專利名稱：用于治療和控制骨髓增生性疾病的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物的使用方法和包括其的組合物的制作方法
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療、預(yù)防和/或控制骨髓增生性疾病和相關(guān)綜合癥的方法，其包括單獨或者與其它治療結(jié)合給以選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物。
2.發(fā)明背景2.1MPD的病理學(xué)骨髓增生性疾病(MPD)是指一類具有造血干細(xì)胞純系異常特征的病癥。參見例如Current Medical Diagnosis & Treatment，499頁(第37版，Tierney等人編，Appleton & Lange，1998)。因為干細(xì)胞會產(chǎn)生脊髓、紅細(xì)胞、和血小板細(xì)胞，因此，在所有這些細(xì)胞系中都可以看見定性和定量的變化。同前。
MPD被進(jìn)一步根據(jù)主要增生的骨髓細(xì)胞類型進(jìn)行細(xì)分。紅血球過量被分為″真性紅細(xì)胞增多癥(PRV)″或″奧斯勒氏病″類型，血小板過量被分為″原發(fā)性(或特發(fā)性)血小板增多癥(thrombocythemia)(PT)″類型，粒細(xì)胞過量被分為″慢性骨髓性白血病(CML)″類型。MPD的第四子類是″原因不明的骨髓組織異生(AMM)″，其特征在于骨髓纖維化和骨髓外血細(xì)胞生成。(Cecil Textbook of Medicine，922頁(第20版，Bennett和Plum編，W.B.Saunders Company，1996)。這些病癥被歸在一起是因為所述疾病可以從一種形式轉(zhuǎn)化為另一種，并且因為一般都會看到混合病癥。上述Tierney等的文章，499頁。所有的脊髓增生病都可能自然或者因突變治療而發(fā)展成急性白血病。同前。
大部分具有PRV的患者都存在與血容量擴(kuò)大以及血液粘度增加有關(guān)的癥狀，同前，在500頁。常見的陳訴包括頭痛，眩暈，耳鳴，視力模糊，以及疲勞。同前。在75％的病例中，脾有可觸知性增大，但是當(dāng)成象時，幾乎都存在脾腫大的情況。同前。血栓癥是最常見的PRV并發(fā)癥，并且是這種病癥中發(fā)病和死亡的主要病因。血栓癥看起來與血粘度增加和血小板功能異常有關(guān)。同前。百分之六十具有PRV的患者都是男性，并且目前中值年齡是60歲。在40歲以下的成年人中很少發(fā)生。同前。
血栓癥還是遭受PT的患者常見的并發(fā)癥。(Cecil Textbook ofMedicine，922頁(第20版，Bennett和Plum編，W.B.Saunders Company，1996)。每微升血小板計數(shù)≥6×105已經(jīng)開始被診斷為PT。Tefferi等人，Mayo Clin Proc 69651(1994)。大部分患者在被診斷為PT時是無癥狀的，通常是通過偶然發(fā)現(xiàn)外周血液血小板計數(shù)增加而被診斷出來的。Bennett和Plum，同前，在922頁。但是，大約四分之一的患者或者具有血栓形成或者具有出血情況。同前。PT很少轉(zhuǎn)變成急性白血病或AMM，且大部分患者具有正常的預(yù)期壽命。同前，在923頁。然而，具有PT的患者中，至少有三分之一的最終要遭受嚴(yán)重的血栓出血并發(fā)癥。同前。
在CML患者中，通常在早期時保持正常的骨髓功能。上述Tierney等的文章，503頁。這種病通常保持穩(wěn)定數(shù)年，之后轉(zhuǎn)變成更明顯的惡性病。同前。CML最終會發(fā)展成原始細(xì)胞危象(blastcrisis)，這很難與急性白血病區(qū)分開來。同前。CML通常是中年人(目前的中值年齡是42歲)的一種病癥，同前。在沒有感染、骨骼疼痛、和脾腫大的情況下，疾病的加速往往與發(fā)燒有關(guān)。同前。CML實驗結(jié)果的標(biāo)志之一是，白細(xì)胞計數(shù)增加診斷時，中值白細(xì)胞計數(shù)是150,000/微升。同前。CML的中值存活率是3-4年。同前，在505頁。一旦該疾病發(fā)展到加速或者摧毀性的程度，存活率通常就要按月來計。同前。
AMM的特征在于骨髓纖維化、脾腫大、和成白紅細(xì)胞增多的周圍血液圖像中具有淚狀紅細(xì)胞異形。上述Tierney等人的文章，502頁。AMM在超過50歲的成年人中發(fā)病，并且在發(fā)病通常是隱伏的。同前。隨后在該疾病的過程中，當(dāng)骨髓逐漸變得更加纖維化時，發(fā)生骨髓衰竭。同前。貧血變得很嚴(yán)重。同前?？赡馨l(fā)生痛苦的脾梗塞急性發(fā)作。在AMM晚期時還會發(fā)生嚴(yán)重的骨骼疼痛和肝功能衰竭。同前。從診斷時間到中值存活率大約是5年時間。同前，在503頁。
對于MPD的確切病因還不清楚。新近資料提出，其涉及到某些生長因子。比如，在PRV和PT兩者中，與正常的紅色祖細(xì)胞相反，在沒有促紅細(xì)胞生成素的情況下，由于對于類似胰島素的生長因子I的超敏性，奧斯勒氏病紅色祖細(xì)胞可能會在體外增加。Harrisort′sPrinciples of lnternal Medicine，701頁(第15版，Braunwald等人編，McGraw-Hil1，2001)。在AMM中，過量生成III型膠原蛋白已經(jīng)被認(rèn)為是由血小板衍生的生長因子或轉(zhuǎn)變生長因子β(TGF-β)造成的。同前。在703頁；也可參見Martyr-，Leuk Lyinphoina 61(1991)。
在某些MPD形式中，能看到特定的染色體變化。比如，有文件表明，有很小百分比的未經(jīng)治療的PRV患者有非隨機(jī)的染色體異常，如20q-、三體性8或9，而20q-、13q-、三體性1q在AMM患者中常見。Harrison′s Principles of Internal Medicine，701-3頁(第15版，Braunwald等編，McGraw-Hill，2001)。在90％以上具有典型CML的患者以及某些具有PRV的患者的骨髓細(xì)胞中存在費城染色體。參見，例如，Kurzrock等，N Engl J Med 319990(1988)。費城染色體是由染色體9和22的長臂之間物質(zhì)的平衡易位產(chǎn)生的。在染色體9的長臂譜帶q34上發(fā)生斷裂時，細(xì)胞癌基因C-ABL易位到稱作斷點簇區(qū)域(bcr)的染色體22的位置上。這兩種遺傳序列的并列產(chǎn)生新的混合基因(BCR/ABL)，其編碼一種新型的分子量為210,000kD的蛋白質(zhì)(P210)。該P210蛋白質(zhì)，一種酪氨酸激酶，可能在引起CML細(xì)胞的無控增殖中起作用。參見例如，Daley等，Science 247824(1990)。
在暴露于電離輻射下時，CML類型MPD的危險也會增加。1945年日本原子彈爆炸中的幸存者已經(jīng)具有增加的CML發(fā)病率，峰值發(fā)生在爆炸5-12年之后，并且看來與劑量有關(guān)。Cecil Textbook ofMedicine，925-926頁(第20版，Bennett和Plum編，W.B.SaundersCompany，1996)。強(qiáng)直性脊柱炎和子宮頸癌的輻射治療已經(jīng)增加了CML的發(fā)病率。同前。
MPD發(fā)病率的變化取決于疾病的形式。CML構(gòu)成美國所有白血病病例的1/5。同前，在920頁。在美國，每年大約診斷出4300例新的CML病例，占MPD病例的一大半(eMedicine網(wǎng)址，骨髓增生性疾病)。每年，每1,000,000人中就診斷出5-17名PRV。同前。因為在這種病癥方面的流行病學(xué)研究不充分，因此PT和AMM的準(zhǔn)確發(fā)病率還不曾知曉。同前。國際上，CML看起來以近似相等的頻率影響著所有的種族。據(jù)報道說，PRV在日本較低，即，每年第1,000,000人有2例。同前。
2.2MPD的治療PRV的治療選擇是放血。Current Medical Diagnosis &Treatinent，501頁(第37版，Tierney等編，Appleton & Lange，1998)。每周除去一單元血液(大約500毫升)，直到血細(xì)胞比容低于45％。同前。因為反復(fù)的放血會產(chǎn)生缺鐵癥，因此，對放血的要求不得不逐步降低。同前。重要的是要避免使用醫(yī)學(xué)補(bǔ)鐵手段，因為這可能會妨礙放血計劃的目標(biāo)。同前。
在更嚴(yán)重的PRV病例中，使用骨髓抑制療法。同前。一種廣泛使用的骨髓抑制劑是羥基脲。同前。羥基脲是抑制核糖核苷酸還原酶的口服制劑。Bennett和Plum，同前，在924頁。常用量是經(jīng)口500-1500mg/d，在不把嗜中性粒細(xì)胞計數(shù)降低到＜2000/微升的情況下，調(diào)節(jié)得使血小板保持＜500,000/微升。Tierney等，同前，在501頁。羥基脲的副作用包括輕微的胃腸不適，可逆的嗜中性白血球減少癥，和粘膜皮膚損害。Bennett和Plum，同前，在924頁。也可以使用白消安，劑量為4-6mg/d，使用4-8周。上述Tierney等人的文章，501頁。α-干擾素已經(jīng)表明具有一定的控制該疾病的能力。常用量是2-5百萬單位，每周皮下注射3次。同前。阿那格雷也已經(jīng)被許可用于治療血小板增多癥。同前。一些骨髓抑制劑，如烷基化劑和放射性磷(32p)，已經(jīng)表明有增加的使PRV轉(zhuǎn)化為急性白血病的危險。同前。長期使用骨髓抑制劑可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制延長。
大部分權(quán)威機(jī)構(gòu)都同意，PT的治療應(yīng)該旨在降低具有血栓癥歷史以及具有心血管危險因子的患者的血小板水平。Bennett和Plum，同前，在923頁。但是，還沒有看到特定療法的優(yōu)點，考慮的因素有可獲得的治療劑可能會引起白血病。同前。當(dāng)治療方法確定時，起始藥物是羥基脲或阿那格雷。同前，在924頁。阿那格雷是一種可能涉及到抑制巨核細(xì)胞成熟的口服制劑。同前。起始劑量是0.5mg，每天施用4次。同前。這一制劑在患有心臟病的老年患者中相對禁用。同前。α-阿爾法干擾素也可以用于治療PT。同前。
目前，對于AMM沒有特異療法。上述Tierney等人的文章，502頁。AMM的控制是針對癥狀的。貧血患者在輸血中輸以紅細(xì)胞。同前。在1/3的病例中，雄激素如康復(fù)龍(每天口服200mg)、或睪酮會有助于降低輸血需求，但是女性對此容忍性差。同前。脾切除術(shù)適用于脾腫大癥的治療，這導(dǎo)致經(jīng)常發(fā)生疼痛的急性發(fā)作、嚴(yán)重的血小板減少、或不能接受的高的紅細(xì)胞輸血需求。同前。α-干擾素(皮下注射2-5百萬單位，每周3次)在某些病例中會產(chǎn)生好轉(zhuǎn)。同前。
CML不需要即時治療，除非白細(xì)胞(WBC)計數(shù)超過200,000每微升，或者有白細(xì)胞停滯的跡象(陰莖異常勃起；靜脈血栓形成；精神混亂；或者呼吸困難)，或者出現(xiàn)脾梗塞。同前，在504頁。標(biāo)準(zhǔn)的CML療法由組成包括服用羥基脲。同前。羥基脲必須無間斷地施用，因為中斷藥物后幾天的時間內(nèi)白細(xì)胞計數(shù)就會升高。同前。重組體α-干擾素已經(jīng)在很大程度上代替了羥基脲作為初步治療的選擇，并且既可以延長慢性期的持續(xù)時間，又可以延長總的存活率。同前。干擾素，不象其它的緩和藥劑，可以抑制費城染色體并允許出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)正常的細(xì)胞。同前。
盡管對CML慢性期的骨髓抑制療法的響應(yīng)很使人滿意，但是，治療僅僅起緩和作用，疾病始終是致命的。同前。唯一可利用的有療效的療法是外源性骨髓移植。同前。這一治療對于具有HLA-匹配同胞的60歲以下的成年人是有效的。同前。大約60％的成年人在骨髓移植后能長期健康地生活。同前。但是，這種治療受到給體源和患者年齡的限制。對于移植后復(fù)發(fā)的CML患者，輸給來自骨髓給體的T淋巴細(xì)胞的免疫療法可以產(chǎn)生持久的癥狀緩解作用。同前，在504-5頁。CML的原始細(xì)胞危象可以用柔紅霉素、cincristine、和強(qiáng)的松治療(用于治療急性淋巴母細(xì)胞性白血病)，盡管癥狀的緩解通常時間很短。同前，在505頁。
為了找到新的治療CML的方法，已經(jīng)進(jìn)行了堅持不懈的努力。比如，合成的BCR/ABL激酶抑制劑，ST1571，誘導(dǎo)選擇性地抑制t(9；22)-載帶的腫瘤細(xì)胞在體外的生長和患者的某些響應(yīng)。參見例如，Buchdunger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 922558-2562(1995)；和Buchdunger等，Cancer Res.，56100-104(1996)。還可參見，Harrison′s Principles of Internal Medicine，714頁(第15版，Braunwald等編，McGraw-Hill，2001)。根據(jù)早期的臨床試驗，通過用阻斷RAS插入到膜中的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑抑制RAS可能會在CML中具有抗癌活性。參見Braunwald等，同前，在714頁。使用BCR/ABL肽作為腫瘤疫苗的臨床前的努力看來似乎很有前途。同前。人們正在嘗試，在再輸注之前，使用BCR/ABL反義寡核苷酸來從自體造血先祖清除殘余的白血病細(xì)胞，將作為在不誘導(dǎo)出GVHD(移植-對宿主疾病)的情況下，在最小殘余疾病(緩解期，其中白血病細(xì)胞計數(shù)低于可以通過傳統(tǒng)技術(shù)檢測的值，通?！?010惡性細(xì)胞)的設(shè)定前提下誘導(dǎo)出GVL的方法(移植-對抗-白血病)該方法處于研究之中。同前。
因為大多數(shù)用于治療MPD的療法只以癥狀為靶點，并且使用的大部分藥劑具有嚴(yán)重的副作用，有導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制或者使病癥轉(zhuǎn)化為急性白血病的危險，因此，非常需要找到新的MPD治療方法，該方法或者以病癥的根本原因為靶點，或者能提高當(dāng)前治療方法的有效性和安全性。
2.3選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物被稱作SeICIDsTM(Celgene Corporation)或選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的化合物已經(jīng)被合成并經(jīng)過測試。這些化合物強(qiáng)效抑制TNF-α的生成，但是卻在由IL1β和IL12誘導(dǎo)的LPS上顯示適度的抑制效果，對于IL6，甚至在高濃度下也不能抑制。另外，SeICIDsTM傾向于產(chǎn)生適度的IL 10激活。L.G.Corral，等，Ann.Rheum.Dis.58(第I補(bǔ)編)，1107-1113(1999)。
選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的另一個特征是，它們是強(qiáng)效的PDE4抑制劑。PDE4是在人體骨髓中和淋巴細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)的一種重要的磷酸二酯酶同功酶。該酶通過降解普遍存在的第二信使cAMP并將其保持在較低細(xì)胞水平而在調(diào)節(jié)細(xì)胞活性方面起關(guān)鍵的作用。同前。PDE4的抑制活性會導(dǎo)致cAMP濃度增加，從而使細(xì)胞因子誘導(dǎo)的LPS得到調(diào)節(jié)，包括在單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞中抑制TNF-α的產(chǎn)生。
3.發(fā)明概述本發(fā)明包含治療和預(yù)防骨髓增生性疾病(″MPD″)的方法，其包括給予需要這種治療的患者治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。本發(fā)明也包括控制MPD(例如，增長癥狀緩解時間)的方法，其包括給予需要這種治療的患者治療或預(yù)防有效量的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
本發(fā)明的一個實施方案包括將一種或多種選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物與目前用于治療、預(yù)防或控制MPD的通用療法結(jié)合使用，后者例如但不限于，羥基脲，阿那格雷，干擾素，激酶抑制劑，癌癥化學(xué)療法，干細(xì)胞移植及其它移植。
本發(fā)明的另一個實施方案包括一種降低或預(yù)防與MPD療法有關(guān)的副作用的方法，其包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者適量的本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，其用量足以降低與MPD療法有關(guān)的副作用。該實施方案包括使用本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物來預(yù)防或治療與使用MPD療法有關(guān)的副作用。該實施方案包括提高患者對于MPD療法的耐受性。
本發(fā)明的另一個實施方案包括一種增加MPD治療的治療效能的方法，其包括給予需要這種增加的治療效能的患者適量的本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，其用量足以增加MPD治療的治療效能。
本發(fā)明進(jìn)一步包括適合用于治療、預(yù)防和/或控制MPD的藥物組合物、單一單位劑型、和試劑盒，其包括本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
4.發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的第一實施方案包括治療和預(yù)防骨髓增生性疾病(″MPD″)的方法，其包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。該實施方案包括治療、預(yù)防或控制特定的MPD亞型，例如但不限于，真性紅細(xì)胞增多癥(PRV)、原發(fā)性血小板增多癥(PT)、慢性骨髓性白血病(CML)、和原因不明的骨髓組織異生(AMM)。
這里使用的術(shù)語″骨髓增生性疾病″或″MPD″意思是指，具有以下一種或多種特征的造血干細(xì)胞病癥過量生成一種或多種血液有形元素的多種可能性的造血祖細(xì)胞的克隆擴(kuò)充(例如，增加的紅細(xì)胞計數(shù)，增加的白血細(xì)胞數(shù)，和/或增加的血小板計數(shù))，費城染色體或bcr-abl基因的存在，外周血液的顯微鏡涂片上淚狀的紅細(xì)胞異形，血液造影中成白紅細(xì)胞增多，巨大的血小板異常，具有網(wǎng)狀或膠原蛋白纖維化的細(xì)胞過多的骨髓，具有低百分比前髓細(xì)胞和母細(xì)胞的顯著的左移脊髓系列，脾腫大、血栓癥、發(fā)展到急性白血病的危險或具有損害形態(tài)學(xué)的細(xì)胞髓。除非另有說明，術(shù)語″骨髓增生性疾病″或″MPD″包括真性紅細(xì)胞增多癥(PRV)，原發(fā)性血小板增多癥(PT)，慢性骨髓性白血病(CML)，和原因不明的骨髓組織異生(AMM)。在一個特定的實施方案中，術(shù)語″骨髓增生性疾病″或″MPD″不包括白血病。特定的MPD類型是PRV，PT，CML和AMM。
本發(fā)明的另一個實施方案包括控制MPD的方法，其包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
本發(fā)明的另一個實施方案包括藥物組合物，其包含選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
本發(fā)明還包括單一單位劑型，其包含選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
本發(fā)明的另一個實施方案包括治療和預(yù)防和/或控制MPD的方法，其包含給予需要這種治療、預(yù)防和/或控制的患者治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，和治療或預(yù)防有效量的第二活性劑。
第二活性劑的實例包括但是不局限于，細(xì)胞因子、皮質(zhì)甾類、核糖核苷酸還原酶抑制劑、血小板抑制劑、全反式視黃酸、激酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、反義寡核苷酸、疫苗、抗癌藥、抗真菌藥、抗炎藥、免疫抑制或骨髓抑制劑、和常規(guī)MPD療法。
不受限于理論，人們相信，某些選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物可以與常規(guī)的或其它的MPD治療或控制療法以互補(bǔ)的或協(xié)同的方式發(fā)揮作用。我們也相信，在治療或控制MPD的過程中，某些選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物起作用的機(jī)理與常規(guī)的及其它療法的機(jī)理不同。另外，我們相信，某些選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，當(dāng)給予那些難以用常規(guī)骨髓及外骨髓增殖疾病治療方法治療以及難以用沙利度胺治療的患者時是有效的。這里使用的術(shù)語″難治的″意思是指，患者對于MPD治療的響應(yīng)通過臨床標(biāo)準(zhǔn)檢驗不能令人滿意，例如，沒有顯示或者只顯示有很小的癥狀或?qū)嶒灲Y(jié)果的好轉(zhuǎn)。
同時也相信，某些療法可能會降低或消除與本發(fā)明某些選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物有關(guān)的特定的副作用，從而使得可以給患者給以更大量的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物和/或增加患者的順應(yīng)性。此外還相信，某些選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物可能會降低或消除與其它MPD療法有關(guān)的特定的副作用，從而使得可以給患者給以更大量的這種療法和/或增加患者的順應(yīng)性。
本發(fā)明的另一個實施方案包括一種試劑盒，其包含包括選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥的藥物組合物，和第二活性劑和/或使用說明書。本發(fā)明還包括包含單一單位劑型的試劑盒。
本發(fā)明的另一個實施方案包括逆轉(zhuǎn)、降低或避免與在遭受MPD的患者中給以用于治療MPD的活性劑有關(guān)的副作用的方法，其包括給予需要這種處理的患者治療或預(yù)防有效量的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。活性劑的實例包括但是不局限于本發(fā)明中描述的第二活性劑(參見部分4.2.)。
與用于治療MPD的活性劑有關(guān)的副作用的實例包括但是不局限于轉(zhuǎn)化成急性白血?。粐?yán)重的骨髓抑制；胃腸毒性，例如不限于，早期和晚期形成的腹瀉和胃腸氣脹；胃腸出血；惡心；嘔吐；厭食癥；嗜中性白血球白細(xì)胞減少癥；貧血；嗜中性白血球減少癥；乏力；腹部痛性痙攣；發(fā)燒；疼痛；體重減輕；脫水；脫發(fā)；呼吸困難；失眠；眩暈，粘膜炎，口干癥，粘膜與皮膚損害，和腎衰竭。
因為在MPD的一定階段會向白血病轉(zhuǎn)化發(fā)展，所以可能需要外周血液干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓移植。不受限于理論，我們相信，在遭受MPD的患者中聯(lián)用選擇性的抑制藥物和干細(xì)胞移植，會提供獨特的和出乎意外的協(xié)同作用。尤其是，我們相信，選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物顯示出免疫調(diào)節(jié)活性，當(dāng)同時與移植療法一起使用時，可以提供另外的或協(xié)同的效應(yīng)。
本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物可以與移植療法結(jié)合使用，以減少與移植植入方法有關(guān)的并發(fā)癥和有關(guān)移植物抗宿主疾病(GVHD)危險。因此，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防和/或控制MPD的方法，其包括在移植療法之前、過程中或之后，給予患者(例如人)選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
本發(fā)明還包括藥物組合物、單一單位劑型、和試劑盒，其包括一種或多種本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，第二活性成分，和/或用于移植療法的血液或細(xì)胞。例如，試劑盒可以包含一種或多種本發(fā)明的化合物，用于移植的干細(xì)胞和免疫抑制劑，和抗生素或其它藥物。
4.1選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物用于本發(fā)明的化合物包括外消旋、立體異構(gòu)純的或立體異構(gòu)富集的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，具有選擇性細(xì)胞因子抑制活性的立體異構(gòu)或?qū)τ钞悩?gòu)純的化合物，和其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、和前藥。優(yōu)選用于本發(fā)明的化合物是Celgene公司已知的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物(SelCIDsTM)。
這里使用的且除非另有陳述，用于本發(fā)明的術(shù)語″SeICIDsTM″包括小分子藥物，例如，非肽有機(jī)小分子，蛋白質(zhì)，核酸，低聚糖或其它大分子。優(yōu)選的化合物抑制TNF-α的形成。此外，化合物也可以對LPS誘導(dǎo)的IL1β和IL12具有適度的抑制作用。更優(yōu)選，本發(fā)明的化合物是有效的PDE4抑制劑。PDE4是在人類脊髓和淋巴血統(tǒng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的主要磷酸二酯酶同功酶中的一種。該酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞活動方面起著決定性的作用，它是通過使普遍存在的第二信使cAMP降解并將其保持在較低的細(xì)胞內(nèi)水平而起作用的。不受限于理論，對于PDE4活性的抑制會使cAMP水平增加，從而調(diào)節(jié)LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，包括抑制單核細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞中TNF-α的形成。
選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物的特定實例包括，但是不局限于，美國專利5,605,914中公開的環(huán)狀亞胺；美國專利5,728,844和5,728,845中分別公開的環(huán)烷基酰胺和環(huán)烷基腈；美國專利5,801,195和5,736,570中公開的芳基酰胺(例如，一個實施方案是N-苯甲?；?3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美國專利5,703,098中公開的酰亞胺/酰胺醚和醇(例如3-鄰苯二甲酰亞氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙烷-1-醇)；美國專利5,658,940中公開的琥珀酰亞胺和馬來酰亞胺(例如3-(3′，4′，5′，6′-四氫鄰苯二甲酰亞胺基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；WO99/06041中公開的亞氨基和酰胺基取代的烷醇異羥肟酸和美國專利6,020,358中公開的取代的苯乙基砜；和美國專利6,046,221中所述的芳基酰胺，如N-苯甲?；?3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙酰胺。這里所述的每一專利和專利申請的全部內(nèi)容在此引入作為參考。本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物不包括沙利度胺。
另外的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物屬于一類合成化合物，其典型的實施方案包括3-(1，3-二氧苯并-[f]異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮雜異吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它特定的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物屬于美國專利5,698,579和5,877,200公開的一類非多肽環(huán)酰胺，兩者都在此引入。有代表性的環(huán)酰胺包括下式的化合物 其中n值為1、2或3；R5是鄰-亞苯基，其是未取代的或被1-4個取代基取代，所述取代基每一個都獨立地選自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲?；?，甲氧甲?；跫柞；阴；?，氨基甲?；?，乙酰氧基，羧基，羥基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，酰基胺基，1-10個碳原子的烷基，1-10個碳原子的烷基，和鹵素，R7是(i)苯基或被一個或多個取代基取代的苯基，其中所述取代基各自獨立地選自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙?；?，氨基甲?；?，乙酰氧基，羧基，羥基，氨基，1-10個碳原子的烷基，1-10個碳原子的烷氧基，和鹵素，(ii)未取代的或被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲?；?，甲氧甲?；?，丙氧甲?；?，乙?；被柞；?，乙酰氧基，羧基，羥基，氨基，1-10個碳原子的烷基，1-10個碳原子的烷氧基，和鹵素，(iii)萘基，和(iv)芐氧基；R12是-OH，1-12個碳原子的烷氧基，或-NR8R9，R8是氫或1-10個碳原子的烷基；和R9是氫，1-10個碳原子的烷基，-COR10，或-SO2R10，其中R10是氫、1-10個碳原子的烷基、或苯基。
這一種類的具體化合物包括，但是不局限于3-苯基-2-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酸；3-苯基-2-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酰胺；3-苯基-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酸；3-苯基-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酰胺；3-(4-甲氧苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-基)丙酸；3-(4-甲氧苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酸；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-基)丙酸；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基))丙酸甲酯；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基))丙酸；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧苯基))丙酸；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧苯基))丙酸；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧苯基)丙酰胺；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧苯基)丙酰胺；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧苯基)丙酸甲酯和，3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧苯基))丙酸甲酯。
其它具體的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物包括WO99/06041中公開的亞酰胺和酰胺基取代的鏈烷醇異羥肟酸，其在此引入作為參考。這種化合物的實例包括但是不局限于 其中，R1和R2，當(dāng)彼此獨立考慮時，各自為氫，低級烷基，或者，當(dāng)與其連接的所述的碳原子合起來時，R1和R2是鄰亞苯基，鄰亞萘基，或亞環(huán)己烷-1，2-二基，其為未取代的或被1-4個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲?；?，甲氧甲?；?，丙氧甲酰基，乙?；被柞；阴Ｑ趸?，羧基，羥基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰基胺基，1-10個碳原子的烷基，1-10個碳原子的烷氧基，和鹵素；R3是被1-4個取代基取代的苯基，所述取代基選自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲?；?，甲氧甲?；跫柞；?，乙?；?，氨基甲?；?，乙酰氧基，羧基，羥基，氨基，1-10個碳原子的烷基，1-10個碳原子的烷氧基，1-10個碳原子的烷硫基，芐氧基，3-6個碳原子的環(huán)烷氧基，C4-C6-環(huán)亞烷基甲基，C3-C10亞烷基甲基，茚滿氧基，和鹵素；R4是氫，1-6個碳原子的烷基，苯基，或芐基；R4′是氫或1-6個碳原子的烷基；R5是-CH2-，-CH2-CO-，-SO2-，-S-，或-NHCO-；
n的值為0、1、或2；和所述包含有能夠質(zhì)子化的氮原子的化合物的酸加成鹽。
另外用于本發(fā)明的具體的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物包括，但是不局限于3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-硝基鄰苯二甲酰亞胺基)丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-N-羥基-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-N-羥基-3-(3-硝基鄰苯二甲酰亞胺基)丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-N-羥基-3-(4-甲基苯二酰亞氨基)丙酰胺；3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-N-羥基-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-N-羥基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[f]異吲哚-2-基)丙酰胺；N-羥基-3-3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(3，6-二氟鄰苯二甲酰亞胺基)-N-羥基-丙酰胺；3-(4-氨基鄰苯二甲酰亞胺基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-N-羥基-丙酰胺；3-(3-氨基鄰苯二甲酰亞胺基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-N-羥基丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚)丙酰胺；3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；和N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-硝基鄰苯二甲酰亞胺基)丙酰胺。
另外的用于本發(fā)明的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物包括在苯基上取代有氧代異二氫吲哚基團(tuán)的取代的苯乙基砜。這類化合物的實例包括，但是不局限于，美國專利6,020,358中公開的那些，其在此引入，包括以下結(jié)構(gòu)式 其中，標(biāo)有*的碳原子構(gòu)成手性中心；Y是C＝O，CH2，SO2，或CH2C＝O；R1、R2、R3、和R4中的每一個均彼此獨立地為氫，鹵素，1-4個碳原子的烷基，1-4個碳原子的烷氧基，硝基，氰基，羥基，或-NR8R9；或者相鄰碳原子上的R1、R2、R3和R4中的任何兩個和所述的亞苯基環(huán)一起，為亞萘基；R5和R6中的每一個均彼此獨立地為氫，1-4個碳原子的烷基，1-4個碳原子的烷氧基，氰基，或最多含18個碳原子的環(huán)烷氧基；R7是羥基，1-8個碳原子的烷基，苯基，芐基，或-NR8′R9′；R8和R9中的每一個彼此獨立地為氫，1-8個碳原子的烷基，苯基，或芐基，或者R8和R9中的一個是氫，另一個是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9合起來是四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中，X1是-O-，-S-或-NH-；和
R8′和R9′中的每一個彼此獨立地為氫，1-8個碳原子的烷基，苯基，或芐基，或者R8′和R9′中的一個是氫，另一個是-OCR10′或-SO2R10′，或者R8′和R9′合起來是四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中，X2是-O-，-S-或-NH-。
應(yīng)當(dāng)理解，雖然為方便起見，上述化合物被確定為苯乙基砜類，但是它們包括其中R7是-NR8′R9′的磺酰胺。
這類化合物的特定的組是其中Y是C＝O或CH2的化合物。
這類化合物的另一特定的組是，其中R1、R2、R3、和R4中的每一個均彼此獨立地為氫，鹵素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，硝基，氰基，羥基，或-NR8R9的化合物，其中R8和R9彼此獨立地為氫或甲基，或R8和R9中的一個為氫，另一個為-COCH3。
特定的化合物是，其中R1、R2、R3、和R4中的一個是-NH2，其余是氫的化合物。
特定的化合物是，其中R1、R2、R3、和R4中的一個是-NHCOCH3，其余是氫的化合物。
特定的化合物是，其中R1、R2、R3、和R4中的一個是-N(CH3)2，其余是氫的化合物。
這類化合物的另一優(yōu)選的組是，其中R1、R2、R3、和R4中的一個是甲基，其余是氫的化合物。
特定的化合物是，其中R1、R2、R3、和R4中的一個是氟，其余是氫的化合物。
特定的化合物是，其中R5和R6各自彼此獨立地為氫，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基的化合物。
特定的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是單環(huán)烷氧基，多環(huán)烷氧基，和苯并環(huán)烷氧基的化合物。
特定的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是乙氧基的化合物。
特定的化合物是，其中R7為羥基，甲基，乙基，苯基，芐基或-NR8′R9′的化合物，其中R8′和R9′彼此獨立地為氫或甲基。
特定的化合物是，其中R7為甲基，乙基，苯基，芐基或-NR8′R9′的化合物，其中R8′和R9′彼此獨立地為氫或甲基。
特定的化合物是其中R7是甲基的化合物。
特定的化合物是其中R7是-NR8′R9′的那些化合物，其中R8′和R9′各自獨立地為氫或甲基。
其它特定的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物包括200年12月30日、Muller等人提交的美國臨時申請60/436,975中發(fā)現(xiàn)的氟烷氧基-取代的-1，3-二氫異吲哚基化合物，其在此全文引入作為參考。有代表性的氟烷氧基-取代的-1，3-二氫異吲哚基化合物包括下式的化合物 其中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、或SO2；Z是-H，-C(O)R3，-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)，-C1-8-烷基，-CH2OH，CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN；R1和R2彼此獨立地是-CHF2，-C1-8-烷基，-C3-18-環(huán)烷基，或-(C1-10-烷基)(C3-18-環(huán)烷基)，且R1和R2中至少一個是CHF2；R3是-NR4R5，-烷基，-OH，-O-烷基，苯基，芐基，取代的苯基，或取代的芐基；R4和R5彼此獨立地是-H，-C1-8-烷基，-OH，-OC(O)R6；R6是-C1-8-烷基，-氨基(C1-8-烷基)，-苯基，-芐基，或-芳基；X1、X2、X3、和X4各自獨立地是-H，-鹵素，-硝基，-NH2，-CF3，-C1-6-烷基，-(C0-4-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)，(C0-4-烷基)-NR7R8，(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)，(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)，(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)，(C0-4-烷基)-OR8，(C0-4-烷基)-咪唑基，(C0-4-烷基)-吡咯基，(C0-4-烷基)-噁二唑基，或(C0-4-烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3、和X4中的兩個可以連接在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，(例如，X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4、或X1和X4可以形成3、4、5、6、或7元環(huán)，該環(huán)可以是芳環(huán)，從而與異吲哚基環(huán)形成雙環(huán)體系)；和R7和R8彼此獨立地是H，C1-9-烷基，C3-6-環(huán)烷基，(C1-6-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)，(C1-6-烷基)-N(R7R8)，(C1-6-烷基)-OR8，苯基，芐基，或芳基；或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
優(yōu)選的化合物包括但是不局限于3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酸；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酰胺；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-N-羥基-丙酰胺；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸甲酯；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸甲酯；3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；3-[7-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；3-[7-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；{2-[2-氨甲?；?1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-環(huán)丙烷甲酸酰胺；{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-二甲基氨甲酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-環(huán)丙烷甲酸；{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-羥基氨甲酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-環(huán)丙烷甲酸酰胺；3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酰胺；3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N-羥基-丙酰胺；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酰胺；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N-羥基-丙酰胺；{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲烷磺?；?1-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-環(huán)丙烷甲酸酰胺；N-{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲烷磺酰基1-乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-乙酰胺；和{2-[2-氨甲?；?1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-7-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-環(huán)丙烷甲酸酰胺。
其它選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物包括2003年3月12日、Muller等人提交的美國臨時申請60/454,155中發(fā)現(xiàn)的7-酰氨基取代的異吲哚基化合物，其在此全文引入作為參考。
有代表性的7-酰氨基取代的異吲哚基化合物包括下式的化合物 其中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是H；Z是(C0-4-烷基)-C(O)R3，C1-4-烷基，(C0-4-烷基)-OH，(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)，(C1-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)，(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)，(C0-4-烷基)-NH2，(C0-4-烷基)-N(C1-8-烷基)2，(C0-4-烷基)-N(H)(OH)，CH2NSO2(C1-4-烷基)；R1和R2獨立地是C1-8-烷基、環(huán)烷基，或(C1-4-烷基)環(huán)烷基；R3是NR4R5、OH、或O-(C1-8-烷基)；R4是H；R5是-OH，或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基，氨基-(C1-8-烷基)，(C1-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)，C3-6-環(huán)烷基，苯基，芐基，或芳基；或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥；或下式的化合物 其中Y是-C(O)-，-CH2，-CH2C(O)-，或SO2；X是鹵素，-CN，-NR7R8，-NO2，或-CF3，
W是 或 Z是(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)，-(C0-4烷基)-CN，-(C0-4烷基)-C(O)R3，C1-4-烷基，(C0-4-烷基)OH，(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)，(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)，(C0-4-烷基)NH2，(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2，(C0- 4-烷基)N(H)(OH)，或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；W是-C3-6-環(huán)烷基，-(C1-8烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)，-(C0-8-烷基)-(C3-6環(huán)烷基)-NR7R8，(C0-8-烷基)-NR7R8，(C0-4-烷基)-CHR9-(C0-4-烷基)-NR7R8；R1和R2彼此獨立地為C1-8烷基，環(huán)烷基，或(C1-4-烷基)環(huán)烷基；R3是C1-8-烷基，NR4R5，OH，或O-(C1-8烷基)；R4和R5彼此獨立地為H，C1-8-烷基，(C0-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)，OH，或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基，(C0-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)，氨基-(C1-8-烷基)，苯基，芐基，或芳基；R7和R8彼此獨立地是H，C1-8-烷基，(C0-8烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)，苯基，芐基，芳基，或者可以與它們所連接的原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)；R9是C1-4-烷基，(C0-4-烷基)芳基，(C0-4-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)，(C0-4-烷基)-雜環(huán)；或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
還有其它選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物包括2003年3月12日、Muller等人提交的美國臨時申請60/454,149中發(fā)現(xiàn)的N-烷基-異羥肟酸-異吲哚基化合物，其在此全文引入作為參考。
有代表性的N-烷基異羥肟酸-異吲哚基化合物包括下式的化合物 其中Y是-C(O)-，-CH2，-CH2C(O)-，或SO2；R1和R2彼此獨立地為C1-8-烷基，CF2H，CF3，CH2CHF2，環(huán)烷基，或(C1-8-烷基)環(huán)烷基；Z1是H，C1-6-烷基，-NH2-NR3R4或OR5；Z2是H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4彼此獨立地是H，鹵素，NO2，OR3，CF3，C1-6-烷基，(C0-4-烷基)-C3-6-環(huán)烷基)，(C0-4-烷基)-N-(R8R9)，(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)，(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)，(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)，(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)，(C0-4-烷基)-O-R8，(C0-4-烷基)-咪唑基，(C0-4-烷基)-吡咯基，(C0-4-烷基)-噁二唑基，(C0-4烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-雜環(huán)；R3、R4、和R5彼此獨立地是H，C1-6烷基，O-C1-6-烷基，苯基，芐基，或芳基；R6和R7彼此獨立地是H或C1-6-烷基；R8和R9彼此獨立地是H，C1-9烷基，C3-6-環(huán)烷基，(C1-6-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)，(C0-6-烷基)-N(R4R5)，(C1-6-烷基)-OR5，苯基，芐基，芳基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，嗎啉代，或C3-7-雜環(huán)烷基；或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
具體的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物包括，但是不局限于2-[1(-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺?；一鵠異二氫吲哚-1-酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N，N-二甲基-氨基磺?；?乙基]異二氫吲哚-1-酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺?；一鵠異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺?；一鵠-5-硝基-異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺?；一鵠-4-硝基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙基磺?；一鵠-4-氨基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-5-甲基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-5-乙酰氨基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-二甲基氨基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-5-二甲基氨基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠苯并[e]異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-甲氧基異二氫吲哚-1，3-二酮；1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基-胺；2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；和2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-二甲基氨基異二氫吲哚-1，3-二酮。
另外的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物包括G.Muller等人在以下臨時專利申請中公開的對映異構(gòu)純化合物2002年3月20日提交的美國臨時專利申請60/366,515和60/366,516；2003年1月7日提交的美國臨時專利申請60/438,450和60/438,448；2003年3月5日提交的美國臨時專利申請60/452,460，所有這些均在此引入作為參考。優(yōu)選的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰氨基異二氫吲哚-1，3-二酮的對映體和3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺的對映體。
優(yōu)選用于本發(fā)明的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物是3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺和{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-環(huán)丙烷甲酸酰胺，其可購自Celgene公司，Warren，NJ.，3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) {2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-環(huán)丙烷甲酸酰胺具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 本發(fā)明的化合物或者可以商購，或者可以根據(jù)本發(fā)明中公開的專利或者專利出版物中描述的方法制備。另外，對于光學(xué)純的組合物，可以不對稱地合成，或者使用已知的拆分劑或用手性柱以及其它標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)合成化學(xué)法拆分。
如在這里使用的并且除非另有陳述，術(shù)語″可藥用的鹽″包括該術(shù)語所涉及的化合物的無毒酸和堿加成鹽?？山邮艿臒o毒酸加成鹽包括源自于本領(lǐng)域已知的有機(jī)和無機(jī)酸或堿的那些鹽，其包括，例如，鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，甲烷磺酸，乙酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，馬來酸，山梨酸，烏頭酸，水楊酸，鄰苯二甲酸，介子酸(embolic acid)，庚酸，等。
性質(zhì)上是酸性的化合物能夠與各種各樣可藥用的堿形成鹽?？捎糜谥苽溥@種酸性化合物的可藥用的堿加成鹽的堿是形成無毒堿加成鹽，即，包含藥理學(xué)上可接受的陽離子的鹽的那些堿，其例如但不限于，堿金屬或堿土金屬鹽以及尤其是鈣、鎂、鈉或鉀鹽。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿包括，但是不局限于，N，N-二芐基乙二胺，氯普魯卡因，膽堿，二乙醇胺，乙二胺，甲葡胺(N-甲基葡糖胺)，賴氨酸，和普魯卡因。
如在這里使用的并且除非另有陳述，術(shù)語″前藥″意思指可以水解、氧化、或在生物條件(體外或體內(nèi))下的其它反應(yīng)得到所述化合物的所述化合物的衍生物。前藥的實例包括，但是不局限于，包括可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、以及可生物水解的磷酸酯類似物的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物的衍生物。前藥的其它實例包括含有-NO、-NO2、ONO、或-ONO2部分的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物的衍生物。前藥通?？梢允褂霉姆椒ㄖ苽洌缫韵挛墨I(xiàn)中描述的方法Burger′s Medicinal Chemistry andDrug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolffed.，第5版，1995)，和Design of Prodrugs(H.Bundgaard編，Elselvier，NewYork 1985)。
如在這里使用的并且除非另有陳述，術(shù)語″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分別意指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、或者磷酸酯，它們或者，1)不干擾化合物的生物活性但是可以使化合物具有有利的體內(nèi)性質(zhì)，如吸收、持續(xù)作用時間、作用的開始；或者2)沒有生物學(xué)活性，但是在體內(nèi)卻轉(zhuǎn)化為生物學(xué)活性化合物。
可生物水解的酯的實例包括，但是不局限于，低級烷基酯，低級酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、氨基羰基氧甲基酯、特戊酰氧甲基酯、和特戊酰氧基乙基酯)，內(nèi)酯基酯(如酞基和硫代酞基酯)，低級烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧基羰基氧甲基酯、乙氧基羰基氧乙基酯和異丙氧基羰基氧乙基酯)，烷氧基烷基酯，膽堿酯，和酰胺基烷基酯(如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的實例包括，但是不局限于，低級烷基酰胺，α-氨基酸酰胺，烷氧基?；０?，和烷氨基烷基羰基酰胺?？缮锼獾陌被姿嶂膶嵗?，但是不局限于，低級烷基胺，取代的乙二胺，氨基酸，羥烷基胺，雜環(huán)和雜芳香胺，和聚醚胺。
不同的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物包含一個或多個手性中心，并且可以以對映異構(gòu)體的外消旋混合物或非對映體的混合物形式存在。本發(fā)明包括使用立體異構(gòu)純的這類化合物，以及使用這些形式的混合物。例如，在本發(fā)明的方法和組合物中可以使用包括等量或不等量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的對映異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明中公開的具體化合物的純化的(R)或(S)對映異構(gòu)體可以基本上以不含其它對映異構(gòu)體的形式使用。
如在這里使用的并且除非另有陳述，術(shù)語″立體異構(gòu)純″意思指組合物包括化合物的一種立體異構(gòu)體并且基本上不含該化合物其它的立體異構(gòu)體。例如，具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組合物將基本上不含該化合物相反的對映異構(gòu)體。具有兩手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組合物將基本上不含該化合物其它的非對映體。
典型的立體異構(gòu)純的化合物包括大于約80重量％的所述化合物的一種立體異構(gòu)體，和低于約20重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選大于約90％的所述化合物的一種立體異構(gòu)體，和低于約10重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，甚至更優(yōu)選大于約95％的所述化合物的一種立體異構(gòu)體，和低于約5重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，最優(yōu)選大于約97％的所述化合物的一種立體異構(gòu)體，和低于約3重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體。
如在這里使用的并且除非另有陳述，術(shù)語″立體異構(gòu)富集″意思指組合物包括大于約60重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體，優(yōu)選大于約70重量％，更優(yōu)選大于約80重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體。
如在這里使用的并且除非另有陳述，術(shù)語″對映異構(gòu)純″意思是指具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組合物。類似地，術(shù)語″立體異構(gòu)富集″意思是指具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)富集的組合物。
應(yīng)該注意到的是，如果在畫出的結(jié)構(gòu)和對該結(jié)構(gòu)給出的名稱之間存在矛盾的話，畫出的結(jié)構(gòu)被認(rèn)為更有分量。另外，如果結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分的立體化學(xué)沒有顯示為，例如粗線或虛線表示的話，該結(jié)構(gòu)或該結(jié)構(gòu)的一部分應(yīng)被解釋為包括其所有的立體異構(gòu)體。
4.2第二活性成分一種或多種第二活性成分可以與本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物結(jié)合使用。優(yōu)選，第二活性成分，或藥劑能夠抑制過量生成造血干細(xì)胞或者使一種或多種MPD癥狀得到改善。
第二活性劑可以是，但是不局限于，小分子(例如，合成的無機(jī)、有機(jī)金屬、或有機(jī)分子)，大分子，合成藥物，肽，多肽，蛋白質(zhì)，核酸，抗體等。公知的可用于、或已經(jīng)用于或目前正在用于預(yù)防、治療或改善一種或多種MPD癥狀的任何藥劑都可以與本發(fā)明結(jié)合使用。具體的藥劑包括，但是不局限于，抗癌劑(例如，抗代謝物、抗生素、烷基化劑、微管抑制劑、甾體激素、DNA-修復(fù)酶抑制劑、激酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、反義寡核苷酸、免疫調(diào)節(jié)劑、抗體、疫苗、和adnosine(脫氨酶抑制劑)，全反式視黃酸(如，三氧化二砷)，血小板抑制劑(例如，阿斯匹林、潘生丁、噻氯匹定、阿那格雷)，抗凝劑(例如，依諾肝素、肝素、華法林)，溶解血栓劑(例如，阿克伐司(tPA)、阿尼普酶、鏈激酶、尿激酶)，抗纖維化劑(例如，青霉胺、蘇拉明、clochicine)，用于治療出血的藥劑(例如，氨基己酸、硫酸魚精蛋白、維生素K)，以及用于治療貧血的藥劑(例如，維生素K、葉酸)。
本發(fā)明也包括使用天然的、天然生成的、和重組的蛋白質(zhì)。本發(fā)明還包括在體內(nèi)顯示至少一些它們所基于的蛋白質(zhì)藥理學(xué)活性的天然存在的蛋白質(zhì)的突變體和衍生物(例如，改性形式)。突變體的實例包括，但是不局限于，具有與蛋白質(zhì)的天然存在形式中相應(yīng)的殘基不同的一種或多種氨基酸殘基的蛋白質(zhì)。術(shù)語″突變體″還包括缺乏通常在其天然存在形式中存在的碳水化合物部分的蛋白質(zhì)(例如，非葡糖化的形式)。衍生物的實例包括，但是不局限于PEG化的衍生物和融合蛋白質(zhì)，如通過將IgG1或IgG3融合到蛋白質(zhì)或所考慮的蛋白質(zhì)的活性部分上形成的蛋白質(zhì)。參見例如，Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods 24891-101(2001)。
本發(fā)明進(jìn)一步包括使用免疫細(xì)胞或血液以及骨髓干細(xì)胞移植。例如，對CML患者可以通過輸給抑制白血病細(xì)胞生長的給體白血球而進(jìn)行治療。Slavin等，Transfus Apheresis Sci 27(2)159-66(2002)。
可用于本發(fā)明各種實施方案，包括本發(fā)明的方法、劑量療法、雞尾酒療法、藥物組合物和劑型以及試劑盒，的抗癌藥物的實例，包括但是不局限于阿西維辛；阿柔比星；阿考達(dá)唑鹽酸鹽；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲基蜜胺；安波霉素；阿美蒽醌乙酸鹽；本發(fā)明的aminoglutethan免疫調(diào)節(jié)化合物；安吖啶；阿納托唑；氨曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；比生群鹽酸鹽；雙奈法德二甲磺酸鹽；比折來新；博來霉素硫酸鹽；布喹那鈉鹽；溴匹立明；白消安；放線菌素C；二甲睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡氮芥；卡柔比星鹽酸鹽；卡析來新；西地芬戈；塞來昔布(COX-2抑制劑)；瘤可寧；西羅霉素；順鉑；克拉屈濱；crisnatol甲磺酸鹽；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；達(dá)卡巴嗪；放線菌素D；柔紅霉素鹽酸鹽；地西他濱；右奧馬鉑；地扎呱寧；地扎呱寧甲磺酸鹽；地吖醌；達(dá)卡巴嗪；多西他奇；阿霉素；阿霉素鹽酸鹽；屈洛昔芬；屈洛昔芬檸檬酸鹽；屈他雄酮丙酸鹽；偶氮霉素；依達(dá)曲沙；依氟鳥氨酸鹽酸鹽；依沙蘆星；蒽洛鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；表柔比星鹽酸鹽；厄布洛唑；依索比星鹽酸鹽；雌莫司?。淮颇×姿徕c；依他硝唑；依托泊苷；依托泊苷磷酸酯；氯苯乙嘧胺；法倔唑鹽酸鹽；法扎拉濱；芬維A胺；5-氟去氧尿苷；氟阿腺苷磷酸鹽；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；磷曲星鈉；吉西他濱；吉西他濱鹽酸鹽；羥基脲；伊達(dá)比星鹽酸鹽；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重組體白介素II、或rIL2)；干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-Ia；干擾素γ-Ib；異丙鉑；依立替康；依立替康鹽酸鹽；蘭樂肽乙酸鹽；來曲唑；亮氨酰脯氨酸醋酸鹽；利阿唑鹽酸鹽；洛美曲索鈉；環(huán)己亞硝脲；洛索蒽醌鹽酸鹽；馬索丙考；美登素；氮芥鹽酸鹽；甲地孕酮醋酸鹽；甲烯雌醇醋酸酯；左旋苯丙氨酸氮芥；美諾立爾；巰基嘌呤；甲氨喋呤；甲氨喋呤鈉；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；絲裂卡菌素；絲裂紅素；米托菌素；米托馬星；絲裂霉素；米托司培；米托坦；米托蒽醌鹽酸鹽；霉酚酸；諾考達(dá)唑；諾拉霉素；oblimersen；奧馬鉑；奧昔舒侖；紫杉醇；培門冬酶；培利霉素；溴新斯的明；培洛霉素硫酸鹽；過磷酰胺；雙溴丙基哌嗪；哌泊舒凡；吡羅蒽醌鹽酸鹽；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼莫司??；鹽酸丙卡巴肼；嘌羅霉素；嘌羅霉素鹽酸鹽；吡唑霉素；利波腺苷；本發(fā)明的rogletan免疫調(diào)節(jié)化合物；沙芬戈；沙芬戈鹽酸鹽；司莫司??；辛曲秦；sparfosate sodium；司帕霉素；螺旋鍺鹽酸鹽；螺莫司??；螺鉑；鏈黑菌素；鏈脲霉素；磺氯苯脲；他利霉索；tecogalan鈉；泰索帝；替加氟；替洛蒽醌鹽酸鹽；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔?。徊G內(nèi)脂；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；硫替哌；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明；托瑞米芬檸檬酸鹽；曲托龍乙酸鹽；曲西立濱磷酸鹽；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸鹽；曲普瑞林；妥布氯唑鹽酸鹽；尿嘧啶氮芥；馬瑞替派；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春堿；硫酸長春新堿；長春地辛；長春地辛硫酸鹽；長春匹定硫酸鹽；長春甘酯硫酸鹽；環(huán)氧長春堿硫酸鹽；長春瑞賓酒石酸鹽；異長春堿硫酸鹽；長春利定硫酸鹽；伏氯唑；折尼泊；凈司他?。蛔羧岜刃躯}酸鹽。其它的抗癌藥包括，但是不限于20-表-1，25-二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；acylfalvene；adecypenol；阿多來新；阿地白介素；AL1-TK拮抗劑；六甲基蜜胺；氨莫司?。欢狈?；氨磷?。话被阴１?；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿納托(司)唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；antarelix；抗背部化形態(tài)形成蛋白質(zhì)-1；抗雄激素，前列腺癌藥；抗雌激素藥；抗(惡性)腫瘤物質(zhì)；反義寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸鹽；細(xì)胞凋亡基因調(diào)節(jié)劑；凋亡調(diào)節(jié)劑，脫嘌呤核酸；ara-CDP-D1-PTBA；精氨酸脫氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司瓊；azatoxin；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；benzochlorins；苯甲?；┗蛞只钏帲沪?內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；白樺脂酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙氮丙定基精氨；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布多替鈦；buthionine磺基肟；鈣泊三醇；calphostin C；喜樹堿衍生物；金絲雀I(canarypox)1-2；卡培他濱；碳酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟精胺；天蠶抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹噁啉磺酰胺；西卡前列素；順-卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatin同系物；conagenin；crambescidin 816；crisnatol；cryptophycin 8；cryptophycin A衍生物；curacin A；環(huán)戊烷蒽醌(cyclopentanthraquinones)；cycloplatam；cypemycin；cytarabineocfosfate；溶細(xì)胞因子；cytostatin；達(dá)昔單抗；地西他濱；dehydrodidemnin B；地洛瑞林；地塞米松；dexifosfamide；地拉佐生；右維拉帕米；地吖醌；didemnin B；didox；diethylnorspermine；二氫-5-氮胞苷；二氫紫杉酚，9-；二氧雜霉菌素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；多西他奇；二十二烷醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒啉；依考莫司??；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表阿霉素；依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；依托泊苷磷酸鹽；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那司提；flavopiridol；flezelastine；fluasterone；氟達(dá)拉濱；fluorodaunorunicin鹽酸鹽；福酚美克；福麥斯坦；磷曲星；福莫司??；釓texaphyrin；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；白明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；己撐二乙酰胺；金絲桃素；伊班磷酸；伊達(dá)比星；碘昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；本發(fā)明的azoacridones的免疫調(diào)節(jié)化合物；咪喹莫特；免疫刺激劑肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制物；干擾素激動劑；干擾素；白介素；碘芐胍；碘阿霉素；ipomeanol，4-；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N三乙酸鹽；蘭樂肽；leinamycin；來諾拉提；香菇糖硫酸鹽；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白血球阿爾法干擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋四咪唑；利阿唑；直鏈聚胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide 7；洛鉑；胍乙基磷酸絲氨酸；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他??；洛索立賓；勒托替康；镥texaphyrin；lysofylline；溶解肽；美坦生；mannostatin A；馬馬司他；馬索丙考；maspin；基質(zhì)溶解因子抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；merbarone；meterelin；methioninase；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；錯配的雙鏈RNA；米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；mitotoxin成纖維細(xì)胞生長因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法羅??；莫拉司亭；單克隆抗體，人絨毛膜促性腺激素；單磷酰脂質(zhì)A+成肌細(xì)胞壁SK栓；莫哌達(dá)醇；多重耐藥性基因抑制劑；基于多重腫瘤抑制因子1-的療法；氮芥類抗癌劑；mycaperoxide B；分支桿菌細(xì)胞壁提取物；myriaporone；N-acetyldinaline；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；納洛酮+噴他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；萘達(dá)鉑；萘莫柔比星；萘立膦酸；中性肽鏈內(nèi)切酶；尼魯米特；nisamycin；一氧化氮調(diào)節(jié)劑；硝基氧抗氧化劑；nitrullyn；06-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；低聚核苷酸；奧那司酮；奧丹西隆；奧丹西?。籵racin；口服的細(xì)胞因子誘導(dǎo)物；奧烏鉑；奧沙特??；奧沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米磷酸；panaxytriol；帕諾米芬；parabactin；帕折普??；培門冬酶；peldesine；木聚硫鈉；噴司他?。籶entrozole；潘氟??；過磷酰胺；紫蘇子醇(perillyakcohol)；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酯酶抑制劑；溶鏈菌制劑；鹽酸毛果蕓香堿；吡柔比星；吡曲克李；placetin A；placetinB；纖溶酶原激活物抑制劑；鉑配合物；鉑化合物；鉑-三胺配合物；卟菲爾鈉；波非霉素；強(qiáng)的松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基于蛋白A的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微藻(microalgal)；蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素；pyrazoloacridine；吡醇羥乙酯血紅蛋白聚氧乙烯軛合物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脫甲基化的retelliptine；Re186依替膦酸錸；根霉素；核糖酶；RIIrctinamide；本發(fā)明的rogletan免疫調(diào)節(jié)化合物；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙莫司亭；Sdi 1模擬物；司莫司??；衰老衍生的抑制劑1；感官低聚核苷酸；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑；單鏈抗原結(jié)合蛋白；西佐喃；索布佐生；borocaptate鈉；苯基乙酸鈉；solverol；促生長因子結(jié)合蛋白；索納明；sparfosic酸；spicamycin D；螺莫司??；splenopentin；spongistatin 1；squalamine；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；stipiamide；溶基質(zhì)素抑制劑；sulfinosine；超活性血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；八氫吲嗪三醇；合成氨基葡糖多糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；?；悄就?；他佐羅??；tecogalan鈉；替加氟；tellurapyrylium；端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑；temoporfm；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；促血小板生成素；促血小板生成素模擬物；胸腺法新；促胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；ethyletiopurpurin錫；替拉扎明；titanocene二氯化物；topsentin；托瑞米芬；全能性干細(xì)胞生長因子；翻譯抑制劑；維甲酸；triacetyluridine；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；曲匹西??；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostins)；UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇衍生的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗體；代普肽；variolin B；媒介體系，紅血球基因療法；維拉雷瑣；veramine；黃雀；維替泊芬；長春瑞賓；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎諾特??；折尼鉑；zilascorb；和凈司他丁斯酯。優(yōu)選的抗癌藥是已經(jīng)表明在MPD患者中具有治療效果的那些藥物，例如，干擾素-a，羥基脲，白消安，阿那格雷，柔紅霉素，cincristine，皮質(zhì)甾類激素(例如，強(qiáng)的松，倍氯米松，可的松，地塞米松，氟氫可的松，氫化可的松，甲基強(qiáng)的松龍)，激酶抑制劑，局部異構(gòu)酶抑制劑，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，疫苗和反義核苷酸。
激酶抑制劑的實例包括，但是不局限于，化合物ST1571，imatinib甲磺酸鹽(Kantarjian等，Clin Cancer Res.8(7)2167-76(2002))，和以下美國專利中公開的那些化合物6,245,759、6,399,633、6,383,790、6,335,156、6,271,242、6,242,196、6,218,410、6,218,372、6,057,300、6,034,053、5,985,877、5,958,769、5,925,376、5,922,844、5,911,995、5,872,223、5,863,904、5,840,745、5,728,868、5,648,239、5,587,459，所有這些均全文在此引入作為參考。優(yōu)選的激酶抑制劑包括，但是不局限于，直接BCR/ABL激酶或其它與MPD病理生理學(xué)有關(guān)的激酶作為靶點的那些抑制劑，例如，ST1571，和imatinib甲磺酸鹽。
拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的實例包括，但是不局限于，喜樹堿；依立替康；SN-38；topotecan；9-氨基喜樹堿；GG-211(GI147211)；DX-8951f；IST-622；rubitecan；pyrazoloacridine；XR-5000；saintopin；UCE6；UCE1022；TAN-1518A；TAN-1518B；KT6006；KT6528；ED-110；NB-506；ED-110；NB-506；和rebeccamycin；bulgarein；DNA窄溝粘合劑如Hoescht dye 33342和Hoechst dye 33258；兩面針堿；花椒路寧；表小檗堿；coralyne；β-lapachone；BC-4-1；以及其可藥用的鹽，溶劑化物，包合物和前藥。參見，例如，Rothenberg，M.L.，Annals of Oncology 8837-855(1997)；和Moreau，P.，等，J.Med.Chem.411631-1640(1998)?？捎糜诒景l(fā)明方法和組合物中的喜樹堿衍生物的實例參見例如，以下美國專利6,043,367；6,040,313；5,932,588；5,916,896；5,889,017；5,801,167；5,674,874；5,658,920；5,646,159；5,633,260；5,604,233；5,597,829；5,552,154；5,541,327；5,525,731；5,468,754；5,447,936；5,446,047；5,401,747；5,391,745；5,364,858；5,340,817；5,244,903；5,227,380；5,225,404；5,180,722；5,122,606；5,122,526；5,106,742；5,061,800；5,053,512；5,049,668；5,004,758；4,981,968；4,943,579；4,939,255；4,894,456；和4,604,463，每一個均在此引入作為參考。優(yōu)選的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑包括，但是不局限于，DX-8951f，依立替康，SN-38和其可藥用的鹽、溶劑化物、包合物、和前藥。
法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的實例包括，但是不限于，R115777，BMS-214662，(綜述參見Caponigro，Anticancer Drugs 13(8)891-897(2002))，以及例如以下美國專利公開的那些6,458,935，6,451,812，6,440,974，6,436,960，6,432,959， 6,420,387，6,414,145，6,410,541，6,410,539，6,403,581，6,399,615，6,387,905，6,372,747，6,369,034，6,362,188，6,342,765，6,342,487，6,300,501，6,268,363，6,265,422，6,248,756，6,239,140，6,232,338，6,228,865，6,228,856，6,225,322，6,218,406，6,211,193，6,187,786，6,169,096，6,159,984，6,143,766，6,133,303，6,127,366，6,124,465，6,124,295，6,103,723，6,093,737，6,090,948，6,080,870，6,077,853，6,071,935，6,066,738，6,063,930，6,054,466，6,051,582，6,051,574，6,040,305，所有這些均全文在此引入作為參考。
在本發(fā)明的一個實施方案中，第二活性劑是用于MPD基因療法的藥劑。例如，反義寡核苷酸可以阻斷致癌基因的編碼指令，從而使它不能指示形成相應(yīng)的導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)變成惡性細(xì)胞的癌蛋白質(zhì)。反義寡核苷酸的實例包括但是不局限于，以下美國專利公開的那些6,277,832，5,998,596，5,885,834，5,734,033，和5,618,709，所有這些均全文在此引入作為參考。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，第二活性劑是蛋白質(zhì)，其融合蛋白，或分泌蛋白質(zhì)的疫苗，其中所述蛋白質(zhì)是IL-2，IL-10，IL-12，IL-18，G-CSF，GM-CSF，EPO，或其藥理學(xué)活性突變體或衍生物。在一些情況下，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見，不優(yōu)選G-CSF、GM-CSF和EPO。例如，在不使用干細(xì)胞移植的方法中，不優(yōu)選使用G-CSF、GM-CSF和EPO。在優(yōu)選實施方案中，所述蛋白質(zhì)是抗體或連接到化學(xué)毒素或放射性同位素上的抗體，它們在MPD患者中定靶到特定的過度生成的細(xì)胞上并將其消滅。
這種抗體包括但是不局限于，rituximab(Rituxan)，刺孢霉素(calicheamycin)(Mylotarg)，ibritumomab tiuxetan(Zevalin)，和tositumomab(Bexxar)。
在本發(fā)明特定的實施方案中，第二活性劑是可以在MPD患者中誘導(dǎo)特定抗原的抗惡性細(xì)胞免疫應(yīng)答的疫苗。這種疫苗的非限定性實例參見美國專利6,432,925，其在此引入作為參考。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，第二活性劑是一種能夠在MPD患者中逆轉(zhuǎn)多種抗病性的藥劑。在MPD患者中過度生成的細(xì)胞，其機(jī)理可能使得它們逃避化學(xué)療法的殺傷作用。人們正在研究新的藥劑來降低對于用在治療白血病的重要化學(xué)治療藥物的抗藥性。這種藥劑的非限定性實例參見美國專利6,225,325，其在此引入作為參考。
可以與本發(fā)明結(jié)合使用的其它藥劑包括但是不局限于，以下美國專利公開的那些6,096,300，6,420,391，6,326,205，5,866,332，6,458,349，6,420,378，6,399,664，6,395,771，6,346,246，6,333,309，6,331,642，6,329,497，6,326,378，6,313,129，6,306,393，6,303,646，6,265,427，6,262,053，6,258,779，6,251,882，6,231,893，6,225,323，6,221,873，6,218,412，6,204,364，6,187,287，6,183,988，6,183,744，6,172,112，6,156,733，6,143,738，6,127,406，6,121,320，6,107,520，6,107,457，6,075,015，和6,063,814，所有這些均全文在此引入作為參考。
4.3治療和控制方法本發(fā)明的方法包括預(yù)防、治療和/或控制各種類型MPD的方法。除非另作說明，這里使用的術(shù)語″治療″和″預(yù)防″包括抑制或降低一種或多種與MPD有關(guān)的癥狀或?qū)嶒灲Y(jié)果的嚴(yán)重程度或數(shù)值大小。
與MPD有關(guān)的癥狀包括但是不局限于，頭痛，眩暈，耳鳴，視力模糊，疲勞，盜汗，低燒，全身瘙癢，鼻出血，視力模糊，脾腫大，腹部脹滿，血栓癥，出血增加，貧血，脾梗塞，嚴(yán)重的骨骼疼痛，肝臟血細(xì)胞生成，腹水，食道靜脈曲張，肝功能衰竭，呼吸窘迫，和陰莖異常勃起。與MPD有關(guān)的實驗結(jié)果包括但是不局限于，過量生成一種或多種有形血液元素的多種可能性的造血祖細(xì)胞的克隆擴(kuò)充(例如，紅細(xì)胞計數(shù)增加，白細(xì)胞計數(shù)增加和/或血小板計數(shù)增加)，存在費城染色體或bcr-abl基因，在外周血液的顯微鏡涂片上有淚狀異形紅細(xì)胞，異形成白紅細(xì)胞增多的血液圖象，巨大的異常血小板，具有網(wǎng)狀或膠原蛋白纖維化的細(xì)胞過多的骨髓，以及具有低百分比前髓細(xì)胞和胚細(xì)胞的顯著左移的脊髓系列。除非另作說明，這里使用的術(shù)語″治療″是指在MPD癥狀出現(xiàn)之后給以組合物，而″預(yù)防″則是指在癥狀出現(xiàn)之前施用，特別對處于MPD危險之中的患者施用。除非另有陳述，這里使用的術(shù)語″控制″包括在已經(jīng)遭受到MPD的患者中預(yù)防MPD的再發(fā)生，延長已經(jīng)遭受到MPD的患者保持癥狀緩解的時間，和/或預(yù)防處于會遭受MPD的危險之中的患者發(fā)生MPD。
本發(fā)明包括治療或預(yù)防具有原發(fā)和繼發(fā)性MPD的患者的方法。它還包括治療那些先前已經(jīng)治療過MPD的患者，以及那些先前沒有治療過MPD的患者的方法。因為具有MPD的患者具有異原的臨床表現(xiàn)和不同的臨床結(jié)果，因此，很顯然，可能需要對患者根據(jù)其嚴(yán)重性和階段，依照其預(yù)后和正在進(jìn)行的療法進(jìn)行階段劃分。
實際上，本發(fā)明的方法和組合物可用在對具有一種或多種類型MPD的患者進(jìn)行各種階段的治療，所述MPD類型包括但不限于，真性紅細(xì)胞增多癥(PRV)，原發(fā)性血小板增多(PT)，慢性骨髓性白血病(CML)，以及原因不明的骨髓組織異生(AMM)。
本發(fā)明涉及的方法包括對遭受或可能遭受到MPD的患者(例如人)給以本發(fā)明選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。特定的患者群包括老年人，即，年齡為60歲和60歲以上以及超過35歲的人。具有家族MPD或白血病史的患者也是優(yōu)選的預(yù)防療法的候選者。
在本發(fā)明的一個實施方案中，用于這里所述的狀況時，對選擇性細(xì)胞因子抑制藥物所推薦的日劑量范圍為每天約1毫克到約10,000毫克，以一日一次的劑量施用，或者優(yōu)選在一天中以分開的劑量施用。更具體地說，日劑量是每天以同樣等分的劑量施用兩次。具體地說，日劑量范圍應(yīng)該是每天約1毫克到約5,000毫克，更具體地說，為每天約10毫克到約2,500毫克，每天約100毫克到約800毫克，每天約100毫克到約1200毫克，或每天約25毫克到約2,500毫克。在對患者進(jìn)行控制時，療法應(yīng)該是在開始時給以較低的劑量，也許是約1毫克到約2,500毫克，如果必要的話，根據(jù)患者的普遍應(yīng)答情況，每天增加到最高達(dá)約200毫克到約5,000毫克，或者以單個劑量施用或者以分開的劑量施用。
在特定的實施方案中，3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺可以優(yōu)選以每天約400、800、1,200、2,500、5,000或10,000毫克的量分兩個等分劑量施用。
4.3.1與第二活性劑的組合療法本發(fā)明特定的方法包括給以1)本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，和2)第二活性劑或活性成分。本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的實例是在本發(fā)明中公開的(參見，例如，部分4.1)，第二活性劑的實例在本發(fā)明中也有公開(參見，例如部分4.2)。
在特定的實施方案中，一種或多種選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物將與一種或多種用來治療、控制、或預(yù)防骨髓及外骨髓增殖疾病的療法結(jié)合施用。非限定性的實例是將本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物與抗癌雞尾酒療法的施用結(jié)合使用，后者例如但不限于，包括阿糖胞苷和蒽環(huán)霉素(例如，柔紅霉素或伊達(dá)比星)的療法。
向患者給以選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物和第二活性劑可以同時或順序通過相同或不同的施用途徑進(jìn)行。用于特定活性劑的具體的施用途徑適合與否將取決于活性劑本身(例如，它是否可以經(jīng)口施用而不會在進(jìn)入血流之前分解)和要治療的疾病。選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的優(yōu)選的施用途徑是口服。用于本發(fā)明第二活性劑或成分的優(yōu)選的施用途徑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，參見，例如，Plzysicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在一個實施方案中，第二活性劑經(jīng)靜脈內(nèi)或皮下施用，每天一或兩次，施用量為約1-約1000毫克，約5-約500毫克，約10-約350毫克，或者約50-約200毫克。第二活性劑的具體用量將取決于使用的具體藥劑、要治療或控制的MPD的類型、MPD的嚴(yán)重性和階段，以及本發(fā)明選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的量和同時給予患者的任何任選的其它活性劑的量。在一個特定的實施方案中，第二活性劑是干擾素-α，羥基脲，阿那格雷，三氧化二砷，ST1571，imatinib甲磺酸鹽，DX-8951f，R115777，長春新堿，柔紅霉素，強(qiáng)的松或者其組合。干擾素-α的施用量為皮下施用2-5百萬單位，每周3次。羥基脲的施用量為口服給以約500-約1500毫克/天，調(diào)節(jié)得使血小板保持低于500,000/微升，而不使中性粒細(xì)胞計數(shù)降低到＜2000/微升。
4.3.2與移植療法一起使用在另一個實施方案中，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防和/或控制MPD的方法，其包括與移植療法結(jié)合給以本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。如本發(fā)明其它地方討論的那樣，MPD的治療基于疾病的階段和機(jī)理。因為在MPD的一定階段會不可避免地向白血病轉(zhuǎn)化發(fā)展，所以可能需要外周血液干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓移植。本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和移植療法的聯(lián)用會提供獨特的和出乎意外的協(xié)同作用。尤其是，本發(fā)明選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物顯示出免疫調(diào)節(jié)活性，當(dāng)同時與移植療法一起用于具有MPD的患者時，可以提供另外的或協(xié)同的效應(yīng)。本發(fā)明選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物可以與移植療法結(jié)合使用，以減少與移植植入方法有關(guān)的并發(fā)癥和有關(guān)移植物抗宿主疾病(GVHD)危險。因此，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防和/或控制MPD的方法，其包括在臍帶血、胎盤血、外周血液干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或者骨髓移植之前、過程中或之后，給予患者(例如人)本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。適合用于本發(fā)明方法中的干細(xì)胞的實例參見R.Hariri等人于2002年4月12日提交的美國臨時專利申請60/372,348，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。
4.3.3循環(huán)療法在某些實施方案中，本發(fā)明的預(yù)防或者治療劑被循環(huán)給予患者。循環(huán)療法包括給以活性劑一段時間，然后停止一段時間，之后重復(fù)這種順序施用。循環(huán)療法可以降低對于一種或多種療法的抗藥性的發(fā)展，避免或者降低一種療法的副作用，和/或提高所述治療效能。
因此，在本發(fā)明的一個特定的實施方案中，本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物每天以單一或等分劑量施用4-6周，然后停止一周或兩周。本發(fā)明還允許增加劑量循環(huán)的頻率、數(shù)目和長度。因此，本發(fā)明的另一個特定的實施方案包括，與單獨施用時典型的循環(huán)相比，把本發(fā)明選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物施用更多的循環(huán)。在本發(fā)明又一個特定的實施方案中，本發(fā)明選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物施用周期數(shù)將更大，這樣的周期數(shù)通常將在不給以第二活性成分的患者中產(chǎn)生有劑量限定的毒性。
在一個實施方案中，本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物每天施用并連續(xù)用藥3或4周，劑量為約0.1-約150毫克/天，之后停止一兩周。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物和第二活性成分口服施用，在4-6周的循環(huán)過程中，先給以本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥物，30-60分鐘之后給以第二活性成分。在本發(fā)明的另一個實施方案中，每一循環(huán)在約90分鐘的時間內(nèi)，通過靜脈內(nèi)輸液給以本發(fā)明選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物和第二活性成分的組合。通常，在向患者給以組合治療的過程中，循環(huán)數(shù)將為約1-約24個循環(huán)，更通常是約2-約16個循環(huán)，甚至更通常是約4-約8個循環(huán)。
4.4藥物組合物和單一單位劑型藥物組合物可用于制備單獨的單一單位劑型。本發(fā)明的藥物組合物和劑型包括選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。本發(fā)明的藥物組合物和劑型還可以包括一種或多種賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物和劑型也可以包括一種或多種另外的活性成分。因此，本發(fā)明的藥物組合物和劑型包括本發(fā)明中公開的活性成分(例如，選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥、和第二活性成分)。任選的另外的活性成分的實例在本發(fā)明中也有公開(參見，例如部分4.2)。
本發(fā)明的單一單位劑型適合于經(jīng)口服，粘膜(例如，鼻、舌下、陰道、口腔、或直腸)，或胃腸外(例如，皮下、靜脈內(nèi)、快速濃注、肌內(nèi)、或動脈內(nèi))，透皮或經(jīng)皮施用給患者。劑型的實例包括但是不局限于片劑；囊片；膠囊，例如軟彈性膠囊；扁囊劑；錠劑；糖錠；分散液；栓劑；粉末；氣霧劑(例如，鼻噴入劑或吸入劑)；凝膠劑；適合于口服或粘膜施用與患者的液體劑型，包括混懸劑(例如，水或非水液體混懸劑，水包油乳液，或油包水液體乳液)，溶液，和酏劑；適合于胃腸外給以患者的液體劑型；和可以重新組成以提供適合于腸胃外施用的液體劑型的無菌固體(如，晶體或無定形固體)。
本發(fā)明劑型的組成、形狀、和類型通常將取決于它們的用途。例如，用于急性治療疾病的劑型可以包含，比用于慢性治療相同病的劑型更大量的一種或多種活性成分。類似地，胃腸處的劑型可以包含比用于治療相同疾病的口服劑型較小量的一種或多種活性成分。本發(fā)明所包括的特定劑型的這些和其它的方式將彼此不同，并且對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的，參見，例如，Remington′sPharmaceutical Scienees，第18版，Mack Publishing，EastonPA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型包括一種或多種賦形劑。適當(dāng)?shù)馁x形劑對制藥領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是眾所周知的，在本發(fā)明中提供其非限定性的實例。特定的賦形劑是否適合于引入到藥物組合物或劑型中將取決于本領(lǐng)域眾所周知的許多因素，其包括但不限于，如何將劑型給予患者的方式。例如，口服劑型，如片劑可以包含不適合用于胃腸外劑型中的賦形劑。特定的賦形劑適合與否也可能取決于劑型中具體的活性成分。例如，某些賦形劑如乳糖、或者當(dāng)暴露于水時，可能會加速某些活性成分的分解。包括伯或仲胺的活性成分特別容易受到這種加速分解的影響。因此，本發(fā)明包括含有，如果有的話，很少量乳糖(和)其它單或二糖的藥物組合物和劑型。這里使用的術(shù)語″不含乳糖″意思指，即使有，乳糖的存在量也不足以基本上增加活性成分的降解速率。
本發(fā)明不含乳糖的組合物可以包括本領(lǐng)域眾所周知的賦形劑，其列于，例如美國藥典(USP)25-NF 20(2002)。一般說來，不含乳糖的組合物以藥學(xué)上相容的和可藥用的量包括活性成分，粘合劑/填料，潤滑劑。優(yōu)選的不含乳糖的劑型包括活性成分，微晶纖維素，預(yù)糊化的淀粉，和硬脂酸鎂。
本發(fā)明進(jìn)一步包括包含活性成分的無水藥物組合物和劑型，因為水可能會促進(jìn)某些化合物的降解。例如，為了測定特性如貯藏期限或配方隨著時間的穩(wěn)定性，把加入水(例如5％)作為模擬長期存放的方式是藥物領(lǐng)域普遍接受的。參見，例如，Jens T.Carstensen，DrugStabilityPrinciples & Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，1995，379-80頁。事實上，水和加熱都會促進(jìn)某些化合物的分解。因此，水在配方中的作用可能是非常重要的，因為水分和/或濕度是配方制造、操作、包裝、儲存、裝運、和使用過程中經(jīng)常會遇到的。
本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型可以使用無水或包含低水分的成分和低水分或低濕度條件制備。如果預(yù)計在制造、包裝和/或儲存過程中會相當(dāng)多地與水分和/或濕度接觸時，包括乳糖和至少一種含有伯或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的。
無水藥物組合物的制備和儲存應(yīng)該使得它保持其無水的性質(zhì)。因此，對無水組合物，優(yōu)選使用能防止其暴露于水的材料包裝，以便使它們能夠包括在適當(dāng)?shù)呐浞皆噭┖兄?。適當(dāng)?shù)陌b的實例包括但是不局限于，氣密箔，塑料，單位劑量容器(例如，管瓶)，泡罩包裝，和條帶包裝。
本發(fā)明進(jìn)一步包括含有一種或多種能降低活性成分分解速率的化合物的藥物組合物和劑型。這種化合物，在本發(fā)明中被稱為″穩(wěn)定劑″，其包括但是不局限于，抗氧化劑如抗壞血酸，pH值緩沖劑，或鹽緩沖劑。
像賦形劑的量和類型一樣，劑型中活性成分的量和具體的類型也會取決于多個因素，例如但不限于，所述劑型被給予患者的途徑。但是，本發(fā)明典型的劑型是以約1-約1,200毫克的量包括選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。典型的劑型是以約1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000毫克的量包括選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。在特定的實施方案中，優(yōu)選的劑型是以約400、800或1,200毫克的量包括3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺。典型的劑型包括含量為1-約1000毫克，約5-約500毫克，約10-約350毫克，或約50-約200毫克的第二活性成分。當(dāng)然，第二活性成分的具體用量將取決于使用的具體的藥劑，要治療或控制的MPD類型，和選擇性細(xì)胞因子抑制藥物的量以及同時給予患者的任何任選的另外的活性劑的量。
4.4.1口服劑型適合于口服的本發(fā)明的藥物組合物可以以離散劑型存在，例如但不限于，片劑(例如，嚼片)，囊片，膠囊，和液體(例如，矯味糖漿)。這種劑型包含預(yù)定量的活性成分，并可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的制藥方法制備。通常參見，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本發(fā)明典型的口服劑型是通過以緊密混合物的形式將活性成分與至少一種賦形劑根據(jù)通用的藥物配合技術(shù)結(jié)合在一起來制備。根據(jù)希望施用的制劑形式，賦形劑可以呈各式各樣的形式。例如，適合用于口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括，但是不局限于，水，二醇，油，醇，矯味劑，防腐劑，和著色劑。適合用于固體口服劑型(例如，粉末、片劑、膠囊、和囊片)的賦形劑的實例包括但是不局限于，淀粉，糖，微結(jié)晶纖維素，稀釋劑，成粒劑，潤滑劑，粘合劑，和崩解劑。
因為它們施用容易，所以片劑和膠囊是最有利的口服單位劑型，在這種情況下使用固體賦形劑。如果希望的話，片劑可以通過標(biāo)準(zhǔn)的水或非水方法包衣。這種劑型可以通過任何制藥方法制備。一般說來，藥物組合物和劑型是通過將活性成分與液態(tài)載體、細(xì)分散的固態(tài)載體、或兩者均勻而緊密地混合，然后如果必要的話，將產(chǎn)品成型為希望的形狀來制備的。
例如，片劑可以通過壓縮或模塑來制備。壓制片可以通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中壓縮自由流動形式，例如粉末或顆粒的、任選與賦形劑混合的活性成分來制備。模制片可以通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中把濕潤的粉末狀化合物與惰性液體稀釋劑的混合物進(jìn)行模塑來制備。
可用于本發(fā)明口服劑型的賦形劑的實例包括但是不局限于，粘合劑，填充劑，崩解劑，和潤滑劑。適合用于藥物組合物和劑型中的粘合劑包括但是不局限于，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，或其它淀粉，明膠，天然和合成的樹膠例如阿拉伯膠，海藻酸鈉，海藻酸，其它藻朊酸鹽，粉末狀黃蓍膠，瓜爾膠，纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、纖維素醋酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)，聚乙烯基吡咯烷酮，甲基纖維素，預(yù)糊化的淀粉，羥丙基甲基纖維素(例如，2208、2906、2910)，微晶纖維素，和其混合物。
微晶纖維素的適當(dāng)形式包括但是不局限于，以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL-RC-581、AVICEL-PH-105銷售的物質(zhì)(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)，和其混合物。具體的粘合劑是以AVICEL-RC-581銷售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。適當(dāng)?shù)臒o水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。
適合用于本發(fā)明公開的藥物組合物和劑型中的填充劑的實例包括但是不局限于，滑石粉，碳酸鈣(例如，顆?；蚍勰?，微晶纖維素，粉末狀纖維素，葡萄糖結(jié)合劑，高嶺土，甘露糖醇，硅酸，山梨糖醇，淀粉，預(yù)糊化的淀粉，和其混合物。本發(fā)明藥物組合物中的粘合劑或填充劑通常的存在量為藥物組合物或劑型的約50-約99重量％。
在本發(fā)明的組合物中使用崩解劑，是用來在片劑暴露于水相環(huán)境中時使片劑崩解。包含太多崩解劑的片劑可能會在儲藏時崩解，而包含太少崩解劑的片劑則有可能不會以希望的速率崩解或者不會在希望的條件下崩解。因此，應(yīng)該使用既不太多也不太少的、不會不利地改變活性成分釋放的充分量的崩解劑來形成本發(fā)明的固體口服劑型。使用的崩解劑的量將隨著配方類型不同而不同，并且對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說會很容易覺察到。典型的藥物組合物包括約0.5-約15重量％的崩解劑，優(yōu)選約1-約5重量％的崩解劑。
可用于本發(fā)明藥物組合物和劑型中的崩解劑包括但是不局限于，瓊脂，海藻酸，碳酸鈣，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聚維酮，波拉克林鉀，淀粉羥基乙酸鈉，馬鈴薯或木薯淀粉，其它淀粉，預(yù)糊化的淀粉，其它淀粉，粘土，其它褐藻膠，其它纖維素，樹膠，和其混合物。
可用于本發(fā)明藥物組合物和劑型中的潤滑劑包括但是不局限于，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，礦物油，輕質(zhì)礦物油，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇，聚乙二醇，其它二醇，硬脂酸，月桂基硫酸鈉，滑石粉，氫化植物油(例如，花生油、棉子油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、和豆油)，硬脂酸鋅，油酸乙酯，月桂酸乙酯，瓊脂，和其混合物。另外的潤滑劑包括，例如，膠態(tài)硅膠(AEROSIL 200，W.R.GraceCo，Baltimore，MD制造，凝聚的合成二氧化硅氣霧劑(由DegussaCo.，Plano，TX銷售)，CAB-O-SIL(熱解二氧化硅產(chǎn)品，由Cabot Co.，Boston，MA銷售)，和其混合物。如果完全使用，潤滑劑的通常用量為低于它們所引入的藥物組合物或劑型的約1重量％。
本發(fā)明優(yōu)選的固體口服劑型包括選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，無水乳糖，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸，膠態(tài)無水二氧化硅，和明膠。
4.4.2延遲釋放劑型本發(fā)明的活性成分可以以受控釋放方式或通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的輸送裝置施用。實例包括但是不局限于，以下美國專利描述的那些3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，5,639,476，5,354,556，和5,733,566，每一個均在此引入作為參考。這種劑型可用于提供一種或多種活性成分的緩慢或受控釋放，其使用，例如羥丙基甲基纖維素、其它的聚合基質(zhì)、凝膠劑、滲透膜、滲透性體系、多層涂層、微粒、脂質(zhì)體、微球體、或其組合來提供不同比例的釋放分布圖。為了用在本發(fā)明的活性成分上，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的適當(dāng)?shù)氖芸蒯尫排浞?，包括本發(fā)明中描述的那些，可以很容易地選擇。因此，本發(fā)明包括適合于口服的單一單位劑型，例如但不限于，適合于受控釋放的片劑、膠囊、凝膠膠囊、和囊片。
所有受控釋放的藥物產(chǎn)品都有一個共同的目標(biāo)，就是獲得比非受控對應(yīng)部分提高的藥物療法。理想的是，在藥物治療中使用的最佳設(shè)計的受控釋放制劑，其特征在于使用最少的藥物物質(zhì)來在最短的時間內(nèi)醫(yī)治或控制所述狀況。受控釋放配方優(yōu)點包括藥物活性延長，劑量頻率降低，和患者順應(yīng)性增加。另外，受控釋放配方可用于影響作用開始的時間或其它特性，例如藥物的血液水平，因此可以影響副(例如，不利)作用的發(fā)生。
大多數(shù)受控釋放配方被設(shè)計成最初釋放適量的能立即產(chǎn)生希望的治療作用的藥物(活性成分)，然后逐步并不斷地釋放其它量的藥物以在持續(xù)的時間期限內(nèi)保持治療或預(yù)防作用的水平。為了在身體內(nèi)保持恒定的藥物濃度，藥物必須以將能代替被代謝和排出體外的藥物的量的速度從劑型中釋放出來?；钚猿煞值氖芸蒯尫趴梢员桓鞣N條件促進(jìn)，其包括但不限于，pH值，溫度，酶，水，或其它生理條件或化合物。
4.4.3胃腸外的劑型胃腸外的劑型可以通過各種途徑給予患者，其包括但不限于，皮下、靜脈內(nèi)(包括快速濃注)、肌內(nèi)、和動脈內(nèi)。因為它們的施用通常繞過患者對于雜質(zhì)的防御，因此，胃腸外的劑型優(yōu)選是無菌的，或者在對患者施用之前能夠被消毒。胃腸外劑型的實例包括但是不局限于，準(zhǔn)備用于注射的溶液、準(zhǔn)備溶解或懸浮在可藥用的注射介質(zhì)中的干燥產(chǎn)品、準(zhǔn)備用于注射的混懸劑、和乳液。
可用于提供本發(fā)明胃腸外劑型的適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知。實例包括，但是不局限于注射用水USP；水介質(zhì)，例如但不限于，氯化鈉注射液，Ringer′s注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化鈉注射液，以及乳酸鹽化的Ringer′s注射液；可與水混溶的介質(zhì)，例如但不限于，乙醇，聚乙二醇，和聚丙二醇；和非水介質(zhì)，例如但不限于，玉米油，棉子油，花生油，芝麻油，油酸乙酯，肉豆蔻酸異丙酯，和苯甲酸芐酯。
增加本發(fā)明中公開的一種或多種活性成分溶解性的化合物也可以引入到本發(fā)明的胃腸外劑型中。例如，環(huán)糊精及其衍生物可用于增加選擇性細(xì)胞因子抑制藥物及其衍生物的溶解性。參見，例如，美國專利5,134,127，其在此引入作為參考。
4.4.4局部和粘膜劑型本發(fā)明的局部和粘膜劑型包括但是不局限于，噴霧劑，氣霧劑，溶液，乳液，混懸劑，或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它形式。參見，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版和18版，MackPublishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。適合于治療口腔內(nèi)粘膜組織的劑型可以配制成嗽口水或口服凝膠劑的形式。
適當(dāng)?shù)馁x形劑(例如，載體和稀釋劑)及其它可用于提供本發(fā)明包括的局部和粘膜劑型的物質(zhì)是藥物技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的，并且取決于給定藥物組合物或劑型將施用的特定的組織。考慮到這一點，典型的賦形劑包括但是不局限于，用于形成溶液、乳液或凝膠劑的水，丙酮，乙醇，乙二醇，丙二醇，1，3-丁二醇，肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，礦物油，和其混合物，它們是無毒的，并且是可藥用的。如果希望的話，也可以將增濕劑或濕潤劑加入到藥物組合物和劑型中。這種另外的成分的實例是本領(lǐng)域眾所周知的，參見，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Eaton PA(1980 & 1990)。
也可以調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的pH值，以改進(jìn)一種或多種活性成分的遞送。類似地，為了改進(jìn)遞送，可以調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度、或滲透壓。化合物，例如硬脂酸酯也可以加入到藥物組合物或劑型中，以便有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親油性以改進(jìn)遞送。在這點上，硬脂酸酯可以起到用于配制的脂質(zhì)介質(zhì)的作用，作為乳化劑或表面活性劑，和作為遞送增強(qiáng)或滲透增強(qiáng)劑。不同的活性成分的鹽、水合物或溶劑化物可用于進(jìn)一步調(diào)節(jié)所得組合物的性質(zhì)。
4.4.5試劑盒通常，本發(fā)明的活性成分優(yōu)選不同時或以相同的施用途徑給予患者。因此，本發(fā)明包括試劑盒，當(dāng)由執(zhí)業(yè)醫(yī)生使用時，它們可以簡化對患者給以適當(dāng)量的活性成分。
本發(fā)明典型的試劑盒包括一種劑型的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。本發(fā)明涉及的試劑盒可以進(jìn)一步包括另外的活性成分，例如但不限于，干擾素-α，羥基脲，阿那格雷，三氧化二砷，ST1571，imatinib甲磺酸鹽，DX-8951f，R115777，長春新堿，柔紅霉素，強(qiáng)的松，或其藥理學(xué)上活性的突變體或衍生物，或其組合。另外的活性成分的實例包括但是不局限于，本發(fā)明中公開的那些(參見，例如，部分4.2)。
本發(fā)明的試劑盒可以進(jìn)一步包括用來給以活性成分的設(shè)備。這種設(shè)備的實例包括但是不局限于，注射器，滴袋，貼片，和吸入器。
本發(fā)明的試劑盒可以進(jìn)一步包括用于移植的細(xì)胞或血液以及可用于給以一種或多種活性成分的可藥用的介質(zhì)。例如，如果活性成分是在用于腸胃外施用時必須重新組成的固態(tài)形式，則試劑盒可以包括適當(dāng)介質(zhì)的密封容器，其中活性成分可以溶解其中形成適合于腸胃外施用的無顆粒的無菌溶液?？伤幱玫慕橘|(zhì)的實例包括但是不局限于注射用水USP；水介質(zhì)，例如但不限于，氯化鈉注射液，Ringer′s注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化鈉注射液，以及乳酸鹽化的Ringer′s注射液；可與水混溶的介質(zhì)，例如但不限于，乙醇，聚乙二醇，和聚丙二醇；和非水介質(zhì)，例如但不限于，玉米油，棉子油，花生油，芝麻油，油酸乙酯，肉豆蔻酸異丙酯，和苯甲酸芐酯。
5.實施例以下研究旨在進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明而不限定其范圍。
5.1藥理學(xué)和毒理學(xué)研究進(jìn)行一系列非臨床的藥理學(xué)和毒理學(xué)研究，以支持選擇性細(xì)胞因子抑制藥物在受試驗的人中的臨床評價。
除非另有說明，這些研究根據(jù)國際上承認(rèn)的研究設(shè)計準(zhǔn)則進(jìn)行，并遵照良好實驗室操作規(guī)范(Good Laboratory Practice(GLP))的要求。
在體外試驗中表征3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理學(xué)性質(zhì)，包括與沙利度胺的活性比較。研究檢測3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺在產(chǎn)生各種細(xì)胞因子方面的作用。
另外，在狗身上進(jìn)行3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺的安全藥理學(xué)研究，并進(jìn)一步檢測化合物對ECG參數(shù)的影響作為靈長目3個重復(fù)劑量毒性研究的一部分。
5.2調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的生成在人體PBMC和人類全血的LPS-刺激后，體外研究3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺抑制產(chǎn)生TNF-α的效果(Muller等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，91625-1630，1999)。測定在人體PBMC和人類全血的LPS-刺激后，3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺用于抑制TNF-α產(chǎn)生的IC50值。
5.3毒理學(xué)研究在麻醉的狗身上研究3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺對心血管和呼吸機(jī)能的影響。使用兩組小獵兔犬(2只/性別/組)。一組只接收3個劑量的介質(zhì)，另一組接收3個增加劑量的3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺(400，800，和1,200毫克/公斤/天)。在所有的情況下，3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺或介質(zhì)的劑量都是連續(xù)地通過頸靜脈輸液施用，施用間隔至少30分鐘。
與介質(zhì)對照組相比較，在所有的劑量下，3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺誘導(dǎo)的心血管和呼吸變化都是最小的。
這里提到的所有專利均全文引入作為參考。在這里描述的本發(fā)明的實施方案只是本發(fā)明范圍的一種示例。本發(fā)明完全的范圍最好參考所附的權(quán)利要求進(jìn)行理解。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防骨髓增生性疾病的方法，其包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
2.控制骨髓增生性疾病的方法，其包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
3.治療或預(yù)防骨髓增生性疾病的方法，其包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，和治療或預(yù)防有效量的至少一種第二活性劑。
4.控制骨髓增生性疾病的方法，其包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的本發(fā)明選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，和治療或預(yù)防有效量的至少一種第二活性劑。
5.權(quán)利要求1-4任何一項的方法，其中所述患者難以用通用的骨髓增生性疾病治療法治療。
6.權(quán)利要求1-4任何一項的方法，其中所述患者難以用包括沙利度胺的骨髓增生性疾病治療法治療。
7.權(quán)利要求3或4的方法，其中第二活性劑能夠抑制過量生成造血干細(xì)胞或者使骨髓增生性疾病的一種或多種癥狀得到改善。
8.權(quán)利要求3或4的方法，其中，第二活性劑是細(xì)胞因子、皮質(zhì)甾類、核糖核苷酸還原酶抑制劑、血小板抑制劑、抗凝劑、溶解血栓劑、抗纖維化劑、全反式視黃酸、激酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、反義寡核苷酸、抗體、用于逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性的藥劑、疫苗、骨髓抑制劑或抗癌藥。
9.權(quán)利要求8的方法，其中，第二活性劑是干擾素-α，羥基脲，阿那格雷，白消安，三氧化二砷，ST1571，imatinib甲磺酸鹽，DX-8951f，R115777，長春新堿，柔紅霉素，強(qiáng)的松，或其藥理學(xué)上活性的突變體或衍生物，或者其組合。
10.權(quán)利要求1-4任何一項的方法，其中所述骨髓增生性疾病是真性紅細(xì)胞增多癥，原發(fā)性血小板增多，慢性骨髓性白血病或原因不明的骨髓組織異生。
11.權(quán)利要求1-4任何一項的方法，其中，骨髓增生性疾病是原發(fā)性或繼發(fā)性的。
12.權(quán)利要求1-4任何一項的方法，其中，選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物是3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺。
13.權(quán)利要求12的方法，其中選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物是對映異構(gòu)純的。
14.權(quán)利要求1-4任何一項的方法，其中，選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物是{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-環(huán)丙甲酰胺。
15.權(quán)利要求14的方法，其中選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物是對映異構(gòu)純的。
16.權(quán)利要求1-4任何一項的方法，其中，選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物具有下式(I) 其中n值為1、2或3；R5是鄰-亞苯基，其是未取代的或被1-4個取代基取代，所述每一個取代基都獨立地選自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲?；?，乙?；?，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羥基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，酰胺基，1-10個碳原子的烷基，1-10個碳原子的烷基，和鹵素，R7是(i)苯基或被一個或多個取代基取代的苯基，其中所述取代基各自獨立地選自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲?；?，丙氧甲?；?，乙?；?，氨基甲?；?，乙酰氧基，羧基，羥基，氨基，1-10個碳原子的烷基，1-10個碳原子的烷氧基，和鹵素，(ii)未取代的或被1-3個取代基取代的芐基，所述取代基選自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲?；?，甲氧甲?；?，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲?；阴Ｑ趸?，羧基，羥基，氨基，1-10個碳原子的烷基，1-10個碳原子的烷氧基，和鹵素，(iii)萘基，和(iv)芐氧基；R12是-OH，1-12個碳原子的烷氧基，或 R8是氫或1-10個碳原子的烷基；和R9是氫，1-10個碳原子的烷基，-COR10，或-SO2R10，其中R10是氫、1-10個碳原子的烷基、或苯基。
17.權(quán)利要求16的方法，其中選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物是對映異構(gòu)純的。
18.權(quán)利要求1-4任何一項的方法，其中，選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物具有下式(II) 其中，R1和R2，當(dāng)彼此獨立時，各自為氫，低級烷基，或者，當(dāng)與其連接的所述的碳原子合起來時，R1和R2是鄰亞苯基，鄰亞萘基，或環(huán)己烯-1，2-二基，其為未取代的或被1-4個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲酰基，丙氧甲酰基，乙?；?，氨基甲?；?，乙酰氧基，羧基，羥基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰胺基，1-10個碳原子的烷基，1-10個碳原子的烷氧基，和鹵素；R3是被1-4個取代基取代的苯基，所述取代基選自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧甲酰基，甲氧甲?；?，丙氧甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羥基，氨基，1-10個碳原子的烷基，1-10個碳原子的烷氧基，1-10個碳原子的烷硫基，芐氧基，3-6個碳原子的環(huán)烷氧基，C4-C6-環(huán)亞烷基甲基，C3-C10亞烷基甲基，茚滿氧基，和鹵素；R4是氫，1-6個碳原子的烷基，苯基，或芐基；R4′是氫或1-6個碳原子的烷基；R5是-CH2-，-CH2-CO-，-SO2-，-S-，或-NHCO-；和n的值為0、1、或2。
19.權(quán)利要求18的方法，其中選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物是對映異構(gòu)純的。
20.權(quán)利要求1-4任何一項的方法，其中，選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物具有下式(III) 其中，標(biāo)有*的碳原子構(gòu)成手性中心；Y是C＝O，CH2，SO2，或CH2C＝O；R1、R2、R3、和R4中的每一個均彼此獨立地為氫，鹵素，1-4個碳原予的烷基，1-4個碳原子的烷氧基，硝基，氰基，羥基，或-NR8R9；或者相鄰碳原子上的R1、R2、R3和R4中的任何兩個和所述的亞苯基環(huán)一起，為亞萘基；R5和R6中的每一個均彼此獨立地為氫，1-4個碳原子的烷基，1-4個碳原子的烷氧基，氰基，或多達(dá)18個碳原子的環(huán)烷氧基；R7是羥基，1-8個碳原子的烷基，苯基，芐基，或-NR8′R9′；R8和R9中的每一個彼此獨立地為氫，1-8個碳原子的烷基，苯基，或芐基，或者R8和R9中的一個是氫，另一個是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9合起來是四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中，X1是-O-，-S-或-NH-；和R8′和R9′中的每一個彼此獨立地為氫，1-8個碳原子的烷基，苯基，或芐基，或者R8′和R9′中的一個是氫，另一個是-COR10′或-SO2R10′，或者R8′和R9′合起來是四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中，X2是-O-，-S-或-NH-。
21.權(quán)利要求20的方法，其中，選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物是對映異構(gòu)純的。
22.治療、預(yù)防或控制骨髓增生性疾病的方法，其包括在患者中進(jìn)行臍帶血、胎盤血、外周血液干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或者骨髓移植之前、過程中或之后，給予需要這種治療、預(yù)防或控制的患者治療或預(yù)防有效量的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
23.在遭受到骨髓增生性疾病的患者中降低或避免與使用第二活性劑有關(guān)的副作用的方法，其包括給予需要這種降低或避免的患者治療或預(yù)防有效量的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
24.權(quán)利要求23的方法，其中第二活性劑能夠抑制過量生成造血干細(xì)胞或者使骨髓增生性疾病的一種或多種癥狀得到改善。
25.權(quán)利要求23的方法，其中第二活性劑是細(xì)胞因子、皮質(zhì)甾類、核糖核苷酸還原酶抑制劑、血小板抑制劑、抗凝劑、溶解血栓劑、抗纖維化劑、全反式視黃酸、激酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、反義寡核苷酸、抗體、用于逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性的藥劑、疫苗、骨髓抑制劑或抗癌藥。
26.權(quán)利要求25的方法，其中第二活性劑是干擾素-α，羥基脲，阿那格雷，白消安，三氧化二砷，ST1571，imatinib甲磺酸鹽，DX-8951f，R115777，長春新堿，柔紅霉素，強(qiáng)的松，其藥理學(xué)上活性的突變體或衍生物。
27.權(quán)利要求23的方法，其中副作用是轉(zhuǎn)化為急性白血?。粐?yán)重的骨髓抑制；胃腸毒性；胃腸出血；惡心；嘔吐；厭食癥；白血球減少癥；貧血；嗜中性白血球減少癥；乏力；腹部痙攣；發(fā)燒；疼痛；體重減輕；脫水；脫發(fā)；呼吸困難；失眠；眩暈；粘膜炎；口干癥；粘膜與皮膚損害；或腎衰竭。
28.增加骨髓增生性疾病治療效能的方法，其包括給予需要這種治療效能增加的患者治療有效量的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，和治療或預(yù)防有效量的第二活性劑。
29.權(quán)利要求28的方法，其中，在向患者給以第二活性劑之前，給以治療有效量的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
30.權(quán)利要求28的方法，其中，在向患者給以第二活性劑的過程中，給以治療有效量的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
31.權(quán)利要求28的方法，其中，向患者給以第二活性劑之后，給以治療有效量的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
32.一種藥物組合物，其包括有效量的用以治療、預(yù)防或控制骨髓增生性疾病的選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，和載體。
33.一種藥物組合物，其包括選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥和第二活性劑。
34.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中第二活性劑能夠抑制過量生成造血干細(xì)胞或者使骨髓增生性疾病的一種或多種癥狀得到改善。
35.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中，第二活性劑是細(xì)胞因子、皮質(zhì)甾類、核糖核苷酸還原酶抑制劑、血小板抑制劑、抗凝劑、溶解血栓劑、抗纖維化劑、全反式視黃酸、激酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、反義寡核苷酸、抗體、用于逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性的藥劑、疫苗、骨髓抑制劑或抗癌藥。
36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中，第二活性劑是干擾素-α，羥基脲，阿那格雷，白消安，三氧化二砷，ST1571，imatinib甲磺酸鹽，DX-8951f，R115777，長春新堿，柔紅霉素，強(qiáng)的松，或其藥理學(xué)上活性的突變體或衍生物，或者其組合。
37.一種試劑盒，其包括包括選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥的藥物組合物；和包括能夠逆轉(zhuǎn)抑制過量生成造血干細(xì)胞的第二活性劑的藥物組合物。
38.一種試劑盒，其包括包括選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥的藥物組合物；和臍帶血，胎盤血，外周血液干細(xì)胞，造血干細(xì)胞制劑或骨髓。
39.一種試劑盒，其包括包括選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥的藥物組合物；包括第二活性劑的藥物組合物，其中第二活性劑是細(xì)胞因子，皮質(zhì)甾類，核糖核苷酸還原酶抑制劑，血小板抑制劑，抗凝劑，溶解血栓劑，抗纖維化劑，全反式視黃酸，激酶抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，反義寡核苷酸，抗體，用于逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性的藥劑，疫苗，骨髓抑制劑或抗癌藥；和臍帶血，胎盤血，周圍血液干細(xì)胞，造血干細(xì)胞制劑或骨髓。
40.權(quán)利要求37-39任何一項的試劑盒，其進(jìn)一步包括用于施用藥物組合物或單一單位劑型的設(shè)備。
全文摘要
公開了治療、預(yù)防和/或控制骨髓增生性疾病的方法。具體的方法包括單獨或與第二活性劑和/或與進(jìn)行血液或細(xì)胞的移植相結(jié)合，給以選擇性的細(xì)胞因子抑制藥物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。特定的第二活性劑能夠抑制過量生成造血干細(xì)胞或者使一種或多種MPD癥狀得到改善。還公開了適合用于本發(fā)明方法中的藥物組合物、單一單位劑型、和試劑盒。
文檔編號A61K38/19GK1720226SQ03825763
公開日2006年1月11日 申請日期2003年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月6日
發(fā)明者J·B·澤爾迪斯 申請人:細(xì)胞基因公司