專利名稱:作為抗?jié)儎┑男卤讲⑦溥蜓苌锏闹谱鞣椒?br>本發(fā)明的目的是要提供一些新化合物及其可作治療用的鹽類。它們可外源性或內(nèi)源性地抑制刺激胃酸分泌，因此可用作有效抗?jié)儎?。該類化合物也具有胃腸道細(xì)胞保護(hù)作用，并能用于預(yù)防十二指腸潰瘍，這些新化合物要比以前已知化合物起效更快。
本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物或其可作治療鹽類的用途，它們可抑制哺乳動(dòng)物和人的胃酸分泌，并具有腸胃道細(xì)胞保護(hù)作用，從更廣義上來講，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物和人的胃腸道炎癥，如胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，該類化合物還可用于預(yù)防和治療那些需要通過細(xì)胞保護(hù)作用和胃抗分泌作用治療的胃腸道疾病，例如用于胃瘤、急性上部胃腸道出血和有長期酗酒史的患者。本發(fā)明還涉及至少含有一種本發(fā)明化合物或其可作治療用的鹽作為活性成份的藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備這類新化合物方法。
用作抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物已在英國書1500043和1525958、美國專利4182766、歐洲書0005129和比利時(shí)書890024公開。推薦用于治療特殊胃腸道炎癥疾病的苯并咪唑衍生物在歐洲專利申請(qǐng)中公開，公開號(hào)為0045200，在歐洲專利申請(qǐng)178413中，把符合通式Ⅰ化合物定義但未申請(qǐng)專利的這些化合物記述為中間體。在后一歐洲專利申請(qǐng)中，還記述了另一些類似化合物。用于治療炎癥，如風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明已找到通式1的化合物或可作治療用的鹽或溶劑化物。
其中，R1代表取代或非取代的芳基或環(huán)烷基(非取代的環(huán)基中含3-8個(gè)碳原子);或金剛烷基;
R2代表氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素;
R3代表氫、低級(jí)烷基、在烷基上有1-4個(gè)碳原子的苯烷基或在環(huán)基上有3-8個(gè)碳原子和烷基上1-4個(gè)碳原子的環(huán)烷基-烷基;
n是0-6整數(shù);
R4代表氫或低級(jí)烷基;
R5代表氫或低級(jí)烷基;
R6代表氫、低級(jí)烷基、取代或非取代芳基，或當(dāng)n是1-6時(shí)代表羥基，當(dāng)n為0時(shí)，則代表氨基，烷氨基，或二烷基氨基(烷基中含1-4個(gè)碳原子);
A代表亞烷基或亞鏈烯基，亞烷基可任意聯(lián)結(jié)或插入選自O(shè)、S和NR的任意取代的雜原子，NR中的R是氫或低級(jí)烷基，在烷基上有1-4個(gè)碳原子的苯烷基，在環(huán)基上有3-8個(gè)碳原子和在烷基上有1-4個(gè)碳原子的環(huán)烷基-烷基。
在此處，當(dāng)與烷基或烷氧基聯(lián)系使用時(shí)，“低級(jí)”這一詞意指該基團(tuán)含有碳原子數(shù)高達(dá)6個(gè)，最好是4個(gè)。烷基可為直鏈或支鏈，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。鹵素最好是氯、溴或氟。
代表芳基的R1和R6最好是碳環(huán)基團(tuán)，結(jié)構(gòu)Ⅱ更為適宜，
其中，R7、R8、R9各自代表氫、高達(dá)6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，如甲基，高達(dá)6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，如甲氧基，鹵素最好是氯和氟。另外，R1和/或R6也可代表雜環(huán)芳基，合適的雜環(huán)芳基如圖所示，其中R7和R8的定義如前。
A最好是高達(dá)6個(gè)碳原子的亞烷基，它可任意聯(lián)結(jié)或插入任意取代的雜原子。
按照本發(fā)明，A可代表下列基團(tuán)中的任何一個(gè)(1)-(CH2)m-，其中m是1-6;
(2)-X-(CH2)m-，其中m如上述定義，X是O、S或NR，其中R如上述定義;
(3)-(CH2)x-X(CH2)y-，其中x和y是1-6的整數(shù)和X如上述定義;
(4)帶有高達(dá)2-6碳原子的亞鏈烯基，如-CH＝CH-和-CH2-CH＝CH-。
下列化合物被排除在本說明書的范圍之外。
純的對(duì)映體、外消旋混合物和二種對(duì)映體不等量的混合物都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，也應(yīng)理解為所有可能的非對(duì)映體(純對(duì)映體或外消旋混合物)都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
按照本發(fā)明，特別好的R1基團(tuán)是苯基、2′-氟-苯基、3′-氟-苯基、4′-氟-苯基、4′-氯-苯基、2′，4′-二氟-苯基、2′，4′-二氯-苯基和噻吩基-2;特別好的R2，R4和R5是氫;特別好的R3基團(tuán)是氫或甲基;特別好的R6基團(tuán)是氫、羥基或苯基;特別好的A基團(tuán)是4-OCH2、5-OCH2、7-OCH2、4-NHCH2和4-OCH2CH2。
按照本發(fā)明，特別好的化合物是4-芐氧基-2-甲基苯并咪唑。
包括在本發(fā)明范圍中舉例說明的化合物在實(shí)例和下表1中給出。
表1包括在本發(fā)明范圍中的化合物實(shí)例
本發(fā)明也提供了通式Ⅰ化合物的制備方法。
化合物按下法制備。
A、由通式Ⅱ化合物和通式Ⅲ化合物反應(yīng)得到通式Ⅰ化合物。
式Ⅱ中，R2，R3，R4，R5和R6如上述定義，
式Ⅲ中，R1如上述定義;X1是-OH、-SH或NHR，X2是離去基團(tuán)，如鹵素、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基;m是1-6整數(shù)。
式Ⅰ中，R1，R2，R3，R4，R5，R6和n如上述定義，A是-O(CH2)m，-S(CH2)m或-NR(CH2)m。
這一反應(yīng)適宜在堿存在下進(jìn)行，堿可以是堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀;醇鈉，如甲醇鈉和乙醇鈉;堿金屬氫化物，如氫鈉和氫鉀，堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀和碳酸鈉，或有機(jī)胺，如三乙胺。反應(yīng)所用溶劑最好是醇，如甲醇或乙醇，或其他極性溶劑如二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度范圍一般從0℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，最好從20℃到80℃，反應(yīng)時(shí)間的范圍從0.2到24小時(shí)，最好是0.5到2小時(shí)。
B、通式Ⅳ化合物和通式Ⅴ化合物反應(yīng)得到通式Ⅵ化合物。如果需要，通式Ⅵ化合物的苯并咪唑核上的氮原子可以烷基化，或者脫去保護(hù)基團(tuán)，形成通式Ⅰ的化合物，如果需要，進(jìn)而可再形成鹽或溶劑化物。
式Ⅳ中，R1和R2如上述定義，R10和R10′是相同或不同的基團(tuán)，它們可以是氫，高達(dá)6碳原子的低級(jí)烷基或可轉(zhuǎn)成低級(jí)烷基的基團(tuán)和原子，條件是當(dāng)R10和R10′中有一個(gè)是低級(jí)烷基或可轉(zhuǎn)成低級(jí)烷基的基團(tuán)或原子時(shí)，則R10和R10′中的另一個(gè)基團(tuán)為氫。
式Ⅴ中，R4，R5，R6和n如上述定義，R11是離去基團(tuán)，如鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基或烷氧基羰氧基或氫。R11上的酰氧基、烷氧基和烷氧羰氧基最好有1-3碳原子。
通式Ⅳ化合物與R11代表離去基團(tuán)的通式Ⅴ化合物反應(yīng)最好是二者一起加熱反應(yīng)。例如，通式Ⅴ化合物可為酸、酰氯和酸酐，包括R6(CR4R5)COOH和鹵代甲酸酯制成的混合酸酐，反應(yīng)需在酸催化劑，如鹽酸存在下進(jìn)行。
C、通式Ⅶ化合物和通式Ⅷ化合物反應(yīng)生成通式Ⅸ化合物。
式Ⅶ中，R2，R3，R4，R5和R6如上述定義。
R1-(CH2)p
Ⅷ式Ⅷ中，R1如上述定義，P是0-5整數(shù)。
式Ⅸ中，R1，R2，R3，R4，R5和R6如上述定義。
將式Ⅸ化合物氫化后，得到式Ⅰ化合物，式Ⅰ中，A是-NR(CH2)m-和R1，R2，R3，R4，R5和R6，n和m如上述定義。
實(shí)例14-芐氧基苯并咪唑的制備
將3-芐氧基-1，2-二氨基苯1.6克(0.0073摩爾)和甲酸2.6克(0.057摩爾)加熱回流1.5小時(shí)，將所得混合物冷卻，溶于二氯甲烷中，用10%碳酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空下蒸干，殘留物從乙氰中重結(jié)晶，得到0.75克題目化合物，收率46%，熔點(diǎn)165°～167℃。
實(shí)例24-芐氧基-2-甲基苯并咪唑的制備
將氫氧化鈉2.0克(0.049摩爾)在4毫升水中的溶液在室溫下滴加到7.3克(0.049摩爾)4-羥基-2-甲基苯并咪唑的300毫升乙醇的攪拌溶液中，該溶液攪拌10分鐘，滴加入6.3克(0.049摩爾)芐基氯，反應(yīng)混合物加熱回流20小時(shí)，冷卻至室溫，減壓除去揮發(fā)物，得到的殘留物溶于二氯甲烷中，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后，減壓除去二氯甲烷，得到的油在硅膠上層析，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脫，得到4.3克4-芐氧基-2-甲基苯并咪唑，收率37%，0.018摩爾，熔點(diǎn)119～121℃。
實(shí)例3-8按如上所述的相同方法制得下列化合物。
4-芐氧基-2-乙基苯并咪唑，熔點(diǎn)78～80℃，收率33%;
5-芐氧基-2-甲基苯并咪唑，熔點(diǎn)164～165℃，收率17%;
4-(對(duì)-氯代芐氧基)-2-甲基苯并咪唑，熔點(diǎn)230～231℃收率7%。
4-(對(duì)-氟代芐氧基)-2-甲基苯并咪唑，熔點(diǎn)203～205℃，收率22%。
4-芐氧基-2-羥甲基苯并咪唑，熔點(diǎn)146～147℃，收率3%。
2-甲基-4-苯乙氧基苯并咪唑，熔點(diǎn)176～178℃，收率15%。
實(shí)例94-芐氨基-2-甲基苯并咪唑的制備
3.8克(0.026摩爾)4-氨基-2-甲基苯并咪唑、2.7克(0.026摩爾)苯甲醛和0.05克對(duì)甲苯磺酸在250毫升甲苯中回流20小時(shí)，回流期間分去生成的水，然后冷卻，減壓除去揮發(fā)物，將所得的殘留物懸浮于150毫升甲醇，加入1.8克(0.048摩爾)NaBH4，該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓除去甲醇，殘留物溶于二氯甲烷中，用水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾后，減壓除去二氯甲烷，殘留物在硅膠上柱層析，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脫，得到0.1克(0.00042摩爾)的4-芐氨基-2-甲基苯并咪唑。
NMR δ(CDCl3)2.45(S，3H)，4.40(S，2H)，6.30(dd，1H)，6.70(dd，1H)，6.95(dd，1H)，6.95(dd，1H)，7.05-7.40(m，5H)。
實(shí)例104-芐氧基-1，2-二甲基苯并咪唑和7-芐氧基-1，2-二甲基苯并咪唑的制備
將0.17克(0.0042摩爾)NaOH在30毫升水中的溶液于攪拌下滴加到0.5克(0.021摩爾)4-芐氧基-2-甲基苯并咪唑，0.71克(0.021摩爾)硫酸氫四丁基銨鹽，和0.48克(0.0033摩爾)碘甲烷在30毫升二氯甲烷的混合物中，該混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻，分出有機(jī)層，減壓除去揮發(fā)物，得到油狀物，將其懸浮于乙醚中，濾掉碘化四丁胺，除去揮發(fā)物，殘留物在硅膠上柱層析，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脫，得到0.24克(0.00095摩爾)異構(gòu)產(chǎn)物4-芐氧基-1，2-二甲基苯并咪唑和7-芐氧基-1，2-二甲基苯并咪唑，收率45%，熔點(diǎn)100-101℃。
下表2中的化合物11-24可按照方法A或B制備。
化合物11，18，21和22的1H NMR-數(shù)據(jù)列于下面表3。
表31H NMR化合物 溶劑 NMR δ序號(hào)11 CDCl34.0(s，2H)，5.15(s，2H)，6.75(d，1H)，7.0-7.4(m，7H)18 CD3OD 5.25(s，2H)，6.8(d，1H)，7.05(t，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.6(d，2H)21 DMSO 2.45(s，3H)，4.9(s，4H)，6.25(d，1H)，J＝8Hz，6.8(m，2H)，7.2(m，2H)，7.25(s(broad)，8H)22 CDCl32.15(s，3H)，2.25(s，3H)，3.0(t，2H)，3.1(t，2H)，4.3(t，2H)，4.45(t，2H)，5.25(s，2H)，5.35(s，2H)，6.7(d，1H)，6.75(dd，2H)，6.85(d，1H)，6.9(d，1H)，7.0(dd，2H)7.1-7.2(m，5H)，7.25-7.4(m，10H)，7.5-7.6(m，4H)
下面實(shí)例說明用于實(shí)例1-10和表1中舉例化合物的中間體。
實(shí)例Ⅰ2，3-二氨基苯酚的制備
2，3-二硝基苯酚(80%)25克(0.11摩爾)溶于700毫升乙醇中，加入0.5克Pd/C，該混合物在室溫下氫化，直到停止攝取氫為止(4小時(shí))。該溶液在氮?dú)饬髦羞^濾(硅藻土)，在真空中蒸發(fā)至干，得到18克題目化合物，為一種不穩(wěn)定的油，立即用于下步反應(yīng)。
實(shí)例Ⅱ2，3-二乙酰氨基苯酚的制備
將38毫升(0.40摩爾)的醋酐加入到實(shí)例Ⅰ得到的18克(0.11摩爾)2，3-二氨基苯酚中，該混合物攪拌45分鐘，加入50毫升冰水，攪拌30分鐘后，濾出產(chǎn)物，干燥，得15.8克題目化合物。
實(shí)例Ⅲ4-羥基-2-甲基苯并咪唑的制備
將15.8克(0.076摩爾)的2，3-二乙酰氨基苯酚加入到6.8摩爾濃度的氫氧化鈉溶液中，該混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻，用2摩爾濃度鹽酸調(diào)節(jié)pH至8.5，濾出固體，用水洗滌，干燥，得到7.6克題目化合物。
實(shí)例Ⅳ4-羥基-2-羥甲基苯并咪唑的制備
將1.1克(0.0087摩爾)的2，3-二氨基苯酚和2克(0.026摩爾)的乙醇酸加入到40毫升4摩爾濃度的鹽酸中，該溶液加熱回流20小時(shí)，冷卻后，反應(yīng)混合物用10摩爾濃度的NaOH堿化到pH8.5，減壓除去揮發(fā)物，殘油懸浮于甲醇中，過濾，濾液真空蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠上層析，用二氯甲烷∶甲醇(10∶2)洗脫，得到0.78克題目化合物。
實(shí)例Ⅴ3-芐氧基-1，2-二氨基苯的制備
將1克雷尼鎳加到2克(0.0073摩爾)3-芐氧基-1，2-二硝基苯在300毫升乙醇中的溶液中，該混合物在室溫和大氣壓下氫化，直到停止攝取氫時(shí)為止(30分鐘)，將無色溶液過濾(硅藻土)，真空蒸發(fā)至干，得到1.6克題目化合物，為一不穩(wěn)定油，立即用于下步反應(yīng)。
可將本發(fā)明化合物配制成藥物制劑供臨床使用，使用方法有口服、直腸給藥和注射以及其它方法等。該藥物制劑含有本發(fā)明化合物及可作藥用的載體，載體可為固體、半固體或液體稀釋劑或膠囊，這些藥物制劑是本發(fā)明更進(jìn)一步的目的。一般制劑中，活性化合物的量在0.1～95%(重量)，注射制劑為0.2～20%(重量)，口服制劑為1～50%(重量)。
在制備含有本發(fā)明化合物的藥物制劑中，制備劑量單位的口服制劑可將選用的化合物與固體或粉狀載體以及潤滑劑混合，這些載體有如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、支鏈淀粉，纖維素衍生物，明膠或其他合適的載體;潤滑劑有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸Steryl鈉、聚乙二醇蠟。然后，將上述混合物加工成顆?；驂撼善?。為了保護(hù)活性化合物免受胃酸降解，而要求在胃中保持劑量，可采用腸溶包衣，腸溶包衣可從藥用的腸溶包衣材料中選擇，如蜂蠟、紫膠，可形成陰離子膜的多聚物，如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、部分甲基酯化的甲基丙烯酸多聚物等，如果需要，還可加入合適的增塑劑，為了區(qū)別不同活性化合物或含不同量的活性化合物壓成的片子，可在包衣材料中加入各種染料。
軟膠囊可用含有活性化合物或本發(fā)明化合物、植物油、脂肪或適合于軟膠囊的其它賦形劑的混合物的膠囊制備而成。它也可用如上述的方法進(jìn)行腸包衣。硬膠囊含有活性化合物的顆粒或腸溶包衣顆粒，也可含活性化合物和固體粉狀載體，如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠，還可用上述方法進(jìn)行腸溶包衣。
直腸用劑量單位制劑可制成栓劑或明膠直腸膠囊。栓劑含有與中性脂肪基質(zhì)混合的活性物質(zhì)，明膠直腸膠囊含有植物油、石蠟油或其它適合于該膠囊的賦形劑混合的活性物質(zhì)，這種膠囊可制成隨時(shí)可用的微型灌腸劑，或制成干的微型灌腸劑，可在使用前用合適的溶劑重新配制。
口服液可制成糖漿劑或懸浮液，例如，含有0.2～20%(重量)的活性組份和賦形劑的溶液或懸浮液，這些溶液或懸浮液由糖或糖醇及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物組成。如果需要，這種液體制劑還可含著色劑、芳香劑、糖精和羧甲基纖維素或其它增稠劑?？诜褐苿┮部芍瞥筛煞郏褂们霸儆煤线m的溶劑配制。
將本發(fā)明化合物溶于藥用溶劑中可制成注射用溶液，濃度最好為0.1%～10%(重量)。這些溶液也可含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并可制成不同單位劑量的安瓿和管形瓶，也可將注射用溶液先制成干粉劑，使用前臨時(shí)用適宜的溶劑配制。
活性物質(zhì)的每天典型的劑量范圍變化較大，將取決于各種因素，如每個(gè)病人的具體需要，給藥途徑和疾病情況。一般來說，口服和注射用制劑中活性物質(zhì)的劑量為5-500毫克/天。
含有本發(fā)明化合物作為活性組份的藥物制劑舉例說明如下。
實(shí)例11糖漿劑含有1%(重量/體積)活性物質(zhì)的糖漿劑由下列組份制備4-芐氧基-2-甲基苯并咪唑 1.0克糖(粉狀) 30.0克糖精 0.6克甘油 5.0克芳香劑 0.05克乙醇(96%) 5.0克蒸餾水 適量至最后體積 100毫升糖和糖精溶于60克溫水中，冷卻后，將該酸加成鹽溶于糖溶液和甘油中，加入芳香劑的乙醇溶液，然后用水稀釋到100毫升。
上面得到的活性物質(zhì)可用其它藥用的酸加成鹽代替。
實(shí)例12腸溶包衣片含有20毫克活性化合物的腸溶包衣片可由下列組份制得Ⅰ 4-(對(duì)-氟芐氧基)-2-甲基-苯并咪唑 200克乳糖 700克甲基纖維素 6克聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)) 50克硬脂酸鎂 15克碳酸鈉 6克蒸餾水 適量Ⅱ 醋酸鄰苯二甲酸纖維素 200克十六醇 15克異丙醇 2000克二氯甲烷 2000克Ⅰ、將4-(對(duì)-氟芐氧基)-2-甲基-苯并吡唑(粉狀)、乳糖和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮混合，用甲基纖維素和碳酸鈉的水溶液將其制成濕顆粒，強(qiáng)制過篩，所得顆粒在烘箱中烘干，再將干顆粒與硬脂酸鎂混合，該干燥的混合物壓成片心(10000片)，每片含20毫克活性物質(zhì)，壓片機(jī)采用直徑為6毫米的沖頭。
Ⅱ、在Manesty包衣設(shè)備(Accela Cota
)中，將醋酸鄰苯二甲酸纖維素和十六醇在異丙醇/二氯甲烷中的溶液噴霧到片子Ⅰ上，最后片子的重量為110毫克。
實(shí)例13靜脈內(nèi)用溶液靜脈內(nèi)注射劑(每毫升含有4毫克活性化合物)可從下列組份制備4-(對(duì)-氯芐氧基)-2-甲基苯并咪唑 4克聚乙二醇(注射用)400 400克磷酸氫二鈉 適量無菌水 加到最終體積至 1000毫升將4-(對(duì)-氯芐氧基)-2-甲基苯并咪唑溶于聚乙二醇400中，加入550毫升水，通過加入磷酸氫二鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7.4，然后加水到最終體積為1000毫升，該溶液通過0.22毫微米過濾器過濾，濾液直接灌裝入10毫升無菌安瓿中并封口。
權(quán)利要求
1.通式I化合物或其藥用鹽或溶劑化物，
其中，R1代表取代或非取代芳基或環(huán)烷基(非取代的環(huán)基中含3-8個(gè)碳原子)，或金剛烷基；R2代表氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；R3代表氫，低級(jí)烷基、在烷基中含1-4個(gè)碳原子的苯烷基或帶有含3-8個(gè)碳原子的環(huán)基和含1-4個(gè)碳原子的烷基的環(huán)烷基-烷基；n是0-6的整數(shù)；R4代表氫或低級(jí)烷基；R5代表氫或低級(jí)烷基；R6代表氫、低級(jí)烷基、取代或非取代芳基或當(dāng)n是1-6，則為羥基，n為0時(shí)，則為氨基，或烷氧基、二烷基氨基(烷基含1-4個(gè)碳原子)；A代表亞烷基或亞鏈烯基，亞烷基可任意聯(lián)結(jié)或插入選自O(shè)、S和NR的任意取代的雜原子，NR中的R是氫、低級(jí)烷基、帶有含1-4碳原子的烷基的苯烷基或帶有含3-8個(gè)碳原子的環(huán)基和含1-4碳原子的烷基的環(huán)烷基-烷基，條件是，當(dāng)a)n是O和R2，R3和R1都是氫時(shí)，那么，A-R1基團(tuán)不是7-芐氨基或7-(4′-甲氧基)-芐氨基；和當(dāng)b)n是1和R3，R4和R5都是氫，R2是4-甲基，R6是乙基、苯基、芐基，或(4′-甲氧基)-苯基時(shí)，那么，A-R1不是7-芐氧基；和當(dāng)c)n是0，R2是4-甲基，R3是氫和R6是苯基時(shí)，那么，A-R1基團(tuán)不是7-芐氧基。
2.按照權(quán)利要求
1的通式Ⅰ化合物，其中，R1代表通式Ⅱ的取代或非取代芳基，
式Ⅱ中，R7，R8，R9分別各代表氫，高達(dá)6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，高達(dá)6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，鹵素，最好是氯或氟，或下列結(jié)構(gòu)式之一的雜環(huán)芳基，該基團(tuán)上的R7和R8如上述含義，
R2代表氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、含1-6碳原子的低級(jí)烷氧基、氯、溴或氟;R3，R4和R5是相同或不相同的，可代表氫或含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基;R6代表氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、羥基或如上述對(duì)R1所限定的取代或非取代的芳基，因而R1和R6是相同或不同的基團(tuán);n是0-6的整數(shù);A代表高達(dá)6個(gè)碳原子的亞烷基或亞鏈烯基，亞烷基可任意聯(lián)結(jié)或插入選自O(shè)、S和NR的可能取代的雜原子，NR中的R是氫或含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
3.按照權(quán)利要求
1的化合物，其中A是-O-CH2-，R1是苯基，R2，R3，R4，R5和R6都是氫和n是1。
4.按照權(quán)利要求
1的化合物，其中A是-O-CH2-，R1是苯基，R3是甲基，R2，R4，R5和R6都是氫和n是1。
5.含有權(quán)利要求
1-4中之一的化合物作為活性組份的藥物組合物。
6.權(quán)利要求
1-4中之一所定義的化合物或其可作治療用的鹽，用來抑制哺乳動(dòng)物和人的胃酸分泌。
7.權(quán)利要求
1-4中之一所定義的化合物或其可作治療用的鹽，用來保護(hù)哺乳動(dòng)物和人胃腸道細(xì)胞。
8.權(quán)利要求
1-4中之一所定義的化合物或可其作治療用的鹽，用來治療哺乳動(dòng)物和人的胃腸道炎癥疾病。
9.通過使用通式Ⅰ化合物或其藥用鹽或溶劑化物抑制哺乳動(dòng)物和人的胃酸分泌的方法，
其中，R1代表取代或非取代芳基或環(huán)烷基(非取代的環(huán)基中含3-8個(gè)碳原子)，或金剛烷基;R2代表氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素;R3代表氫或低級(jí)烷基，帶有含1-4個(gè)碳原子烷基的苯烷基或帶有含3-8個(gè)碳原子環(huán)基和含1-4個(gè)碳原子烷基的環(huán)烷基-烷基;n是0-6的整數(shù);R4代表氫或低級(jí)烷基;R5代表氫或低級(jí)烷基;R6代表氫、低級(jí)烷基、取代或非取代芳基、或當(dāng)n為1-6時(shí)，則為羥基、或當(dāng)n是0時(shí)，則為氨基、或烷氨基和二烷基氨基(烷基中含1-4個(gè)碳原子);A代表亞烷基或亞鏈烯基，亞烷基可任意聯(lián)結(jié)或插入選自O(shè)、S和NR的任意取代的雜原子，NR中R是氫、低級(jí)烷基、帶含1-4個(gè)碳原子的烷基的苯烷基或帶含3-8個(gè)碳原子的環(huán)基和含1-4個(gè)碳原子的烷基的環(huán)烷基-烷基。
10.通過使用權(quán)利要求
9所定義的化合物或其可作治療用的鹽治療哺乳動(dòng)物和人胃腸道炎癥疾病的方法。
11.權(quán)利要求
9所定義的化合物在制備具有抑制胃酸分泌作用的藥物組合物時(shí)的應(yīng)用方法。
12.權(quán)利要求
9所定義的化合物在制備對(duì)腸道炎癥疾病有抗炎作用的藥物組合物時(shí)的應(yīng)用方法。
13.制備權(quán)利要求
1所述的通式Ⅰ化合物的方法，A、通式Ⅱ化合物和通式Ⅲ化合物反應(yīng)得到通式Ⅰ化合物，
式Ⅱ中，R2，R3，R4，R5和R6如上述定義，式Ⅲ中，R1如上述定義，X1是-OH、-SH、或-NHR和X2是離去基團(tuán)，式Ⅰ中，R1，R2，R3，R4，R5和R6如上述定義，m是1-6的整數(shù)和A是-O(CH2)m、-S(CH2)m或-NR(CH2)m;B、通式Ⅳ化合物和通式Ⅴ化合物反應(yīng)得到通式Ⅵ化合物，如果需要，苯并咪唑核上的氮原子可烷基化，或者除去保護(hù)基團(tuán)，形成通式Ⅰ化合物，如果需要，可進(jìn)一步形成通式Ⅰ化合物的鹽或溶劑化物，
式Ⅳ中，R1和R2如上述定義，R10和R10′是相同或不相同的基團(tuán)，各自代表氫，高達(dá)6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或可轉(zhuǎn)化成低級(jí)烷基的基團(tuán)或原子，條件是當(dāng)R10和R10′中的一個(gè)基團(tuán)為低級(jí)烷基或可轉(zhuǎn)變成低級(jí)烷基的基團(tuán)或原子時(shí)，則R10和R10′中的另一個(gè)基團(tuán)為氫，式Ⅴ中，R4，R5，R6和n如上述定義，R11是離去基團(tuán)或氫，
C、通式Ⅶ化合物和通式Ⅷ化合物反應(yīng)形成Ⅸ化合物，再經(jīng)氫化得到通式Ⅰ化合物，
式Ⅶ中，R2，R3，R4，R5和R6如上述定義，
式Ⅷ中，R1如上述定義，P是0-5的整數(shù)，
式Ⅸ中，R2，R3，R4，R5和R6如上述定義，式Ⅰ中，A是-NR(CH2)m-和R1，R2，R3，R4，R5，R6，n和m如上述定義。
14.如在權(quán)利要求
1-13中所要求的基本描述的化合物、藥物制劑，它們的制備方法和醫(yī)學(xué)用途。
專利摘要
通式I的新化合物，它的制備方法，含這類化合物作為活性組份的藥物組合物及該類化合物在醫(yī)學(xué)上的用途。
文檔編號(hào)C07D409/06GK87107175SQ87107175
公開日1988年5月11日 申請(qǐng)日期1987年10月27日
發(fā)明者卡林·貝吉塔·布賴芬, 斯狄·阿克·英格馬·卡爾遜, 帕·倫納特·林特貝格, 安妮·希立維·馬特森, 馬斯·彼得·諾德堡, 比·耶爾恩·摩根·加布里埃爾·瓦爾馬克 申請(qǐng)人:哈斯萊股公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan