專利名稱：新穎的含尼美舒利的抗炎和止痛的可注射的治療組合物和它們的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的含尼美舒利(為N-(4-硝基，-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺)的止痛的肌注使用的治療組合物及其制備方法。
通過(guò)肌注將尼美舒利用作止痛劑目前尚未成功，因?yàn)槟崦朗胬麑?shí)際上不溶于水，將它配成常規(guī)的油性基質(zhì)的制劑或配成懸浮劑，在肌肉組織內(nèi)會(huì)形成貯庫(kù)而不能快速釋放。
文獻(xiàn)和市場(chǎng)調(diào)查顯示，目前沒(méi)有非胃腸道給藥的尼美舒利制劑。(Drugs 48(3)，431-454，1994).
在現(xiàn)有技術(shù)(PCT專利95/34533)中已報(bào)道了可注射的尼美舒利制劑，它使用與環(huán)糊精配合的尼美舒利的鹽的形式(尼美舒利-L-賴氨酸)。據(jù)報(bào)道所達(dá)到的最大溶解度為2.4mg/ml，它不適合肌內(nèi)注射，因?yàn)檫@需要很大的體積來(lái)提供治療劑量。報(bào)道的尼美舒利口服劑量的范圍為100-400mg/天。若肌注的劑量為口服劑量的一半，則需要注射50mg藥物，這需要約20毫升現(xiàn)有技術(shù)(即WO95/34533)所述的溶液。
而本發(fā)明的在合適基質(zhì)中含有母體藥物分子的尼美舒利的肌注制劑其濃度為50mg/ml。用這一制劑，治療有效劑量的尼美舒利就可以方便地給藥。而按照劑量要求，本發(fā)明的50mg/ml的注射液可注射0.5-3.0ml。
本發(fā)明用增溶技術(shù)得到如此高濃度的尼美舒利，未使用以前報(bào)道的形成鹽或利用配合劑。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新穎的含尼美舒利的可注射止痛組合物，它可肌注給藥，該組合物可使尼美舒利迅速地吸收和分布于體液。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備新穎的含尼美舒利的供肌注給藥的止痛組合物的方法。本發(fā)明的概述本發(fā)明提供了新穎的含尼美舒利的供肌注給藥的止痛組合物，該組合物包括1.尼美舒利2.5％-10％(重量/體積)2.增加非腸胃道吸收的賦形劑基質(zhì)90％-97.5％(重量/體積)所述的增加非胃腸道吸收的賦形劑基質(zhì)包括1.二甲基乙酰胺5-12％(重量/體積)2.苯甲酸芐酯20-50％(重量/體積)3.芐醇0-10％(重量/體積)4.油酸乙酯30-65％(重量/體積)根據(jù)本發(fā)明較好的技術(shù)方案，新穎的可注射的止痛組合物包括1.尼美舒利5％(重量/體積)2.二甲基乙酰胺10％(重量/體積)3.苯甲酸芐酯40％(重量/體積)4.芐醇2％(重量/體積)5.油酸乙酯30-65％(重量/體積)本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供了新穎的含尼美舒利的供肌注給藥的止痛組合物，該組合物包括1.尼美舒利2.5％-10％(重量/體積)2.增加非腸胃道吸收的賦形劑基質(zhì)90％-97.5％(重量/體積)所述的增加非胃腸道吸收的賦形劑基質(zhì)包括1.二甲基乙酰胺5-12％(重量/體積)2.苯甲酸芐酯20-50％(重量/體積)3.芐醇0-10％(重量/體積)4.油酸乙酯30-65％(重量/體積)根據(jù)本發(fā)明較好的技術(shù)方案，新穎的可注射的止痛組合物包括1.尼美舒利5％(重量/體積)2.二甲基乙酰胺10％(重量/體積)3.苯甲酸芐酯40％(重量/體積)4.芐醇2％(重量/體積)5.油酸乙酯30-65％(重量/體積)根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)較好的技術(shù)方案，所用的苯甲酸芐酯一部分被5-10％(重量/體積)Cremophors(聚氧乙烯乙醇酸化的蓖麻油)EL代替。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)較好的技術(shù)方案，向所述的可注射的止痛組合物中加入諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、棓酸丙酯和α-生育酚的常規(guī)公知的抗氧劑。
本發(fā)明也提供了制備本發(fā)明的新穎可注射的止痛組合物的方法，該方法包括下列步驟(a)在裝有慢速(1000-1500r/min)攪拌器的容器中混合5-12％(重量/體積)二甲基乙酰胺和20-50％(重量/體積)苯甲酸芐酯，向內(nèi)加入3-7％(重量/體積)尼美舒利，并攪拌到完全溶解為止。
(b)使0-10％(重量/體積)芐醇和30-65％(重量/體積)油酸乙酯的一部分在裝有攪拌器的容器內(nèi)混合。
(c)在慢速攪拌下，將步驟(a)所得的混合物加至步驟(b)所得的混合物中，通過(guò)加入余量的油酸乙酯使混合物的體積達(dá)到100毫升來(lái)制得所需的可注射的止痛組合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)較好的技術(shù)方案，在所述方法的步驟(a)中使10％(重量/體積)二甲基乙酰胺和40％(重量/體積)苯甲酸芐酯混合，向內(nèi)加入5％(重量/體積)尼美舒利。在所述方法的步驟(b)中，使2％(重量/體積)芐醇和30-65％(重量/體積)油酸乙酯的一部分混合。
所述方法的步驟(c)較好的是在連續(xù)充氮下進(jìn)行，且所得的溶液通過(guò)0.22微米的尼龍膜濾器。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)較好的技術(shù)方案，制備時(shí)將諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、棓酸丙酯和α-生育酚的常規(guī)公知的抗氧劑加入所述的可注射的止痛組合物中。
本發(fā)明用下列制備可注射的止痛組合物的實(shí)施例舉例說(shuō)明實(shí)施例I(a)在25-30℃的溫度下，在裝有慢速(1000-1200r/min)攪拌器的容器中混合10克二甲基乙酰胺和40克苯甲酸芐酯，以每次少量的方式向內(nèi)加入5克尼美舒利，并攪拌到完全溶解為止。
(b)在室溫下使10克Cremophor EL和一部分油酸乙酯在裝有攪拌器的容器內(nèi)混合。
(c)在慢速攪拌下，將步驟(a)所得的混合物中加至步驟(b)所得的混合物中，并攪拌約30分鐘。用油酸乙酯補(bǔ)充至混合物的體積達(dá)100毫升，通過(guò)0.22微米尼龍膜濾器進(jìn)行過(guò)濾滅菌。實(shí)施例II(a)在25-30℃的溫度下，在裝有慢速攪拌器的容器中混合20克二甲基乙酰胺和76克苯甲酸芐酯，以每次少量的方式向內(nèi)加入10克尼美舒利，并攪拌到完全溶解為止。
(b)在室溫下使4克芐醇和一部分油酸乙酯在裝有攪拌器的容器內(nèi)混合。
(c)在慢速攪拌下，將步驟(a)所得的混合物加至步驟(b)所得的混合物中，并攪拌約30分鐘。用油酸乙酯補(bǔ)充至混合物的體積達(dá)200毫升，通過(guò)0.22微米尼龍膜濾器進(jìn)行過(guò)濾滅菌。
本發(fā)明的可注射的止痛組合物其初步動(dòng)物試驗(yàn)和臨床前試驗(yàn)表明它具有顯著的止痛活性。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，即使在同一部位重復(fù)給藥也沒(méi)有毒性。也沒(méi)有觀察到組織壞死或其它副作用。止痛劑量范圍為0.16mg/kg-8.4mg/kg。該止痛組合物極為有效，可用來(lái)治療如手術(shù)后創(chuàng)口急性疼痛、與癌癥、運(yùn)動(dòng)損傷之類有關(guān)的疼痛。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明制得的治療組合物的止痛活性具有劑量依賴性，并通過(guò)了亞急性毒性和過(guò)度毒性試驗(yàn)。
臨床前的毒理研究顯示小鼠的LD50＝129.55mg/kg，ED50＝3mg/kg，治療指數(shù)＝43.13。這表明本發(fā)明的組合物的安全性很高。
如上所述，本發(fā)明的可注射的止痛組合物不只是混合物，它的性質(zhì)不同于各組份性質(zhì)的總和。
由于本發(fā)明可得出許多表面上不同的技術(shù)方案而并不偏離本發(fā)明的精神和范圍，這里對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明僅作為例證而并不以任何方式起限制作用。
權(quán)利要求
1.一種供肌肉內(nèi)給藥的可注射的止痛藥物組合物，它包括下列成分(1).尼美舒利2.5％-10％(重量/體積)(2).增加非胃腸道吸收賦形劑基質(zhì)90％-97.5％(重量/體積)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射的藥物組合物，其中所述的增加非胃腸道吸收的賦形劑基質(zhì)包括(1).二甲基乙酰胺5-12％(重量/體積)(2).苯甲酸芐酯20-50％(重量/體積)(3).芐醇0-10％(重量/體積)(4)4.油酸乙酯30-65％(重量/體積)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的可注射的藥物組合物，它包括下列成分(1).二甲基乙酰胺10％(重量/體積)(2).苯甲酸芐酯40％(重量/體積)(3).芐醇2％(重量/體積)(4).油酸乙酯30-65％(重量/體積)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所用的苯甲酸芐酯一部分被5-10％(重量/體積)Cremophor EL替代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中向組合物中加入常規(guī)已知的抗氧劑。
6.一種供肌肉內(nèi)給藥的可注射的止痛藥物組合物，它包括(1).尼美舒利2.5～10％(重量/體積)(2).二甲基乙酰胺5～12％(重量/體積)(3).苯甲酸芐酯20～50％(重量/體積)(4).芐醇0～10％(重量/體積)(5).油酸乙酯30-65％(重量/體積)。
7.一種制備新穎的肌注給藥的含尼美舒利的止痛的藥物組合物的方法，它包括下列步驟(a)在容器中混合5-12％(重量/體積)二甲基乙酰胺和20-50％(重量/體積)苯甲酸芐酯，向內(nèi)加入3-7％(重量/體積)尼美舒利，并攪拌到完全溶解為止；(b)使0-10％(重量/體積)芐醇和30-65％(重量/體積)油酸乙酯的一部分分開(kāi)混合；(c)在慢速攪拌下，將步驟(a)所得的混合物加至步驟(b)所得的混合物，來(lái)制備所需的可注射的止痛組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟a)中，10％(重量/體積)二甲基乙酰胺和40％(重量/體積)苯甲酸芐酯混和，并向內(nèi)加入5％(重量/體積)尼美舒利。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中步驟b)中將2％(重量/體積)芐醇和30-65％(重量/體積)油酸乙酯的一部分混合。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中步驟a)中使用的苯甲酸芐酯有一部分被5-10％(重量/體積)Cremophor EL替代。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中將常規(guī)已知的抗氧劑在制備時(shí)加入可注射的止痛組合物中。
全文摘要
本發(fā)明揭示了肌注給藥的含尼美舒利的止痛藥物組合物。該組合物包括尼美舒利和增加非胃腸道吸收的賦形劑基質(zhì)。增加非胃腸道吸收的賦形劑基質(zhì)包括二甲基乙酰胺、苯甲酸芐酯、芐醇和油酸乙酯。該組合物用于肌肉注射時(shí)能迅速吸收并分布于體液。
文檔編號(hào)A61K31/165GK1189336SQ9610887
公開(kāi)日1998年8月5日 申請(qǐng)日期1996年7月23日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月23日
發(fā)明者拉杰什賈殷, 阿馬吉特辛格 申請(qǐng)人:靈藥生物技術(shù)有限公司