專利名稱：一種制備來那度胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)合成方法，特別涉及一種制備來那度胺的方法。
背景技術(shù)：
來那度胺(lenalidomide)用于治療骨髓增生異常綜合癥，來那度胺對(duì)細(xì)胞內(nèi)多種生物途徑都有影響。目前celgene7>司仍在進(jìn)行本品的血液學(xué)和腫瘤學(xué)治療作用評(píng)估，包括多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、慢性淋巴細(xì)胞白血病以及實(shí)體瘤。骨髓增生異常綜合征是一種惡性血液疾病，全球大約有30萬患者。當(dāng)骨髓中的血細(xì)胞始終處于不成熟階段從而不能履行其必要功能時(shí)，骨髓增生異常綜合征就會(huì)發(fā)生。骨髓中充滿了這些不成熟細(xì)胞，抑制了正常細(xì)胞的發(fā)展。骨髓增生異常綜合征患者必須經(jīng)常依靠輸血來抵抗貧血、疲勞等癥狀，直到發(fā)展成為威脅生命的鐵超負(fù)荷或者鐵中毒。該疾病的治療迫切需要一種治本的方法而不僅僅是控制癥狀。超過一半的骨髓增生異常綜合征患者診斷出細(xì)胞染色體變異，包括一個(gè)以上染色體的部分或完全缺失。骨髓增生異常綜合征中最常見的細(xì)胞染色體異常出現(xiàn)在5、 7和20號(hào)染色體的q缺失。另一比較普遍的變異是8號(hào)染色體的額外復(fù)制。5q染色體的缺失在骨髓增生異常綜合征患者中的比例可達(dá)20 % ~ 30 % 。
該藥品主要用于治療慢性骨髓瘤和有5q缺失的骨髓增生異常綜合癥(Myelodysplastic syndrome, MDS)。來那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，但沒有發(fā)現(xiàn)其具有致畸變的毒性，并且藥效比沙利度胺強(qiáng)100倍。根據(jù)三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，來那度胺是目前治療多發(fā)性骨髓瘤療效最顯著的藥品，超過一半的病人服用該藥后可以延長(zhǎng)存活時(shí)間達(dá)到3年以上。另外它也是可以有效治療骨髓增生異常綜合癥(MDS )唯一的藥物，臨床結(jié)果發(fā)現(xiàn)64%的MDS病人用來那度胺治療后無需再用輸血來治療
5MDS。
來那度胺的結(jié)構(gòu)式為:
來那度胺的制備方法很多。專利WO2005005409公開了 2-溴甲基-3-硝基苯曱酸曱酯與L-谷胺酰胺曱酯反應(yīng)生成2-((1-氨基-5-甲氧基-1，5-二氧代戊烷-2-基氨基)曱基)-3-曱基苯曱酸曱酯，再依次經(jīng)過合環(huán)，消旋等步驟制備來那度胺，見下圖反應(yīng)式。該方法存在收率低，純化困難的缺點(diǎn)。
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發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，為了解決現(xiàn)有來那度胺制備技術(shù)步驟長(zhǎng)，危險(xiǎn)性高，不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供一種新的制備方法，該方法工藝筒便，原料價(jià)廉易得，收率高，安全性高，適合工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明的制備3-(7-氨基-3-氧代,lH-異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法包括步驟如
下
(1)以2-曱基-3-硝基苯曱酸為原料，在催化劑的存在下與曱醇反應(yīng)制得式1的2-曱基-3-硝基苯曱酸曱酉旨；
C02Me
(2 )將所得的2-甲基-3-硝基苯甲酸曱酯與鹵化試劑反應(yīng)，制得式2的2-鹵甲基-3-硝基苯曱酸曱酯；
其中，X表示氯，溴或碘原子；(3 )以D，L-谷氨酰胺為原料，經(jīng)二氯亞砜與甲醇反應(yīng)制得式3的谷氨酰胺曱酯；
NH
H，N、 a人，。■
O O
3
(4)將制得的谷氨酰胺甲酯與碳酸二叔丁酯反應(yīng)，制得式4的N-Boc-谷氨酸甲
酯；
NHBoc0.
o o
4
(5 )將制得的N-Boc-谷氨酸甲酯在縮合劑和催化劑的存在下進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)制得式5的Boc保護(hù)的3-氨基哌啶-2， 6-二酮；
BocHN~(
-NH
O'5
(6 )將制得的Boc保護(hù)的3-氨基哌啶-2, 6-二酮與酸反應(yīng)制得式6的3-氨基哌啶
-2, 6-二酮；<formula>formula see original document page 8</formula>
(7 )將制得的式6的3-氨基哌啶-2, 6-二酮與制得的式2的2-鹵曱基-3-硝基苯曱 酸曱酯在弱堿條件下反應(yīng)制得式7的3-(7-硝基-3-氧代-lH-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮;
(8 )將制得的3-(7-硝基-3-氣代-lH-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的硝基還原成氨基 制得目標(biāo)產(chǎn)物式8的來那度胺3-(7-氨基-3-氧代-lH-異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，催化制備2-甲基-3-硝基苯曱酸甲酯的酯化反應(yīng)所用的催 化劑選自濃鹽酸、濃硫酸、對(duì)甲苯磺酸、二氯亞砜、三曱基氯石圭烷或乙酰氯；制備2-卣曱基-3-硝基苯曱酸甲酯的卣化試劑選自澳素、NBS (溴代丁二酰亞胺)、NCS (氯代 丁二酰亞胺)、NIS(碘代丁二酰亞胺)；所述的分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)的縮合劑選自CDI( N，N-羰基二咪唑)、DCC (二環(huán)己基碳化二亞胺)、DEPBT (3-(二乙氧基磷酰氧基)-l，2,3-苯 并三喚_4-酮)、EDC.HCl(l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)、無水l-羥基-苯并-三氮唑，6-氯-l-羥基-苯并-三氮唑、六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基三吡咯烷基磷、 4，5-二氰基咪唑；所用的催化劑是DMAP (4-二甲氨基吡啶)；所述的解除Boc保護(hù)的 酸為三氟乙酸、鹽酸、硫酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸、M酸中的一種 或幾種的混合物；所述的催化式6的3-氨基哌啶-2， 6-二酮與式2的2-鹵曱基-3-竭基 苯曱酸甲酯反應(yīng)生成產(chǎn)品的弱堿是三乙胺、碳酸氫鉀、三異丙基胺的一種或幾種的混合物；還原硝基為氨基的還原劑選自鐵粉、鋅粉、4巴碳或鎳。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的2-曱基-3-硝基苯甲酸甲酯的酯化反應(yīng)所用的溶 劑是甲醇；所述的卣化反應(yīng)的溶劑是氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，二石充化碳，冰乙酸 中的一種或幾種的混合物；所述的分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)的溶劑是THF, 二氯曱烷，1， 4-二氧六環(huán)，氯仿的 一種或幾種的混合物；所述的酸解Boc反應(yīng)所采用的溶劑可以是乙 酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，四氬呋喃，乙醚，二氧六環(huán)的一種或幾種的混合物；所述 的制備3-(7-硝基-3-氧代-lH-異吲哚-2-基)哌咬-2,6-二酮采用的溶劑選自丙酮、乙腈、 DMF;所述的還原硝基的溶劑選自乙醇、曱醇或乙酸。
'在再一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的酯化反應(yīng)溫度是0。C-溶劑的回流溫度；所述的 囟化反應(yīng)溫度是-3(TC-溶劑的回流溫度；所述的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的溫度是(TC-溶劑的 回流溫度；酸解Boc的反應(yīng)溫度是0。C-溶劑的回流溫度；所述的制備3-(7-硝基-3-氧 代-lH-異-引哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的反應(yīng)溫度是0。C-溶劑的回流溫度；所述的還原硝基 的反應(yīng)溫度是0。C-溶劑的回流溫度。
在再一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的酯化反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的鹵化 反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的溫度是溶劑的回流溫度；酸解 Boc的反應(yīng)溫度是O'C;所述的制備3-(7-硝基-3-氧代-lH-異吲哚-2-基)哌咬-2,6-二酮的 反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原硝基的反應(yīng)溫度是室溫。
本發(fā)明工藝路線新穎，工藝條件合理，反應(yīng)步驟短，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)收率高，生 產(chǎn)成本低，基本無三廢，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
下面再以實(shí)施例的方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，給出本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)，但是并 不是旨在限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:
(1) 2-曱基-3-硝基苯曱酸曱酯的制備
2-曱基-3-硝基苯甲酸18.1g (O.lmol),溶于200ml無水曱醇，保持0。C以下滴加 二氯亞砜11.9g (O.lmol),滴畢后，加熱回流1小時(shí)。蒸干曱醇，倒入水水中，調(diào)節(jié) pH值至7-9，攪拌2-3小試，析出黃色固體，過濾，干燥，得到18g產(chǎn)物，收率92.3%。
& NMR (300 MHz, CDC13) S : 2.6 (s, 3H)， 3.95 (s， 3H), 7.35 (m， 1H)， 7.90 (m， 2H)
(2) 2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備
2-曱基-3-灘基苯曱酸曱酯3.9g (0.02mol)溶于50ml氯仿，加入NCS (氯代丁二 酖亞胺)5.3g (0.04mol),加熱回流24小時(shí)。冷卻后，加入100ml水，分液，水相 用氯仿20ml萃取兩次，合并氯仿，用碳酸氫鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸 鈉干燥。旋干后，在石油醚內(nèi)結(jié)晶2次得2-氯曱基-3-硝基苯曱酸曱酯3g，收率65.5%。
iHNMR (300顧z， CDC13) 5 : 8.11 ((!(!， /= 1.0, 8.0 Hz， 1H), 7.97 (dd， /= 1.0， 8.0
Hz, 1H)， 7.53 (t, /= 8 Hz, 1H)， 5.16 (s, 2H), 4.00 (s， 3H)
(3) 谷氨酰胺曱酯的制備
146g (lmol) DL谷胺跣胺溶于2L無水甲醇，保持0。C以下滴加二氯亞砜238g
(2mo1),滴畢后，加熱回流10小時(shí)。蒸干甲醇，得到淡黃色固體200g,加曱基叔丁
基醚洗滌后，得到190g白色固體。
NMR (300 MHz, D20) S : 2.12 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 4.07 (t, / =
7.8 Hz， 1H)
(4 ) N-Boc-谷氨酰胺曱酯的制備
l卯g谷氨酰胺甲酯鹽酸鹽溶于2L水中，加入200g石友酸氬鉀，1升甲醇，加入
250gBoc酐(碳酸二叔丁酯)，室溫反應(yīng)18小時(shí)。加曱基叔丁基醚2L分3次萃取，合
并有機(jī)相，依次用稀酸，飽和碳酸氫鈉，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋千，得240g白色固體，收率95%。
& NMR (300 MHz, CD3OD) 5 : 1.44 (s, 9H)， 1.91 (m， 1H), 2.10 (m， 1H), 2.32 (t, ■/ =
7.5 Hz， 2H)， 3.73 (s, 3H), 4.14 (t, /= 8.5 Hz, 1H)
(5) 3-N-Boc-氨基哌啶-2， 6-二酮的制備
N-Boc-谷氨酰胺曱酯26g (O.lmol)溶于300ml無水四氫吹喃，加入CDI ( N，N-羰基二咪唑)30g， DMAP (4-二曱氨基吡咬)lg，加熱回流48小試。旋千四氫p夫喃， 加入200ml水，曱基叔丁基醚300ml分兩次萃取，依次用稀酸，飽和碳酸氬鈉，飽和 氯化鈉洗滌，無水石危酸鈉干燥。旋干，得20g白色固體，在乙酸乙酯/石油醚(30/70) 中重結(jié)晶2-3次，得白色固體14.6g,收率64%。
& NMR (300 MHz， CDC13) S : 1.44 (s, 9H), 1.70-2.05 (m, 1H), 2.53-2.91 (m, 3H),
4.3 (br， s, 1H), 5.3 (br， s, 1H), 7.9 (br， s, 1H)
(6) 3-氨基哌啶-2, 6-二酮(鹽酸鹽)的制備
3-N-Boc-氨基哌啶-2， 6-二酮14g溶于200ml甲基叔丁基醚，冷卻并保持在0°C，
通入氯化氫氣體，反應(yīng)20分鐘，析出白色固體，過濾，烘干，得到9g,收率90%。
& NMR (300 MHz， DMSO-d6) S : 1.9-2.3 (m, 2H), 2.4-2.8 (m, 2H), 4.1-4.3 (d， / =
11.2 Hz, 1H), 8.5 (s， 4H), 11.2 (s, 1H)
(7 ) 3-(7-硝基-3-氧代-lH-異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的制備。
2-氯曱基-3-硝基苯曱酸甲酯23g( O.lmol), 3-氨基哌啶-2, 6-二酮(鹽酸鹽)16.5g 溶于200mlDMF,加入三乙胺35g,加熱回流3小時(shí)。冷卻至室溫，倒入2L冰水中， 析出淡黃色固體，過濾，用水洗滌兩次，烘干，得產(chǎn)物20.5g，收率71%。
& NMR (300 MHz， DMSO-d6) S : 2.00-2.03 (m， 1H)， 2.50-2.62 (m， 2H)， 2.85-2.91
(m, 2H), 4.77-4.93 (m, 2H)， 5.16-5.20 (m, 1H), 7.84 (t, /= 7.0 Hz， 1H)， 8.19 (d， /= 7.0 Hz, 1H)， 8.47 (d, /= 7.0 Hz, 1H), 11.06 (s， 1H)
(8 )來那度胺3-(7-氨基-3-氧代-lH-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制備3-(7-硝基-3-氧代-lH-異吲。來-2-基)哌啶-2，6-二酮14,5g溶于200ml無水乙醇，加入
5%鈀碳催化劑，通氫氣約3-4個(gè)大氣壓，室溫反應(yīng)1小時(shí)。過濾除掉鈀碳，旋干乙醇，
得白色固體12.5g,收率96%。
麗R (300 MHz, DMSO-d6) S : 1.96-1.98 (m， 1H), 2.23-2.27 (m， 1H), 2.54-2.58
(m， 1H)， 2.82-2.88 (m， 1H)， 4.02-4.17 (m， 2H)， 5.03-5.08 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 6.74 (, d, =7.6 Hz， 1H), 6.86 (d, /= 7.6 Hz， 1H), 7.14 (t, ■/= 7.6 Hz， 1H), 10.97 (s， 1H)
權(quán)利要求
1.一種制備3-(7-氨基-3-氧代-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征在于包括步驟如下(1)以2-甲基-3-硝基苯甲酸為原料，在催化劑的存在下與甲醇反應(yīng)制得式1的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；(2)將所得的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯與鹵化試劑反應(yīng)，制得式2的2-鹵甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；其中，X表示氯，溴或碘原子；(3)以D，L-谷氨酰胺為原料，經(jīng)二氯亞砜與甲醇反應(yīng)制得式3的谷氨酰胺甲酯；(4)將制得的谷氨酰胺甲酯與碳酸二叔丁酯反應(yīng)，制得式4的N-Boc-谷氨酸甲酯，式中Boc表示叔丁氧羰基；(5)將制得的N-Boc-谷氨酸甲酯在縮合劑和催化劑的存在下進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)制得式5的Boc保護(hù)的3-氨基哌啶-2，6-二酮；(6)將制得的Boc保護(hù)的3-氨基哌啶-2，6-二酮與酸反應(yīng)制得式6的3-氨基哌啶-2，6-二酮；(7)將制得的式6的3-氨基哌啶-2，6-二酮與制得的式2的2-鹵甲基-3-硝基苯甲酸甲酯在弱堿條件下反應(yīng)制得式7的3-(7-硝基-3-氧代-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮；(8)將制得的3-(7-硝基-3-氧代-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的硝基還原成氨基制得目標(biāo)產(chǎn)物式8的來那度胺3-(7-氨基-3-氧代-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法,.其特征在于，催化制備2-曱基-3-硝基苯曱酸甲酯的酯化反應(yīng)所用的催化劑選自濃鹽酸、濃疏酸、對(duì)甲苯磺酸、二氯亞砜、三甲基氯硅烷或乙酰氯；制備2-囟甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的囟化試劑選自溴素、溴代丁二酰亞胺、氯代丁二酰亞胺、^魂代丁二酰亞胺；所述的分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)的縮合劑選自N，N-羰基二咪唑、二環(huán)己基碳化二亞胺、3-(二乙氧基磷酰氧基)-l，2,3-苯并三溱-4-酮、1-乙基-3-(3-二曱基M丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、無水l-羥基-苯并-三氮唑，6-氯-l-羥基-苯并-三氮唑、六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基三吡咯烷基磷、4,5-二氰基咪唑；所用的催化劑是4-二甲氨基吡啶；所述的解除Boc保護(hù)的酸為三氟乙酸、鹽酸、硫酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸、苯磺酸中的一種或幾種的混合物；所迷的催化式6的3-氨基哌啶-2, 6-二酮與式2的2-卣曱基-3-硝基苯甲酸甲酯反應(yīng)生成產(chǎn)品的弱堿是三乙胺、碳酸氫鉀、三異丙基胺的一種或幾種的混合物；還原硝基為氨基的還原劑選自鐵粉、鋅粉、鈀碳或鎳。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所迷的2-曱基-3-硝基苯曱酸甲酯的酯化反應(yīng)所用的溶劑是曱醇；所述的卣化反應(yīng)的溶劑是氯仿，四氯化碳，二氯曱烷，二硫化碳，水乙酸中的一種或幾種的混合物；所述的分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)的溶劑是THF,二氯甲烷，1, 4-二氧六環(huán)，氯仿的一種或幾種的混合物；所述的酸解Boc反應(yīng)所釆用的溶劑可以是乙酸乙酯，二氯曱烷，氯仿，四氫呋喃，乙醚，二氧六環(huán)的一種或幾種的混合物；所述的制備3-(7-硝基-3-氧代-lH-異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮采用的溶劑選自丙酮、乙腈、DMF;所述的還原硝基的溶劑選自乙醇、曱醇或乙酸。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的酯化反應(yīng)溫度是(TC-溶劑的回流溫度；所述的囟化反應(yīng)溫度是-3(TC-溶劑的回流溫度；所述的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的溫度是0。C-溶劑的回流溫度；酸解Boc的反應(yīng)溫度是O"C-溶劑的回流溫度；所述的制備3-(7-硝基-3-氧代-lH-異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的反應(yīng)溫度是0'C-溶劑的回流溫度；所述的還原硝基的反應(yīng)溫度是0。C-溶劑的回流溫度。
5. 如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述的酯化反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的卣化反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的溫度是溶劑的回流溫度；酸解Boc的反應(yīng)溫度是0°C;所述的制備3-(7-硝基-3-氧代-lH-異吲咮-2-基)哌啶-2,6-二酮的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原硝基的反應(yīng)溫度是室溫。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備來那度胺(3-(7-氨基-3-氧代-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮)的方法。來那度胺的兩個(gè)中間體為2-鹵甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和3-氨基哌啶-2，6-二酮。本發(fā)明公開了制備這兩個(gè)中間體以及用這兩個(gè)中間體制備來那度胺的方法。該工藝路線新穎，步驟短，反應(yīng)收率高，生產(chǎn)成本低，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07D401/04GK101665484SQ20091005761
公開日2010年3月10日 申請(qǐng)日期2009年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月20日
發(fā)明者亮 曾, 薛吉軍, 費(fèi)傳增, 鄭保富, 強(qiáng) 高 申請(qǐng)人:上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司