專利名稱：用于治療增生性異常疾病的化合物的制作方法
用于治療增生性異常疾病的化合物本發(fā)明涉及具有廣泛治療用途的(E)-3-(苯乙烯基磺?；谆?雜芳基和(E)-3-(苯乙烯基亞磺?；谆?雜芳基化合物及衍生物作為抗增殖劑的用途。本發(fā)明也提供了用于制備所述化合物的方法、用于制備含有所述化合物的藥學上可接受的組合物的方法、以及所述化合物及使用所述化合物和組合物的方法在治療異常增生性疾病的用途。
背景技術(shù)：
近年來，通過更好地理解與疾病有關(guān)的酶的結(jié)構(gòu)，新穎治療劑的研究已經(jīng)取得了進展。已經(jīng)成為廣泛研究的主題的一類重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶構(gòu)成結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶的一個大家族，所述酶負責控制細胞內(nèi)的多種信號轉(zhuǎn)導過程。許多疾病與蛋白激酶介導的事件所觸發(fā)的異常細胞應(yīng)答有關(guān)。這些疾病包括、但不限于神經(jīng)變性疾病、自身免疫疾病、癌癥、炎性疾病和代謝疾病。因此在藥物化學領(lǐng)域已經(jīng)做了大量工作來發(fā)現(xiàn)蛋白激酶抑制劑作為有效的治療藥物。許多激酶抑制劑(包括癌癥藥物，諸如格列衛(wèi)和易瑞沙)的臨床活性的證實，已經(jīng)在具有新穎藥效團的激酶抑制劑的研究中產(chǎn)生了巨大的興趣。為了克服具有選擇性差和抗藥性的ATP-類似物的問題，用于癌癥治療的非-ATP競爭性抑制劑受到關(guān)注。化合物0N01910(參見 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011 May 15 ;21 (10)，3066-9，WO 03/072062 和 WO
2008/088803)最近已經(jīng)在臨床試驗中表現(xiàn)出優(yōu)良的抗腫瘤活性和安全性。
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.在權(quán)利要求1中定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理學上可水解的、增溶或固定化衍生物，其用于治療由酶介導的病癥，所述酶選自下述的一種或多種AKT、極光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、GSK3、IKK、JAK、MAPK、PDGF、P13K、PKA、PKB、PKC、PLK、Src和VEGF家族酶，或者用于治療癌癥或其它細胞增生性異常，或者用于抑制癌細胞的生長，或者用于誘導癌細胞的凋亡，這些發(fā)生在人或動物受試者中。
3.在權(quán)利要求1中定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理學上可水解的、增溶或固定化衍生物在藥物生產(chǎn)中的用途，所述藥物用于治療由酶介導的病癥，所述酶選自下述的一種或多種40、極光激酶、80 -481^0)1(、？1^、651(3、11 、從1(、獻 1(、？06卩、PI3K、PKA、PKB、PKC、PLK、Src和VEGF家族酶，或者用于治療癌癥或其它增生性細胞增生性異常病癥，或者用于抑制癌細胞的生長，或者用于誘導癌細胞的凋亡，這些發(fā)生在人或動物受試者中。
4.一種方法，所述方法用于治療由一種或多種酶介導的病癥，所述酶選自AKT、極光激酶、BCR-ABL, CDK、FLT、GSK3、IKK、JAK、MAPK, PDGF, PI3K、PKA、PKB、PKC、PLK、Src 和 VEGF家族酶，或者用于治療癌癥或其它細胞增生性異常，或者用于抑制癌細胞的生長，或者用于誘導癌細胞的細胞凋亡，這些發(fā)生在人或動物受試者中，所述方法包括給有此需要的人或動物施用治療有效量的在權(quán)利要求1中定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理學上可水解的、增溶或固定化衍生物。
5.在權(quán)利要求1中定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理學上可水解的、增溶或固定化衍生物在試驗中的用途，所述試驗用于鑒別能夠治療由酶介導的病癥的候選化合物，所述酶選自下述的一種或多種AKT、極光激酶、BCR-ABL,⑶K、FLT、GSK3、IKK、JAK、MAPK, PDGF, PI3K、PKA、PKB、PKC、PLK、Src 和 VEGF 家族酶，或者用于治療癌癥或其它細胞增生性異常。
6.—種藥物組合物,其包含與一種或多種稀釋劑、載體或賦形劑相組合的在權(quán)利要求1中定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或生理學上可水解的、增溶或固定化衍生物。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的發(fā)明，其中X1是N且X2和X3是CR13，或X2是N且X1和X3是CR13，或X3是N且X1和X2是CR13，使得雜芳基環(huán)是任選地被取代的吡啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的發(fā)明，其中X2是CH，X1和X3中的一個是N原子，且X1和X3中的另一個是CR13。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的發(fā)明，其中Rltl選自R8、烷基、烷基-R8、可以是部分不飽和的烷基-環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、烷基-環(huán)雜烷基、芳基、芳基-R8、芳烷基、芳烷基-R8、雜芳基、烷基-雜芳基、鹵代、N02、CN、0H、0-烷基、可以是部分不飽和的O-環(huán)烷基、0-芳基、0-雜芳基、0-R8、S-烷基、NH2、NH-烷基、部分不飽和的NH-環(huán)烷基、NH-環(huán)雜烷基、NH-芳基、NH-雜芳基、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(環(huán)烷基)、N-(烷基)(環(huán)雜烷基)、N-(烷基)(芳基)、N-(烷基)(雜芳基)、NH-R8、N-(R8) 0 9)、^(烷基)0 8)、^(芳基)0 8)^01烷基、NC (烷基)2、NC (烷基)(R8)、NC (R8) (R9)、C00H、COO-R8, COO-烷基、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-雜芳基、CON-(烷基)(R8)、C0N(芳基)(R8)、C0N(雜芳基)(R8)、CONH-R8、CON- (R8) (R9) ,NHC ( = 0)-烷基、NHC ( = 0)-芳基、NHC ( = 0)-雜芳基、NHC ( = 0) -R8、S03H、SO2-烷基、SO2-烷基-R8、SO2-芳基、SO2-芳基-R8、SO2-雜芳基、SO2-雜芳基-R8、SO2NH2,SO2NH-R8、SO2N- (R8) (R9)、NHSO2R8' CF3、CO-R8、CO-烷基、CO-烷基-R8、CO-環(huán)雜烷基、CO-芳基、CO-芳基-R8、CO-雜芳基、CO-雜芳基烷基或CO-雜芳基R8，其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基可以進一步被一個或多個選自下述的基團取代鹵代、N02、CN、0H、0-甲基、nh2、cooh、CONH2 和 CF3。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的發(fā)明，其中R1、R2和R13獨立地選自H、CN、CF3>鹵代、OH、0-烷基、可以是部分不飽和的0-環(huán)烷基、0-雜芳基、S-烷基、Cp6烷基、可以是部分不飽和的烷基-環(huán)烷基、芳基、環(huán)雜烷基、烷基環(huán)雜烷基諸如CH2-環(huán)雜烷基、雜芳基、烷基-雜芳基諸如CH2-雜芳基、NO2、NH2、NH-烷基、N (烷基)2、N-(烷基)(R8)、部分不飽和的NH-環(huán)烷基、NH-環(huán)雜烷基、NH-雜芳基、NHC ( = 0)烷基、NH烷基C00H、NHS02烷基、NHS02R8、NCH 烷基、NC (烷基)2、NC (烷基)(R8)、NC (R8) (R9)、CONH2、CONH-(烷基)、CONH-(雜芳基)、CON-(烷基)(R8)、R8、CO2烷基、CO-烷基、CO-環(huán)雜烷基、CO-雜芳基、CONH-雜芳基；其中烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基可以進一步被一個或多個選自下述的基團取代鹵代、NO2、CN OH、0-甲基、NH2、C00H, CONH2 和 CF3。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的發(fā)明，其中R1選自CH3、0CH3、0CH2CH3、0-丙基、0- 丁基、鹵代、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CO2烷基、CO-烷基、CONH2、CONH-烷基和雜芳基。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的發(fā)明，其中R2選自CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2O烷基、OCH2CH3N (烷基)2、0H、鹵代、NO2、NH2、NH-烷基、NHC ( = 0)烷基、NH 烷基 C00H、NH 烷基C( = 0)NH2、NH烷基C( = 0)烷基、NH烷基、N(烷基)2、環(huán)雜烷基、部分不飽和的NH-環(huán)烷基、NH-雜芳基、NHSO2烷基、NHSO2鹵代烷基、NH-環(huán)雜烷基和被SO2烷基或雜烷基取代的NH-環(huán)雜烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的發(fā)明，其中R2選自NO2、NH2、NHMe、NHC( = 0) Me、NHEt、NMe2、NEt2、NMeC ( = 0)Me、NEtC ( = 0)Me、NEtCO2Me、NHCH2C ( = 0)Et、NHCH2CO2Et、NHCH2C ( = 0)Me、NHCH2CO2H, NHCH2C ( = 0) NH2, NHSO2Me, NHSO2CF3, NHCH2CH2NEt2,
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的發(fā)明，其中R13選自H和Ci_3烷基。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的發(fā)明，其中每個R3或R7獨立地選自H、CV4烷基、CN、CF3、鹵代、N02、0-甲基、0-乙基、0-丙基、0- 丁基、S-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CO2烷基、CO-烷基、CONH2、CONH-烷基和雜芳基。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的發(fā)明，其中R4、R5和R6獨立地選自H、鹵代、N02、CN、OH、NH2、0-烷基、可以是部分不飽和的0-環(huán)烷基、0-芳基、0-雜芳基、S-烷基、N-連接的N-(烷基)(環(huán)雜烷基)、SO2-環(huán)雜烷基和CO-環(huán)雜烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的發(fā)明，其中R4和R6都是H。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的發(fā)明，其中R3至R7中的2個或更多個獨立地選自0(^_6燒基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的發(fā)明，其中R3、R5和R7獨立地選自0(^_6烷基，諸如0-甲基、0-乙基、0-丙基和0- 丁基。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的發(fā)明，其中所述化合物以藥學上可接受的鹽或溶劑化物或生理學上可水解的、增溶或可固定化的衍生物的形式提供。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的發(fā)明，其中所述化合物以藥學上可接受的鹽或酯的形式提供。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的發(fā)明，其中所述化合物以適合口服給藥的形式提供，或口服地施用給需要的人或動物。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的發(fā)明，其中所述化合物用于治療白血病或癌癥。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的發(fā)明，其中所述化合物用于治療選自下述的障礙慢性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、黑素瘤、胰腺癌、卵巢癌、鱗狀癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌和食管癌。
全文摘要
式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或生理學上可水解的、增溶或可固定化的衍生物；其中X1、X2和X3中的任意1個或2個是N原子，且X1、X2和X3中剩余的2個或1個獨立地是CR13；Y選自SO2和SO；R1、R2、R3和R7以及1個或2個R13基團各自獨立地選自H和R10，R10選自R8、烷基、芳基、雜芳基和它們中的2個或更多個的組合和與一個或多個R9的組合，或者R10是一個或多個部分R11，所述部分R11直接地或通過選自下述的部分連接一個或多個烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或R8或R9基團或它們的組合亞烷基、亞芳基、亞雜芳基或它們的組合，其中烷基、芳基、雜芳基或其部分可以被一個或多個基團R12取代，或者R10選自基團R12；R11選自O(shè)-、N-、NH-、N＝C、CO-、COO-、CON-、CONH-、SO2-、SO2N-、SO2NH-；R12選自鹵代、NH2、NO2、CN、OH、COOH、CONH2、C(＝NH)NH2、SO3H、SO2NH2、SO2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3；R8和R9包含一個或多個增溶部分，所述一個或多個增溶部分獨立地選自i)中性親水基團，ii)可離子化的有機酸，iii)可離子化的有機堿，iv)提供與固相或不動受體和其組合的共價或非共價連接或結(jié)合的化學官能團或部分；R4、R5和R6各自獨立地選自H和R10，或者R4至R6中的2個相連以形成含有一個或多個額外的氧或氮原子的環(huán)狀醚或胺。所述化合物可以用于治療由一種或多種酶介導的病癥，所述酶選自AKT、極光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、GSK3、IKK、JAK、MAPK、PDGF、PI3K、PKA、PKB、PKC、PLK、Src和VEGF家族酶，或者用于治療癌癥或其它細胞增生性異常，或者用于抑制癌細胞的生長，或者用于誘導癌細胞的凋亡，這些發(fā)生在人或動物受試者中。
文檔編號A61K31/44GK103068802SQ201180030413
公開日2013年4月24日 申請日期2011年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月21日
發(fā)明者王淑東, 烏薩馬·沙茹, 盧天公, 胡安然 申請人:愛泰益科私人有限公司