瑞因而降低了關(guān)節(jié)軟骨的損傷。雙醋瑞因不改變腎臟和血小板的環(huán)加氧酶活性，因此前列腺素依賴性腎功能障礙患者可以耐受。在《6個(gè)月的臨床實(shí)驗(yàn)中，骨關(guān)節(jié)炎患者每天2次口服雙醋瑞因50mg，有57%85%的患者癥狀改善，與使用安慰劑者比較，疼痛評(píng)分和關(guān)節(jié)功能的測(cè)得值通常降低。近年研究表明，從大黃中分離出的蒽醌類化合物大黃酸、大黃素、大黃酚和盧薈大黃素等，有類似四環(huán)素的結(jié)構(gòu)，實(shí)驗(yàn)表明該類蒽醌類化合物也具有趨骨性。近期有文獻(xiàn)報(bào)道如YingWangcr/ChinChemLett17(2006)310;HongChenfl/ChinChemLett18(2007)141;CN100368426C等指出大黃素、大黃酚等作為趨骨基團(tuán)，攜帶抗腫瘤藥物，體外實(shí)驗(yàn)表明可以和羥基磷灰石有很好的結(jié)合效果,具有良好的骨靶向性能。這些文獻(xiàn)均未包括或覆蓋本發(fā)明所涉及的新型結(jié)構(gòu)及合成方法和用途。在開(kāi)發(fā)新藥的過(guò)程，有一些確有良好療效的藥物，由于它們的理化性質(zhì)不符合要求(如溶解度太小)或穩(wěn)定性和吸收不夠理想，或有不良?xì)馕?，毒副作用等，以至于無(wú)法用于臨床，或臨床適用范圍受到限制。從藥物設(shè)計(jì)的角度來(lái)考慮，這些不足之處可以借助于生物(改變給藥途徑)，物理(劑型設(shè)計(jì))和化學(xué)的方法來(lái)改善。其中，可進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的化學(xué)方法具有很大的潛力。本發(fā)明中的大黃酸因?yàn)槿芙舛刃〉葐?wèn)題，影響了藥物吸收，從而限制了其臨床應(yīng)用。大黃酸的溶解性差，這與其共軛結(jié)構(gòu)及該結(jié)構(gòu)上直接連接的羧基關(guān)系密切。此外，大黃酸及一些臨床常見(jiàn)的非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)中羧基的強(qiáng)酸性是其引起其胃黏膜損傷的主要原因之一。在前藥原理和拼合原理的指導(dǎo)下，本發(fā)明將大黃酸非甾體抗炎藥通過(guò)不同聚合度乙二醇間隔基(酯基)連接，由此達(dá)到改善溶解性能，提高生物利用度，避免羧基對(duì)胃黏膜的損傷，增強(qiáng)藥理作用，協(xié)同完成治療過(guò)程的目的。被吸收達(dá)到骨靶向部位后，在酯酶的作用下，迅速分解釋放出活性成分，發(fā)揮治療作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為解決上述骨部位炎癥定向治療問(wèn)題，提供一類能夠在到達(dá)骨部位后酯鍵水解、釋放出抗炎藥物、協(xié)調(diào)發(fā)揮抗炎效果的化合物。該類化合物保護(hù)了非甾體抗炎藥物的羧基，降低了該類藥物對(duì)胃腸道的刺激作用，并有效的改善大黃酸的溶解性能。本發(fā)明的目的還在于提供上述化合物的合成方法。本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物在制備骨靶向抗炎藥物方面，尤其是在制備治療骨關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物方面的用途。為了研制治療效果和選擇性更好，副作用小的化合物，本發(fā)明合成了以蒽醌類結(jié)構(gòu)作為靶向載體的新型骨靶向藥物，該化合物可以用以下簡(jiǎn)式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R代表含有羧基的不同的常用于臨床的抗炎藥物，例如，布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、水楊酸和n引哚美辛的羧基殘基等；L代表1~10個(gè)不同聚合度的乙二醇基間隔；B代表大黃酸等含有羧基官能團(tuán)的蒽醌類結(jié)構(gòu)。具體結(jié)構(gòu)如式(II)如示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R,或R2分別獨(dú)立地為氫或C18的?；籖3為氫或阿司匹林、布洛芬、萘普生、B引哚美辛或雙氯芬酸的羧基殘基；n為l10的整數(shù)。在上述化合物中R!或R2分別獨(dú)立地優(yōu)選為氫或Cl6的酰基，最優(yōu)選H、CHO、COCH3、COCH2CH3、COCH2CH2CH3或COCH2CH2CH2CH3;113為氫或阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛或雙氯芬酸的羧基殘基；n優(yōu)選為l6的整數(shù)，最優(yōu)選為14的整數(shù)。本發(fā)明的化合物大體可以由如下兩種方法合成法一大黃酸與酰化試劑反應(yīng)生成化合物(A),再與不同聚合度的乙二醇反應(yīng)制備化合物(I)，最后化合物(I)與阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛或雙氯芬酸酰化得到的酰氯活化酸酯反應(yīng)制備化合物(n)，其反應(yīng)路線如下其中各基團(tuán)的定義如上l所述，且&或R2不為氫。其中將化合物(n)在堿性條件下水解，得到式(in)化合物，OHOOHOOIII首先，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，大黃酸與?；噭┓磻?yīng)，通過(guò)酯鍵取代羥基，反應(yīng)過(guò)程中也可以加少量的濃鹽酸、濃硫酸等催化反應(yīng)；有機(jī)溶劑可以為甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、二氧六環(huán)等；上述的大黃酸與?；噭┑哪柋?:0.1~10;反應(yīng)在0100'C進(jìn)行0.5~24小時(shí)。化合物(A)與不同聚合度的乙二醇反應(yīng)，制的第一類目標(biāo)化合物I。制備過(guò)程中可以通過(guò)DCC制備活化酸酯或通過(guò)制備酰氯的方法活化羧基，其中酰氯可以通過(guò)二氯亞砜、草酰氯等方法；化合物與聚乙二醇的摩爾比為0.1~10;反應(yīng)在0100。C進(jìn)行0.5~24小時(shí)。臨床上常用的抗炎藥如阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛和雙氯芬酸等制成酰氯或制備活化酸酯，其中可以通過(guò)DCC制備活化酸酯或通過(guò)通過(guò)二氯亞砜、草酰氯制備酰氯的方法活化羧基；化合物I與新制的酰氯反應(yīng)，得到第二類目標(biāo)化合物II;上述兩個(gè)反應(yīng)物的摩爾比為0.1~10;反應(yīng)在0-80。C進(jìn)行0.5~24小時(shí)。第二類目標(biāo)產(chǎn)物II在堿性條件下水解，脫去蒽醌環(huán)上的羥基保護(hù)基，得到第三類目標(biāo)化合物III;該反應(yīng)的堿為碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶等常用的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。法二大黃酸與酰化試劑反應(yīng)生成化合物(A)，而阿司匹林、布洛芬、萘普生、B引哚美辛或雙氯芬酸?；玫降孽Ｂ然蚧罨狨ヅc不同聚合度的乙二醇發(fā)生酯化反應(yīng)后，與化合物(A)反應(yīng)，生成化合物(11)，其反應(yīng)路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中各基團(tuán)的定義如權(quán)利要求1所述，且I^或R2不為氫。其中將化合物(n)在堿性條件下水解，得到式(in)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>首先，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，大黃酸與?；噭┓磻?yīng)，通過(guò)酯鍵取代羥基，反應(yīng)過(guò)程中也可以加少量的濃鹽酸、濃硫酸等催化反應(yīng)；有機(jī)溶劑可以為甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、二氧六環(huán)等；上述的大黃酸與酰化試劑的摩爾比1:0.110;反應(yīng)在0100。C進(jìn)行0.5-24小時(shí)。臨床上常用的抗炎藥如阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛和雙氯芬酸等制成酰氯或制備活化酸酯，其中可以通過(guò)DCC制備活化酸酯或通過(guò)通過(guò)二氯亞砜、草酰氯制備酰氯的方法活化羧基；化合物與乙二醇的摩爾比為O.1~10;反應(yīng)在0100'C進(jìn)行0.524小時(shí)?；衔?A)與上步制成的抗炎藥的聚乙二醇酯反應(yīng)，制的II類化合物。制備過(guò)程中可以通過(guò)DCC制備活化酸酯或通過(guò)制備酰氯的方法活化羧基，其中酰氯可以通過(guò)二氯亞砜、草酰氯等方法；上述兩個(gè)反應(yīng)物的摩爾比為0.1~10;反應(yīng)在08(TC進(jìn)行0.5-24小時(shí)。第二類目標(biāo)產(chǎn)物II在堿性條件下水解，脫去蒽醌環(huán)上的羥基保護(hù)基，得到第三類目標(biāo)化合物III;該反應(yīng)的堿為碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶等常用的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。本發(fā)明利用蒽醌類結(jié)構(gòu)化合物和具有良好的抗炎效果的藥物布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、水楊酸和吲哚美辛等通過(guò)不同聚合度的乙二醇橋聯(lián)連接，設(shè)計(jì)了一類大黃酸-抗炎藥拼合物，希望得到副作用小的骨靶向性的治療骨關(guān)節(jié)炎及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的理想化合物。經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該類化合物具有制備骨靶向抗炎藥物，尤其是制備治療骨關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物方面的作用。該大類化合物具有獨(dú)特的趨骨性，在到達(dá)骨部位以后能釋放出抗炎藥物和大黃酸類蒽醌化合物，發(fā)揮協(xié)同作用，而成為靶向性治療這種疾病的有效藥物。本發(fā)明也保護(hù)制備式(II)化合物的中間體式(I)化合物，其結(jié)構(gòu)如下，ORtOOR2其中l(wèi)為布洛芬，2為阿司匹林，3為雙氯芬酸，4為萘普生，5為吲哚美辛。而本發(fā)明中所述的阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛或雙氯芬酸的羧基殘基是指上述化合物中不含羧基的剩余的基團(tuán)。通過(guò)半月板切除的方法建立骨關(guān)節(jié)炎(OA)的大耳白兔模型，以臨床上用于治療骨關(guān)節(jié)炎的雙醋瑞因?yàn)殛?yáng)性對(duì)照藥，評(píng)價(jià)新化合物的抗炎作用。空白對(duì)照組(A組)為正常大耳白兔，與實(shí)驗(yàn)組一同按體重腹腔注射；骨關(guān)節(jié)炎模型構(gòu)建完成后，模型組(B組)僅按體重腹腔注射蒸餾水；陽(yáng)性對(duì)照藥組(C組)和化合物組(D組)均按體重腹腔注射對(duì)應(yīng)化合物，每天給藥一次，連續(xù)4周后，抽取靜脈血5mL,血液凝固后分離血清，將血清置于-2(TC冰箱內(nèi)保存；處死動(dòng)物后，迅速打開(kāi)關(guān)節(jié)腔，取出關(guān)節(jié)軟骨，稱重，用研缽研碎后加入無(wú)菌生理鹽水制成10%的組織勻漿，放入冰箱冷凍保存。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明化合物組能明顯改善骨關(guān)節(jié)炎造成的軟骨表面粗糙，局部菲薄及淺表潰瘍面形成等癥狀；對(duì)炎癥相關(guān)因子SOD的含量測(cè)定表明，化合物組可顯著提高血清、關(guān)節(jié)軟骨中SOD含量；提示在改善骨關(guān)節(jié)炎軟骨表面癥狀和提高骨關(guān)節(jié)炎兔血清、關(guān)節(jié)其中，R!或R2分別獨(dú)立地為氫或C18的?；?；n為l10的整數(shù)。上述反應(yīng)中所述的臨床常用的抗炎藥物結(jié)構(gòu)式如下所示:軟骨中SOD含量方面，化合物組均優(yōu)于或相當(dāng)于雙醋瑞因組。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:4，5-二乙?；?蒽醌-2-酸-2，-羥基乙酯(1-1)的合成；(4，5-二乙酰基-蒽醌-2-酸-2'-羥基乙酯)a步于100ml茄形瓶中，加入干燥的二氯甲垸50ml，DCC2.0g(9.693mmo1)及干燥的DMF10滴，室溫下攪拌0.5小時(shí)。之后，加入雙乙酰大黃酸2g(5.435mmo1)，于30°C下攪拌反應(yīng)l小時(shí)，然后減壓蒸餾去全部溶劑，即制得酰氯。b步于250ml三頸瓶中，加入干燥的乙二醇50ml,干燥的三乙胺1.3ml(9.250mmol)。將上步制得的酰氯溶于約150ml干燥的二氧六環(huán)中，于室溫條件下，緩慢滴加入三頸瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，即可。后處理于反應(yīng)液中加入約23ml水停止反應(yīng)，減壓蒸餾去大部分的二氧六環(huán)。將剩余反應(yīng)液倒入約100ml冰水中，二氯甲垸提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶，即得黃色固體1.91g，收率85%。mp200203。C。MS(ESI):[M+Na]+435.0，[M+K]+451.0'HNMR(500MHz，CDCl3),3H，ppm:2.45，2.46(s,3Heach，OCOCH3)，4.004.02(t，2H,CH2CH2OH)，4.52~4.54(m,2H,CH2CH2OH),7.43~7.45(dd,lH,Ar-H)，8.05~8.05(d,lH,Ar-H,J=1.68)，8.24~8.25(dd，1H，Ar-H,J=l.04),8.838.83(d，1H，Ar-H，J=l.7)實(shí)施例2:4，5-二乙?；?蒽醌-2-酸-2，-(2-羥基乙氧基)乙酯(1-2)的合成a步于100ml茄形瓶中，加入干燥的二氯甲烷50ml，DCC20.0g(96.93mmo1)及干燥的DMF10滴，室溫下攪拌0.5小時(shí)。之后，加入雙乙酰大黃酸2g(5.435mmo1)，于30°C下攪拌反應(yīng)l小時(shí)，然后減壓蒸餾去全部溶劑，即制得酰氯。b步于250ml三頸瓶中，加入干燥的二聚乙二醇50ml，干燥的吡啶1.5ml。將上步制得的酰氯溶于約150ml干燥的二氧六環(huán)中，于室溫條件下，緩慢滴加入三頸瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，即可。后處理將反應(yīng)液倒入約100ml冰水中，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉千燥。石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶，即得黃色晶體2.01g，收率81%。mpl53155。C。MS(ESI):[M+Na]+479.1'HNMR(300MHz，CDCl3)，SH,ppm:1.89(s,1H,CH2CH20H)2.44，2.45,2.46(s，3Heach,OCOCii2)，3.65~3.68(t，2H，CM2CH2OH)，3.76~3.79(t，2H,CH2CH20H),3.86~3.89(t,2H，COOCH2CH20),4.55~4.58(t,2H,CO0CH2CH2O)，7.26~7.47(7.42~7.45(dd,lH,Ar-H),7.777.82(t,lH,Ar-H),8.04~8.05(d，lH，Ar-H,)，8.23~8.26(dd，lH,Ar-H)，8.84-8.84(d,lH,Ar-H)實(shí)施例3:4，5-二乙?；?蒽醌-2-酸-2，-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙酯(1-3)的合成a步于100ml茄形瓶中，加入干燥的二氯甲烷10ml，DCC2.0g(9.693mmo1)及干燥的DMF10滴，室溫下攪拌0.5小時(shí)。之后，加入雙乙酰大黃酸2g(5.435mmo1),于卯。C下攪拌反應(yīng)l小時(shí)，然后減壓蒸餾去全部溶劑，即制得酰氯。b步于250ml三頸瓶中，加入干燥的三聚乙二醇50ml，干燥的吡啶1.5ml。將上步制得的酰氯溶于約50ml干燥的THF中，于室溫條件下，緩慢滴加入三頸瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，即可。后處理將反應(yīng)液倒入約100ml冰水中，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶，即得黃色固體2.268，收率83%。mp9697。C。MS(ESI):[M+Na]+523.1，[M+NH4〗+518.01HNMR(300MHz,CDCl3)，SH,ppm:1.17(s,lH，CH2CH2OH)2.45,2.46(d,6HeachOCOCH3),3.16~364(t,2H,CH2CH20H)3.64~3.74(m，6Heach,CH2CH20CH2CH2OH)，3.85~3.89((m,2H，COOCH2CH20),4.55~4.58(m,2H，COOCH2CH20)，.427.45(dd,lH,Ar-H)，7.77~7.82(t,lH,Ar-H)，8.06~8.07(d,lH，Ar-H，)，8.23~8.26(dd，lH，Ar-H)，8.84-8.85(d,lH，Ar-H)實(shí)施例4:4，5-二羥基-蒽醌-2-酸-2'-羥基乙酯(1-4)的合成于100ml茄形瓶中，依次加入大黃酸0.5g(1.759mmol)，乙二醇40ml，濃硫酸2ml。于85'C下，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入約150ml冰水后，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。二氯甲垸/甲醇重結(jié)晶(活性炭脫色)，即得橙黃色固體0.53g，收率92%。mpl55157。C。MS(ESI):[M-H]+327.21'HNMR(500MHz,CDCl3),SH，卯m:4.014.03(m，2H，CH2CM2OH)，4.534.54(m，2H，CH2CH2OH),7.33~7.35(dd，lH，Ar-H，J=1.10)，7.72~7.75(m,lH，Ar-H),7.87~7.88(dd,lH,Ar-H,J=1.07)，7.95~7.96(d，1H,Ar-H，J=l.61),11.95，12.01(s，1Heach，OH)實(shí)施例5:4，5-二羥基-蒽醌-2-酸-2'-(2-羥基乙氧基)乙酯(1-5)的合成于100ml茄形瓶中，依次加入大黃酸0.5g(1.759mmo1)，二聚乙二醇10ml，濃硫酸112ml。于35'C下，攪拌反應(yīng)l小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入約150ml冰水后，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。二氯甲烷/甲醇重結(jié)晶(活性炭脫色)，即得橙黃色固體0.57g，收率88%。mpl3914rC。MS(ESI):[M-H]+371.3iHNMR(300MHz,CDCl3),5H，ppm:1.84(s,lH,CH2CH2OH),3.683.72(m,2H，CH2CH2OH)，3,803.83(m，2H,CH2CM2OH)，3.90~3.92(m,2H,COOCH2CH2O)，4.574.60(m，2H,COOCH2CH2O),7.28~7.37(m，lH，Ar-H)，7.75~7.78(m,lH,Ar-H)，7.89~7.97(m，lH，Ar-H)，7.97(s,lH，Ar-H)8.45~8.45(d,1H,Ar-H),11.97,12.04(s,1Heach,OH)實(shí)施例6:4，5-羥基-蒽醌-2-酸-2，-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙酯(1-6)的合成于100ml茄形瓶中，依次加入大黃酸0.5g(1.759mmo1)，三聚乙二醇40ml，濃硫酸2ml。于85'C下，攪拌反應(yīng)l小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入約150ml冰水后，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。二氯甲烷/甲醇重結(jié)晶(活性炭脫色)，即得橙黃色固體0.63g，收率86%。mplO(M01。C。MS(ESI):[M國(guó)H]+415.1'HNMR(300MHz,CDCl3)，5H,ppm:1.99(s，lH,CH2CH2O出,3.623.64(m,2H,CH2CH2OH),3.653.87(m，6Heach，CH2CH20Qi2CH20H),3.883.89(m，2H，COOCH2CH20),4.544.56(m,2H,COOCH2CH20)，7.33~7.35(m，lH，Ar-H),7.71~7.75(m,lH，Ar-H)，7.87~7.97(m,lH,Ar-H)，7.98(s，lH，Ar隱H)8.448.44(d，1H，Ar-H),11.96,12.02(s,1Heach，OH)實(shí)施例7:4，5-二乙?；?蒽醌-2-酸-2，-[2"-(4"，-異丁基苯基)]丙酰氧基乙酯(II-l)的合成a步于50ml茄形瓶中，加入干燥的二氯甲烷25ml，草酰氯4.6ml(53.53mmo1)及干燥的DMF34滴，室溫下攪拌0.5小時(shí)。之后，加入布洛芬0.75gG.636mmo1)，于室溫下攪拌反應(yīng)l小時(shí)，然后減壓蒸餾去全部溶劑，即制得酰氯。b步于100ml兩頸瓶中，加入(1-1)0.5g(1.213mmo1)，干燥的二氯甲烷50ml及無(wú)水碳酸氫鈉10g。將上步制得的酰氯溶于約20ml干燥的二氯甲垸中，于室溫條件下，緩慢滴加入兩頸瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，即可。后處理將反應(yīng)液倒入約150ml冰水中，用稀鹽酸溶液調(diào)至PP^6，二氯甲烷提取，飽和NaHCCb水溶液洗，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。隔夜后，抽慮，濾液減壓蒸餾至干，石油醚洗得到較純固體。石油醚乙酸乙酯混合溶液重結(jié)晶，得淡黃色固體0.6g，收率83%。mpl29130。C。MS(ESI):[M+NH4]+618.2，[M+Na]+623.1,[M+K〗+639.0iHNMR(500MHz,CDCl3),SH，ppm:0.820.83(d，3Heach，CH(CH3)2，J-6.62)，1.501.52(t，3H,CH2CHa),l.76(m,lH，CH(CH3)2)，2.352.36(d,2H,CH2CH(CH3)2，^7.18)，2.462.48(m,3Heach,OCOCH3)，3.74~3.75(m,lH，QiCH3)，4.43~4.55(m,4H，CH2CH2)，7.01~7.03(d,2H,Ar-H,J=8.11),7.187.19(d,2H,Ar-H,J=8.07),7.98~7.98(d,1H,Ar-H,J=1.72)實(shí)施例8:4，5-二乙?；?蒽醌-2-酸-2，-(2"-乙?；锦Ｑ趸?乙酯(II-2)的合成a步:于100ml茄形瓶中，依次加入阿司匹林2.64g(14.65mmo1)，乙二醇40ml，濃硫酸2ml。于85'C下，攪拌反應(yīng)l小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入約150ml冰水后，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。二氯甲烷/甲醇重結(jié)晶(活性炭脫色)，即得無(wú)色固體；b步于100ml茄形瓶中，加入干燥的二氯甲烷50ml，草酰氯0.83ml(9.659mmo1)及干燥的DMF10滴，室溫下攪拌0.5小時(shí)。之后，加入雙乙酰大黃酸2g(5.435mmo1)，于30'C下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后減壓蒸餾去全部溶劑，即制得酰氯。c步于250ml三頸瓶中，加入干燥的二氯甲垸50ml，加入a步制得的化合物1.5g(5.5mmol)，干燥的三乙胺1.3ml(9.250mmo1)。將b歩制得的酰氯溶于約150ml干燥的丙酮中，于室溫條件下，緩慢滴加入三頸瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，即可。后處理將反應(yīng)液倒入約150ml冰水中，二氯甲烷提取，飽和NaHC03水溶液洗，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。隔夜后，過(guò)濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5:2),得淡黃色固體2.4g,收率87%。mpl98200。C。MS(ESI):[M+NH4]+592.3，[M+Na〗+597.3，[M+K]+613.2!HNMR(300MHz,CDCl3)，SH，ppm:2.33(s,3H，OCOCH3),2.452.46(m，3Heach,OCOCH3),4.63472(m,4H，CH2CH2),7.09~8.88(m,9H,Ar-H)實(shí)施例9:4，5-二乙?；?蒽醌-2-酸-2，-{2"-[鄰-(2"，,6"，-二氯苯胺)苯]乙酰氧基}乙酯(II-3)的合成于250ml茄形瓶中，依次加入雙氯芬酸4.3g(14.522mmo1)，(I-l)2.0g(4.850mmo1)，13DCC3.0g(14.539mmol)，DMAP少量，二氯甲烷約150ml，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，即可。加入20ml水停止反應(yīng)，攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，濾液以飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯二2:l)，得淡黃色固體1.5g，收率46n/。。mpl4915rC。MS(ESI):[M+H]+690.3,[M+K]+728.3'HNMR(300MHz，CDCl3)，SH,ppm:2.46，2.46(s,3Heach，OCOCH3),3.88(s,2H,OCOCH2)，4.524.64(m,4H，CH2CH2)，6.47~8.79(m,12H，Ar-H)實(shí)施例10:4，5-二乙?；?蒽醌-2酸-2，-[2"-(2，"-甲氧基-6，"-萘基)丙酰氧基]乙酯(II-4)的合成a步于100ml茄形瓶中，依次加入萘普生0.84g(3.648mmo1)，乙二醇40ml，濃硫酸2ml。于85。C下，攪拌反應(yīng)l小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入約150ml冰水后，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。二氯甲烷/甲醇重結(jié)晶(活性炭脫色)，即得淡黃色固體；b步于100ml茄形瓶中，加入干燥的二氯甲烷50ml，DCC2.0g(9.693mmo1),室溫下攪拌0.5小時(shí)。之后，加入雙乙酰大黃酸2g(5.435mmo1)，于30°C下攪拌反應(yīng)l小時(shí)，然后減壓蒸餾去全部溶劑，即制得酰氯。c步于250ml三頸瓶中，加入干燥的二氯甲烷50ml，加入a步制得的化合物1.75g(5.5mmo1)，干燥的三乙胺1.3ml(9.250mmo1)。將b步制得的酰氯溶于約150ml干燥的二氯甲烷中，于室溫條件下，緩慢滴加入三頸瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，即可。后處理將反應(yīng)液倒入約150ml冰水中，用稀鹽酸溶液調(diào)至PH=6，二氯甲烷提取，飽和NaHC03水溶液洗，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。隔夜后，過(guò)濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5:2)，得橘黃色固體0.6g，收率81%。mpl34137。C。MS(ESI):[M+Na]+647.2!HNMR(300MHz，CDCl3),SH，ppm:1.551.58(d,3H,CHCH3v^7.14),2.46，2.47(s,3Heach,OCOCH3),3.70(s，3H,OCH3),3.86~3.88(m,lH,QiCH3),4."~4.57(m,4H,CH2CH2)，6.84~8.42(m,llH，Ar-H)實(shí)施例11:4，5-二乙?；?蒽醌-2酸-2，-{2"-[2"，-甲基-1"，-(4""-氯苯甲?；?-5，，，-甲氧基-lH-n引哚-3"，]乙酰氧基)乙酯UI陽(yáng)5)的合成a步于50ml茄形瓶中，加入干燥的二氯甲垸30ml，草酰氯0.46ml(5.353mmo1)及14干燥的DMF34滴，室溫下攪拌0.5小時(shí)。之后，加入吲哚美辛1.3g(3.633mmo1)，于室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后減壓蒸餾去全部溶劑，即制得酰氯。b步于100ml兩頸瓶中，加入(1-1)0.5gU.213mmo1),干燥的二氯甲烷50ml及干燥的三乙胺lml(7.115mmo1)。將上步制得的酰氯溶于約20ml干燥的二氯甲烷中，于室溫條件下，緩慢滴加入兩頸瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，即可。后處理將反應(yīng)液倒入約150ml冰水中，用稀鹽酸溶液調(diào)至PH=6,二氯甲烷提取，飽和NaHC03水溶液洗，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。隔夜后，過(guò)濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=7:3)，得橘黃色固體0.71g，收率79%。mpl08110。C。MS(ESI):[M+H〗+752.14tHNMR(300MHz,CDCl3),SH,ppm:2.37(s,3H,CH3)，2.46,2.46(s,3Heach,OCOCH3),3.70(s，2H,CH2),3.74(s，3H，OCH3)，6.49~8.65(m,12H，Ar-H)實(shí)施例12:4，5-二乙?；?蒽醌-2-酸-2，-{2"-(4"，-異丁基苯基)]丙酰氧基}乙氧基乙酯(II-6)的合成a步于50ml茄形瓶中，加入干燥的二氯甲垸25ml，二氯亞砜0.64g(5.378mmo1)及干燥的DMF34滴，室溫下攪拌0.5小時(shí)。之后，加入布洛芬0.75gG.636mmo1)，于室溫下攪拌反應(yīng)l小時(shí)，然后減壓蒸餾去全部溶劑，即制得酰氯。b步于100ml兩頸瓶中，加入(1-2)0.5g(1.096mmo1)，干燥的二氯甲烷50ml及干燥的吡啶lml。將上步制得的酰氯溶于約20ml干燥的二氯甲垸中，于室溫條件下，緩慢滴加入兩頸瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，即可。后處理將反應(yīng)液倒入約150ml冰水中，用稀鹽酸溶液調(diào)至PH=6，二氯甲烷提取，飽和NaHC03水溶液洗，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。隔夜后，抽慮，濾液減壓蒸餾至干，石油醚洗得到較純固體。石油醚乙酸乙酯混合溶液重結(jié)晶，得淡黃色固體0.57g，收率80.9%。mp7375。C。MS(ESI):[M+Na]+667.3iHNMR(300MHz,CDCl3)，SH，ppm:0.870.88(d,3Heach，CH(CH3)2,)，1.47~1.49(t,3H,CH2CH3),l.81~1.84(m，lH,Qi(CH3)2)，2.39~2.41(d,2H,Qi2CH(CH3)2),2.46~2.48(m,3Heach，OCOCH3)，3.59~3.61,3.65~3.68，4.34~4.37,4.51~4.54(m,9HCH2CH2),7.02~7.03(d，2H,Ar-H)，7.18~7.20(d,2H，Ar-H)，7.42~7.44,7.77~7.79,8.07~8.08，8.24~8.27，8.84~8.84(m，lHeach,Ar-H)實(shí)施例13:4，5-二乙酰基-蒽醌-2-酸-2，-{2"-(4"，-異丁基苯基)]丙酰氧基}乙氧基-乙氧基乙酯(II-7)的合成a步于50ml茄形瓶中，加入干燥的二氯甲烷25ml，二氯亞砜0.64g(5.378mmo1)及干燥的DMF34滴，室溫下攪拌0.5小時(shí)。之后，加入布洛芬0.75g(3.636mmo1)，于室溫下攪拌反應(yīng)l小時(shí)，然后減壓蒸餾去全部溶劑，即制得酰氯。b步于100ml兩頸瓶中，加入(I-3)0.5g(1.000mmo1)，干燥的二氯甲烷50ml及干燥的三乙胺lml(7.115mmol)。將上步制得的酰氯溶于約20ml干燥的二氯甲烷中，于室溫條件下，緩慢滴加入兩頸瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，即可。后處理將反應(yīng)液倒入約150ml冰水中，用稀鹽酸溶液調(diào)至PH=6,二氯甲烷提取，飽和NaHC03水溶液洗，飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。隔夜后，抽慮，濾液減壓蒸餾至干，石油醚洗得到較純固體。石油醚乙酸乙酯混合溶液重結(jié)晶，得淡黃色固體0.55g，收率79.9%。mp4649。C。MS(ESI):[M+Na]+711.2'HNMR(300MHz,CDCl3)，SH，卯m:0.870.89(d，3Heach,CH(CH3)2)，1.471.49(t，3H，CH2CH3),l.78~1.85(m,lH，Qi(CH3)2),2.41~2.44(d，2H,CH2CH(CH3)2,J=7.18),2.45~2.46(m,3Heach,OCOCH3),3.57~3.58，3.62~3.64,3.65~3.84，4.22~4.24，4.51~4.54(m，13HCH2CH2),7.05~7.08(d,2H,Ar-H),7.18~7.21(d，2H,Ar-H)，7.42~7.45，7.77~7.78,8.04~8.05，8.23~8.26,8.83~8.84(m,lHeach,Ar-H)實(shí)施例14:4,5-二羥基-蒽醌-2-酸-2'-[2"-(4'"-異丁基苯基)]丙酰氧基乙酯(III-l)的合成于50ml茄形瓶中，依次加入(II-l)0.5g(0.832mmo1)，丙酮30ml，水2ml，三乙胺3ml。50'C下反應(yīng)10小時(shí)后，蒸去部分溶劑，倒入水中，調(diào)PH值至6，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=8:1)，得紅色固體0.33g，收率76%。mp8587。C。MS(ESI):[M+H]+517.2,[M+Na]+539.1'HNMR(300MHz，CDCl3),SH,ppm:0.820.84(d,3Heach，CH(CH3)2，J:6.61)，1.501.52(d,3H，CHCH3,J=7.18)，1.72~1.81(m,lH，CH(CH3)2)，2.35~2.37(d,2H,CH2CH(CH3)2,J=7.16),3.71~3.78(q，lH，CHCH3),4.42~4.56(m,4H,CH2CH2)，7.02~8.37(m，9H，Ar-H)，8.37，8.37(s,lHeach,OH)實(shí)施例15:4,5-二羥基-蒽醌-2-酸-2'-(2"-乙?；锦Ｑ趸?乙酯(m-2)的合成于50ml茄形瓶中，依次加入(II-2)0.5g(0.870mmo1)，丙酮30ml，水2ml，三乙胺3ml。50。C下反應(yīng)6小時(shí)后，蒸去部分溶劑，倒入水中，調(diào)PH值至6，二氯甲垸提取，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3:1)，得橘黃色固體0.35g，收率81%。mpl32135°C。MS:[M-H]+489.1'HNMR(300MHz,CDCl3)，SH，ppm:2.35(s,3H,OCOCH3),4.644.72(m，4H,CH2CH2),7.108.45(m，9H,Ar陽(yáng)H)，11.97，12.04(s，1Heach，OH)實(shí)施例16:4，5-二羥基-蒽醌-2-酸-2'-{2"-[鄰-(2"，，6"，-二氯苯胺)苯]乙酰氧基}乙酯(III-3)的合成于50ml茄形瓶中，依次加入(II-3)0.5g(0.724mmo1)，丙酮30ml，水2ml，三乙胺3ml。5(VC下反應(yīng)5小時(shí)后，蒸去部分溶劑，倒入水中，調(diào)PH值至6，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5:1),得橘黃色固體0.34g，收率77%。mpl64~166°C。MS:[M+H〗+606.0!HNMR(300MHz，CDCl3)，SH,ppm:3.88(s，2H,COCH2),4.524.63(m，4H,CH2CH2),6.75(br，lH,NH),6.498.37(m，12H，Ar-H)，11.93，11.96(s,1Heach，OH)實(shí)施例17:4，5-二羥基-蒽醌-2-酸-2'-[2"-(2"，-甲氧基-6，"-萘基)丙酰氧基]乙酯(III-4)的合成于50ml茄形瓶中，依次加入(II-4)0.5g(0.801mmo1)，丙酮30ml，水2ml，三乙胺3ml。5(TC下反應(yīng)12小時(shí)后，蒸去部分溶劑，倒入水中，調(diào)PH值至6，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5:1)，得紅色固體0.31g，收率72%。mpl22124。C。MS:[M-H]+539.11HNMR(300MHz,CDCl3)，SH,ppin:1.54~1.57(m，3H，CHC|i3，),3.67(s，3H，OCH3),3.853.88(q,lH，CHCH3)，4.37~4.62(m,4H，CH2CH2)，6.74~8.00(m,llH,Ar-H)，l1.90,12.00(s，lHeach,OH)實(shí)施例18:4，5-二羥基-蒽醌-2-酸-2，-{2"-(4，"-異丁基苯基)]丙酰氧基}乙氧基乙酯(III-5)的合成于50ml茄形瓶中，依次加入(II-6)0.5g(0.776mmol),丙酮30ml，水2ml，三乙胺3ml。50'C下反應(yīng)10小時(shí)后，蒸去部分溶劑，倒入水中，調(diào)PH值至6，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5:1)，得紅色固體0.29g，收率66.7%。mp899rC。MS(ESI):[M-H]+559.3'HNMR(300MHz,CDCl3)，5H,ppm:0.870.88(d，3Heach,CH(Qi3)2，)，1.47~1.49(t，3H，CH2CH3),l.81~1.83(m,lH，CIi(CH3)2)，2.40~2.43(d，2H，CH2CH(CH3)2)，3.57~3.61,3.65~3.68,4.34~4.36,4.50~4.55(m,9HCH2CH2)，7.02~7.04(d,2H，Ar-H)，7.18~7.20(d，2H,Ar-H),7.44~7.46，7.72~7.75，8.05~8.06，8.248.27，8.848.85(m,lHeach，Ar-H)，10.12,10.33(s,lHeach，OH)實(shí)施例19:4，5-羥基-蒽醌-2-酸-2'-{2"-(4"'-異丁基苯基)]丙酰氧基}乙氧基-乙氧基乙酯(III-6)的合成于50ml茄形瓶中，依次加入(II-7)0.5g(0.727mmo1)，丙酮30ml，水2ml，三乙胺3ml。5(TC下反應(yīng)24小時(shí)后，蒸去部分溶劑，倒入水中，調(diào)PH值至6，二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5:1)，得紅色固體0.30g，收率68.3%。mp62~65°C。MS(ESI):[M+Na]+627.1!HNMR(300MHz,CDCl3)，SH，卯m:0.870.88(d,3Heach,CH(CH3)2)，1.481.49(t,3H,CH2CH3)，1.78~1.85(m,lH,CH(CH3)2)，2.43~2.45(d，2H,CH2CH(CH3)2,J=7.18),3.57~3.57,3.62~3.65,3.63~3.80,4.25~4.26,4.51~4.54(m,13HCH2CH2)，7.05~7.08(d，2H，Ar-H)，7.20~7.23(d，2H，Ar-H),7.42~7.44,7.77~7.77,8.04~8.05,8.23~8.26,8.83~8.84(m,lHeach，Ar-H)11.26，11.33(s，lHeach,OH)化合物抗骨關(guān)節(jié)炎藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)通過(guò)大耳白兔半月板切除的方式制備骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，以臨床上用于治療骨關(guān)節(jié)炎的雙醋瑞因?yàn)殛?yáng)性對(duì)照品，評(píng)價(jià)新化合物的抗骨關(guān)節(jié)炎的作用。方法1、新西蘭大耳白兔，雌雄兼用，體重2.53.5kg，由東南大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。分為空白對(duì)照組(A)、模型組(B)、陽(yáng)性對(duì)照藥組(c)、化合物組(D)。2、B、C、D組的動(dòng)物麻醉后仰臥于手術(shù)臺(tái)上，無(wú)菌條件下取膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)縱切口，切斷內(nèi)18側(cè)副韌帶，顯露膝關(guān)節(jié)，然后切斷前后交叉韌帶，完整切除內(nèi)側(cè)半月板，保留關(guān)節(jié)軟骨面。造模成功后，徹底止血，沖洗關(guān)節(jié)腔，逐層縫合，術(shù)后不固定傷肢，自由活動(dòng)，適當(dāng)給予青霉素(20萬(wàn)U/kg)預(yù)防感染，治療一周，空白對(duì)照組不做任何手術(shù)處理。動(dòng)物手術(shù)后7d驅(qū)趕動(dòng)物，每日30min，驅(qū)趕動(dòng)物4周后即得明顯的OA模型。3、模型建立完成，隨機(jī)分組，按體重以0.02mmol/Kg體重腹腔注射被試化合物，空白對(duì)照及模型組僅給予蒸餾水；動(dòng)物每周稱一次體重以調(diào)整給藥劑量；每日給藥一次，連續(xù)4周后，抽取靜脈血5mL，血液凝固后分離血清，將血清置于-2(TC冰箱內(nèi)保存；處死動(dòng)物后，迅速打開(kāi)關(guān)節(jié)腔，取出關(guān)節(jié)軟骨，稱重，用研缽研碎后加入無(wú)菌生理鹽水制成10%的組織勻漿，放入冰箱冷凍保存。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1、肉眼觀察打開(kāi)關(guān)節(jié)腔后見(jiàn)A組關(guān)節(jié)軟骨表面光滑，呈極淡藍(lán)色，B、C組關(guān)節(jié)軟骨表面無(wú)光澤，顏色較A組變淡，為淡黃色，表面粗糙，局部菲薄，有骨唇及潰瘍形成，C組稍優(yōu)于B組。d組中n和m類的化合物組軟骨光滑度優(yōu)于c組，i類化合物組的軟骨光滑度與c組相當(dāng)。2、血清、關(guān)節(jié)軟骨中SOD的含量測(cè)定各血清及關(guān)節(jié)軟骨的SOD含量變化按SOD測(cè)試盒說(shuō)明書(shū)方法操作。骨性關(guān)節(jié)炎時(shí)，血清、關(guān)節(jié)軟骨中SOD含量均降低，模型組與正常組相比有顯著性差異(P0.05)?；衔锝M可顯著提高血清、關(guān)節(jié)軟骨中SOD含量。提示在提高骨關(guān)節(jié)炎兔血清、關(guān)節(jié)軟骨中SOD含量方面，化合物組均優(yōu)于或相當(dāng)于雙醋瑞因組。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)下表所示。表卜l化合物ABCS0D含量(nU/mL)血清165.3±15.2102.5±11.5142.1±10.8軟骨86.6±8.758.3±6.479.6±7.2表1-2化合物1-11-21-31-41-51-6S0D含量血140.2±141.3±138.4±144.6±143.8±142.7±(nU/mL)清9.39.58.99.59.99.1軟77.3±7.576.5±7.477.2±7.277.9±6.978.6±7.776.5±6.9骨19表1-3<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權(quán)利要求1、一種式(II)結(jié)構(gòu)的化合物，其中，R1或R2分別獨(dú)立地為氫或C1～8的?；籖3為氫或阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛或雙氯芬酸的羧基殘基；n為1～10的整數(shù)。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rj或R2分別獨(dú)立地為氫或Cl6的?；?；R3為氫或阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛或雙氯芬酸的羧基殘基；n為1~6的整數(shù)。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ri或R2分別獨(dú)立地為氫或H、CHO、COCH3、COCH2CH3、COCH2CH2CH3或COCH2CH2CH2CH3;R3為氫或阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛或雙氯芬酸的羧基殘基；n為1~4的整數(shù)。4、一種式(II)結(jié)構(gòu)化合物的合成方法，大黃酸與酰化試劑反應(yīng)生成化合物(A)，再與不同聚合度的乙二醇反應(yīng)制備化合物(I)，最后化合物(I)與阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛或雙氯芬酸酰化得到的酰氯反應(yīng)制備化合物(II),其反應(yīng)路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中各基團(tuán)的定義如權(quán)利要求l所述，且R!或R2不為氫。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5、一種式(II)結(jié)構(gòu)化合物的合成方法，大黃酸與酰化試劑反應(yīng)生成化合物(A)，而阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛或雙氯芬酸?；玫降孽Ｂ扰c不同聚合度的乙二醇發(fā)生酯化反應(yīng)后，與化合物(A)反應(yīng)，生成化合物(II),其反應(yīng)路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中各基團(tuán)的定義如權(quán)利要求1所述，且I^或R2不為氫。6、根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的合成方法，其中將化合物(II)在堿性條件下水解，得到式(III)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7、權(quán)利要求13中任一所述的化合物在制備骨靶向抗炎藥物方面的用途。8、權(quán)利要求13中任一所述的化合物在制備治療骨關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物方面的用途。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種骨靶向抗炎藥物、合成方法及其應(yīng)用，具體為式(II)結(jié)構(gòu)的化合物，其中，R1或R2分別獨(dú)立地為氫或C1～8的?；?；R₃為阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛或雙氯芬酸的羧基殘基；n為1～10的整數(shù)。本發(fā)明的化合物具有在制備骨靶向抗炎藥物方面，尤其是在制備治療骨關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物方面的用途。文檔編號(hào)C07C69/00GK101475484SQ200910028008公開(kāi)日2009年7月8日申請(qǐng)日期2009年1月5日優(yōu)先權(quán)日2009年1月5日發(fā)明者佳余,民吉,段艷冰申請(qǐng)人:東南大學(xué)