專利名稱：環(huán)狀硝酮和含有它們的藥用組合物的制作方法
本申請是同名中國專利申請96196877.X號的分案申請，原案國際申請?zhí)朠CT/US96/13312，國際申請日1996年8月15日。
本發(fā)明涉及環(huán)狀硝酮，它們在預(yù)防由自由基所引起的氧化性組織損傷中的用途，它們治療多種疾病的用途，在所述疾病中自由基通過氧化作用引起組織損傷或破壞，此外本發(fā)明還涉及含有這些環(huán)狀硝酮的藥物組合物。
含有未成對電子的分子稱為自由基。自由基非常活潑。哺乳動物生理系統(tǒng)對氧的部分還原產(chǎn)生自由基、超氧化物和羥基。還會產(chǎn)生氧的雙電子還原產(chǎn)物過氧化氫，但該產(chǎn)物中不含未成對電子。然而，它通常是三種自由基中最活潑的羥自由基的前體。羥自由基幾乎可與所有生物分子反應(yīng)。這些生物分子的例子包括核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)。羥自由基可以通過從生物分子中帶走氫原子或直接加到生物分子上使生物分子氧化。這種羥自由基引起的氧化反應(yīng)將生物分子轉(zhuǎn)變成自由基，該自由基很容易與分子氧反應(yīng)，形成被稱為過氧化氫自由基的產(chǎn)物。形成的過氧化氫自由基可與另一個生物分子反應(yīng)產(chǎn)生自由基，該自由基也能如上所述轉(zhuǎn)變成另一個過氧化氫自由基。起始存在的氧自由基引發(fā)鏈反應(yīng)，在該反應(yīng)中，機(jī)體中的大量生物分子被氧化。通過氧化脂質(zhì)，這些自由基可以影響細(xì)胞膜、其通透性、離子通道、細(xì)胞功能等。通過氧化蛋白質(zhì)，它們可以改變酶、肌肉功能、神經(jīng)等。通過氧化核酸，它們可以影響DNA、RNA、以及它們的表達(dá)產(chǎn)物。
最近的研究表明，這些氧自由基的過量與多種疾病如中風(fēng)、心肌梗塞、老年性癡呆、休克等中出現(xiàn)的組織損傷有關(guān)。中風(fēng)和膿毒性休克尤其是大量存在自由基介導(dǎo)的組織損傷的疾病。最近的研究還證實，自旋捕捉劑可用于終止上述反應(yīng)的放大，從而防止組織損傷或使其減至最小程度。氧自由基和以碳為中心的自由基與自旋捕捉劑的反應(yīng)比與生物分子容易得多。與自旋捕捉劑反應(yīng)可形成穩(wěn)定的自由基加合物，從而終止通常與氧自由基有關(guān)的鏈反應(yīng)。大部分組織損傷是由氧自由基引發(fā)的鏈反應(yīng)所引起，而并不是由于氧自由基本身。氧自由基造成組織損傷的作用機(jī)理，以及自旋捕捉劑防止該損傷的應(yīng)用更詳細(xì)地記載于Floyd，F(xiàn)ASEB雜志，第4卷，2588頁(1990)。
硝酮3，4-二氫-3，3-二甲基異喹啉N-氧化物(A)和螺[環(huán)己烷-1，3′]3，4-二氫異喹啉N-氧化物(B)(

圖1)是以前開發(fā)的、已知的自由基清除劑PBN的環(huán)狀類似物。
將硝酮部分嵌入環(huán)系中可以得到基本是平面的分子，在該分子中，硝酮的雙鍵和芳環(huán)之間存在良好的軌道交疊。分子模型研究表明，在A的最低能量構(gòu)象中，硝酮的雙鍵與芳環(huán)共平面，而相應(yīng)的關(guān)系對于PBN則存在大約30°的角。這些預(yù)測得到了X-射線結(jié)晶學(xué)的支持。相對于PBN的共軛角度的增加，預(yù)期可以使環(huán)狀類似物中的硝酮功能基更易被自由基接近，并生成更穩(wěn)定的產(chǎn)物自由基。在實驗中，A和B均是比PBN更強(qiáng)效的脂質(zhì)氧化抑制劑和更好的羥自由基捕捉劑。參見美國專利，5397789，1995年3月14日授權(quán)，該專利引入本文作為參考。
圖1 本文公開的化合物是下式的環(huán)狀硝酮及其可藥用鹽 式I其中R1和R2彼此獨立地表示C1-3烷基，或R1和R2一起形成C5-6亞烷基環(huán)或如下結(jié)構(gòu)的環(huán)
其中R1和R2均是CH2；Z表示(CHx)n，其中n是2，x是相應(yīng)于R3的0或1-2的整數(shù)；R3表示選自氫、C1-4烷基、OH、OAc或＝O的取代基；并且X所表示的環(huán)是選自如下的取代基 或 其中，暗的描影區(qū)表示與硝酮環(huán)連接的一側(cè)，R4、R5、R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-3烷基、OH或C1-3烷氧基。
在本申請中a)術(shù)語“C1-3烷基”指含有1-3個碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基等；b)術(shù)語“C1-4烷基”指含有1-4個碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等；c)術(shù)語“C1-3烷氧基”指含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基等；d)術(shù)語“C5-6亞烷基環(huán)”分別指如下的閉環(huán)結(jié)構(gòu)， 和 其中R1和R2均是CH2。
使用三種通用方法制備環(huán)狀硝酮?！凹柞０仿肪€”在任何可能的情況下使用。當(dāng)由于底物或反應(yīng)中間體的酸敏感性而不能使用“甲酰胺路線”時，使用“異氰酸酯路線”?！跋趸甭肪€用于制備A的主要代謝物及相關(guān)化合物。這些路線將在代表性實施例中詳細(xì)說明。
甲酰胺路線以下通過萘化合物9和10的合成中來說明“甲酰胺路線”(參見反應(yīng)方案1)。對酯1和2的Grignard加成以良好的收率得到叔醇3和4。這些底物與氰化鈉的Ritter反應(yīng)生成相應(yīng)的甲酰胺5和6。將甲酰胺與草酰氯反應(yīng)，隨后用FeCl3環(huán)化并進(jìn)行酸水解(以裂解草酸酯殘基)得到環(huán)狀亞胺7和8(參見Larsen，R.D.；Reamer，R.A.；Corley，E.G.；Dayis，P.；Grabowski，E.J.J.；Reider，P.J.；Shinkai，I.，有機(jī)化學(xué)雜志，1991，56，6034)。在各種情況下僅得到單一的區(qū)域異構(gòu)體。將亞胺首先用硼氫化鈉還原成相應(yīng)的胺后，氧化成硝酮9和10可以更容易更有效地進(jìn)行。可以理解，在以下反應(yīng)方案、實施例和文章中，鎢酸鈉(Na2WO4)催化劑是二水合物的形式，即Na2WO4.2H2O。
反應(yīng)方案1 圖2所示的化合物均可以通過該甲酰胺路線或其改變形式進(jìn)行制備。
圖2 螺吡喃類似物11和12的合成過程與萘化合物類似，所不同的是中間體叔醇17和18是通過芐基或苯乙基鹵化鎂與所需吡喃酮加成得到(反應(yīng)方案2)。
反應(yīng)方案2 酚類似物15的合成如反應(yīng)方案4所示。叔醇29很容易在準(zhǔn)備Ritter反應(yīng)時得到。經(jīng)溴化將對位保護(hù)后，通過雙Mannich反應(yīng)用胺和甲醛水溶液在酚羥基的鄰位引入潛在的甲基。
反應(yīng)方案3
將32用對甲氧芐基硫醇處理以良好的收率得到二(硫醚)37(參見Popplesdorf，F(xiàn).；Holt，S.，化學(xué)會志，1954，1124)。然后將37用阮內(nèi)鎳(RaNi)處理得到33。
33與NaCN的Ritter反應(yīng)直接得到環(huán)化的亞胺38(反應(yīng)方案4)。然后按照反應(yīng)方案4所示將亞胺38轉(zhuǎn)變?yōu)?5。
反應(yīng)方案3和4所示的化學(xué)方法可用于制備相應(yīng)的7元環(huán)類似物16。在該情況下，所需的酯中間體42按照反應(yīng)方案5所示從可購買到的酸40合成。
反應(yīng)方案5
異氰酸酯路線異氰酸酯路線如反應(yīng)方案6所示。用氯甲基噻吩將異丁酸乙酯烷基化，隨后水解酯44得到Curt ius重排底物45。異氰酸酯46溫和地形成，并在用水后處理后可以方便地分離。當(dāng)用無水H3PO4在熱二氯乙烷(DCE)中處理時，化合物46很容易環(huán)化。Umezawa，B.；Hoshino，O.；Sawaki，S.；Mori，K.Chem.Pharm.Bull.1980，28，1003。用硼烷將形成的內(nèi)酰胺47還原成相應(yīng)的胺，將其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)氧化反應(yīng)得到48。
反應(yīng)方案6 使用類似的途徑制備呋喃類似物53。在該情況下，BF3乙醚配合物被證實是較好的環(huán)化催化劑。
異氰酸酯56易于以高的總收率大規(guī)模制備，如下所示(反應(yīng)方案7)。
反應(yīng)方案7
將56用FeCl3在DCE中處理時以55％的收率得到57和區(qū)域異構(gòu)的內(nèi)酰胺61(7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮)[未列出](3∶1比例)。
可以如合成主要異構(gòu)體57所示(反應(yīng)方案7)來對各種內(nèi)酰胺57(61未列出)進(jìn)行合成。在類似的方法中，化合物4-甲氧基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物(參見實施例14)可以從內(nèi)酰胺61開始制備。
反應(yīng)方案8 為了制備不帶甲氧基的5元環(huán)狀硝酮65，將內(nèi)酰胺57進(jìn)行反應(yīng)方案8中所示的反應(yīng)過程。酚的脫氧化，Musliner，W.J.；Gates，Jr.J.W.；美國化學(xué)會志，1966，88，4271。部分中間體羥基內(nèi)酰胺可以轉(zhuǎn)變成64。
當(dāng)以高劑量對大鼠給藥時，化合物A(參見圖1，見前)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。事實上，從一開始，主要目標(biāo)就是尋找沒有這種在化合物A中觀察到的副作用的強(qiáng)效抗氧劑。就此而言，以下觀察結(jié)果非常有意義。鎮(zhèn)靜作用迅速達(dá)頂峰并下降，而體內(nèi)活性則持續(xù)相當(dāng)長的時間。鎮(zhèn)靜用的下降與A的主要代謝物的出現(xiàn)相一致，由此推測代謝物保留了母體化合物的抗氧劑活性而不會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。為了研究這種可能性，從體內(nèi)實驗中分離出主要的代謝物C和次要的、可能是第二種代謝物(代謝物2)，通過HPLC純化并指定為如下結(jié)構(gòu)(圖3)。
圖3 化合物C在體內(nèi)遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于代謝物2，并且保留的硝酮的功能，因此更有可能成為推定的無鎮(zhèn)靜作用的抗氧劑。
目的分子C從可購買到的原料2-硝基丙烷和鄰苯二甲醛以三步制備(反應(yīng)方案9)。這兩種底物在新制備的甲醇鈉的甲醇溶液存在下反應(yīng)，然后酸化，色譜分離后以70％的收率得到環(huán)狀縮醛71(約1∶1順式和反式異構(gòu)體的混合物)。Marquard，F(xiàn)-H.；Edwards，S.有機(jī)化學(xué)雜志，1972，37，1861?；蛘?，可將粗產(chǎn)物(定量粗品收率，86％的氣相色譜(GC)純度)不經(jīng)純化用于下一步(見下)。
根據(jù)文獻(xiàn)中的方法，將硝基縮醛71用鋁汞齊在乙醚/水中還原成羥胺72。Calder，A；Forrester，A.R.；Hepburn，S.P.Org.Syn.Coll.第6卷，1988，803。無論中間體硝基縮醛71是否純化，從鄰苯二甲醛得到純凈72的收率均為約45％。
最后，將羥胺基縮醛72用HCl水溶液在THF中處理迅速得到純凈的C?？梢杂铆h(huán)己烷/乙酸乙酯或己烷/二氯甲烷結(jié)晶1次將粗產(chǎn)物純化至結(jié)構(gòu)均一，以67％的產(chǎn)率得到C。該反應(yīng)的產(chǎn)率受到產(chǎn)物相對高的水溶性的限制。
最后，制備了數(shù)種C的衍生物和類似物。特別令人感興趣的是酮類似物，因為這些化合物的極性比醇小，有吸電子基團(tuán)與硝酮共軛并且沒有手性中心。很容易將C轉(zhuǎn)變?yōu)橥?7和乙酸酯76衍生物(反應(yīng)方案10)。
反應(yīng)方案10 C的螺環(huán)己基和螺環(huán)戊基類似物和MDL 77(圖4)以完全相同的方式制備，但分別用硝基環(huán)己烷和硝基環(huán)戊烷代替硝基丙烷作為原料。
圖4
某些本發(fā)明的化合物含有不對稱中心，從而可以存在光學(xué)異構(gòu)體。本申請中由關(guān)圖3所示任一種化合物的引用均包括任何一種特定的光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物。可通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)，例如在手性固定相上進(jìn)行色譜或用本領(lǐng)域已知的立體選擇性酯酶進(jìn)行酶水解來分離和回收特定的光學(xué)異構(gòu)體。
化合物評估細(xì)胞大分子，包括脂質(zhì)和DNA的氧化作用與許多疾病的病因?qū)W有關(guān)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，認(rèn)為中風(fēng)和神經(jīng)外傷均會引發(fā)最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡的氧化過程的后遺癥(Kontos，H.A.(1989)Chem.-Biol.Interactions72，229-255)。腦神經(jīng)膜含有高百分比的多不飽和脂肪酸以及豐富的鐵和抗壞血酸?？偟膩碚f，這些特性產(chǎn)生了極易受氧自由基形成和脂質(zhì)過氧化作用攻擊的神經(jīng)組織。鐵和抗壞血酸可參與自由基如羥自由基(·OH)的形成，所述自由基能夠引發(fā)脂質(zhì)過氧化。細(xì)胞對缺血性和缺氧性環(huán)境的反應(yīng)加速了氧自由基的產(chǎn)生，所述環(huán)境是由于動脈阻塞或創(chuàng)傷性損傷所引起的。例如，由于缺氧而引起的異常線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)會導(dǎo)致還原等價物的積累，所述還原等價物在再灌時可將分子氧部分還原產(chǎn)生超氧化物(O2·-)和過氧化氫(H2O2)。兒茶酚胺積累、黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變成其氧化酶形式、花生四烯酸從磷脂中釋放以及缺血組織對中性白細(xì)胞的吸引是所報道的其它有利于高度氧化環(huán)境的改變。
全身性和局部性的局部缺血的動物模型提供了氧自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化作用出現(xiàn)的證據(jù)。在經(jīng)腦缺血再灌的大鼠中已經(jīng)觀察到脂質(zhì)衍生的共軛二烯的增加和保護(hù)性抗氧劑α-生育酚(維生素E)的減少。Hall，E.D.和Braughler，J.M.(1989)J.Free Rad.Biol.Med.6，303-313。與此相一致的是，來自維生素E缺陷型動物的腦組織對局部缺血誘發(fā)的損傷更敏感，而補(bǔ)充維生素E有一定的保護(hù)作用。Yoshida，S.，Busto，R.，Watson，B.D.，Santiso，M.和Ginsberg，M.(1985)J.Neurochem.44，1593-1601。在經(jīng)全身性局部缺血和再灌的沙鼠呼出的氣息中發(fā)現(xiàn)了從脂質(zhì)過氧化作用產(chǎn)生的戊烷，這也支持在這些條件下會發(fā)生神經(jīng)元脂質(zhì)氧化的論點。Mickel，H.S.，Vaishnav，S.Y.N.，Kempski，O.，von Lubitz，D.，Weiss，J.F.，and Feuerstein，G.(1987)Stroke18，426-430。
CNS局部缺血-再灌后的氧化事件不僅限于脂質(zhì)。在沙鼠中，全身性的局部缺血導(dǎo)致氧化作用誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)羰基形成并使谷氨酰胺合成酶(一種對氧化失活敏感的酶)的活性喪失。Oliver，C.N.，Starke-Reed，P.E.，Stadtman，E.R.，Liu，G.J.，Carney，J.M.，and Floyd，R.A.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci USA87，5144-5147。
將腦皮質(zhì)切片進(jìn)行缺氧和再氧合處理或?qū)㈣F注射到CNS組織中會導(dǎo)致Na+、K+-ATP酶活性的丟失，這可以直接反映蛋白質(zhì)的氧化作用和/或相關(guān)膜雙層的斷裂。Taylor，M.D.，Mellert，T.K.，Parmentier，J.L.，andEddy，L.J.(1985)Brain Res.346，268-273；Anderson，D.K.and Means，E.D.(1983)Neurochem.Pathol.1，249-264。
盡管有關(guān)氧自由基形成是神經(jīng)元損傷的之原因的證據(jù)仍大部分是似是而非的，已經(jīng)對多種抗氧劑療法進(jìn)行了試驗來測試其抑制細(xì)胞成活率的損失或使該損失最小的能力。如上所述，已證明預(yù)先施用維生素E可提供有限的保護(hù)作用。用各種形式的超氧化物歧化酶(SOD)得到了有限的成功，而過度表達(dá)SOD的轉(zhuǎn)基因動物對局部缺血誘發(fā)的損傷有更強(qiáng)的抗性。Kinouchi，H.，Epstein，C.J.，Mizui，T.，Carlson，E.，Chen，S.F.，andChan，P.H.(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA88，11158-11162。最近，研究人員已經(jīng)報道在沙鼠模型中，硝酮自旋捕捉劑α-苯基-四丁基-硝酮(PBN)可顯著消除因中風(fēng)誘發(fā)的神經(jīng)元細(xì)胞損失和神經(jīng)缺陷。Phillis，J.W.，and Clough-Helfman，C.(1990)藥物科學(xué)研究18，403-404.Yue，T.-L.，Gu，J.-L.，Lysko，P.G.，Cheng，H.-Y.，Barone，F(xiàn).C.，andFeuerstein，G.(1992)腦研究，574，193-197。此外，電子自旋共振(ESR)譜表明在這些動物的皮質(zhì)組織中PBN可捕獲由脂質(zhì)衍生的自由基。
硝酮自旋捕捉劑如PBN已經(jīng)使用了許多年，用其來捕獲短暫存活的活潑自由基如·OH。所生成的氮氧化物是較穩(wěn)定的自由基，可用電子自旋共振譜檢測到。最近，研究人員已證實硝酮如PBN可抑制脂質(zhì)(包括低密度脂蛋白)和蛋白質(zhì)如谷氨酸合成酶的氧化。Thomas，C.E.，Ku，G.，andKalyanaraman，B.(1994)脂質(zhì)研究雜志，35，610-619；Thomas，C.E.，Ohlweiler，D.F.，and Kalyanaraman，B.(1994)生物化學(xué)雜志，269，28055-28061(抗氧劑在治療動脈粥樣硬化中的應(yīng)用)；Carney，J.M.，Starke-Reed，P.E.，Oliver，C.N.，Landrum，R.W.，Cheng，M.S.，Wu，J.F.，and Floyd，R.A.(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA88，3633-3636。
通常認(rèn)為與氧自由基有關(guān)的另一種病理學(xué)疾病是膿毒性休克，其特征是對嚴(yán)重感染的全身性反應(yīng)。推測炎性細(xì)胞如白細(xì)胞的激活會導(dǎo)致O2·-和H2O2的形成。的確，在內(nèi)毒性休克的動物模型和患有膿毒性休克的人中，已經(jīng)報道了有關(guān)自由基和自由基介導(dǎo)的組織損傷的證據(jù)。Takeda，K.，Shimada，Y.，Okada，T.，Amono，M.，Sakai，T.，and Yoshiya，I.(1986)Crit.Care Med.14，719-723。Novelli，G.P.，Angiolini，P.，Livi，P.，and Paternos tro，E.(1989)Resuscitation18，195-205。Biasi，F(xiàn).，Chiarpotto，E.，Lanfranco，G.，Capra，A.，Zummo，U.，Chiappino，I.，Scavazza，A.，Albano，E.，and Poli，G.(1994)Free Rad.Biol.Med.17，225-233。令人感興趣的是，已證實PBN可減少與大鼠死亡有關(guān)的內(nèi)毒素。Hamburger，S.A.，and McCay P.B.(1989)Circ.Shock29，329-334。因此，使用自旋捕捉劑如PBN可為治療各種疾病提供新的治療方法。參加“抗氧劑療法的前景”，藥物49(3)1995，345-361。另外，硝酮捕獲和穩(wěn)定自由基的能力可為鑒定體內(nèi)產(chǎn)生的自由基提供潛在的方法。出于這些原因，我們合成并評估了具有體外自由基捕獲活性的一系列新的硝酮自旋捕捉劑。
材料和方法如上所述制備環(huán)狀硝酮。
化學(xué)物質(zhì)2-脫氧-D-核糖，F(xiàn)eCl2、FeCl3、EDTA二鈉、30％H2O2、抗壞血酸、硫代巴比土酸(TBA)、100％三氯乙酸(TCA)溶液、丁基化的羥甲苯(BHT)、NADPH、對亞硝基二甲基苯胺(p-NDA)、還原的谷胱甘肽(GSH)、二亞乙基三氨基五乙酸酐(DETAPAC)、黃嘌呤、黃嘌呤氧化酶(來自酪乳)、N-甲基-D-葡糖胺、HEPES、3-(4，5-二甲基三唑-2基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)、Cu，Zn-超氧化物歧化酶(SOD)和1，1，3，3，-四乙氧丙烷均購自Sigma化學(xué)公司。大豆磷脂酰膽堿是Avanti Polar Lipids的產(chǎn)品，而PBN和β-環(huán)糊精是從Aldrich購買的。細(xì)胞培養(yǎng)補(bǔ)充物是從Gibco或Sigma得到的。所有其它化學(xué)物質(zhì)均是頂級產(chǎn)品。
通過1)檢測硝酮抑制大豆磷脂酰膽堿脂質(zhì)體氧化的能力；2)用對亞硝基二甲基苯胺或2-脫氧核糖對捕獲·OH進(jìn)行評估和3)·OH和O2·-的ESR自旋捕捉來評估環(huán)狀硝酮在體外捕獲自由基的情況。
1.對脂質(zhì)過氧化的抑制為了確定抑制脂質(zhì)過氧化的能力，通過注射乙醇從大豆磷胇酰膽堿制備脂質(zhì)體。將磷脂酰膽堿的等分試樣在N2下于小玻璃瓶中干燥。以10ml/ml脂質(zhì)體的量將脂質(zhì)再溶于乙醇。通常，每管制備體積為8ml的脂質(zhì)體，然后將所有制備物合并以得到用于檢測的均勻混合物。將含脂質(zhì)的乙醇吸入Hamilton注射器，然后在37℃注射到適宜體積的50mM NaCl/10mM Tris，pH7.0中混合以達(dá)到0.563mM的終脂質(zhì)濃度。
將脂質(zhì)體在37℃加到Dubnoff代謝振蕩器上的25ml燒杯中。向脂質(zhì)體中加入試驗化合物(在乙醇或緩沖液中)、組氨酸-FeCl3(250∶50mM最終)，F(xiàn)eCl2(最終為50mM，用經(jīng)N2排空的水制備)以及足夠的緩沖液以得到0.5mM的最終脂質(zhì)濃度。通過加入Fe2+來引發(fā)氧化作用，并在空氣中振蕩完成。在0，2，4，6，8，10，12和15分鐘各取1ml樣品，加到2ml0.67％硫代巴比土酸∶10％三氯乙酸(2∶1)的0.25 N HCl溶液中，其中含有0.05ml2％BHT以終止氧化作用。Thomas，C.E.，McLean，L.R.，Parker，R.A.，and Ohlweiler，D.F.(1992)Lipids27，543-550。
將樣品在13×100mm硼硅酸鹽玻璃試管中于100℃加熱20分鐘，用大理石蓋住試管以防止蒸發(fā)。冷卻后，將試管以3000rpm離心10分鐘，然后在532nm-580nm讀出所得上清液的吸收值。通過與酸催化水解1，1，3，3，-四乙氧丙烷而得到的丙二醛等價物的標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較來確定硫代巴比土酸活潑物質(zhì)(TBARS)的量。用計算機(jī)程序GraphPad INPLOT 4，用15分時間點確定IC50。該程序應(yīng)用在半對數(shù)坐標(biāo)上對S形曲線的非線性回歸。這些結(jié)果列于表1中。
2.·OH捕捉劑的評估
A.p-NDA脫色的抑制作用通過各種試驗評估環(huán)狀硝酮的·OH捕獲活性。一級試驗依賴于所述化合物抑制p-NDA的·OH-依賴性漂白作用的能力。Bors，W.，Michel，C.，and Saran，M.(1979)生物化學(xué)雜志95，621-627。用50mM NaCl，pH7.0制備1mM的p-NDA。用Fenton化學(xué)法(Fe2+/H2O2)產(chǎn)生羥自由基。將FeCl2溶解在N2排空的雙蒸水中，達(dá)到2.5mM的終濃度。用緩沖液從30％儲備液(8.8M)制備1.25mM的H2O2。根據(jù)溶解度將化合物以1M或5M的的濃度溶解在緩沖液或乙醇中。
玻璃杯中的檢測混合物含有0.02ml H2O2、0.02ml試驗化合物、0.10ml p-NDA和50mM NaCl，pH7.0的溶液，終體積為0.98ml。通過加入0.02ml Fe2+引發(fā)氧化作用，并通過測定在440nm吸收值的減少100秒來監(jiān)測p-NDA的脫色作用。為了得到濃度曲線，制備試驗化合物的系列稀釋液以便將0.02ml恒定的體積加入到反應(yīng)混合物中。乙醇本身是·OH捕捉劑，因此含等體積乙醇的對照用于需要該載體的任何試驗化合物。用GraphPadINPLOT 4確定硝酮的IC50值，該值表示抑制50％p-NDA脫色作用所需的自旋捕捉劑的量。
B.2-脫氧核糖降解的抑制作用在該試驗中，仍用Fenton′s反應(yīng)產(chǎn)生羥自由基。其隨后與2-脫氧核糖的反應(yīng)使該糖分子斷裂成可與TBA反應(yīng)的產(chǎn)物，該產(chǎn)物可用分光光度計測量。用抗壞血酸將該試驗中所用的Fe3+還原成Fe2+，用EDTA作為鐵螯合劑以防止由鐵引起的直接對脫氧核糖分子的點特異性損傷。
儲備液在保溫試驗中所用的緩沖液是含40mM NaCl，pH7.4的改性30mMSorenson′s緩沖液。用19％30mM Na2HPO4和81％30mM NaH2PO4制備，加入NaCl達(dá)到40mM的濃度。
如下所述制備儲備液。
1)100mM 2-脫氧核糖＝13.41mg/ml緩沖液2)100mM H2O2＝50μl 30％H2O2溶液+4.4ml緩沖液
3)10mM EDTA/10mM Fe3+＝3.72mgEDTA二鈉+2.70mg FeCl3·6H2O/ml緩沖液4)10mM抗壞血酸＝1.761mg/ml緩沖液5)根據(jù)其溶解度，用緩沖液將待檢測的自由基清除劑制備為5-100mM的儲備液。不能使用有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇，因為即使少到5ml的溶劑本身也會基本上抑制2-脫氧核糖的降解。
6)0.378％TBA/15.2％TCA/0.014％BHTa)16.7％TCA＝20ml 100％TCA溶液+100ml 0.125 N HClb)0.416％TBA＝0.500g TBA+120ml 16.7％TCA溶液(加熱的)c)100ml TBA/TCA溶液+10ml 0.15％BHT乙醇溶液7)1.0mM丙二醛(MDA)＝200μl 4.4mM MDA+0.880ml 10％TCAa)4.4mM MDA＝10μl 4.4M 1，1，3，3-四羥基丙烷+9.99ml 10％TCA標(biāo)準(zhǔn)物如下所述制備MDA標(biāo)準(zhǔn)物1)0.0nmoles/ml＝1.00ml緩沖液2)10nmoles/ml＝10μl 1.0ml MDA+0.990ml緩沖液3)25nmoles/ml＝25μl 1.0ml MDA+0.975ml緩沖液4)50nmoles/ml＝50μl 1.0ml MDA+0.950ml緩沖液保溫保溫用20ml燒杯在37℃振蕩水浴中并暴露于空氣下進(jìn)行。以所列順序加入下列組分1)緩沖液至5.0ml的終體積(對照為4.71ml)；2)5μl到4.5ml所需自由基清除劑(終濃度為5μM-4mM)；3)140μl 100mM 2-脫氧核糖(2.8mM)；4)50μl 100mM H2O2(1.0mM)；5)50μl 10mM EDTA/10mM Fe3+(100mM)；6)50μl 10mM抗壞血酸(100mM)。
在加入抗壞血酸后0和15分鐘，將1.0ml的保溫培養(yǎng)液移到含2.0mlTBA/TCA/BHT溶液的試管中。同時將標(biāo)準(zhǔn)物加到含2.0ml TBA/TCA/BHT的試管中。旋渦振蕩后，在加熱裝置中，將覆蓋的樣品和標(biāo)準(zhǔn)物在100℃加熱20分鐘。冷卻樣品并以1500xg離心10分鐘。讀出A532-A580的吸收值。用GraphPad INPLOT計算抑制50％TBARS形成的自由基清除劑濃度(IC50)。
羥自由基與自由基清除劑反應(yīng)的速率常數(shù)(ks)的測定當(dāng)將羥自由基清除劑加到該反應(yīng)液中時，在清除劑和脫氧核糖分子之間發(fā)生簡單的競爭。根據(jù)Ching T.，Halnen，G.R.M.M.和Bast，A.(1993)Chem-Biol Interactions 86，119-127的方法，可用下列等式計算清除劑與羥自由基反應(yīng)的速率常數(shù)1/A-1/A*(1+ks[S]/kDR[D])其中A＝存在自由基清除劑時的吸收值[S]＝自由基清除劑的濃度A*＝不存在自由基清除劑時的吸收值ks＝清除劑與羥自由基反應(yīng)的速率常數(shù)kDR＝2-脫氧核糖與羥自由基反應(yīng)的速率常數(shù)＝3.1×109M-1秒-1[D]＝2-脫氧核糖的濃度＝2.8mM如果用1/A對[S]作圖，則斜率＝ks/KDR[D]A*ks＝斜率×KDR×[D]×A*3.對小腦粒細(xì)胞抗氧化損傷的保護(hù)作用檢測環(huán)狀硝酮保護(hù)小腦粒細(xì)胞初級培養(yǎng)物抗氧化損傷的保護(hù)能力，所述損傷是用Fe2+處理誘發(fā)的。如上所述從8日齡的大鼠制備小腦粒細(xì)胞培養(yǎng)物。Levi G.，Aloisi，F(xiàn).，Ciotti，M.T.，Thangnipon，W.，Kingsbury，A.，and Balazs，R.(1989)InA Dissection and Tissue Culture Manualof the Nervous System(Shahar，A.，da Vellis，J.，Vernadakis，A.，andHaber，B.編輯)Alan R.Liss，Inc.New York，NY，211-214頁。簡言之，取出8-10個小腦，放在用BSA和MgSO4補(bǔ)充的Krebs-Ringer碳酸氫鹽培養(yǎng)基中。將小腦細(xì)碎，用胰蛋白酶/Krebs-Ringer溶液消化。通過用含DNase、MgSO4和胰蛋白酶抑制劑的Krebs-Ringer研磨來分散細(xì)胞，然后以1×106細(xì)胞/孔鋪在聚-1-賴氨酸包被的、含MEM/10％胎牛血清/KCl/谷氨酰胺/慶大霉素的平板上。24小時時更換培養(yǎng)基并加入阿糖胞苷。體外用8-10天的細(xì)胞完成試驗。
為了進(jìn)行氧化研究，去掉培養(yǎng)基，用不含Na+并同時除去了葡萄糖的Locke′s溶液(154.6mM N-甲基-D-葡糖胺、5.6mM KCl、2.3mM CaCl2、1mM MgCl2、3.6mM NaHCO3和5mM HEPES，pH 7.3)代替。將硝酮加入到Locke′s溶液或20％β-環(huán)糊精中，用30分鐘的時間使其摻入細(xì)胞。此時，加入20μl 5mM氯化鐵儲備液，達(dá)到100μM的終濃度。45分鐘后，去掉培養(yǎng)基并加到含25μl 2％BHT的1.5ml TBA/TCA(2∶1)中，如上所述檢測TBARS。從用鐵處理的細(xì)胞的吸收值中減去對照細(xì)胞(無鐵)的吸收值，取該值作為分母以確定抑制50％氧化作用所需的硝酮濃度。
將新鮮MEM培養(yǎng)基與100μlMTT一起加到細(xì)胞中。4小時后，加入1ml冷的異丙醇/0.04N HCl，刮細(xì)胞，充分混合并轉(zhuǎn)移到13×100mm玻璃試管中。測定線粒體還原MTT得到的吸收值(570nm減630nm)并將其作為存活率的評估值。通過與未加鐵的細(xì)胞的吸收值進(jìn)行比較來確定細(xì)胞死亡的百分率。取鐵處理和對照細(xì)胞之間的差為100％，防止MTT還原能力(表II中表示為存活率)損失50％的硝酮濃度為IC50。
表I中列出了制備的環(huán)狀硝酮及其體外抑制脂質(zhì)氧化和羥自由基捕獲的IC50。還包括MDL 101002作為比較。
表I
表II抑制Fe2+誘發(fā)的小腦粒細(xì)胞損傷的IC50值化合物 TBARS IC50(μM)存活率
可通過各種途徑施用本發(fā)明的化合物。這些化合物口服給藥是有效的。所述化合物還可以進(jìn)行胃腸外(即皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)或鞘內(nèi))給藥。
可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備藥物組合物。通常將保護(hù)量的化合物與可藥用載體混合。
對于口服給藥，可將化合物配制成固體或液體制劑如膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、melts、粉末劑、懸浮劑或乳劑。固體單位劑型可以是含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑如乳糖、蔗糖和玉米淀粉的普通明膠型膠囊或是緩釋制劑。
在另一實施方案中，可將本發(fā)明化合物用常規(guī)的片劑基質(zhì)如乳糖、蔗糖和玉米淀粉以及粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠，崩解劑如土豆淀粉或藻酸以及潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂制成片劑。通過將活性成分溶解在含水或不含水的可藥用溶劑中來制備液體制劑，所述溶劑還可含有懸浮劑、甜味劑、矯味劑和本領(lǐng)域已知的防腐劑。
對于胃腸外給藥，可將化合物溶解在生理學(xué)可接受的藥用載體中作為溶液或懸浮劑施用。適宜藥用載體的說明性實例是水、鹽水、右旋糖溶液、果糖溶液、乙醇、或動物油、植物油或合成的油。藥用載體還可含有本領(lǐng)域已知的防腐劑、緩沖液等。當(dāng)化合物經(jīng)鞘內(nèi)給藥時，還可將其溶解在本領(lǐng)域已知的腦脊液中。
還可局部施用本發(fā)明的化合物。這可通過簡單地制備待施用化合物的溶液來完成，優(yōu)選使用已知可促進(jìn)透皮吸收的溶劑如乙醇或二甲亞砜(DMSO)并加或不加其它賦形劑。優(yōu)選通過藥物儲庫和多孔膜型的貼劑或固體基質(zhì)貼劑來完成局部給藥。
在美國專利3742951、3797494、3996934和4031894中描述了一些適宜的經(jīng)皮給藥裝置。這些裝置通常含有一個背層(該裝置的外表面)、一個可透過活性成分的粘合層(另一表面)和至少一個位于兩表面之間的含有活性成分的藥物儲庫?；蛘?，可將活性成分包含在大量遍布通透性粘合層的微膠囊中。在這兩種情況中，活性成分通過膜從藥物儲庫或微膠囊連續(xù)釋放到與使用者的皮膚或粘膜接觸的可透過活性成分的粘合層中。如果活性成分是通過皮膚吸收的，可以向使用者給予受控的、預(yù)定量的活性成分。在微膠囊的情況中，包封劑還可以起到膜的作用。
在另一經(jīng)皮施用本發(fā)明化合物的裝置中，所述藥物活性化合物包含在一種基質(zhì)中，化合物從該基質(zhì)中以所需的平緩、恒定且受控的速率釋放出來。所述基質(zhì)是可通透的，以便使所述化合物通過擴(kuò)散或微孔流釋放。釋放速率是可控的。在美國專利3921636中描述了不需要膜的系統(tǒng)。在這些系統(tǒng)中至少有兩種可能的釋放類型。當(dāng)基質(zhì)不是多孔的時，通過擴(kuò)散進(jìn)行釋放。藥物有效的化合物溶解在基質(zhì)中并通過基質(zhì)擴(kuò)散。當(dāng)藥物有效化合物通過液相在基質(zhì)孔中轉(zhuǎn)運(yùn)時，則通過微孔流釋放。
根據(jù)各種因素如體重、年齡、性別、待治療的疾病等，可以0.01mg/kg-500mg/kg的量施用本發(fā)明化合物。
盡管已結(jié)合具體實施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)理解，能夠?qū)Ρ景l(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的修飾，而且本申請覆蓋任何改變、用途或根據(jù)本發(fā)明原理所作的修改，并包括根據(jù)本發(fā)明所應(yīng)用領(lǐng)域內(nèi)的已知或常規(guī)實踐而從本發(fā)明公開所引申的改變。
如在本申請中所用的a)術(shù)語“患者”指恒溫動物如豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、狗、猴、猩猩和人；b)術(shù)語“治療”指化合物減輕、緩解或減慢患者疾病或與疾病有關(guān)的任何組織損傷的發(fā)展的能力；c)術(shù)語“神經(jīng)變性”指以特定疾病的特征方式發(fā)生并導(dǎo)致腦或其它神經(jīng)元損傷的神經(jīng)細(xì)胞種群的進(jìn)行性死亡和消失。
d)術(shù)語“休克”指循環(huán)性休克、膿毒性休克、毒性休克或任何其它氧衍生的自由基通過循環(huán)系統(tǒng)而使重要器官血液灌注不足的疾病。
e)術(shù)語“氧自由基”是指在任何組織損傷的討論中，以碳為中心的自由基、氧自由基或含不成對電子的任何生物分子。
還可將本發(fā)明化合物與任何惰性載體混合并按照本領(lǐng)域已知的，用于實驗室試驗以確定患者血清、尿等中的化合物濃度。通過與分子氧形成加合物，還可將該化合物用作研究工具。
實驗一般方法若無其它說明，試劑及原料均通過一般的商業(yè)途徑得到并直接使用。四氫呋喃(THF)在臨用前從加有二苯酮羰基鈉的四氫呋喃中蒸出。其它反應(yīng)溶劑，以及所有的色譜、重結(jié)晶和后處理的溶劑均為色譜純的，并將購得的試劑直接使用。所述“在氮氣下”進(jìn)行的反應(yīng)是在干燥氮氣的氛圍下在經(jīng)烘箱干燥的燒瓶中進(jìn)行的。
薄層色譜(TLC)在玻璃硅膠60F-254板(EM)上進(jìn)行，涂層厚度為0.25mm。硅膠板用所述的溶劑系統(tǒng)(v/v)洗脫，并通過下述的一種或多種方法觀察紫外線，I2蒸汽，或用磷鉬酸、Ce(SO4)2、KMnO4或FeCl3溶液染色，然后加熱(空氣加熱槍)?！氨由V，實驗室手冊”，Egon Stahl，Springer-Verlag Berlin Heildeberg-New York，1969。氣相色譜(GC)用裝有HP 3392A積分儀的HP 5890 II系列氣相色譜儀上進(jìn)行。分離在購自J&W Scientific的15m×0.32mm ID熔融石英毛細(xì)管柱(DB-5，0.25mm膜)上進(jìn)行。
若無其它說明，“真空濃縮”是指在Buchi裝置上于約50℃和15-20Torr(水抽氣泵)下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)?？焖偕V(FC)用EM Science硅膠60(40-63μm)按照文獻(xiàn)中的方法進(jìn)行。Still，W.C.；Kahn，M.；Mitra，A.有機(jī)化學(xué)雜志，1978，43，2923。
熔點在Thomas Hoover unimelt毛細(xì)管熔點儀上測定。報道的熔點和沸點未校正。
IR譜用Mattson Galaxy Series 5020紅外分光光度計上記錄并按照所說明的制備樣品，用波數(shù)(cm-1)表示。若無其它說明，1H NMR譜用VarianGemini儀器(300MHz)記錄并用相對于四甲基硅烷(0.00ppm)或氯仿(7.36ppm)的化學(xué)位移值(δ)以ppm表示。將信號指定為s(單峰)、d(兩重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、p(五重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)等。偶合常數(shù)(J)以Hz報道。盡可能對圖譜進(jìn)行一級分析；多重峰的化學(xué)位移和偶合常數(shù)只能是近似的。若無其它說明，13C NMR譜用Varian Gemini儀器(75MHz)記錄并用相對于氘代氯仿(77.00ppm)的化學(xué)位移值(δ)以ppm表示。質(zhì)譜(MS)在Finnigan MAT TSQ700型質(zhì)譜儀系統(tǒng)上用電子碰撞或化學(xué)電離的方法測得，將分子離子用(M)表示。
MeMgBr與酯反應(yīng)的一般方法(方法A)將MeMgBr溶液(2.5當(dāng)量3M的乙醚溶液)和THF(等體積)置于氮氣下。將溶液冷卻至-78℃，直接加入底物(1當(dāng)量)或底物的THF溶液。移走冷卻浴，將反應(yīng)混合物升至室溫。加入飽和氯化銨溶液除去過量的MeMgBr，將得到的混合物倒入稀鹽酸中并用乙酸乙酯提取(2次)。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(鹽水)洗滌，干燥(硫酸鎂或Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物根據(jù)說明進(jìn)行純化。
Ritter反應(yīng)的一般方法(方法B)將NaCN粉末(1.5-2.5當(dāng)量)在氮氣下置于干燥的燒瓶中，在冰浴中冷卻。加入乙酸(HOAc)，將混合物劇烈攪拌，并同時通過滴液漏斗加入預(yù)先制備的濃硫酸和等體積乙酸的混合物(小心，有HCN生成)。然后直接加入底物(1當(dāng)量)或底物在最少量體積的乙酸中的溶液，移走冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌直至TLC分析表明反應(yīng)結(jié)束。然后在氮氣流下使HCN蒸發(fā)1-2小時。將殘余物緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液中(劇烈的氣體溢出)，然后將混合物用乙酸乙酯充分提取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。將殘余物按照說明進(jìn)行純化。
聚酰胺環(huán)化的一般方法(方法C)將聚酰胺(1當(dāng)量)在氮氣下溶于二氯甲烷并在冰浴中冷卻。通過注射器加入草酰氯(1.1當(dāng)量)，移走冷卻浴并將混合物在室溫下攪拌1-2小時。然后將再次冷卻至0℃，一次性加入固體FeCl3(1.2當(dāng)量)。移走冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌過夜。將得到的反應(yīng)混合物倒入0.5M HCl溶液中并用乙酸乙酯提取(2次)。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物加入乙醇中，用催化量的濃硫酸處理并加熱回流至TLC分析表明反應(yīng)完全(約3小時)。將混合物冷卻，倒入飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯提取(3次)。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物按照說明進(jìn)行純化。
還原亞胺的一般方法(方法D)將亞胺(1當(dāng)量)在氮氣下溶于甲醇。向溶液中小批量加入固體NaBH4(1.5當(dāng)量(有氣體溢出并放熱)。將得到的混合物在室溫下加熱1-2小時，然后小心加入1M HCl溶液中。將水相用乙酸乙酯洗滌(棄去)，加入氫氧化鉀片將其調(diào)至堿性。將釋放出的游離胺提取到乙酸乙酯中(3次)。將有機(jī)相用鹽水洗波，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物按照說明進(jìn)行純化。
胺還原成硝酮的一般方法(方法E)將胺(1當(dāng)量)溶于MeOH，隨后用Na2WO4(0.1當(dāng)量)和30％H2O2(3當(dāng)量)處理。于室溫攪拌所得混合物，直至TLC分析表明反應(yīng)完全(約4小時)。把反應(yīng)混合物倒入含Na2S2O3的鹽水中(以破壞過量過氧化物)并用EtOAc萃取幾遍(直至用TLC表明水相不含或含很少的產(chǎn)物為止)。干燥有機(jī)相(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)。粗品按說明純化。
異丁酸乙酯烷基化的一般方法(方法F)將(二)三甲基硅烷基氨基鋰(LiN(TMS)2，1M的THF溶液，1.5當(dāng)量)的THF溶液在氮氣下冷卻至-78℃并向其中加入異丁酸乙酯(1當(dāng)量)。繼續(xù)在-78℃攪拌1小時，然后加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-吡啶酮(DMPU，2％體積)，隨后加入親電試劑。移走冷卻浴，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入冷的1M HCl中并用乙酸乙酯提取(3次)。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過FC(二氯甲烷)純化。
乙酯水解的一般方法(方法G)將酯(1當(dāng)量)加入氫氧化鉀(2.5當(dāng)量)的10％含水甲醇溶液中，將得到的混合物加熱回流至TLC顯示原料消失。冷卻混合物，大部分MeOH蒸發(fā)，將殘余物用水稀釋并用乙醚提取(2次，棄去)。加入稀鹽酸將水相酸化，然后用乙酸乙酯提取(3次)。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物不經(jīng)純化直接使用。
Curtius重排的一般方法(方法H)0℃及氮氣下，向羧酸(1當(dāng)量)的甲苯溶液中加入三乙胺(0.95當(dāng)量)和二苯基磷酸疊氮化物(0.95當(dāng)量)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后加熱回流3小時。將混合物冷卻，用冷的碳酸氫鈉溶液(2次)和鹽水(2次)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物不經(jīng)純化直接使用。
還原內(nèi)酰胺的一般方法(方法I)將內(nèi)酰胺(1當(dāng)量)在氮氣下小心加入BH3·THF溶液(1M的THF溶液，2.5當(dāng)量)(氣體溢出)。當(dāng)氣體溢出停止后，將混合物加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻，小心用甲醇(約50％體積)和1M氫氧化鈉溶液處理，然后加熱回流7小時。將得到的混合物冷卻并用乙酸乙酯提取(2次)。將有機(jī)相用1M HCl提取(2次)，然后加入碳酸氫鈉中和水相。將產(chǎn)物用乙酸乙酯提取(2次)，將有機(jī)相用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。得到的胺不經(jīng)純化直接使用。
以下實施例進(jìn)一步說明上述反應(yīng)過程。然而，這些實施例并不以任何方式構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實施例12，2-二甲基-1，2-二氫苯并[f]異喹啉N-氧化物(9)2-甲基-1-萘-1-基-丙-2-醇(3)將酯1(參見Acton，N.；Berliner，E..美國化學(xué)會志，1984，86，3312)(20.0g，100mmol)用MeMgBr根據(jù)一般方法A進(jìn)行處理。蒸除溶劑后得到白色固體狀產(chǎn)物3，mp 47-48℃。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。產(chǎn)率19.4g(97％)1H NMR(CDCl3)8.16(d，1，J＝7.5)，7.85-7.75(m，2)，7.50-7.35(m 4)，3.27(s，2)，1.27(s，6)；13C NMR(CDCl3)134.18，133.96，133.06，129.01，128.60，127.29，125.70，125.42，125.15，125.04，71.64，45.08，29.69；MS(MW＝200.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 200(M+)，185，184，183，171，167，155，143，142(基峰)，115，89.
N-(1，1-二甲基-2-萘-1-基-乙基)-甲酰胺(5)將醇3(3.00g，15.0mmol)根據(jù)一般方法B進(jìn)行Ritter反應(yīng)。FC(1∶1，己烷/乙酸乙酯)后得到褐色固體狀產(chǎn)物5，mp 79-80℃。產(chǎn)2.76g，81％。以下是約70∶30酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物的1H NMR譜。將主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的信號指定為A，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的信號指定為B。1H NMR(CDCl3)8.18(d，0.7，J＝8.5，A)，8.05-8.00(m，1.3)，7.85-7.75(m，2)，7.55-7.33(m，4)，5.90(br d，0.3，J＝9.0，B)，5.25(br s，0.7，A)，3.56(s，1.4，A)，3.29(s，0.6，B)，1.40(s，4.2，A)，1.39(s，1.8，B)；MS(MW＝227.3，EI，eE＝70eV)m/z 227(M+)，209，183，182，167，165，141，139，128，115，89，86(基峰)，76，63，58，42.
2，2-二甲基-1，2-二氫苯并[f]異喹啉(7)將甲酰胺5(2.27g，10.0mmol)根據(jù)一般方法C進(jìn)行環(huán)化?？焖偕V(FC)(19∶1，CH2Cl2/MeOH)后得到深棕色固體狀亞胺7(1.61g，77％)。
1H NMR(CDCl3)8.31(s，1)，8.08(d，1，J＝7.8)，7.90-7.75(m，2)，7.60-7.50(m，2)，7.42(d，1，J＝8.1)，3.12(s，2)，1.35(s，6)；13C NMR(CDCl3)157.76，134.78，128.57，126.85，126.34，124.32，124.23，123.79，123.41，54.75，33.69，28.49；MS(MW＝209.3，EI，e＝70eV)m/z209(M+，基峰)，194，181，167，152，139，115，97，82，75，63，41.
2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫苯并[f]異喹啉根據(jù)一般方法D將亞胺7(1.61g，7.7mmol)還原得到深色液體狀胺(1.61g，100％)，未對該產(chǎn)物進(jìn)行鑒定，而將其直接用于下一步反應(yīng)。
2，2-二甲基-1，2-二氫苯并[f]異喹啉N-氧化物(9)將上一步反應(yīng)的粗品胺(1.481g，7.024mmol)根據(jù)一般方法E進(jìn)行氧化，用1∶9二氯甲烷/己烷重結(jié)晶后得到褐色固體，mp155-157℃。產(chǎn)率0.866g(55％)。1H NMR(CDCl3)7.96(d，1，J＝8.3)，7.85-7.75(m，2)，7.81(s，1)，7.55-7.50(m，2)，7.22(d，1，J＝8.5)，3.45(s，2)，1.54(s，6)；13C NMR(CDCl3)133.76，132.95，130.75，128.89，127.80，127.09，126.45，125.72，125.47，123.25，122.55，66.89，38.32，25.42；MS(EI，eE＝70eV)m/z 225(M+，基峰)，210，194，193，165，139，115，89，76，63，41；元素分析C15H15NO(MW＝225.3)分析值C，79.97H，6.71N，6.22。
實測值C，78.79H，6.66N，6.22。
實施例23，3-二甲基-3，4-二氫苯并[h]異喹啉N-氧化物(10)2-甲基-1-萘-2-基-丙-2-醇(4)將酯2(參見Acton，N.；Berliner，E..美國化學(xué)會志，1984，86，3312)(7.87g，39.3mmol)用MeMgBr根據(jù)一般方法A進(jìn)行處理。蒸除溶劑后得到白色固體狀產(chǎn)物4，mp 79-80℃。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。產(chǎn)率5.88g(75％)1H NMR(CDCl3)7.80-7.75(m，3)，7.66(s，1)，7.45-7.35(m，3)，2.92(s，2)，1.26(s，6)；13C NMR(CDCl3)135.37，133.33，132.19，129.06，128.80，127.57，125.96，125.46，70.95，49.80，29.25；MS(MW＝200.3，EI，e＝70eV)m/z200(M+)，185，167，165，143，142，141(基峰)，128，115，89，63，59，57，43，31.
N-(1，1-二甲基-2-萘-2-基-乙基)-甲酰胺(6)將醇4(3.00g，15.0mmol)根據(jù)一般方法B進(jìn)行Ritter反應(yīng)。FC(二氯甲烷)后得到黃色固體狀產(chǎn)物6(3.31g，97％)，mp59-63℃。以下是約67∶33酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物的1H NMR譜。將主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的信號指定為A，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的信號指定為B。
1H NMR(CDCl3)8.10-8.05(m，1)，7.80-7.75(m，3)，7.60(m，1)，7.50-7.45(m，2)，7.30-7.25(m，1)，5.95(brs，0.33，B)，5.22(br s，0.67，A)，3.20(s，1.3，A)，2.92(s，0.7，B)，1.40-1.30(m，6)；MS(MW＝227.3，EI，eE＝70eV)m/z 227(M+)，209，183，182，152，141，139，115，89，86(基峰)，63，58，42，32.
3，3-二甲基-3，4-二氫苯并[h]異喹啉(8)將甲酰胺6(2.27g，10.0mmol)根據(jù)一般方法C進(jìn)行環(huán)化得到褐色固體狀亞胺8(1.55g，74％)，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接使用。1H NMR(CDCl3)9.08(s，1)，8.31(d1，J＝8.4)，7.90-7.85(m，2)，7.60-7.55(m，1)，7.50(m，1)，7.29(s，1)，2.88(s，2)，1.30(s，6)；13C NMR(CDCl3)153.38，134.69，132.61，131.07，129.12，128.50，127.04，126.44，125.18，121.34，121.02，53.97，38.59，27.71；MS(MW＝209.3，EI，eE＝70eV)m/z 209(M+，基峰)，194，180，167，152，139，115，97，82，76，63，51，41.
3，3-二甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h]異喹啉根據(jù)一般方法D將亞胺8(1.47g，7.03mmol)還原得到深色液體狀胺(1.47g，99％)，未對該產(chǎn)物進(jìn)行鑒定，而將其直接用于下一步反應(yīng)。
3，3-二甲基-)3，4-二氫苯并[h]異喹啉N-氧化物(10)
將上一步反應(yīng)的粗品胺(1.47g，6.97mmol)根據(jù)一般方法E進(jìn)行氧化，用1∶9二氯甲烷/己烷重結(jié)晶后得到黃色固體，mp157-159℃。產(chǎn)率0.950g(61％)。1H NMR(CDCl3)8.51(s，1)，7.97(d，1，J＝8.5)，7.85-7.75(m，2)，7.55-7.50(m，2)，7.3 1(d，1，J＝8.3)，3.21(s，2)，1.50(s，6)；13CNMR(CDCl3)132.64，129.51，129.27，128.75，128.15，127.58，125.90，125.63，123.06，121.28，66.15，42.34，24.45；MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z 226[(M+H)+，基峰]，210，193，167，152；元素分析C15H15NO(MW＝225.3)，計算值C，79.97；H，6.71；N，6.22。
實測值C，79.58；H，6.72；N，6.02。
實施例33，4-二氫異喹啉-3-螺-4′-四氫吡喃N-氧化物(11)4-芐基四氫吡喃-4-醇(17)將四氫吡喃-4-酮(4.34g，43.4mmol)用芐基氯化鎂(2M的THF溶液，32.5mL，65.0mmol)根據(jù)一般方法A進(jìn)行處理。將粗產(chǎn)物用硅膠過濾，先用二氯甲烷，然后用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫得到無色油狀的醇17(7.3g，87％)。1H NMR(CDCl3)7.40-7.15(m，5)，3.80-3.65(m，4)，2.77(s，2)，1.81(s，1)，1.80-1.70(m，2)，1.50-1.40(m，2)；13C NMR(CDCl3)135.90，130.53，128.32，126.74，68.55，63.65，49.42，37.46；MS(MW＝192.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 193(M+H)+，191，176，175(基峰)，157，145，129，119，101，92，83，71.
N-(4-芐基四氫吡喃-4-基)-甲酰胺(19)
將叔醇17(13.9g，72.4mmol)根據(jù)一般方法B用NaCN處理。TLC分析(1∶1己烷/乙酸乙酯)顯示17在數(shù)小時內(nèi)完全轉(zhuǎn)變?yōu)楦逺f的產(chǎn)物。繼續(xù)將反應(yīng)混合物首先在室溫下攪拌(5天)，然后在50℃(16小時)攪拌，僅生成少量低Rf的產(chǎn)物。用一般方法對反應(yīng)液進(jìn)行后處理，將混合物用1∶1己烷/乙酸乙酯濾過硅膠進(jìn)行純化。經(jīng)證實(1H NMR)，該物質(zhì)(8.0g，64％)為僅從17′消除水后形成的烯烴異構(gòu)體的約1∶1的混合物。用10∶1二氯甲烷/甲醇繼續(xù)洗脫硅膠得到少量甲酰胺(19，1.8g，11％)。將烯烴混合物再次在一般的Ritter反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)(室溫下5天，然后在45-50℃下16小時)，F(xiàn)C(10∶1二氯甲烷/甲醇)后得到5.5g黃色油狀的19。從17計算，19的產(chǎn)率為7.3g(46％)。以下是約75∶25酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的NMR譜。將主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的信號指定為A，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的信號指定為B。
1H NMR(CDCl3)8.13(s，0.75，A)，7.80(d，0.25，J＝12.3，B)，7.45-7.00(m，5總共)，6.02(brd，0.25，J＝12.3，B)，5.25(br s，0.75，A)，3.90-3.50(m，4總共)，3.08(s，0.75，A)，2.85(s，0.25，B)，2.15-1.65(m，4總共)；13C NMR(CDC13)163.76(B)，161.29(A)，136.13(A)，134.52(B)，131.30(B)，130.82(A)，130.70(B)，130.56(A)，128.36(A)，128.14(B)，127.99(A)，127.84(B)，127.11(B)，126.54(A)，63.19(A)，62.76(B)，54.38(A)，52.93(B)，49.60(B)，43.87(A)，36.11(B)，34.98(A)；MS(MW＝219.3，EI，eE＝70eV)m/z 220(M+H)+，201，174，141，128(基峰)，115，100，98，91，82，70，65，53，42.
3，4-二氫異喹啉-3-螺-4′-四氫吡喃(21)將上一步反應(yīng)得到的甲酰胺19(1.00g，4.57mmol)根據(jù)一般方法C進(jìn)行環(huán)化，經(jīng)FC(1∶1己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯)得到黃色油狀亞胺21。產(chǎn)率0.38g(41％)。1HNMR(CDCl3)8.35(s，1)，7.45-7.30(m，3)，7.16(d，1，J＝7.0)，4.05-3.95(m，2)，3.80-3.70(m，2)，2.75(s，2)，1.80-1.60(m，4)；13C NMR(CDCl3)158.21，134.50，131.33，128.25，128.05，127.18，127.13，63.72，53.85，37.29，37.13；MS(MW＝201.3，EI，eE＝70eV)m/z 201(M+)，200，186，170，156(基峰)，144，118，115，102，89，77，63，51，41.
1，2，3，4-四氫異喹啉-3-螺-4′-四氫吡喃根據(jù)一般方法D將上一步反應(yīng)得到的亞胺21(1.90g，9.45mmol)還原。將胺提取到1M HCl中并用乙酸乙酯(棄去)洗滌。然后加入KOH片將水相調(diào)至堿性(pH8)，用NaCl飽和，然后用乙酸乙酯提取(3次)。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。得到的白色固體無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)7.20-7.00(m，4)，4.01(s，2)，3.95-3.80(m，2)，3.75-3.65(m，2)，2.70(s，2)，1.75-1.50(m，5)；13C NMR(CDCl3)134.78，133.42，129.74，126.16，125.93，125.71，63.70，48.23，43.23，40.17，36.13；MS(MW＝203.3，EI，eE＝70eV)m/z203(M+，基峰)，174，158，145，144，128，104，103，91，78，72，65.
3，4-二氫異喹啉-3-螺-4′-四氫吡喃N-氧化物(11)將上一步反應(yīng)得到的胺(0.292g，1.438mmol)根據(jù)一般方法E進(jìn)行氧化。將粗產(chǎn)物通過FC(20∶1二氯甲烷/甲醇)純化并用己烷/二氯甲烷重結(jié)晶得到白色晶體狀硝酮，MDL 105992(0.205g，66％)，mp 135-136℃。
1H NMR(CDCl3)7.76(s，1)，7.35-7.10(m，4)，4.04(dt，2，J＝11.8，4.5)，3.65(ddd，2，J＝12.0，11.7，3.0)，3.24(s，2)，2.49(ddd，2，J＝13.7，10.2，4.5)，1.60(brd，2，J＝13.7)；13C NMR(CDCl3)132.92，129.22，128.89，128.03，127.73，127.69，124.68，66.83，64.11，37.16，32.15；MS(EI，eE＝70eV)m/z 217(M+)，200，172，170，156(基峰)，144，128，115，102，89，77，63，51，41；
元素分析C13H15NO2(MW＝217.3)，計算值C，71.87；H，6.96；N，6.45。
實測值C，71.79；H，6.96；N，6.54。
實施例44，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺-4′-四氫吡喃N-氧化物(12)4-苯乙基四氫吡喃-4-醇(18)將鎂屑(2.34g，97.6mmol)和THF(100mL)置于氮氣下。加入少量I2晶體和1mL苯乙基溴，然后將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用空氣加熱槍短時間加熱，直至碘的顏色改變。發(fā)生放熱反應(yīng)。然后，以保持微沸的速率加入剩余的溴化物(10.5mL，總量＝11.5mL，84.6mmol)(約10分鐘)。當(dāng)混合物的溫度達(dá)到室溫時，將反應(yīng)裝置置于冰水浴中，在5分鐘內(nèi)通過注射器向反應(yīng)混合物中加入四氫吡喃-4-酮(6.0mL，43.4mmol)。移走冷卻浴，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。將反應(yīng)混合物分離并按照以上純化化合物17的方法進(jìn)行純化達(dá)到產(chǎn)物18。用己烷/二氯甲烷重結(jié)晶達(dá)到白色針狀結(jié)晶(1批)，mp 74-75℃(5.0g，37％)。
1H NMR(CDCl3)7.40-7.10(m，5)，3.90-3.70(m，4)，2.80-2.65(m，2)，1.90-1.70(m，4)，1.55(br d，2，J＝11.9)，1.4 6(s，1)；13C NMR(CDCl3)142.14，128.47，128.28，125.87，68.86，63.78，45.13，37.58，28.91；MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z 207(M+H)+，205，190，189(基峰)，171，161，143，119，101，91，83，71；元素分析C13H18O2(MW＝206.3)，計算值C，75.69；H，8.80。實測值C，75.46；H，8.80。
N-(4-苯乙基四氫吡喃-4-基)-甲酰胺(20)將叔醇18(3.11g，15.1mmol)根據(jù)一般方法B用NaCN處理。反應(yīng)時間為5天。將產(chǎn)物通過FC(首先用二氯甲烷洗脫，然后用乙酸乙酯洗脫，最后用10∶1二氯甲烷/甲醇洗脫)純化黃色油(20，2.70g，77％)。以下是約67∶33酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的NMR譜。將主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的信號指定為A，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的信號指定為B。
1H NMR(CDCl3)8.29(d，0.33，J＝10，B)，8.19(s，0.67，A)，7.40-7.10(m，5)，6.77(d，0.33，J＝10，B)，5.71(s，0.67A)，3.95-3.55(m，4)，2.80-2.55(m，2)，2.30-1.65(m，6)；MS(MW＝233.3，CI/CH4，eE＝120eV)m/z 234[(M+H)+基峰]，233，217，199，189，171，161，145，129，119，100，91，74.
4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺-4′-四氫吡喃(22)將上一步反應(yīng)得到的甲酰胺20(3.65g，15.7mmol)根據(jù)一般方法C進(jìn)行環(huán)化，經(jīng)FC(1∶1二氯甲烷/異丙醇)得到黃色油狀亞胺22(0.47g，14％)。
1H NMR(CDCl3)8.35(s，1)，7.50-7.45(m，1)，7.40-7.20(m，3)，4.10-3.95(m，2)，3.85-3.70(m，2)，3.15-3.05(m，2)，2.00-1.95(m，2)，1.85-1.70(m，4)；13C NMR(CDCl3)157.88，141.77，135.23，132.61，129.89，129.66，126.21，64.02，58.32，38.71，37.25，30.13；MS(MW＝215.3，CI/CH4，eE＝120eV)m/z 216[(M+H+)，基峰]，199，189，171，143，117，100，83.
1，2，4，5-四氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺-4′-四氫吡喃根據(jù)一般方法D將上一步反應(yīng)得到的亞胺22(0.430g，2.00mmol)還原。按照以上還原21所述進(jìn)行酸/堿后處理后分離出產(chǎn)物。得到白色結(jié)晶，mp76-78℃，重量0.427g(98％)。1H NMR(CDCl3)7.20-7.05(m，4)，3.89(s，2)，3.88-3.75(m，2)，3.70-3.60(m，2)，2.90-2.80(m，2)，1.80-1.55(m，6)，1.23(br s，1)；13C NMR(CDCl3)142.69，141.94，129.21，127.88，126.85，126.00，63.35，52.14，46.70，40.44，36.92，29.34；MS(MW＝217.3，CI/CH4，eE＝120eV)m/z218[(M+H)+，基峰]，216，201，183，157，118，91.
4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺-4′-四氫吡喃N-氧化物(12)將上一步反應(yīng)得到的胺(0.420g，1.94mmol)根據(jù)一般方法E進(jìn)行氧化得到褐色固體狀硝酮，MDL 104129(0.225g，51％)，mp 107-109℃。1H NMR(CDCl3)7.95(s，1)，7.40-7.05(m，4)，4.10-3.90(m，2)，3.70-3.60(m，2)，3.15-3.00(m，2)，2.70-2.55(m，2)，2.45-2.35(m，2)，1.80-1.60(m，2)；13C NMR(CDCl3)139.36，138.60，130.98，129.60，128.90，126.76，72.05，64.24，)34.73，34.59，29.29；MS(CI/CH4，eE＝120eV)m/z 232[(M+H)+，基峰]，214，199，181，158，116，98，83；元素分析C14H17NO2(MW＝231.3)，計算值C，72.70；H，7.41；N，6.06。
實測值C，72.36；H，7.38；N，6.00。
實施例55，5-二甲基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶N-氧化物(13)2-甲基-1-噻吩-3-基-丙-2-醇(25)將噻吩-3-乙酸乙酯(15.0g，88.2mmol)根據(jù)一般方法A用MeMgBr處理。得到無色液體狀產(chǎn)物25(16.1g，88％)，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。1H NMR(CDCl3)7.25-7.20(m，1)，7.00-6.95(m，2)，2.77(s，2)，1.21(s，6)；13C NMR(CDCl3)138.39，130.18，125.39，123.12，70.77，44.42，29.37；MS(MW＝156.2，EI，eE＝70eV)m/z 156(M+)，141，139，100，98(基峰)，97，85，69，59，43，32.
5，5-二甲基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶(26)將上一步反應(yīng)得到的醇25(15.9g，102mmol)根據(jù)一般方法B用NaCN處理，經(jīng)FC(3∶1己烷/乙酸乙酯)直接得到環(huán)化的亞胺。產(chǎn)率4.15g(25％)。
1H NMR(CDCl3)8.17(s，1)，7.36(d，1，J＝4.8)，6.88(d，1，J＝4.8)，2.75(s，2)，1.28(s，6)；13C NMR(CDCl3)153.96，141.02，131.45，125.79，124.39，56.24，35.65，28.03；MS(MW＝165.3，EI，eE＝70eV)m/z165(M+，基峰)，150，138，124，123，97，86，77，69，58，45.
5，5-二甲基-)4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3-c]吡啶根據(jù)一般方法D將上一步反應(yīng)得到的亞胺26(1.00g，6.1mmol)還原得到相應(yīng)的深色液體狀的胺(1.00g，100％)(MW＝167.3)，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接使用。1HNMR(CDCl3)7.13(d，1，J＝5.1)，6.75(d，1，J＝5.1)，4.07(s，2)，2.56(s，2)，2.37(s，1)，1.23(s，6).
5，5-二甲基-4，5-二氫噻吩并[2，3-c]吡啶N-氧化物(13)將上一步反應(yīng)得到的粗品胺(1.00g，5.99mmol)根據(jù)一般方法E進(jìn)行氧化，經(jīng)FC(19∶1二氯甲烷/甲醇)得到褐色固體(300mg，28％，mp 136-138℃)。1H NMR(CDCl3)7.73(s，1)，7.33(d，1，J＝4.9)，6.93d，1，J＝4.9)，3.04(s，2)，1.48(s，6)；13CNMR(CDCl3)132.25，128.30，127.52，127.14，126.64，68.03，38.24，25.25；MS(EI，eE＝70eV)m/z 181(M+，基峰)，166，149，138，134，110，96，91，77，65，51，45；元素分析C9H11NOS(MW＝181.3)，計算值C，59.64；H，6.12；N，7.73；S，17.69。實測值C，59.57；H，6.10；N，7.86；S，17.56。
實施例64，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺環(huán)己烷N-氧化物(14)
1-苯乙基環(huán)己烷-1-醇按照上述合成化合物18的方法將環(huán)己酮(13.2g，135mmol)與苯乙基溴化鎂反應(yīng)，經(jīng)FC(19∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯，然后是9∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到叔醇(16.0g 58％)。
MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z 203(M-H)+，187(M+H-H2O，基峰)。
N-(1-苯乙基環(huán)己-1-基)-甲酰胺將上一步反應(yīng)得到的醇(15.9g，77.8mmol)根據(jù)一般方法B進(jìn)行Ritter反應(yīng)。經(jīng)FC(4∶1，環(huán)己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯)得到橙色糊狀甲酰胺(12.4g，69％)。以下是酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的1H NMR譜。
1H NMR(CDCl3)8.27和8.17(2d，1total，J＝12.5和2.1)，7.30-7.15(m，5)，5.81和5.10(brd和br s，1總共，J＝12.5)，2.65-2.55(m，2)，2.15-2.10(m，2)，1.90-1.85(m，1)，1.80-1.75(m，1)，1.65-1.30(m，8)；IR(薄膜)3295，2932，2859，1667，1537，1497，1454，1391，700；MS(MW＝231.3，EI，eE＝70eV)m/z 231(M+)，188，126，104(基峰)，91，81.
4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺環(huán)己烷將上一步反應(yīng)得到的甲酰胺(13.0g，56.2mmol)根據(jù)一般方法C進(jìn)行環(huán)化，所不同的是通過將純凈中間體在125℃加熱至氣體溢出停止(約2小時)來裂解草酸酯部分。得到橙色液體的亞胺(8.95g，75％)。
1H NMR(CDCl3)8.28(s，1)，7.50-7.40(m，1)，7.30-7.20(m，3)，3.05-3.00(m，2)，1.95-1.90(m，2)，1.80-1.70(m，4)，1.55-1.40(m，6)；13C NMR(CDCl3)157.06，142.12，135.05，132.78，129.60，129.57，126.01，61.03，38.07，34.69，30.57，26.06，22.15；MS(MW＝213.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 214[(M+H)+，基峰]，197，141，129.
1，2，4，5-四氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺環(huán)己烷根據(jù)一般方法D將上一步反應(yīng)得到的亞胺(8.9g，4mmol)還原得到淺黃色液體狀胺(7.6g，84％)，該產(chǎn)物不經(jīng)純化。
1H NMR(CDCl3)7.15-7.05(m，4)，3.89(s，2)，2.90-2.85(m，2)，1.70-1.35(m，12)；13C NMR(CDCl3)142.66，142.22，129.17，127.89，126.58，125.78，54.02，46.73，39.22，36.48，29.75，26.44，21.60；MS(MW＝215.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 216[(M+H)+，基峰]，117.
4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺環(huán)己烷N-氧化物(14)將上一步反應(yīng)得到的胺(1.36g，6.32mmol)根據(jù)一般方法E進(jìn)行氧化，經(jīng)FC(乙酸乙酯)得到淡黃色結(jié)晶狀硝酮(1.0g，69％)，mp 123-126℃。
1H NMR(CDCl3) 7.94(s，1)，7.25-7.10(m，4)，3.05-3.00(m，2)，2.55-2.45(m，2)，2.30-2.25(m，2)，1.80-1.60(m，5)，1.50-1.35(m，3)；13C NMR(CDCl3)140.29，139.42，131.53，129.37，128.63，128.18，126.57，75.68，34.13，31.55，29.21，24.89，22.36；MS(EI，eE＝70eV)m/z 229(M+)，212(基峰)，170，141，130，117，104，77；元素分析C15H19NO(MW＝229.3)，計算值C，78.57；H，8.35；N，6.11。
實測值C，78.64；H，8.32；N，6.47。
實施例73，3，5，7-四甲基-3，4-二氫異喹啉-)6-醇N-氧化物(15)(3-羥基苯基)乙酸甲酯(28)將苯酚-3-乙酸(13.3g，87.3mmol)溶于甲醇(75mL)，加入10滴濃硫酸。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后小心地加入稀碳酸氫鈉溶液并用乙酸乙酯提取(2次)。將有機(jī)提取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)得到淺黃色油狀的28(14.5g，100％，MW＝166.2)，該產(chǎn)物具有足夠的純度進(jìn)行下一步反應(yīng)。
1H NMR(CDCl3)7.17(t，1，J＝7.7)，6.85-6.70(m，3)，3.70(s，3)，3.58(s，2)；13C NMR(CDCl3)172.55，155.92，135.24，129.77，121.45，116.20，114.30，52.26，41.03.
3-(2-羥基-2-甲基丙基)苯酚(29)將上一步反應(yīng)得到的酯28根據(jù)一般方法A用MeMgBr(3M的乙醚溶液，150mL，450mmol)處理。需要進(jìn)行劇烈的機(jī)械攪拌以防止反應(yīng)混合物的固化。通過注射器在15分鐘內(nèi)加入底物(在THF中的溶液)(劇烈的氣體溢出)。將得到的粗產(chǎn)物溶于溫?zé)岬亩燃淄椴⒂眉和橄♂專玫桨咨Y(jié)晶固體狀產(chǎn)物29，mp 91-94℃(12.3g，85％)。
1H NMR(CDCl3)7.14(t，1，J＝7.7)，6.80-6.68(m，3)，2.70(s，2)，1.23(s，6)；13C NMR(CDCl3)155.92，138.97，129.41，122.61，117.31，113.78，71.54，49.36，28.98；MS(EI，eE＝70eV)m/z 166(M+)，152，151，133，115，108(基峰)，107，90，79，77，63，59，51，43；元素分析C10H14O2(MW＝166.2)，計算值C，72.26；H，8.49。實測值C，72.04；H，8.38。
4-溴-3-(2-羥基-2-甲基丙基)苯酚(30)將醇29(12.3g，74.2mmol)溶于干燥DMF并在氮氣下冷卻至0℃。在1.5小時內(nèi)每次少量加入固體N-溴代琥珀酰亞胺(NBS，14.77g，83.0mmol)(應(yīng)在兩次加料之間使顏色分散開)。加料結(jié)束后，繼續(xù)在0℃攪拌30分鐘。然后將混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取(3次)。將有機(jī)相用水(1次)和鹽水(1次)洗滌，干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯/二氯甲烷并用己烷稀釋得到白色結(jié)晶狀的30，mp 139-141℃(12.7g，70％)。濃縮母液得到另外兩批結(jié)晶(1.2g和1.0g)，總產(chǎn)量為14.9g(82％)。1H NMR(丙酮-d6，2.05ppm)8.43(s，1)，7.34(d，1，J＝8.7)，7.01(d，1，J＝2.7)，6.64(dd，1，J＝8.7，2.8)，2.89(s，2)，1.21(s，6)；13C NMR(丙酮-d6，20.83ppm)147.90，130.98，124.56，111.34，107.05，106.19，62.35，39.59，20.76；MS(EI，eE＝70eV)m/z 246/244(M+)，231/229，201，188/186，163，150，131，108，107，91，77，63，59(基峰)，51，43；元素分析C10H13BrO2(MW＝245.1)，計算值C，49.00；H，5.35。實測值C，49.03；H，5.20。
4-溴-3-(2-羥基-2-甲基丙基)-2，6-(二吡咯烷-1-基甲基)苯酚(32)氮氣下，將上一步驟中得到的溴苯酚30(5.7g，23.3mmol)和吡咯烷(4.8mL，58.2mmol)置于裝有回流冷凝器的燒瓶內(nèi)。向該混合物中加入甲醛水溶液(4.7mL，58.2mmol)，發(fā)生劇烈的放熱反應(yīng)。將黃色混合物在約85℃攪拌加熱6小時，3小時后加入另外2等份的吡咯烷和甲醛。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯提取(3次)。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物加入二氯甲烷中并用己烷稀釋得到白色結(jié)晶狀32，mp 111-113℃。濃縮母液得到另外兩批結(jié)晶。32的總產(chǎn)率為8.0g(83％)。1H NMR(CDCl3)8.50(br s，1)，7.19(s，1)，3.75(v br s，8)，3.16(v br s，2)，2.62(v br s，8)，1.84(brs，4)，1.78(br s，4)，1.38(v br s，6)；13C NMR(CDCl3)156.28，139.24，131.02，125.82，121.77，115.82，68.68，58.08，53.30，52.33，49.13，46.78，34-28(V br，偕二甲基)，23.69，23.23；MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z 413/411(M+H)+，397/395，395/393，370/368，342/340(基峰)，324/322，290，283，262，211，183，145，100；元素分析C20H31BrN2O2(MW＝411.4)，計算值C，58.39；H，7.60；N，6.81。
實測值C，58.44；H，7.70；N，6.75。
3-(2-羥基-2-甲基丙基)-2，6-二[(4-甲氧基芐基sulfanyl)甲基]苯酚(37)氮氣下，將二(吡咯烷)化合物32(5.00g，12.17mmol)和4-甲氧基芐基硫醇(11.24g，73.0mmol)在裝有回流冷凝器的燒瓶中混合。將混合物在180℃(加熱罩內(nèi)的沙浴)攪拌加熱3小時，然后冷卻，用二氯甲烷稀釋并上到硅膠填充柱上。用二氯甲烷洗脫非極性雜質(zhì)，然后用10∶1二氯甲烷/異丙醇將粗產(chǎn)物洗脫?？蓪⒃撐镔|(zhì)通過FC(4∶1，二氯甲烷/乙腈)進(jìn)一步純化得到淺黃色油狀的37(4.60g，76％)。1H NMR(CDCl3)7.26(d，2，J＝8.5)，7.18(d，2，J＝8.6)，7.00-6.80(m，6)，6.71(d，1，J＝7.8)，3.85(s，2)，3.80(s，3)，3.79(s，3)，3.72(s，2)，3.66(s，2)，3.59(s，2)，2.68(s，2)，1.53(s，1)，1.15(s，6)；13C NMR(CDCl3)158.69，154.13，137.28，130.00，129.51，128.90，124.54，123.80，121.70，114.21，113.92，113.88，71.02，55.24，55.21，45.31，36.21，34.93，31.78，29.54，27.69；MS(MW＝498.7，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 499(M+H)+，481，427，389，346，327，287，237，207，175，155，122，121(基峰)，109，91.
3-(2-羥基-2-甲基丙基)-2，6-二甲基苯酚(33)將阮內(nèi)鎳(RaNi，約20g)用水洗滌5次并用無水乙醇洗滌兩次。然后將該催化劑在乙醇中的漿液加入二(硫化物)37(3.01g，6.04mmol)的乙醇(30mL)溶液中。將形成的混合物于氮氣下劇烈加熱回流2小時，然后冷卻。傾出上清液，將催化劑依次用甲醇和乙酸乙酯(2次)洗滌。合并傾出的有機(jī)層并蒸發(fā)。將殘余物通過FC(10∶1二氯甲烷/異丙醇)純化得到淺黃色油狀的33(0.98g，84％)。1H NMR(CDCl3)6.94(d，1，J＝7.7)，6.72(d，1，J＝7.7)，2.81(s，2)，2.24(s，6)，1.24(s，6)；13C NMR(CDCl3)152.44，135.06，127.42，123.42，122.91，120.95，71.59，45.68，29.41，15.87，12.76；MS(MW＝194.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 195(M+H)+，177(基峰)，175，149，136，91，79.
3，3，5，7-四甲基-3，4-二氫異喹啉-6-醇(38)將叔醇33(12.5g，64.4mmol)根據(jù)一般方法B發(fā)生Ritter反應(yīng)。在2.5小時內(nèi)向該酸/氰化物混合物中加入底物(室溫)，然后將形成的紅色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用于產(chǎn)物的高度水溶性，在后處理過程中，將水相用氯化鈉飽和并用乙酸乙酯提取6次以盡可能的回收產(chǎn)物。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。將殘余物用10∶1二氯甲烷/甲醇濾過硅膠，合并適宜的餾分并用己烷稀釋得到黃色結(jié)晶狀產(chǎn)物38，mp 220-234℃(分解)。還分離得到較低Rf較低的產(chǎn)物。該產(chǎn)物具有相同類型的TLC特性(藍(lán)色熒光)和非常相似的1H NMR譜，推測其為對稱的二聚體。在溶液中放置時，該產(chǎn)物緩慢轉(zhuǎn)變成38而形成沉淀。收集到3批黃色結(jié)晶，總產(chǎn)率為6.8g(52％)。
1H NMR(CD3OD，3.30ppm)7.76(s，1)，7.10(s，1)，4.93(s，1)，2.82(s，2)，2.10(s，3)，2.07(s，3)，1.33(s，6)；13C NMR(CD3OD，49.05ppm)158.21，136.17，134.91，127.55，126.90，54.34，38.15，27.25，17.02，11.39；MS(MW＝203.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 204[(M+H)+，基峰)]，188，177，122.
3，3，5，7-四甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇將亞胺38(1.00g，4.93mmol)用RaNi(藥勺，用水洗滌3次，乙醇洗滌3次)在乙醇(20mL)中于室溫下氫化(50psi H2)2小時。將反應(yīng)混合物用助濾劑過濾并蒸發(fā)溶劑得到淺黃色固體狀的胺(MW＝205.3)，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接使用。產(chǎn)率0.90g(89％)。
1H NMR(CDCl3)6.68(s，1)，3.95(s，2)，3.62(brs，2)，2.45(s，2)，2.21(s，3)，2.08(s，3)，1.20(s，6)；13C NMR(CDCl3)150.43，131.39，125.87，125.12，122.19，121.16，48.85，43.93，38.98，27.89，16.01，10.97.
3，3，5，7-四甲-3，4-二氫異喹啉-6-醇N-氧化物(15)將上一步反應(yīng)得到的胺(0.90g，4.39mmol)根據(jù)一般方法E進(jìn)行氧化。得到淺黃色結(jié)晶狀硝酮(0.66g，69％)，mp 225-240℃。
1H NMR(CDCl3)7.60(s，1)，6.80(s，1)，2.97(s，2)，2.23(s，3)，2.17(s，3)，1.44(s，6)；13C NMR(DMSO-d6，39.43ppm)154.11，130.78，127.31，124.66，122.66，122.44，120.40，64.87，38.14，24.35，16.50，11.60；MS(EI，eE＝70eV)m/z219(M+，基峰)，202，187，172，160，115，91，77，43；元素分析C13H17NO2(MW＝219.3)，計算值C，71.21；H，7.81；N，6.39。
實測值C，71.25；H，7.70；N，6.35。
實施例83，3，6，8-四甲基-4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-7-醇N-氧化物(16)3′-羥基肉桂酸甲酯(41)向3′-羥基肉桂酸40(24.5g，149mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入濃硫酸(2mL)。將形成的溶液在室溫下攪拌過夜，然后倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯提取(2次)。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到棕色粉末(22.8g，86％)。將其樣品用環(huán)己烷/乙酸乙酯結(jié)晶得到淡黃色結(jié)晶粉末狀的41，mp 84-87℃。
1H NMR(CDCl3)7.65(d，1，J＝16.0)，7.30-7.25(m，1)，7.10-7.05(m，1)，7.03(m，1)，6.90(ddd，1，J＝8.1，2.5，0.9)，6.41(d，1，J＝16.0)，5.90(s，1)，3.82(s，3)；13CNMR(CDCl3)167.90，156.20，145.01，135.77，130.12，120.73，117.90，117.64，114.58，51.92；MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z179[(M+H)+，基峰)]，147；
元素分析C10H10O3(MW＝178.2)，計算值C，67.14；H，5.66。實測值C，67.40；H，5.68。
3-(3-羥基苯基)丙酸甲酯(42)將酯41(22.8g，128mmol)溶于甲醇(250mL)并與5％Pd/C(2.0g)一起置于Parr瓶內(nèi)。將該混合物在Parr裝置中于50psi氫氣及室溫下氫化90分鐘。將反應(yīng)混合物過濾并蒸發(fā)得到深灰色液體狀42(19.5g，84％)。1H NMR(CDCl3)7.15(t，1，J＝7.5)，6.80(d，1，J＝7.5)，6.70(m，3)，3.70(s，3)，2.90(t，2，J＝7.4)，2.65(t，2，J＝7.4).
3-(3-羥基-3-甲基丁基)苯酚將酯42(19.4g，108mmol)根據(jù)一般方法A用MeMgBr處理。將粗產(chǎn)物(MW＝259.2)用環(huán)己烷/二氯甲烷(1∶1)重結(jié)晶進(jìn)行純化得到白色粉末，19.0g(98％)。
1H NMR(CDCl3)7.15(t，1，J＝7.3)，6.80(d，1，J＝7.3)，6.65(m，2)，4.90(s，1)，2.65(m，2)，1.80(m，2)，1.30(s，6).
4-溴-3-(3-羥基-3-甲基丁基)苯酚將上一步反應(yīng)得到的苯酚(19.0g，105mmol)通過與制備溴苯酚29相同的方法進(jìn)行溴化。將粗產(chǎn)物用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶進(jìn)行純化得到20.0g(73％)白色結(jié)晶。
1H NMR(DMSO-d6，2.50ppm)9.54(s，1)，7.29(d，1，J＝8.6)，6.69(d，1，J＝2.9)，6.53(dd，1，J＝8.6，2.9)，4.27(s，1)，2.65-2.55(m，2)，1.60-1.50(m，2)，1.14(s，6)；13C NMR(DMSO-d6，3 9.43ppm)156.98，142.73，132.90，117.08，114.98，111.99，68.61，43.94，30.88，29.13；MS(MW＝259.2，EI，eE＝70eV)m/z 260/258(M+)，243，241(基峰)，187，185.
4-溴-3-(3-羥基-)3-甲基丁基)-2，6-(二吡咯烷-1-基甲基)苯酚將上一步驟中得到的溴苯酚(20.0g，77.2mmol)按照以上合成化合物30所述進(jìn)行氨甲基化。橙色油狀的粗產(chǎn)物(33.0g，103％)不經(jīng)純化直接使用。
1H NMR(CDCl3)7.17(s，1)，3.83(s，2)，3.70(s，2)，2.95-2.90(m，2)，2.60-2.55(m，8)，1.85-1.70(m，10)，1.23(s，6)；13C NMR(CDCl3)156.43，141.31，131.17，123.65，122.68，113.40，69.91，56.96，53.46，53.26，51.54，42.53，29.38，27.34，23.55，23.27；MS(MW＝425.4，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 427/425[(M+H)+，基峰]，426/424(M+)，409，407，356，354，338，336，326，324，84.
3-(3-羥基-3-甲基丁基)-2，6-二[(4-甲氧基芐基sulfanyl)甲基]苯酚將上一步反應(yīng)得到的二(吡咯烷)化合物(6.32g，14.8mmol)按照以上制備化合物32所述用4-甲氧基芐基硫醇處理。經(jīng)FC(二氯甲烷，然后是9∶1二氯甲烷/乙腈)得到橙色油狀的二(硫化物)(3.9g，41％)。
1H NMR(CDCl3)7.25-7.15(m，4)，6.88(d，1，J＝7.8)，6.85-6.80(m，4)，6.68(d，1，J＝7.8)，3.79(表觀s，8)，3.75(s，2)，3.65(s，2)，3.57(s，2)，2.65-2.55(m，2)，1.70-1.65(m，2)，1.33(brs，1)，1.22(s，6)；13C NMR(CDCl3)158.65，153.93，142.17，130.18，130.00，129.91，129.53，129.39，122.94，121.19，120.77，113.93，113.89，70.76，55.24，45.39，36.36，34.80，31.88，29.10，27.67，27.18；MS(MW＝512.7，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 513(M+H)+，495，360，359，341，121(b基峰).
3-(3-羥基-)3-甲基丁基)-2，6-二甲基苯酚將上一步反應(yīng)得到的二(硫化物)(17.1g，33.4mmol)按照以上制備化合物33所述進(jìn)行脫硫。經(jīng)FC(二氯甲烷，然后是9∶1二氯甲烷/乙腈)得到淡橙色糊狀的產(chǎn)物(5.0g，72％)。1H NMR(CDCl3)6.91(d，1，J＝7.5)，6.69(d，1，J＝7.5)，4.63(s，1)，2.70-2.65(m，2)，2.22(s，3)，2.21(s，3)，1.70-1.65(m，1)，1.58(s，1)，1.31(s，6)；13C NMR(CDCl3)152.11，139.77，127.66，121.18，120.83，120.23，70.90，44.78，29.18，28.39，15.76，11.20；MS(MW＝207.3，EI，eE＝70eV)m/z 208(M+)，191，177，163，149，135(基峰).
3，3，6，8-四甲基-4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-7-醇將上一步反應(yīng)得到的產(chǎn)物(4.9g，24mmol)按照以上制備化合物38所述用NaCN進(jìn)行處理。將得到的環(huán)化亞胺的粗品通過FC(19∶1二氯甲烷/甲醇，然后是9∶1二氯甲烷/甲醇)純化得到深橙色半固體(370mg，8％)。
1H NMR(CDCl3)7.50(s，1)，7.00(s，1)，3.34(br s，1)，3.00-2.95(m，2)，2.18(s，3)，2.13(s，3)，2.00-1.95(m，2)，1.41(s，6)；13C NMR(CDCl3)173.41，156.30，143.13，141.14，127.66，125.74，112.00，57.81，36.79，28.50，28.41，16.73，12.38；MS(MW＝217.3，EI，eE＝70eV)m/z 217(M+)，161(基峰).
3，3，6，8-四甲基-1，2，4，5-四氫-3H-苯并[c]吖庚因-7-醇將上一步反應(yīng)得到的亞胺(365mg，1.64mmol)根據(jù)一般方法D用NaBH4還原。得到的胺(MW＝219.3，256mg，71％)不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
1H NMR(CDCl3)6.74(s，1)，3.84(s，2)，2.85-2.80(m，2)，2.21(s，3)，2.18(s，3)，1.65-1.60(m，2)，1.21(s，6)；13C NMR(CDCl3)151.02，139.57，134.02，128.02，121.43，119.49，100.68，53.68，47.56，39.80，25.01，15.69，11.91.
3，3，6，8-四甲基-4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-7-醇，N-氧化物(16)將上一步反應(yīng)得到的胺(250mg，1.14mmol)根據(jù)一般方法E進(jìn)行氧化。得到褐色粉末狀硝酮16(104mg，39％)。1H NMR(CDCl3)7.79(s，1)，6.82(s，1)，6.03(br s，1)，2.95-2.90(m，2)，2.23(s，3)，2.22(s，3)，2.15-2.10(m，2)，1.58(s，6)；13CNMR(CDCl3)153.66，140.65，138.65，132.69，122.37，121.46，120.66，70.76，37.56，27.47，26.43，15.81，11.89；MS(MW＝233.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 234[(M+H)+，基峰]，233，218，201，176.
實施例96，6-二甲基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶N-氧化物(48)3-噻吩-2-基-)2，2-二甲基丙酸乙酯(44)根據(jù)一般方法F，將異丁酸乙酯(10.9mL，81.7mmol)用2-(氯甲基)噻吩烷基化得到黃色液體狀產(chǎn)物44(16.4g，95％)。1HNMR(CDCl3)7.15-7.10(m，1)，6.95-6.90(m，1)，6.77(d，1，J＝3.6)，4.15(t，2，J＝7.0)，3.07(s，2)，1.26(t，3，J＝7.0)，1.21(s，6)；13C NMR(CDCl3)176.96，139.80，126.74，126.42，123.94，60.59，43.65，40.30，25.07，14.22；MS(MW＝212.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 213[(M+H)+，基峰]，193，179，167，140，139，125，98，97.
3-噻吩-2-基-2，2-二甲基丙酸(45)
將酯44(16.4g，77.2mmol)根據(jù)一般方法G進(jìn)行水解得到乳色液體狀的45(11.0g，77％)。
1H NMR(CDCl3)7.15(d，1，J＝5.1)，6.95-6.90(m，1)，6.83(d，1，J＝3.4)，3.10(s，2)，1.2 6(s，6)；13C NMR(CDCl3)183.98，139.37，127.05，126.66，124.19，43.55，39.86，24.69；MS(MW＝184.3，EI，eE＝70eV)m/z 184(M+)，139，123，97(基峰)，77，69，53，45.
2-(2-異氰酸根合-2-甲基丙基)-噻吩(46)將上一步反應(yīng)得到的羧酸(11.0g，60.0mmol)根據(jù)一般方法H進(jìn)行Curtius重排，得到淺黃色液體狀異氰酸酯46(9.94g，92％)。
1H NMR(CDCl3)7.22(d，1，J＝5.1)，6.99(，6.89(d，1，J＝3.5)，3.00(s，2)，1.38(s，6)；13C NMR(CDCl3)138.20，127.58，126.74，124.80，58.12，43.77，29.92；IR(CHCl3)2982，2259，1265，1167，704；MS(MW＝181.3，EI，eE＝70eV)m/z 181(M+)，149，138，127，123，99，97(基峰)，84，77，71，58，45.
6，6-二甲基-6，7-二氫-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(47)向干燥DCE(60mL)和無水H3PO4(35mL，從85％H3PO4和P2O5制備)的混合物中加入異氰酸酯46(5.12g，28.3mmol)的DCE(20mL)溶液。將得到的混合物在室溫下劇烈攪拌2小時，然后回流4小時。使反應(yīng)混合物冷卻并分成兩層。傾出上層的有機(jī)層，用乙酸乙酯和碳酸鈉溶液稀釋，然后用乙酸乙酯提取(2次)。將有機(jī)提取液用鹽水洗滌(2次)并干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過FC(6∶4二氯甲烷/乙腈)純化得到黃色固體，mp 153-154℃。產(chǎn)率2.10g(41％)。1H NMR(CDCl3)7.43(d，1，J＝5.2)，7.10(d，1，J＝5.2)，6.82(s，1)，2.99(s，2)，1.3 8(s，6)；13C NMR(CDCl3)162.64，144.99，130.86，125.70，122.96，54.00，37.31，29.05；MS(EI，eE＝70eV)m/z 181(M+)，166，151，148，125，124(基峰)，96，83，70，45；元素分析C9H11NOS(MW＝181.3)，計算值C，59.64；H，6.12；N，7.73。
實測值C，59.76；H，6.17；N，7.87。
6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶根據(jù)一般方法I將內(nèi)酰胺47(2.76g，15.2mmol)還原得到深色液體(MW＝167.3，1.82g，71％)。
1H NMR(CDCl3)7.07(d，1，J＝5.1)，6.75(d，1，J＝5.1)，3.93(s，2)，2.66(s，2)，1.64(br s，1)，1.21(s，6).
6，6-二甲基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶N-氧化物(48)將上一步反應(yīng)得到的胺(1.82g，10.9mmol)根據(jù)一般方法E氧化，用4∶1己烷/二氯甲烷重結(jié)晶后得到黃色固體狀硝酮48(660mg，33％，mp 130-131℃)。1H NMR(CDCl3)7.72(s，1)，7.17(d，1，J＝5.1)，6.89(d，1，J＝5.1)，3.15(s，2)，1.50(s，6)；13C NMR(CDCl3)131.24，130.31，128.63，124.73，123.54，67.87，37.41，24.99；MS(EI，eE＝70eV)m/z 181(M+，基峰)，166，149，138，134，110，96，91，77，65，51，45；元素分析C9H11NOS(MW＝181.3)，計算值C，59.64；H，6.12；N，7.73。
實測值C，59.45；H，6.22；N，7.67。
實施例105，5-二甲基-4，5-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶N-氧化物(53)3-呋喃-3-基-2，2-二甲基丙酸乙酯根據(jù)一般方法F，將異丁酸乙酯(10.7mL，80.1mmol)用3-(氯甲基)呋喃烷基化，經(jīng)FC(二氯甲烷)得到黃色液體狀產(chǎn)物(12.91g，82％)。4H NMR(CDCl3)7.32(s，1)，7.20(s，1)，6.20(s，1)，4.12(t，2，J＝7.4)，2.66(s，2)，1.25(t，3，J＝7.4)，1.18(s，6)；13C NMR(CDCl3)177.56，142.36，140.54，120.78，112.76，60.39，42.85，35.43，24.96，14.13；MS(MW＝196.3，CI/CH4，eE＝70eV)m/z 197(M+H)+，195，161，151，123(基峰)，109，81.
3-呋喃-3-基-2，2-二甲基丙酸將上一步反應(yīng)得到的酯(12.9g，65.8mmol)根據(jù)一般方法G進(jìn)行水解，經(jīng)FC(二氯甲烷)得到黃色液體(10.24g，93％)。1H NMR(CDCl3)7.34(s，1)，7.24(s，1)，6.25(s，1)，2.69(s，2)，1.22(s，6)；13C NMR(CDCl3)184.25，142.38，140.60，120.34，112.14，42.99，35.27，24.81；MS(MW＝168.2，EI，eE＝70eV)m/z 168(M+)，123，81(基峰)，53.
3-(2-異氰酸根合-2-甲基丙基)-呋喃將上一步反應(yīng)得到的羧酸(10.2g，60.7mmol)根據(jù)一般方法H進(jìn)行Curtius重排，得到淺黃色液體狀異氰酸酯(8.56g，85％)。
1H NMR(CDCl3)7.39(s，1)，7.31(s，1)，6.34(s，1)，2.63(s，2)，1.34(s，6)；13CNMR(CDCl3)142.66，140.96，128.32，119.64，58.00，39.35，29.99；IR(膜)2962，2930，2257，2172，2135，1717，1489，1208，1186，1163，963；MS(MW＝165.2，EI，eE＝70eV)m/z168(M+)，123，81(基峰)，53.
5，5-二甲基-5，6-二氫-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-酮(51)在室溫及氮氣下，向BF3·Et20(2mL，160mmol)的干燥DCE(60mL)溶液中在20分鐘內(nèi)滴加異氰酸酯(6.60g，40.0mmol)的DCE(20mL)溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌5小時。加入冰冷的碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物用乙酸乙酯結(jié)晶得到淺黃色固體狀的51(2.19g，33％)，mp 133-134℃。
1H NMR(CDCl3)7.53(d，1，J＝1.8)，6.37(d，1，J＝1.8)，5.50(br s，1)，2.77(s，2)，1.38(s，6)；13C NMR(CDCl3)159.15，146.02，128.42，111.71，110.72，54.83，35.07，29.35；MS(EI，eE＝70eV)m/z 165(M+)，150(基峰)，132，122，108，94，80，52，42；元素分析C9H11NO2(MW＝165.2)，計算值C，65.44；H，6.71；N，8.48。
實測值C，65.33；H，6.81；N，8.42。
5，5-二甲基-)4，5，6，7-四氫呋喃并[2，3-c]吡啶根據(jù)一般方法I將上一步反應(yīng)得到的內(nèi)酰胺(5.60g，3.39mmol)還原得到深色液體(MW＝151.3，2.46g，48％)，對該產(chǎn)物未進(jìn)行鑒定，而將其直接用于下一步反應(yīng)。
1H5，5-二甲基-4，5-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶N-氧化物(53)將上一步反應(yīng)得到的胺(2.42g，16.0mmol)根據(jù)一般方法E氧化。經(jīng)FC(3∶2二氯甲烷/乙腈)得到黃色固體狀硝酮53(1.35g，51％，mp 89-90℃)。1H NMR(CDCl3) 7.68(s，1)，7.42(s，1)，6.40(s，1)，2.89(s，2)，1.48(s，6)；13C NMR(CDCl3)145.01，143.97，124.05，115.30，110.91，69.52，34.67，29.68，25.45；MS(EI，eE＝70eV)m/z 165(M+，基峰)，150，148，133，122，105，95，91，79，77，66，65，53，51，41；
元素分析C9H11NO2(MW＝165.2)，計算值C，65.44；H，6.71；N，8.48。
實測值C，65.43；H，6.70；N，8.51。
實施例116-甲氧基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物(58)2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(54)向冰冷的NaH(17.69g，60％的礦物油分散體，440mmol)的THF(500mL)漿液中在30分鐘內(nèi)加入3-甲氧基苯乙腈(25.0g，170mmol)的THF(25mL)溶液。將混合物攪拌30分鐘，然后在30分鐘內(nèi)加入CH3I(55.5g，390mmol)的THF(25mL)溶液。將反應(yīng)混合物升至室溫并繼續(xù)攪拌至GC分析表明反應(yīng)完全(25分鐘)。將反應(yīng)混合物倒入冷水/乙酸乙酯中，分液，將水相再次用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)得到深色液體狀產(chǎn)物54(MW＝175.2)，31.0g(104％)，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接使用。
1H NMR(CDCl3)7.31(t，1，J＝8.1)，7.05-7.00(m，2)，6.90-6.85(m，1)，3.83(s，3)，1.72(s，6).
2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(55)根據(jù)一般方法G將粗品腈54(23.12g，132.1mmol)水解得到淺黃色固體狀的羧酸55，mp 46-47℃，20.76g(81％)。
1H NMR(CDCl3)7.24(t，1，J＝8.0)，7.00-6.95(m，2)，6.85-6.80(m，1)，3.81(s，3)，1.58(s，6)；13C NMR(CDCl3)182.90，159.57，145.44，129.40，118.27，112.41，111.68，55.19，46.24，26.14；MS(MW＝194.2，CI/CH4，eE＝70eV)m/z195(M+H)+，194，177，150，149(基峰)，137，121，109.
1-(1-異氰酸根合-1-甲基乙基)-3-甲氧基苯(56)將羧酸55(23.12g，132.1mmol)根據(jù)一般方法H進(jìn)行Curtius重排得到黃色液體狀異氰酸酯56(MW＝191.2)。該粗產(chǎn)物(16.84g，96％)不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。1H NMR(CDCl3)7.26(t，1，J＝8.2)，7.00(m，2)，6.85-6.80(m，1)，3.80(s，3)，1.69(s，6)；13C NMR(CDCl3)159.64，147.56，129.52，116.70，112.02，111.06，60.71，55.26，32.97.
5-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(57)，和7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(61)向冰冷的FeCl3(35.69g，220mmol)的干燥DCE(800mL)漿液中于45分鐘內(nèi)加入異氰酸酯56(19.12g，100.0mmol)在同種溶劑(100mL)中的溶液。加料結(jié)束后，等分液的GC分析表明反應(yīng)完全。加入水(600mL)并將形成的混合物劇烈攪拌。分液，將有機(jī)相用1M的酒石酸溶液洗滌(2×1L)，然后用鹽水洗滌一次。將溶液干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)得到深色液體。將其通過FC(1∶4己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯)純化得到淺黃色固體狀5-甲氧基異吲哚酮57，mp146-147℃，7.38g(39％)，以及黃色固體狀的區(qū)位異構(gòu)體7-甲氧基異吲哚酮61，mp155-158℃，2.85g(15％)。
571H NMR(CDCl3)7.74(d，1，J＝8.5)，7.00-6.95(m，1)，6.85(d，1，J＝2.2)，3.89(s，3)，1.54(s，6)；13C NMR(CDCl3)169.57，163.19，155.44，125.31，123.14，114.18，105.92，58.64，55.61，27.81；MS(MW＝191.2，EI，eE＝70eV)m/z 191(M+)，176(基峰)，161，133，118，88，77，63，42.
611H NMR(CDCl3)7.51(t，1，J＝8.0)，6.95(d，1，J＝8.0)，6.88(d，1，J＝8.0)，6.28(br s，1)，3.98(s，3)，1.51(s，6)；13C NMR(CDCl3)168.58，157.58，156.10，133.84，131.35，112.90，109.90，57.94，55.86，27.90；MS(MW＝191.2，EI，eE＝70eV)m/z 191(M+)，176(基峰)，162，158，133，118，103，89，63，42.
6-甲氧基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物(58)根據(jù)一般方法I將上一步反應(yīng)得到的內(nèi)酰胺57(170mg，0.889mmol)還原得到無色液體狀胺，未對其進(jìn)行純化或鑒定。將該粗產(chǎn)物(177mg，1.00mmol)根據(jù)一般方法E氧化。經(jīng)FC(97∶3二氯甲烷/異丙醇)得到淺黃色固體狀硝酮58(54mg，28％，mp 119-122℃)。1H NMR(CDCl3)7.61，(s，1)，7.29(d，1，J＝8.4)，6.90-6.85(m，1)，6.84(d，1，J＝2.3)，3.86(s，3)，1.56(s，6)；13C NMR(CDCl3)160.14，147.60，131.44，124.87，121.15，113.50，107.90，55.61，24.54；MS(MW＝191.2，EI，eE＝70eV)m/z 191(M+，基峰)，176，158，145，131，115，103，91，89，77，63，51，43.
實施例126-羥基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物(64)5-羥基-3，3-二甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(62)將1M BBr3的二氯甲烷溶液(88.0mL，88.0mmol)在氮氣下溶于干燥的二氯甲烷。用10分鐘的時間將內(nèi)酰胺57(7.65g，40.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液滴加到該BBr3溶液中。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取(3次)。將有機(jī)相干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)，得到白色固體狀產(chǎn)物62(4.03g，57％)，mp 231-233℃，該產(chǎn)物無需純化。1H NMR(DMSO-d6，2.50ppm)8.18(s，1)，7.28(d，1，J＝8.5)，6.75(d，1，J＝1.6)，6.67(dd，1，J＝8.5，1.6)，1.25(s，6)；13C NMR(CDCl3+DMSO-，d6)169.30，161.06，155.40，124.68，121.53，115.39，107.26，57.98，27.47；MS(MW＝177.2，EI，eE＝70eV)m/z 177(M+)，163，162(基峰).
6-羥基-1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽根據(jù)一般方法I將內(nèi)酰胺62(1.42g，8.01mmol)還原，所不同的是將HCl提取液進(jìn)行簡單蒸發(fā)得到胺的鹽酸鹽(MW＝199.7)。可通過將殘余物反復(fù)溶于乙腈中并蒸發(fā)該混合物來除去殘余的水分。得到白色固體(1.6g，100％)，未對其進(jìn)一步純化。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)8.98(vbr s，2)，6.95(d，1，J＝9.0)，6.59(d，1，J＝9.0)，6.55(s，1)，4.02(s，2)，1.32(s，6)；13C NMR(DMSO-d6，39.43ppm)156.96，143.44，122.24，121.19，111.55，106.44，66.51，45.56，24.32.
6-羥基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物(64)將上一步反應(yīng)得到的胺鹽酸鹽(615mg，3.08mmol)根據(jù)一般方法E進(jìn)行氧化，所不同的是需加入1.0當(dāng)量的NaOH以就地生成游離的胺。經(jīng)FC(乙酸乙酯)得到白色固體狀硝酮64(60mg，11％，mp 225-230℃)。1H NMR(DMSO-d6，2.50ppm)9.48(s，1)，7.70(s，1)，7.20(d，1，J＝8.0)，6.82(d，1，J＝2.2)，6.80-6.75(m，1)，1.50(s，6)；13C NMR(DMSO-d6，39.43ppm)157.54，147.18，130.00，120.95，114.99，109.09，76.01，24.10；MS(MW＝177.2，EI，eE＝70eV)m/z 177[(M+)，基峰]，162，144，131，115，91，89，77，63，51，43.
實施例131，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物(65)3，3-二甲基-5-(1-苯基-1H-四唑-5-基氧基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮將內(nèi)酰胺62(1.17g，10.0mmol)和5-氯-1-苯基-1H-四唑(2.17g，12.0mmol)的干燥DMF(50mL)溶液用固體碳酸鉀(2.07g，15.0mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯提取(2次)。將有機(jī)相用水(3次)和鹽水(2次)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物用二氯甲烷重結(jié)晶得到白色固體，mp 202-204℃。產(chǎn)物重量為3.10g(97％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3)7.90(d，1，J＝8.3)，7.80(m，2)，7.60-7.55(m，4)，7.50-7.45(m，1)，6.78(s，1)，1.59(s，6)；13C NMR(CDCl3)168.45，158.80，156.15，155.27，132.83，129.81，128.77，125.78，122.33，119.44，112.11，59.14，53.39，27.59；MS(MW＝321.3，EI，eE＝70eV)m/z 321(M+)，306，293，278，261，250，236，222，208，187，176，161(基峰)，145，133，117，103，91，77，65，42.
3，3-二甲基異吲哚-1-酮(63)將上一步反應(yīng)得到的產(chǎn)物(3.10g，9.65mmol)溶于乙醇(80mL)，然后用5％Pd/C(400mg)在50psi H2及室溫下于Parr振蕩器上氫化過夜。濾除催化劑并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過FC(乙醚)純化得到白色固體狀63，mp159-160℃。以66％的的產(chǎn)率得到產(chǎn)物(1.03g)。
1H NMR(CDCl3)7.83(d，1，J＝7.6)，7.57(t，1，J＝7.6)，7.45-7.40(m，2)，1.57(s，6)；13C NMR(CDCl3)169.94，153.17，131.96，130.74，127.89，123.76，120.82，59.10，27.65；MS(MW＝161.2，EI，eE＝70eV)m/z 161(M+)，146(基峰)，128，103，91，77，65，51，42.
1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚，鹽酸鹽根據(jù)一般方法I將內(nèi)酰胺63(1.42g，8.01mmol)還原，所不同的是將HCl提取液進(jìn)行簡單蒸發(fā)得到胺的鹽酸鹽(MW＝183.7)?？赏ㄟ^將殘余物反復(fù)溶于乙腈中并蒸發(fā)該混合物來除去殘余的水分。得到白色固體(918mg，100％)，未對其進(jìn)一步純化。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)10.30(br s，2)，7.40-7.35(m，3)，7.25-7.20(m，1)，4.55(s，2)，1.76(s，6)；13C NMR(CDCl3+DMSO-d6)132.02，128.10，127.90，122.26，120.25，110.43，60.98，46.78，25.51.
1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物(65)將上一步反應(yīng)得到的胺鹽酸鹽(918mg，5.00mmol)根據(jù)一般方法E進(jìn)行氧化，所不同的是需加入1.0當(dāng)量的NaOH以就地生成游離的胺。經(jīng)FC(8∶2二氯甲烷/乙腈)得到白色固體狀硝酮65(113mg，14％，mp 64-65℃)。1H NMR(CDCl3)7.66(s，1)，7.36(m，3)，7.27(m，1)，1.57(s，6)；13C NMR(CDCl3)145.43，132.33，131.50，128.36，127.54，120.68，120.12，77.62，24.46；MS(CI/CH4，eE＝70eV)m/z 162[(M+H)+，基峰]，144，128；元素分析C10H11NO(MW＝161.2)，計算值C，74.51；H，6.88；N，8.69。
實測值C，74.29；H，6.92；N，8.64。
實施例144-甲氧基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物4-甲氧基-1，1-二甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽根據(jù)一般方法I將內(nèi)酰胺61[參見實施例11](1.19g，6.22mmol)還原，所不同的是將HCl提取液進(jìn)行簡單蒸發(fā)得到胺的鹽酸鹽(MW＝213.7)。可通過將殘余物反復(fù)溶于乙腈中并蒸發(fā)該混合物來除去殘余的水分。得到白色固體(1.33g，100％)，未對其進(jìn)一步純化。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)10.26(br s，2)，7.35(t，1，J＝7.7)，6.85-6.75(m，2)，4.47(brs，2)，3.86(s，3)，1.74(s，6)；13C NMR(CDCl3+DMSO-d6)143.55，129.51，124.98，118.85，111.64，108.88，67.38，53.91，44.16，24.20.
4-甲氧基-1，1-二甲基-1H-異吲哚N-氧化物將上一步反應(yīng)得到的胺鹽酸鹽(1.33g，6.21mmol)根據(jù)一般方法E進(jìn)行氧化，所不同的是需加入1.0當(dāng)量的NaOH以就地生成游離的胺。經(jīng)FC(乙酸乙酯)得到黃色固體狀硝酮(190mg，16％，mp149-152℃)。1H NMR(CDCl3)7.74(s，1)，7.35-7.25(m，1)，6.88(d，1，J＝8.9)，6.84(d，1，J＝8.9)，3.90(s，3)，1.55(s，6)；13C NMR(CDCl3)152.12，147.15，129.29，129.14，113.28，110.16，77.78，55.52，24.46；MS(MW＝191.2，EI，eE＝70eV)m/z 191[(M+)，基峰，176，158，134，131，128，115，91，77，65，63，51，43.
實施例153，3-二甲基-3，4-二氫異喹啉-4-醇，N-氧化物1-甲氧基-3-(1-甲基-1-硝基乙基)-1，3-二氫異苯并呋喃(71)10℃下，將金屬鈉(12.4g，0.539克原子)在90分鐘內(nèi)加入甲醇(1L)中。形成透明溶液后，移走冷卻水浴并加入2-硝基丙烷(256mL，2.85mmol)，隨后加入鄰苯二甲醛(120g，0.895mol)。將得到的溶液在室溫下攪拌過夜，加入1N硫酸將溶液酸化至pH2。形成白色沉淀。將混合物過濾，將濾餅用甲醇洗滌后棄去。將濾液在室溫下攪拌3小時，然后加入3N NaOH調(diào)至堿性。然后將溶液真空濃縮除去甲醇。將形成的含水溶液用乙醚提取2次。將合并的有機(jī)層用水洗滌一次，干燥(MgSO4)并真空濃縮。在50℃Kugelrohr蒸除剩余的溶劑(油泵真空)得到195g(106％理論產(chǎn)率，86％GC純)棕色液體，將其直接用于下一步反應(yīng)。非對映異構(gòu)體的比例為1∶1(1H NMR)?？蓪⒉糠执之a(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化(9∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到淺黃色油狀的純凈71。1H NMR(CDCl3)7.42-7.36(m，3)，7.17-7.12(m，1)，6.25.和5.88(異構(gòu)體I，d和dd，1總共，J＝2.4，0.6，分別地)，6.01和5.72異構(gòu)體II，s和d，1總共，J＝0.6)，3.58和3.37(異構(gòu)體I和II，分別地，2s，3總共)，1.57和1.56和1.55和1.48(4s，6總共)；13C NMR(CDCl3)138.77，138.51，137.57，129.82，129.67，129.21，129.13，123.41，122.09，107.3 2，107.01，90.52，86.77，56.14，54.03，22.51，22.14，21.73，20.96；IR(純)1543，1464，1398，1373，1348，1113，1094，1026，974，756；MS，m/z 206[(M+H)+，基峰]，190，149；元素分析C12H15NO2，計算值C，60.75；H，6.37；N，5.90。實測值C，60.48；H，6.28；N，6.00。
N-[1-(3-甲氧基-1，3-二氫異苯并呋喃-1-基)-1-甲基-乙基]-羥胺(72)將鋁箔(Reynolds，1.29g，0.048克原子)撕成條并將各鋁條浸入氯化汞(II)(2.0g)的水(100mL)溶液中15秒進(jìn)行汞齊化。將各鋁條依次用無水乙醇和乙醚沖洗，然后將其加入盛有乙醚(100mL)和水(0.6mL，33mmol)的三頸圓底燒瓶中。然后用滴液漏斗向攪拌下的上述混合物中加入1(4.8g，23.0mmol)的乙醚(50mL)溶液，以保持劇烈回流的速度滴加。開始發(fā)生的沸騰觀象在30分鐘內(nèi)停止。將混合物過濾并將濾液用2N氫氧化鈉洗滌2次，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到淺綠色油(4.6g，88％)。經(jīng)快速硅膠色譜(1∶1乙酸乙酯/環(huán)己烷)得到回收的原料(0.48g，10％)和淺綠色玻璃樣的羥胺2(2.24g，43％)。1H NMR(CDCl3)7.39-7.31(m，4)，6.28和5.55(異構(gòu)體I，2d，1總共，J＝2.4)，6.03和5.41(異構(gòu)體II，2s，1總共)，3.62和13.34(異構(gòu)體I和II，分別地，2s，3總共)，1.32和0.88(異構(gòu)體I，2s，3總共)，1.27和0.80(異構(gòu)體I，2s，3總共)11C NMR(CDCl3)一種異構(gòu)體，140.06，138.22，129.17，128.07，123.16，122.34，106.51，85.64，61.10，53.16，20.44，19.07；d另一異構(gòu)體，139.70，138.47，129.06，127.96，123.13，122.27，106.99，60.32，56.10，20.95，19.43；IR(CHCl3)2980，2934，2907，2891，1375，1111，1092，1015，974，752；MS，m/z 224(M+H)+，192，149，119(基峰)，74.
3，3-二甲基-3，4-二氫異喹啉-4-醇，N-氧化物(C)向72(7.1g，31.8mmol)的THF(20mL)溶液中加入2N HCl(10mL)并將形成的溶液在室溫下攪拌45分鐘。再加入2N HCl(10mL)，將溶液攪拌30分鐘。將溶液緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯提取5次。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空濃縮得到6.1g黃色油。用乙酸乙酯/環(huán)己烷重結(jié)晶得到3.45g(57％)淺黃色結(jié)晶，mp 134-136℃。蒸發(fā)液并將殘余物用己烷/二氯甲烷重結(jié)晶，可以得到第2批產(chǎn)物(0.62g，10％)，使總產(chǎn)率達(dá)到67％。
1H NMR(CDCl3)7.62(s，1)，7.47-7.4 5(m，1)，7.3 8-7.30(m，2)，7.12-7.09(m，1)，4.58(d，1，J＝6.3)，3.93(d，1，J＝6.3)，1.47(s，3)，1.36(s，3)；13C NMR(CDCl3)13 2.81，132.72，129.82，128.86，127.28，126.56，125.15，74.71，71.55，23.31，19.02；IR(KBr)3154，3028，1562，1370，1269，1236，1169，1057，777；MS m/z 192[(M+H)+，基峰)，174；元素分析C11H13NO2，計算值C，69.09；H，6.85；N，7.32。實測值C，68.99；H，6.89；N，7.19。
實施例164-乙酰氧基-3，3-二甲基-3，4-二氫異喹啉，N-氧化物(76)向MDL 104824(3.3g，17mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(3.1mL，22mmol)、4-二甲氨基吡啶(210mg，1.7mmol)和乙酸酐(1.8mL，19mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后倒入水中并用二氯甲烷提取(2次)。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)達(dá)到黃色糊狀物。將其通過FC(9∶1二氯甲烷/丙酮)純化達(dá)到1.83g淺黃色固體。用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶得到淺黃色結(jié)晶狀的76(1.53g，38％)。
1H NMR(CDCl3)7.76(s，1)，7.45-7.25(m，3)，7.20-7.15(m，1)，5.89(s，1)，2.02(s，3)，1.57(s，3)，1.36(s，3)；IR(KBr)3048，2986，2936，1734，1593，1553，1454，1375，1287，1240，1211，1018，978，964，770；MS(EI，eE＝70 eV)m/z 233[(M+)，基峰]191，190，174，156，143，130，115，91，89，77，63，51，43；元素分析C13H15NO3(MW＝233.3)，計算值C，66.94；H，6.48；N，6.00。實測值C，66.95；H，6.36；N，5.97。
實施例173，3-二甲基-3H-異喹啉-4-酮，N-氧化物(77)氮氣下，向MDL 104824(3.22g，16.8mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入二甲亞砜(23.8mL，336mmol)。將形成的溶液冷卻至-45℃。在1 0分鐘內(nèi)加入草酰氯(11.4mL，131mmol)，使內(nèi)溫保持在-40℃以下。將該混合物攪拌并在-55℃到-40℃之間保持2小時。在15分鐘內(nèi)加入二異丙基乙基胺(44mL，250mmol)，使內(nèi)溫保持在-50℃以下。然后將反應(yīng)混合物升至室溫，隨后將其倒入水中并用二氯甲烷提取(2次)。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到黃色油。將其濾過硅膠(乙酸乙酯)并用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶得到黃色粉末狀的77(2.0g，63％)。
1H NMR(CDCl3)8.07(d+細(xì)微偶合，1，J＝7.8)，7.86(s，1)，7.69(dt.1，J＝7.6，1.3)，7.49(dt，1，J＝7.6，1.0)，7.31(d+細(xì)微偶合，1，J＝7.8)，1.74(s，6)；IR(KBr)3048，2996，1680，1601，1555，1487，1377，1366，1300，1281，1244，1179，891，872，758，660；MS(EI，eE＝70eV)m/z 191，189[(M+)，基峰]，172，158，145，144，130，115，104，89，77，63，51；
元素分析C13H15NO3(MW＝189.2)，計算值C，69.83；H，5.86；N，7.40。
實測值C，69.86；H，5.86；N，7.36。
實施例183，4-二氫異喹啉-4-醇-3-螺環(huán)己烷，N-氧化物(D)1-甲氧基-(3-(1-硝基環(huán)己基)-1，3-二氫異苯并呋喃(a)室溫下將金屬鈉(0.46g，0.02克原子)分批加入甲醇(35mL)中。在形成均相溶液后，加入硝基環(huán)己烷(12.92g，100mmol)，隨后加入鄰苯二甲醛(8.38g，60.0mmol)。將得到的溶液在室溫下攪拌過夜。加入1N硫酸將溶液pH調(diào)至2并在室溫下攪拌60分鐘。形成白色沉淀。將該混合物過濾，濾液中有油層分出，加入10％氫氧化鈉溶液將該濾液調(diào)至堿性。將溶液真空濃縮以除去甲醇，然后將形成的含水溶液用乙醚提取2次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。最后用真空泵干燥得到淺黃色油(17.29g，100％)。以下數(shù)據(jù)是從約1∶1的順式和反式非對映異構(gòu)體的混合物得到的。1H NMR(CDCl3)7.45-7.35(m，3)，7.20-7.10(m，1)，6.26和5.55(異構(gòu)體I，2d，1總共，J＝2.7，和2.3Hz，分別地)，5.98和5.38(異構(gòu)體II，2s，1總共)，3.59和3.36(異構(gòu)體I和II，分別地，2s，3總共)，2.59(m，2)，2.22(m，2)，1.95-1.10(m，6).
N-[1-(3-甲氧基-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)-1-環(huán)己基]羥胺(b)按照以上所述制備鋁汞齊(由6g鋁箔制得)并將其加入盛有乙醚(600mL)和水(1.5mL，83mmol)混合物的三頸圓底燒瓶中。然后用滴液漏斗向攪拌下的上述混合物中加入上一步反應(yīng)得到的硝基縮醛(14.24g，51.4mmol)的乙醚(60mL)溶液，以保持劇烈回流的速度進(jìn)行滴加。開始發(fā)生的沸騰現(xiàn)象在30分鐘內(nèi)停止。將混合物過濾并將濾液用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到淺黃色油。將快速硅膠色譜(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到淺黃色油狀的羥胺b(7.19g，53％)。以下數(shù)據(jù)是從約1∶1的順式和反式非對映異構(gòu)體的混合物得到的。1H NMR(CDCl3)7.45-7.30(m，4)，6.28和5.55(異構(gòu)體I，2d，1總共，J＝1.4)，6.03和5.41(異構(gòu)體II，2s，1總共)，3.62和3.34(異構(gòu)體I和II，分別地1y，2s，3總共)，1.32和0.88(異構(gòu)體II，2s，3總共)，1.27和0.80(異構(gòu)體I，2s，3總共)13C NMR(CDCl3)一種異構(gòu)體，140.06，138.22，129.17，128.07，123.16，122.3 4，106.51，85.64，61.10，53.16，20.44，19.07；另一異構(gòu)體，139.70，138.47，129.06，127.96，123.13，122.27，106.99，60.32，56.10，20.95，19.43；IR(CHCl3)2980，293 4，2907，2891，1375，1111，1092，1015，974，752；MS(CI/CH4，eE＝120eV)，m/z 264(M+H)+，262，246，230，214，199，171，150，149，135，118，114(基峰)，96，84.
3，4-二氫異喹啉-4-醇-3-螺環(huán)己烷，N-氧化物(D)向b(7.19g，27.3mmol)的THF(100mL)溶液中加入10％HCl(50mL)并將得到的溶液在室溫下攪拌20分鐘。然后將溶液緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯提取3次。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，從此過程中形成淺黃色沉淀。收集沉淀并用己烷洗滌得到3.36g(5 3％)純凈產(chǎn)物。將濾液蒸發(fā)并將殘余物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到第2批產(chǎn)物(0.72g，11％)，使總產(chǎn)率達(dá)到64％。mp 195-197℃。
1H NMR(CDCl3)7.65(s，1)，7.45-7.30(m，3)，7.20-7.10(m，1)，4.93(d，1，J＝7.3)，3.32(d，1，J＝7.3)，2.47(td，1，J＝16.0，4.9)，2.25-2.15(m，1)，2.00-1.85(m，1)，1.80-1.30(m，7)；13C NMR(CDCl3) 132.37，131.55，129.63，129.25，128.66，126.87，125.13，74.22，69.65，32.01，26.21，24.99，22.60，22.07；IR(KBr)3408，3073，3052，2980，2938，2926，2857，1593，1553，1454，1414，1260，1235，1179，1161，1107，1049，1030，912，851，764，613；MS(CI/CH4，eE＝120eV)，m/z 232[(M+H)+，基峰]，214，198，183；元素分析C14H17NO2(MW＝231.3)，計算值C，72.70；H，7.41；N，6.06。
實測值C，72.92；H，7.24；N，5.93。
實施例193H-異喹啉-4-酮-3-螺環(huán)己烷，N-氧化物(E)在-78℃及氮氣下，向草酰氯(0.50mL，5.73mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入二甲亞砜(1mL，14.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。將得到的溶液在-78℃攪拌5分鐘。將上一步反應(yīng)得到的D(1.16g，5.00mmol)溶于溫?zé)岬腄MSO并隨后冷卻至室溫。將該溶液以保持內(nèi)溫在-40℃以下的速率加入上述試劑溶液中。將該混合物在-78℃的冷卻浴中攪拌15分鐘，然后用三乙胺(3.5mL，25mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液處理，加料速率為保持內(nèi)溫低于-50℃。將混合物在-78℃的冷卻浴中攪拌15分鐘，然后升至室溫。將反應(yīng)混合物倒入水中并用二氯甲烷提取(2次)。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物用己烷/乙酸乙酯結(jié)晶得到黃色針狀的E(0.85g，74％)。mp 92-93℃。1H NMR(CDCl3)8.03(d，1，J＝7.7)，7.89(s，1)，7.66(t，1，J＝7.6)，7.48(t，1，J＝7.6)，7.28(d，1，J＝7.5)，2.55-2.35(m，2)，2.15-1.65(m，6)，1.60-1.3 5(m，2)；13C NMR(CDCl3)196.96，135.25，132.19，129.64，127.22，125.39，125.27，111.06，80.19，31.92，24.02，21.30；IR(KBr)3441，3040，2942，2884，2868，2845，1694，1599，1553，1447，1366，1319，1281，1258，1182，1157，882，752，696，660，637；MS(EI，eE＝70eV)m/z229(M+)，213，212(基峰)，188，184，174，158，132，129，102，89，76，63，51，41；元素分析C14H15NO2(MW＝229.3)，計算值C，73.34；H，6.59；N，6.11。
實測值C，73.50；H，6.58；N，6.07。
實施例203，4-二氫異喹啉-4-醇-3-螺環(huán)戊烷，N-氧化物(F)1-甲氧基-3-(1-硝基環(huán)戊基)-1，3-二氫異苯并呋喃(e)如以上制備化合物a所述，將硝基環(huán)戊烷(5.00g，40.0mmol)與鄰苯二甲醛(3.76g，28.0mmol)在新制備的甲醇鈉(10mmol)甲醇溶液存在下進(jìn)行縮合。得到的淺綠色油(7.21g，98％)具有足夠的純度用于下一步反應(yīng)。以下數(shù)據(jù)是從約1∶1的順式和反式非對映異構(gòu)體的混合物得到的。
1H NMR(CDCl3)7.50-7.25(m，3)，7.10-7.00(m，1)，6.16和5.91(異構(gòu)體I，2d，1總共，J＝2.3)，5.93和5.80(異構(gòu)體II，s和d，分別地，1總共，J＝0.7Hz)，3.49和3.30(異構(gòu)體I和II，分別地，2s，3總共)，2.50-2.35(m，1)，2.30-1.90(m，3)，1.75-1.50(m，4)；IR(膜)1543，1464，1398，1373，1348，1113，1094，1026，974，756；MS(CI/CH4，eE＝120eV)，m/z 236(M-H)+，219，206，191，175，159，149(基峰)，131，118，91，73；元素分析C12H15NO2(MW＝237.3)，計算值C，60.75；H，6.37；N，5.90。
實測值C，60.48；H，6.28；N，6.00。
N-[1-(3-甲氧基-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)-1-環(huán)戊基]羥胺(f)如以上制備化合物b所述，將上一步反應(yīng)得到的硝基縮醛(7.21g，27.5mmol)用鋁汞齊(從3.31g鋁箔制得)還原。經(jīng)快速色譜(1∶1乙酸乙酯/己烷)純化得到回收的原料(3.65g，35％)，以及油狀的羥胺f(4.14g，42％)。
1H NMR(CDCl3)7.40-7.30(m，4)，6.28和5.55(異構(gòu)體I，2d，1總共，J＝2.4)，6.03和5.41(異構(gòu)體II，2s，1總共)，3.62和3.34(異構(gòu)體I和II，分別地，2s，3總共)，1.32and 0.88(異構(gòu)體II，2s，3總共)1.27和0.80(異構(gòu)體I，2s，3總共)13C NMR(CDCl3)一種異構(gòu)體，140.06，138.22，129.17，128.07，123.16，122.34，106.51，85.64，61.10，53.16，20.44，19.07 ；另一異構(gòu)體，139.70，138.47，129.06，127.96，123.13，122.27，106.99，60.32，56.10，20.95，19.43；IR(CHCl3)2980，2934，2907，2891，1375，1111，1092，1015，974，752；MS(CI/CH4，eE＝120eV)，m/z250(M+H)+，248，246，218，200，185，172，149，135，119，100(基峰)，84，67.
3，4-二氫異喹啉-4-醇-3-螺環(huán)戊烷，N-氧化物(F)按照以上制備化合物D所述的方法將羥胺f(4.14g，16.7mmol)轉(zhuǎn)變成硝酮F。經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯)得到白色固體狀產(chǎn)物(1.87g，52％)。mp 141-143℃。
1H NMR(CDCl3)7.67(s，1)，7.45-7.30(m，3)，7.15-7.10(m，1)，4.52(d，1，J＝7.3)，3.98(d，1，J＝7.3)，2.70-2.55(m，1)，2.15-2.05(m，1)，2.00-1.50(m，6)；13C NMR(CDCl3)132.67，132.52，129.58，129.08，127.80，127.16，125.16，82.15，74.29，36.56，30.54，26.60，25.86；IR(KBr)3397，3385，3351，3196，3117，3067，3000，2959，2872，1595，1561，1452，1397，1254，1240，1171，1119，1101，1063，1030，772；MS(EI，eE＝70eV)，m/z 218，217(M+)，200(基峰)，176，170，142，130，115，104，89，77，51，41；元素分析C13H15NO2(MW＝217.3)，計算值C，71.87；H，6.96；N，6.45。
實測值C，71.99；H，6.98；N，6.58。
實施例213H-異喹啉-4-酮-3-螺環(huán)戊烷，N-氧化物(G)根據(jù)以上制備化合物D(MDL 105809)所述的方法，將F(1.09g，5.02mmol)用DMSO(1.0mL，14.1mmol)、草酰氯(0.5mL，5.73mmol)和三乙胺(3.5mL，25mmol)氧化。將粗產(chǎn)物用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶兩次進(jìn)行純化，得到黃色固體狀的G(0.65g，60％)。mp 107-108℃。1H NMR(CDCl3)8.06(d，1，J＝7.8)，7.88(s，1)，7.68(t，1，J＝7.6)，7.47(t，1，J＝7.6)，7.30(d，1，J＝7.8)，2.55-2.45(m，2)，2.35-1.90(m，6)；13C NMR(CDCl3)197.89，135.60，132.12，132.03，129.61，127.17，125.71，125.01，86.91，40.42，27.82；IR(KBr)3441，2976，2945，2870，1682，1595，1555，1485，1360，1323，1281，1252，1181，893，855，756，662；MS(EI，eE＝70eV)m/z 215(M+)，198(基峰)，174，170，152，130，127，103，89，76，63，41；元素分析C13H13NO2(MW＝215.3)，計算值C，72.54；H，6.09；N，6.51。
實測值C，72.53；H，6.09；N，6.48。
權(quán)利要求
1.下式化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2彼此獨立地表示C1-3烷基，或R1和R2一起形成C5-6亞烷基環(huán)或如下結(jié)構(gòu)的環(huán) Z表示(CHx)n，其中n是2，x是相應(yīng)于R3的0或1-2的整數(shù)；R3表示選自氫、C1-4烷基、OH、OAc或＝O的取代基；并且X所表示的環(huán)是選自如下的取代基 或 其中，暗的描影區(qū)表示與硝酮環(huán)連接的一側(cè)，R4、R5、R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-3烷基、OH或C1-3烷氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是 其中R4和R6彼此獨立地是氫或C1-C3烷基，R5是H、OH或C1-3烷氧基，R7是H或C1-3烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1、R2、R4和R6是甲基，R5是OH并且R7是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，所述化合物是3，3，6，8-四甲基-4，5-3H-苯并[c]吖庚因-7-醇N-氧化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是 并且R1和R2均是甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是 并且R1和R2均是甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是 并且R1和R2均是甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是 并且R1和R2均是甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是 并且R1和R2均是甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2形成如下結(jié)構(gòu)的環(huán)
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R4、R5、R6和R7均是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，所述化合物是4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺-4′-四氫吡喃N-氧化物。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2形成一個C5亞烷基環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2形成一個C6亞烷基環(huán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R4、R5、R6和R7均是氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，所述化合物是4，5-二氫-3H-苯并[c]吖庚因-3-螺環(huán)戊烷N-氧化物。
17.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4、R5、R6和R7均是氫。
18.權(quán)利要求1所述化合物的藥物組合物，其中含有有效量的化合物與可藥用載體形成的混合物。
19.權(quán)利要求18所述的藥物組合物，是用于抑制氧化性組織損傷的。
20.權(quán)利要求18所述的藥物組合物，是用于治療中風(fēng)的。
21.權(quán)利要求18所述的藥物組合物，是用于治療心肌缺血的。
22.權(quán)利要求18所述的藥物組合物，是用于治療神經(jīng)變性性疾病的。
23.權(quán)利要求18所述的藥物組合物，是用于治療膿毒性休克的。
24.權(quán)利要求18所述的藥物組合物，是用于治療與涉及過度出血的物理創(chuàng)傷有關(guān)的組織損傷的。
25.權(quán)利要求18所述的藥物組合物，是用于抑制氧化性組織損傷的。
26.權(quán)利要求18所述的藥物組合物，是用于治療動脈粥樣硬化的。
27.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)用于治療中風(fēng)的藥物中的用途。
28.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)用于治療心肌缺血的藥物中的用途。
29.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)用于治療神經(jīng)變性性疾病的藥物中的用途。
30.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)用于治療膿毒性休克的藥物中的用途。
31.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)用于治療與涉及過度出血的物理創(chuàng)傷有關(guān)的組織損傷的藥物中的用途。
32.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)用于治療動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的環(huán)狀硝酮類化合物及其在預(yù)防由自由基所引起的氧化性組織損傷中的用途、它們治療多種疾病的用途，在所述疾病中自由基通過氧化作用引起組織損傷或破壞，此外本發(fā)明還涉及含有這些環(huán)狀硝酮類化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/472GK1500779SQ200310104609
公開日2004年6月2日 申請日期1996年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月11日
發(fā)明者C·E·托馬斯, T·L·凡韋格, S·M·博文, R·A·法爾, A·A·卡爾, D·A·亞諾維克, C E 托馬斯, 亞諾維克, 凡韋格, 博文, 卡爾, 法爾 申請人:阿溫蒂斯藥物公司