專利名稱：氘化的兒茶酚胺衍生物以及含有該化合物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氘化的兒茶酚胺衍生物以及含有該化合物的藥物。
已知的兒茶酚胺的代表如L-多巴(左旋多巴)及其碳酸酯尤其用于治療帕金森病和下肢不寧綜合征。這種含有左旋多巴的藥物例如為Dopaflex。L-多巴影響著腦神經(jīng)細胞中的多巴胺水平。與多巴胺本身不同，L-多巴可以通過血腦屏障，并在腦中轉(zhuǎn)變成多巴胺。
此外，左旋多巴胺在藥物中聯(lián)合活性添加劑進行施用。采用左旋多巴胺與外周脫羧酶抑制劑、與兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的抑制劑、與單胺氧化酶(MAO)的抑制劑和多巴胺-β-羥化酶的抑制劑的組合。
與此相關(guān)使用的脫羧酶抑制劑例如為D，L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼(芐絲肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羥基-α-甲基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼。由左旋多巴和脫羧酶抑制劑組成的組合制劑的實例尤其是Madopar(左旋多巴和鹽酸芐絲肼)以及Nacom(左旋多巴和卡比多巴)。
COMT抑制劑的實例為恩他卡朋(Comtan)和卡麥角林，常用的MAO抑制劑為鹽酸司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺。
作為多巴胺-β-羥化酶的抑制劑，描述有5-丁基吡啶甲酸鈣和5-戊基吡啶甲酸鈣(DE 2 049 115)。
本發(fā)明的任務(wù)是提供相對于已知的化合物具有改善的藥物代謝動力學(xué)和/或藥效動力學(xué)特性的氘化的兒茶酚胺衍生物，以及提供可以用于預(yù)防精神疾病尤其是精神分裂癥并可以用于制備預(yù)防精神疾病的藥物的兒茶酚胺衍生物。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物比未氘化的化合物具有明顯更好的藥物代謝動力學(xué)和/或藥效動力學(xué)特性，并且它們還可以用于預(yù)防精神疾病和可以用于制備預(yù)防精神疾病的藥物。
因而，根據(jù)本發(fā)明通過提供通式I的化合物而完成該任務(wù) 式I其中R1為H或D，R2為H或D，R3為H、D、C1-C6烷基或C5-C6環(huán)烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6環(huán)烷基，R4為H或D，和R5為H或D。
根據(jù)通式I的氘化的兒茶酚胺衍生物優(yōu)選的是，其中R1為H或D，R2為H或D，R3為H、D、C1-C6烷基或C5-C6環(huán)烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6環(huán)烷基，R4為H或D，和R5為D。
根據(jù)通式I的氘化的兒茶酚胺衍生物特別優(yōu)選的是，其中R1為H或D，R2為D，R3為D、C1-C6烷基或C5-C6環(huán)烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6環(huán)烷基，R4為H或D，和R5為D。
根據(jù)通式I的氘化的兒茶酚胺衍生物進一步優(yōu)選的是，其中R1為H或D，R2為D，R3為H、D、C1-C6烷基或C5-C6環(huán)烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6環(huán)烷基，R4為H或D，和R5為D。
根據(jù)通式I的氘化的兒茶酚胺衍生物特別有利的是，其中R1為H或D，R2為D，R3為C1-C6烷基或C5-C6環(huán)烷基，R4為H或D，和R5為D。
根據(jù)通式I的氘化的兒茶酚胺衍生物進一步有利的是，其中R1為H或D，R2為D，R3為甲基，R4為H或D，和R5為D。
根據(jù)通式I的氘化的兒茶酚胺衍生物尤其有利的是，其中R1為H或D，R2為D，R3為乙基，R4為H或D，和R5為D。
根據(jù)通式I的氘化的兒茶酚胺衍生物優(yōu)選的是，其中R1為H或D，R2為D，R3為全氘乙基，R4為H或D，和R5為D。
根據(jù)通式I的氘化的兒茶酚胺衍生物進一步優(yōu)選的是，其中R1為H或D，R2為H或D，R3為全氘乙基，R4為H或D，和R5為D。
根據(jù)通式I的氘化的兒茶酚胺衍生物進一步優(yōu)選的是，其中R1為H或D，R2為H或D，R3為全氘乙基，R4為D，和R5為H或D。
特別優(yōu)選的是下列根據(jù)通式I的氘化的兒茶酚胺衍生物L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸，L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯，L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯，L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸環(huán)己酯，L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸全氘甲酯，L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸全氘乙酯，L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸全氘環(huán)己酯，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸環(huán)己酯，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸全氘甲酯，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸全氘乙酯，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸全氘環(huán)己酯，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲酯，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸環(huán)己酯，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸全氘甲酯，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸全氘乙酯，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸全氘環(huán)己酯，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二氘氧基苯基)丙酸全氘環(huán)己酯，L-2-氨基-3，3-二氘-3-(4，5-二氘氧基苯基)丙酸全氘環(huán)己酯。
本發(fā)明的另一個實施方案為本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽用于治療多巴胺缺乏疾病或由于紊亂的酪氨酸轉(zhuǎn)運或紊亂的酪氨酸脫羧酶而引起的疾病如帕金森病、下肢不寧綜合征、張力障礙的用途，用于抑制催乳激素分泌的用途，用于刺激生長激素釋放的用途，用于治療慢性錳中毒的神經(jīng)學(xué)癥狀、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性全身性萎縮(Systematrophie)的用途。
在此，優(yōu)選的是氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽聯(lián)合一種或多種酶抑制劑用于治療多巴胺缺乏疾病或由于紊亂的酪氨酸轉(zhuǎn)運或紊亂的酪氨酸脫羧酶而引起的疾病如帕金森病、下肢不寧綜合征、張力障礙的用途，用于抑制催乳激素分泌的用途，用于刺激生長激素釋放的用途，用于治療慢性錳中毒的神經(jīng)學(xué)癥狀、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性全身性萎縮的用途。
如果所述一種或多種酶抑制劑為脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或β-羥化酶抑制劑，那么這是有利的。
如果脫羧酶抑制劑選自D，L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼(芐絲肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羥基-α-甲基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼及其生理相容性鹽，那么這是特別有利的。
此外，如果兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林及其生理相容性鹽，那么這是特別有利的。
如果單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺及其生理相容性鹽，那么這也是優(yōu)選的。
如果β-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡啶甲酸鈣和5-戊基吡啶甲酸鈣及其生理相容性鹽，那么這是進一步特別優(yōu)選的。
本發(fā)明的另一個目標為本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽用于制備藥物的用途，該藥物用于治療多巴胺缺乏疾病或由于紊亂的酪氨酸轉(zhuǎn)運或紊亂的酪氨酸脫羧酶而引起的疾病如帕金森病、下肢不寧綜合征、張力障礙，用于抑制催乳激素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經(jīng)學(xué)癥狀、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性全身性萎縮。
本發(fā)明的另一個目標為一種藥物組合物，其除了藥物相容性助劑和添加劑之外，還含有用于治療多巴胺缺乏疾病或由于紊亂的酪氨酸轉(zhuǎn)運或紊亂的酪氨酸脫羧酶而引起的疾病如帕金森病、下肢不寧綜合征、張力障礙，用于抑制催乳激素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經(jīng)學(xué)癥狀、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性全身性萎縮的本發(fā)明氘化的兒茶酚胺類化合物及其生理相容性鹽。
在此特別有利的是這樣的藥物組合物，即其除了藥物相容性助劑和添加劑之外，還含有用于治療帕金森病、下肢不寧綜合征、張力障礙，用于抑制催乳激素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經(jīng)學(xué)癥狀、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性全身性萎縮的本發(fā)明氘化的兒茶酚胺類化合物及其生理相容性鹽，以及一種或多種酶抑制劑。
特別優(yōu)選的是這樣的藥物組合物，即其中所述一種或多種酶抑制劑為脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或β-羥化酶抑制劑。
進一步優(yōu)選的是這樣的藥物組合物，即其中脫羧酶抑制劑選自D，L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼(芐絲肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羥基-α-甲基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼及其生理相容性鹽。
特別有利的是這樣的藥物組合物，即其中兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林及其生理相容性鹽。
進一步有利的是這樣的藥物組合物，即其中單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺及其生理相容性鹽。
此外，優(yōu)選的是這樣的藥物組合物，即其中β-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡啶甲酸鈣和5-戊基吡啶甲酸鈣及其生理相容性鹽。
本發(fā)明的另一個目標為本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽用于特別是在易感患者中預(yù)防精神疾病，用于預(yù)防復(fù)發(fā)，和特別是還用于治療例如具有陰性癥狀特征的急性精神疾病的用途。
在此特別優(yōu)選的是，本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽聯(lián)合一種或多種酶抑制劑用于預(yù)防精神疾病，和用于急性精神疾病優(yōu)選具有陰性癥狀特征的精神疾病的用途。
如果所述一種或多種酶抑制劑為脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或β-羥化酶抑制劑，那么本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的使用是進一步優(yōu)選的。
如果脫羧酶抑制劑選自D，L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼(芐絲肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羥基-α-甲基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼以其生理相容性鹽，那么本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的使用是特別優(yōu)選的。
如果兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林及其生理相容性鹽，那么本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的使用是有利的。
在此，如果單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺及其生理相容性鹽，那么本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的使用是進一步有利的。
如果β-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡啶甲酸鈣和5-戊基吡啶甲酸鈣及其生理相容性鹽，那么本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的使用是特別有利的。
本發(fā)明的另一個目標為本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽用于制備在預(yù)防精神疾病時使用的藥物的用途。
本發(fā)明的另外一個目標為一種藥物組合物，其除了藥物相容性助劑和添加劑之外，還含有用于預(yù)防精神疾病和用于治療急性精神疾病的本發(fā)明氘化的兒茶酚胺類化合物及其生理相容性鹽。
在此特別有利的是這樣的藥物組合物，即其除了藥物相容性助劑和添加劑之外，還含有用于預(yù)防精神疾病和用于治療急性精神疾病的本發(fā)明氘化的兒茶酚胺類化合物及其生理相容性鹽，以及一種或多種酶抑制劑。
特別優(yōu)選的是這樣的藥物組合物，即其中所述一種或多種酶抑制劑為脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或β-羥化酶抑制劑。
進一步優(yōu)選的是這樣的藥物組合物，即其中脫羧酶抑制劑選自D，L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼(芐絲肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羥基-α-甲基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼及其生理相容性鹽。
特別有利的是這樣的藥物組合物，即其中兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林及其生理相容性鹽。
尤其有利的是這樣的藥物組合物，即其中單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺及其生理相容性鹽。
特別優(yōu)選的是這樣的藥物組合物，即其中β-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡啶甲酸鈣和5-戊基吡啶甲酸鈣及其生理相容性鹽。
本發(fā)明的L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸的制備根據(jù)Binns等人，J.Chem.Soc.(C)，1970，第1134-1138頁來進行，在該文獻中尤其描述了外消旋的2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸的制備。從3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯開始，通過與氘化鋁鋰反應(yīng)來制備二氘-(3，4-二甲氧基苯基)甲烷。由此通過與亞硫酰二氯反應(yīng)而產(chǎn)生4-(氯二氘甲基)-1，2-二甲氧基苯，其與乙酰氨基丙二酸二乙酯的鈉鹽反應(yīng)而生成氘化的3，4-二甲氧基芐基乙酰氨基丙二酸二乙酯，該產(chǎn)物通過用氫氧化鉀的乙醇溶液進行處理而轉(zhuǎn)變成D，L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸。本發(fā)明的任務(wù)，即制備在β，β-位置上二氘化的氨基酸的L-對映異構(gòu)體，可以通過如此而完成，即在這些位置上以類似于專利文獻CH 59098中所公開的方法施行外消旋物拆分。還發(fā)現(xiàn)，也可以通過與(R)-(+)-1-苯基乙胺的晶體形成非常良好地從溶液中分離出L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸。然后由L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸，通過類似于Jung等人，J.Org.Chem.，42卷，23號，1977，3761-3764頁的方法進行溫和的醚裂解反應(yīng)而獲得本發(fā)明的L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸。隨后由該氨基酸，在低溫下通過與亞硫酰二氯和氘化或未氘化的醇反應(yīng)而制備得到本發(fā)明的在β-位置上二氘化的化合物的酯。
在此特別有利的是，可以從外消旋物拆分的母液中分離出殘留的D-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸，其在醚裂解反應(yīng)之后可用作制備其他本發(fā)明化合物的原料。
此外，L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸還可用作在該氨基酸的苯環(huán)中進行進一步氘化的原料，這是通過以類似于Vining等人，Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，XVIII卷，11號，1981，1683-1692頁的方法將該化合物在高壓釜中于190℃與D2O反應(yīng)來進行的。然后將獲得的L-2-氨基-3，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸如上所述轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的酯。根據(jù)EP 610595，在酯的制備或分離過程中通過添加抗氧化劑可增加獲得的酯的穩(wěn)定性。
類似于L-化合物，將通過上述的外消旋物拆分而獲得的D-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸轉(zhuǎn)變成二羥基氨基酸，然后用于形成在α-位置上氘化的本發(fā)明化合物，這是通過類似于Chen等人，Biotechnology Letters，14卷，4號，1992，269-274頁的方法進行外消旋化并同時進行氘化來完成的。為此將D-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸與苯甲醛在氘化的乙酸中反應(yīng)。將作為外消旋物存在的、在α-位置上氘化的D-和L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的甲酯，并借助于Alcalase分離，這是通過將L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯酶促水解成羧酸，并使D-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯保持不反應(yīng)來進行的。所述化合物的分離借助于HPLC來進行。
將分離出的L-2-乙酰氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的酯，或者根據(jù)上述方法在苯環(huán)上附加地進行氘化以獲得本發(fā)明的L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸，并將該羧酸再次轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的酯。酚羥基上和氨基上的H/D交換通過多次從D2O中再結(jié)晶來進行。
為了制備本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物的生理相容性鹽，可以使用常見的生理相容性無機和有機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、水楊酸、己二酸和苯甲酸。其他可以使用的酸例如描述于Fortschritte derArzneimittelforschung，10卷，224-225頁，Birkhuser出版社，Basel和Stuttgart(1966)，和Journal of Pharmaceutical Sciences，66卷，1-5頁(1977)。
酸加成鹽通常以本身已知的方式通過將游離的堿或其溶液與相應(yīng)的酸或其溶液在有機溶劑中混合而獲得，該有機溶劑例如為低級醇如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，或者低級酮如丙酮、甲基-乙基酮或甲基-異丁基酮，或者醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷。為了獲得更好的晶體析出，還可以使用所述溶劑的混合物。此外，還可以在含水的酸溶液中制備根據(jù)本發(fā)明所使用的化合物的酸加成鹽的生理相容性水溶液。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽可以以本身已知的方式，例如使用堿或離子交換劑而轉(zhuǎn)變成游離的堿。由游離的堿通過與無機或有機酸，特別是適合形成治療上可使用的鹽的酸反應(yīng)可以獲得其他的鹽。該新型化合物的這種或其他鹽如苦味酸鹽也可以用于純化游離的堿，這是通過將游離的堿轉(zhuǎn)變成鹽，分離出該鹽，并再次從該鹽中釋放出堿而完成的。
本發(fā)明的目標還為用于口服、口腔、舌下、鼻部、直腸、皮下、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)施用，以及用于吸入的藥物，這些藥物除了含有常見的載體和稀釋劑之外，還含有通式I的化合物或其酸加成鹽作為活性物質(zhì)。
采用已知的方式，以合適的劑量用常見的固體或液體載體物質(zhì)或稀釋劑和通常使用的與所需施用類型相應(yīng)的制藥技術(shù)助劑來制備本發(fā)明的藥物。優(yōu)選的制劑以適合于口服施用的給藥形式存在。這樣的給藥形式例如為片劑、吮吸片劑、膜衣片劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑、粉劑、溶液、氣霧劑或懸浮液或者長效形式。
不言而喻，也可以考慮腸胃外制劑如注射溶液。此外作為制劑的例如還有栓劑。相應(yīng)的片劑例如可以通過將活性物質(zhì)與已知的助劑混合而獲得，已知的助劑例如為惰性的稀釋劑如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑如玉米淀粉或褐藻酸，粘結(jié)劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石和/或用于獲得長效效果的試劑如羧基聚亞甲基、羧甲基纖維素、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。片劑還可以由多層構(gòu)成。
相應(yīng)地，糖衣藥丸(也包括用于受控釋放或延遲釋放的制劑形式的糖衣藥丸)可以通過下列方法來制備，即將類似于片劑制得的核用通常在糖衣藥丸涂層中使用的試劑如聚乙烯吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或蔗糖進行涂覆。在此，糖衣藥丸外殼也可以由多層構(gòu)成，其中可以使用上面對于片劑所描述的助劑。
具有根據(jù)本發(fā)明所使用的活性物質(zhì)的溶液或懸浮液另外還可以含有味覺改善劑如糖精、環(huán)磺酸鹽或蔗糖，以及例如芳香物質(zhì)如香草醛或橙提取物。此外，它們還可以含有懸浮助劑如羧甲基纖維素鈉，或防腐劑如對羥基苯甲酸鹽。含有活性物質(zhì)的膠囊例如可以如此制備，即將活性物質(zhì)與惰性載體如乳糖或山梨糖醇混合，然后裝入明膠膠囊中。合適的栓劑例如可以通過與規(guī)定用于栓劑的載體，如中性脂肪或聚乙二醇或者其衍生物混合來制備。
本發(fā)明的藥物制劑的制備是本身已知的，并在專業(yè)技術(shù)人員已知的手冊中進行了描述，例如Hager’s Handbuch(5.)2，622-1045；List等人，Arzneiformenlehre，StuttgartWiss.出版社1985；Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，StuttgartThieme1991；Ullmann’s Enzyklopdie(5.)A 19，241-271；Voigt，Pharmazeutische Technologie，BerlinUllstein Mosby 1995。
下面的實施例解釋了本發(fā)明實施例1L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸的制備類似于用于未氘化的化合物的方法，向3.85g D，L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸中加入50ml丙酮，并加熱該溶液。向此溫熱的溶液中加入溶解于5ml丙酮中的0.865g(R)-(+)-1-苯基乙胺。通過添加少量的甲醇，使沉淀出的鹽再次溶解于溶液中。甲醇通過反應(yīng)混合物的多次濃縮而去除，溶液的體積通過添加丙酮而補滿至50ml。為了結(jié)晶由L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸和(R)-(+)-1-苯基乙胺所形成的鹽，將反應(yīng)混合物用玻璃棒摩擦，并在開始結(jié)晶之后于室溫靜置12小時。分離出形成的晶體，用冷的丙酮和乙醚洗滌并干燥。
分離得到2.6g鹽。
從剩余的母液中蒸餾出溶劑，并保存由D-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸組成的殘留物直至進一步的加工。
收率93％熔點185-187℃[α]D25＝+56.4°(c＝1，甲醇中)該鹽無需進一步的純化而可以通過將2.5g該鹽溶解在15ml 5％氫氧化鈉溶液中而進一步操作。釋放出的(R)-(+)-1-苯基乙胺通過用石油醚進行萃取而從溶液中去除。在用鹽酸酸化水相之后，加入飽和的氯化鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取該溶液。干燥有機相，并去除溶劑。將殘留物結(jié)晶過夜，從而獲得L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸。獲得1.48g產(chǎn)物。
收率86％熔點135-137℃[α]D25＝+45.5°(c＝1，甲醇中)計算值C57.98％ H7.11％ N5.20％測定值C57.89％ H7.19％ N5.30％1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ6.48(s，1H)；6.60(s，1H)；6.54(s，1H)；7.8(s，1H)；4.60(s，1H)；3.70(s，6H)；2.20(s，3H)。
實施例2L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸的制備將1.35g L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸溶解在17ml氯仿中，隨后摻入26.3ml碘三甲基硅烷。將反應(yīng)混合物加熱至60℃，并借助于NMR監(jiān)測反應(yīng)過程。在30小時之后結(jié)束反應(yīng)，過濾混合物，并向濾液中加入15ml甲醇。在30小時之后去除溶劑，分離得到0.96g產(chǎn)物。
收率96％熔點287-290℃(分解)[α]D25＝-11.7°(c＝5.27，1M HCl中)
計算值C54.27％ H6.58％ N7.03％測定值C54.10％ H6.60％ N7.11％1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ6.49(s，1H)；6.59(s，1H)；6.54(s，1H)；7.8(s，1H)；4.28(s，1H)。
實施例3D-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸將在實施例1中獲得的D-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸以類似于實施例2的方法轉(zhuǎn)變成D-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸。從1.2g起始化合物開始，分離得到0.82g氘化的二羥基氨基酸。
收率92％熔點287-290℃(分解)[α]D25＝+11.5°(c＝5.27，1M HCl中)計算值C54.27％H6.58％ N7.03％測定值C54.31％H6.55％ N7.10％13C-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ41.0(五重峰)；62.50(s)；116.20(s)；117.30(s)；121.70(s)；133.80(s)；141.40(s)；144.40(s)；176.40(s)。
實施例4D，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸的制備向1.99g D-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸中摻入50ml單氘化的乙酸(CH3COOD)，并加入0.2ml苯甲醛。用氮氣漂洗反應(yīng)混合物，隨后加熱回流1小時。在反應(yīng)時間結(jié)束之后去除溶劑，并向殘留物中摻入20ml乙醇。過濾沉淀出的固體，從而分離得到1.74g D，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸。
收率87％熔點287-290℃(分解)計算值C53.99％ H7.05％ N7.00％測定值C53.90％ H7.12％ N7.04％1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)6.47(s，1H)；6.59(s，1H)；6.52(s，1H)；7.8(s，1H)。
實施例5D，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯的制備將位于30ml甲醇中的2g D，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸冷卻至-10℃，并逐滴摻入1ml亞硫酰二氯。然后將反應(yīng)混合物加熱至40℃并保持15小時。反應(yīng)混合物在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)，并加入10ml水以及15ml由0.8g碳酸氫鈉、1g硫酸鈉和1mg抗壞血酸組成的溶液。通過添加稀氫氧化鈉溶液而將該溶液的pH值調(diào)節(jié)至7。通過用含有0.01％2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯酚的無氧乙酸乙酯萃取而將產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至有機相中。干燥有機相，隨后蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入50ml無氧乙醚，靜置過夜之后沉淀出D，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯。在從無氧的、摻入了2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯酚的甲醇/乙醚混合物中進行再結(jié)晶之后，分離得到1.8g產(chǎn)物。
收率85％計算值C56.06％ H7.53％ N6.54％測定值C56.20％ H7.48％ N6.55％1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ6.48(s，1H)；6.59(s，1H)；6.54(s，1H)；7.8(s，1H)；3.80(s，3H)。
實施例6
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸將1.07g D，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯溶解在30ml 0.2摩爾的碳酸氫鈉溶液(pH8.2)中。加200μlAlcalase，并借助于碳酸鹽-碳酸氫鹽緩沖液將溶液的pH值保持在該值。借助于HPLC來控制反應(yīng)過程，并當酯濃度降低至一半時通過添加鹽酸來終止反應(yīng)。將溶液中含有的三氘化的氨基酸通過色譜法與三氘化的甲酯分離，該色譜法使用展開劑混合物乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(15∶85)，從而分離得到1.04g L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸。
收率97％熔點287-290℃(分解)[α]D25＝-11.6°(c＝5.27，1M HCl中)計算值C53.99％H7.05％ N7.00％測定值C53.83％H7.12％ N6.91％13C-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ41.0(五重峰)；62.40(三重峰)；116.20(s)；117.30(s)；121.70(s)；133.80(s)；141.40(s)；144.40(s)；176.40(s)。
實施例7L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸的制備在高壓釜中，向0.2g L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸中摻10ml D2O。將高壓釜抽成真空，并于190℃的溫度加熱24小時。在反應(yīng)結(jié)束后除去溶劑，向殘留物中摻入乙酸乙酯，并在真空中蒸餾除去溶劑。將殘留物用冷的丙酮洗滌，從而分離獲得0.17g產(chǎn)物。
收率84％熔點287-290℃(分解)D25＝-11.5°(c＝5.27，1M HCl中)計算值C53.19％H8.43％ N6.89％測定值C53.30％H8.31％ N7.00％13C-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ41.0(五重峰)；62.40(t)；116.30(t)；117.20(t)；121.70(t)；133.80(s)；141.30(s)；144.40(s)；176.40(s)。
權(quán)利要求
1.通式I的氘化的兒茶酚胺衍生物 式I其中R1為H或D，R2為H或D，R3為H、D、C1-C6烷基或C5-C6環(huán)烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6環(huán)烷基，R4為H或D，和R5為H或D。
2.權(quán)利要求1的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中R1為H或D，R2為H或D，R3為H、D、C1-C6烷基或C5-C6環(huán)烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6環(huán)烷基，R4為H或D，和R5為D。
3.權(quán)利要求1的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中R1為H或D，R2為D，R3為D、C1-C6烷基或C5-C6環(huán)烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6環(huán)烷基，R4為H或D，和R5為D。
4.權(quán)利要求1的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中R1為H或D，R2為D，R3為H、D、C1-C6烷基或C5-C6環(huán)烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6環(huán)烷基，R4為H或D，和R5為D。
5.通式I的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中R1為H或D，R2為D，R3為C1-C6烷基或C5-C6環(huán)烷基，R4為H或D，和R5為D。
6.權(quán)利要求1的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中R1為H或D，R2為D，R3為甲基，R4為H或D，和R5為D。
7.權(quán)利要求1的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中R1為H或D，R2為D，R3為乙基，R4為H或D，和R5為D。
8.權(quán)利要求1的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中R1為H或D，R2為D，R3為全氘乙基，R4為H或D，和R5為D。
9.權(quán)利要求1的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中R1為H或D，R2為H或D，R3為全氘乙基，R4為H或D，和R5為D。
10.權(quán)利要求1的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中R1為H或D，R2為H或D，R3為全氘乙基，R4為D，和R5為H或D。
11.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸。
12.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯。
13.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯。
14.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸環(huán)己酯。
15.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸全氘甲酯。
16.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸全氘乙酯。
17.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸全氘環(huán)己酯。
18.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸。
19.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯。
20.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯。
21.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸環(huán)己酯。
22.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸全氘甲酯。
23.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸全氘乙酯。
24.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸全氘環(huán)己酯。
25.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸。
26.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲酯。
27.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯。
28.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸環(huán)已酯，
29.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸全氘甲酯。
30.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸全氘乙酯。
31.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸全氘環(huán)己酯。
32.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二氘氧基苯基)丙酸全氘環(huán)己酯。
33.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(4，5-二氘氧基苯基)丙酸全氘環(huán)己酯。
34.權(quán)利要求1-33中任一項的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其用于治療多巴胺缺乏疾病或由于紊亂的酪氨酸轉(zhuǎn)運或紊亂的酪氨酸脫羧酶而引起的疾病如帕金森病、下肢不寧綜合征、張力障礙，用于抑制催乳激素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經(jīng)學(xué)癥狀、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性全身性萎縮。
35.權(quán)利要求1-33中任一項的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其聯(lián)合一種或多種酶抑制劑用于治療多巴胺缺乏疾病或由于紊亂的酪氨酸轉(zhuǎn)運或紊亂的酪氨酸脫羧酶而引起的疾病如帕金森病、下肢不寧綜合征、張力障礙，用于抑制催乳激素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經(jīng)學(xué)癥狀、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性全身性萎縮。
36.權(quán)利要求35所述的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其特征在于，所述一種或多種酶抑制劑為脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或β-羥化酶抑制劑。
37.權(quán)利要求36所述的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其特征在于，脫羧酶抑制劑選自D，L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼(芐絲肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羥基-α-甲基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼及其生理相容性鹽。
38.權(quán)利要求36所述的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其特征在于，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林及其生理相容性鹽。
39.權(quán)利要求36所述的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其特征在于，單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺及其生理相容性鹽。
40.權(quán)利要求36所述的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其特征在于，β-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡啶甲酸鈣和5-戊基吡啶甲酸鈣及其生理相容性鹽。
41.權(quán)利要求1-33中任一項的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其用于制備治療帕金森病、下肢不寧綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性全身性萎縮的藥物。
42.藥物組合物，其除了藥物相容性助劑和添加劑之外，還含有用于治療帕金森病、下肢不寧綜合征、張力障礙，用于抑制催乳激素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經(jīng)學(xué)癥狀、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性全身性萎縮的權(quán)利要求1-33中任一項的氘化的兒茶酚胺類化合物及其生理相容性鹽。
43.藥物組合物，其除了藥物相容性助劑和添加劑之外，還含有用于治療帕金森病、下肢不寧綜合征、張力障礙，用于抑制催乳激素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經(jīng)學(xué)癥狀、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性全身性萎縮的權(quán)利要求1-33中任一項的氘化的兒茶酚胺類化合物及其生理相容性鹽，以及一種或多種酶抑制劑。
44.權(quán)利要求43的藥物組合物，其特征在于，所述一種或多種酶抑制劑為脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或β-羥化酶抑制劑。
45.權(quán)利要求43的藥物組合物，其特征在于，脫羧酶抑制劑選自D，L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼(芐絲肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羥基-α-甲基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼及其生理相容性鹽。
46.權(quán)利要求43的藥物組合物，其特征在于，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林及其生理相容性鹽。
47.權(quán)利要求43的藥物組合物，其特征在于，單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺及其生理相容性鹽。
48.權(quán)利要求43的藥物組合物，其特征在于，β-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡啶甲酸鈣和5-戊基吡啶甲酸鈣及其生理相容性鹽。
49.權(quán)利要求1-33中任一項的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其用于預(yù)防精神疾病特別是精神分裂癥，以及用于特別是在陰性癥狀特征的情況下和尤其是在精神分裂癥的情況下治療急性精神疾病。
50.權(quán)利要求1-33中任一項的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其聯(lián)合一種或多種酶抑制劑用于預(yù)防精神疾病，以及用于特別是在陰性癥狀特征的情況下治療急性精神疾病。
51.權(quán)利要求50所述的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其特征在于，所述一種或多種酶抑制劑為脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或β-羥化酶抑制劑。
52.權(quán)利要求51所述的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其特征在于，脫羧酶抑制劑選自D，L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼(芐絲肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羥基-α-甲基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼及其生理相容性鹽。
53.權(quán)利要求51所述的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其特征在于，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林及其生理相容性鹽。
54.權(quán)利要求51所述的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其特征在于，單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺及其生理相容性鹽。
55.權(quán)利要求51所述的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其特征在于，β-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡啶甲酸鈣和5-戊基吡啶甲酸鈣及其生理相容性鹽。
56.權(quán)利要求1-33中任一項的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽的用途，其用于制備預(yù)防精神疾病以及特別是在陰性癥狀特征的情況下治療急性精神疾病的藥物。
57.藥物組合物，其除了藥物相容性助劑和添加劑之外，還含有用于預(yù)防精神疾病以及用于特別是在陰性癥狀特征的情況下治療急性精神疾病的權(quán)利要求1-33中任一項的氘化的兒茶酚胺類化合物及其生理相容性鹽。
58.藥物組合物，其除了藥物相容性助劑和添加劑之外，還含有用于預(yù)防精神疾病和用于特別是在陰性癥狀特征的情況下治療急性精神疾病的權(quán)利要求1-33中任一項的氘化的兒茶酚胺類化合物及其生理相容性鹽，以及一種或多種酶抑制劑。
59.權(quán)利要求58的藥物組合物，其特征在于，所述一種或多種酶抑制劑為脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或β-羥化酶抑制劑。
60.權(quán)利要求59的藥物組合物，其特征在于，脫羧酶抑制劑選自D，L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼(芐絲肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羥基-α-甲基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼及其生理相容性鹽。
61.權(quán)利要求59的藥物組合物，其特征在于，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林及其生理相容性鹽。
62.權(quán)利要求59的藥物組合物，其特征在于，單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺及其生理相容性鹽。
63.權(quán)利要求59的藥物組合物，其特征在于，β-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡啶甲酸鈣和5-戊基吡啶甲酸鈣及其生理相容性鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及氘化的兒茶酚胺衍生物以及含有該化合物的藥物。此外，本發(fā)明涉及氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理相容性鹽和含有這些化合物的藥物組合物，還涉及聯(lián)合酶抑制劑用于治療多巴胺缺乏疾病或由于紊亂的酪氨酸轉(zhuǎn)運或紊亂的酪氨酸脫羧酶而引起的疾病的用途。
文檔編號A61K31/185GK1738782SQ200380108990
公開日2006年2月22日 申請日期2003年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月19日
發(fā)明者R-G·阿爾肯 申請人:Bdd貝羅琳納藥品發(fā)展有限公司