專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療骨髓增生異常綜合征的選擇性細(xì)胞因子抑制藥的制作方法
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明部分涉及治療、預(yù)防和/或控制骨髓增生異常綜合征及相關(guān)綜合征的方法，所述方法包括給予選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。也描述了單獨(dú)用藥或與骨髓增生異常綜合征常規(guī)療法和/或移植療法聯(lián)合用藥。
2.發(fā)明背景2.1MDS的病理學(xué)骨髓增生異常綜合征(MDS)是指各種類(lèi)型的造血干細(xì)胞疾病。MDS的特征為骨髓的形態(tài)和成熟作用受損(骨髓細(xì)胞生成障礙(dysmyelopoiesis))、外周血細(xì)胞減少和發(fā)展成急性白血病的不確定風(fēng)險(xiǎn)，起因于無(wú)效的血細(xì)胞生成。默克診療手冊(cè)953(第17版，1999)和List等，1990，J.Clin.Oncol.81424。
初期造血干細(xì)胞損傷可由下述原因引起，例如但不限于下述原因細(xì)胞毒性化學(xué)治療、輻射、病毒、接觸化學(xué)品和遺傳因素等?？寺⊥蛔冚^骨髓占優(yōu)勢(shì)，抑制健康干細(xì)胞。在MDS早期，血細(xì)胞減少的主要原因是程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)增加。當(dāng)疾病發(fā)展并轉(zhuǎn)為白血病時(shí)，基因突變很少發(fā)生，而且白血病細(xì)胞的增殖較健康骨髓占?jí)旱剐远鄶?shù)。疾病病程不同，一些情況下表現(xiàn)為無(wú)痛感疾病，另一些情況下表現(xiàn)劇烈，經(jīng)歷很短時(shí)間的臨床病程而轉(zhuǎn)為急性白血病。
美國(guó)的急性MDS發(fā)生率尚屬未知。在1976年，MDS首次被認(rèn)為是不同的疾病，估計(jì)每年有1500新增病例。當(dāng)時(shí)，原始細(xì)胞在百分之五以下的的患者才被認(rèn)為患有該疾病。根據(jù)1999年的統(tǒng)計(jì)，估計(jì)每年新增病例13000例，其中約1000例發(fā)生于兒童，超過(guò)慢性淋巴細(xì)胞性白血病而成為西方最常見(jiàn)的白血病類(lèi)型。感覺(jué)到發(fā)病率提高，可能是由于認(rèn)識(shí)和診斷標(biāo)準(zhǔn)得到改善。該疾病在全球都有發(fā)現(xiàn)。
法-美-英(FAB)合作組織，作為國(guó)際血液學(xué)家組織將MDS疾病分成5個(gè)亞型，將其與急性髓細(xì)胞樣白血病加以區(qū)分。默克診療手冊(cè)954(第17版，1999)；Bennett J.M.等，Ann.Intern.Med.1985年10月，103(4)620-5；和Besa E.C.，Med.Clin.North Am.1992年5月，76(3)599-617。在所有的亞型中都發(fā)現(xiàn)有患者骨髓細(xì)胞中基礎(chǔ)的三譜系發(fā)育不良變化。
有兩個(gè)亞型的難治性貧血，特征在于骨髓中成髓細(xì)胞占百分之五或更少(1)難治性貧血(RA)；(2)難治性貧血伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞(RARS)，形態(tài)學(xué)定義為異常環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞占類(lèi)紅細(xì)胞的15％，反映出鐵異常積聚于線(xiàn)粒體。兩者的臨床病程都較長(zhǎng)，發(fā)展成急性白血病的幾率都較低。Besa E.C.，Med.Clin.North Am.1992年5月，76(3)599-617。
有兩個(gè)亞型的難治性貧血，成髓細(xì)胞比例高于百分之五(1)難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多(RAEB)，定義為6-20％成髓細(xì)胞和(2)難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多-轉(zhuǎn)變型(RAEB-T)，具有21-30％成髓細(xì)胞。成髓細(xì)胞比例越高，則病程越短，而且疾病越接近于急性骨髓性白血病?；颊邚脑缙陔A段過(guò)渡到更晚期階段表明這些亞型只是疾病的發(fā)展階段而不是不同的疾病。一般認(rèn)為，患有MDS并具三譜系發(fā)育異常和具超過(guò)30％成髓細(xì)胞(發(fā)展成急性白血病)的老年患者預(yù)后不良，因?yàn)樗麄儗?duì)化療的響應(yīng)率低于新增急性髓細(xì)胞樣白血病患者。最新的世界衛(wèi)生組織(WHO)分類(lèi)(1999)提出，將包括所有的RAEB-T或成髓細(xì)胞高于20％的患者歸入急性白血病范疇，因?yàn)檫@些患者具類(lèi)似的預(yù)后結(jié)果。然而，他們對(duì)治療的響應(yīng)率差于或新患病或更典型急性非髓細(xì)胞性白血病(ANLL)患者。出處同上。
第五種MDS類(lèi)型，也是最難于分類(lèi)的一類(lèi)，稱(chēng)為慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)。該亞型可具有任何比例的成髓細(xì)胞，但表現(xiàn)有1000/dL或更多的單核細(xì)胞增多?？赡馨橛衅⒛[大。該亞型與骨髓增生異常疾病有重疊并可具中等臨床病程。其與典型慢性骨髓細(xì)胞白血病(CML)的區(qū)別在于陰性Ph染色體。最新的WHO分類(lèi)(1999)提出在MDS/骨髓增生病(MPD)伴有脾腫大和總白細(xì)胞WBC超過(guò)13000的情況下，幼稚型和增殖型CMML應(yīng)與FAB分別列出。CMML限于單核細(xì)胞增多，少于13000/mm3總白細(xì)胞并需要三譜系發(fā)育異常。出處同上。Harris N.L.等，J.Clin.Oncol.1999年12月，17(12)3835-49。最后，一些其他國(guó)際組織，包括WHO，提議第六類(lèi)MDS患者，其特征在于del(5q)異常。
MDS是主要見(jiàn)于老年人的疾病，平均始發(fā)年齡是60-70歲。這些患者的中位年齡是65歲，年齡范圍從20歲出頭到80歲或者更高年齡。所述綜合征可在任何年齡段發(fā)生，包括少兒。經(jīng)受烷化劑治療的惡性腫瘤患者，無(wú)論經(jīng)不經(jīng)過(guò)放療，發(fā)生MDS或繼發(fā)性急性白血病的幾率都高。約60-70％的患者并未沒(méi)有明顯的接觸危險(xiǎn)品或MDS的病因，被分類(lèi)為原發(fā)性MDS患者。
最常見(jiàn)的MDS病例是原發(fā)性或特發(fā)性的。但是，在開(kāi)始發(fā)病10-15年前有過(guò)接觸不確定化學(xué)品或放射源普通經(jīng)歷的患者約占50％。發(fā)病機(jī)理的這種關(guān)系仍未證實(shí)。例如但不限于苯、殺蟲(chóng)劑、除草劑和殺真菌劑等化合物都是MDS的可能原因。Goldberg H.等，Cancer Res.1990年11月1日；50(21)6876-81。在已知接觸可引起骨髓損傷的化療藥之后，繼發(fā)性MDS向MDS或急性白血病發(fā)展方向發(fā)展。這些藥物與接觸危險(xiǎn)品之后和在MDS或急性白血病得到診斷時(shí)的染色體異常的高發(fā)生率相關(guān)。
此外，MDS與伴有嚴(yán)重細(xì)胞減少并發(fā)癥相關(guān)。其它的并發(fā)癥是骨髓纖維化的發(fā)展，該疾病可加速血細(xì)胞計(jì)數(shù)下降而輸血需求上升。向急性白血病的轉(zhuǎn)化加速貧血、出血和感染等并發(fā)癥的發(fā)展。
最近，國(guó)際MDS風(fēng)險(xiǎn)分析(IMRA)研討會(huì)提出，國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)來(lái)提高M(jìn)DS患者的生存期和AML風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的精確度。IPSS基于細(xì)胞減少的數(shù)量、BM原始細(xì)胞的比例和細(xì)胞生成異常的類(lèi)型(表1)。Greenberg P，Cox C，Le Beau MM等，Blood 1997，892079-88。將后者分成良好(正常，-Y，del(5q)，del(20q))、中等和不良亞型(復(fù)合體或7號(hào)染色體異常)。
2.2MDS治療目前的MDS治療基于在疾病進(jìn)程的具體階段占主導(dǎo)地位的疾病階段和機(jī)理。骨髓移植已經(jīng)用于預(yù)后不良或晚期MDS患者。Epstein和Slease，1985，Surg.Ann.17125。然而，該類(lèi)治療對(duì)供者和受者來(lái)說(shuō)都是痛苦的，因?yàn)樯婕扒秩胄允中g(shù)并可引起受者嚴(yán)重的甚至致命的并發(fā)癥，特別是伴有同種異體移植和相關(guān)移植物抗宿主疾病(GVDH)后果。因此，GVDH的風(fēng)險(xiǎn)限制了將骨髓移植到有其它致命疾病患者的應(yīng)用。此外，由于大多數(shù)患者是老年人并且僅很少年輕MDS患者有匹配供體，因此骨髓移植的應(yīng)用受到限制。
另一種治療MDS的可供選擇的方法是利用造血生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子來(lái)刺激受者血細(xì)胞發(fā)育。Dexter，1987，J.Cell Sci.881；Moore，1991，Annu.Rev.Immunol.9159；和Besa E.C.，Med.Clin.North Am.1992年5月，76(3)599-617。少數(shù)自我更新干細(xì)胞通過(guò)血細(xì)胞的形成過(guò)程產(chǎn)生譜系特異性祖細(xì)胞，該祖細(xì)胞隨后經(jīng)歷增殖和分化產(chǎn)生成熟循環(huán)血細(xì)胞；血細(xì)胞的形成過(guò)程表現(xiàn)出至少部分受特異性激素調(diào)節(jié)。這些激素統(tǒng)稱(chēng)為造血生長(zhǎng)因子。Metcalf，1985，Science 22916；Dexter，1987，J.Cell Sci.881；Golde和Gasson，1988，ScientificAmerican，July62；Tabbara和Robinson，1991，Anti-Cancer Res.1181；Ogawa，1989，Environ Health Presp.80199；和Dexter，1989，Br.Med.Bull.45337。得到最完全鑒定的生長(zhǎng)因子包括紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。除誘導(dǎo)造血祖細(xì)胞的增殖和分化之外，這類(lèi)細(xì)胞因子也顯示出激活成熟血細(xì)胞的許多功能，包括影響成熟造血細(xì)胞的遷移。Stanley等，1976，J.Exp.Med.143631；Schrader等，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78323；Moore等，1980，J.Immunol.1251302；Kurland等，1979，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.762326；Handman和Burgess，1979，J.Immunol.1221134；Vadas等，1983，Blood 611232；Vadas等，1983，J.Immunol.130795；和Weibart等，1986，J.Immunol.1373584。
遺憾的是，在許多臨床環(huán)境中造血生長(zhǎng)因子的有效性沒(méi)有得到證明。用重組人GM-CSF和G-CSF治療MDS患者的臨床試驗(yàn)表明盡管這些細(xì)胞因子可恢復(fù)受治療患者的粒細(xì)胞生成，但是其功效僅限于粒細(xì)胞或單核細(xì)胞譜系，對(duì)血紅蛋白或血小板計(jì)數(shù)很少或根本沒(méi)有改善。Schuster等，1990，Blood76(增刊1)318a。當(dāng)用重組人EPO治療這種患者時(shí)，血紅蛋白得到持續(xù)改善或輸血需求降低的患者僅占25％以下。Besa等，1990，76(增刊1)133a；Hellstrom等，1990，76(增刊1)279a；Bowen等，1991，Br.JHaematol.77419。因此，仍需要安全而有效的治療和控制MDS的方法。
2.3選擇性細(xì)胞因子抑制藥稱(chēng)為SelCIDsTM(Celgene Corporation)或選擇性細(xì)胞因子抑制藥的化合物已經(jīng)被合成并經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)。這些化合物有效抑制TNF-α產(chǎn)生，但對(duì)LPS誘導(dǎo)的IL1β和IL12表現(xiàn)出中度抑制效應(yīng)，對(duì)IL6甚至在高藥物濃度時(shí)也沒(méi)有抑制作用。此外，SelCIDsTM往往產(chǎn)生中度IL10刺激作用。L.G.Corral等，Ann.Rheum.Dis.58(增刊I)1107-1113(1999)。
對(duì)選擇性細(xì)胞因子抑制藥的進(jìn)一步鑒定表明它們是有效的PDE4抑制劑。PDE4是存在于人骨髓和淋巴譜系細(xì)胞的一種主要的磷酸二酯酶同工酶。該酶通過(guò)降解普遍存在的第二信使cAMP和維持其在低細(xì)胞內(nèi)水平而在調(diào)節(jié)細(xì)胞活性上起重要作用。出處同上。單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中，PDE4活性的抑制導(dǎo)致引起LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的cAMP水平升高，包括抑制TNF-α的產(chǎn)生。
3.發(fā)明概述本發(fā)明包括治療或預(yù)防MDS的方法，所述方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療有效量或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。在下文發(fā)明詳細(xì)一節(jié)敘述的本發(fā)明選擇性細(xì)胞因子抑制藥或化合物，是有機(jī)小分子，即它們的分子量小于1000g/mol。所述化合物優(yōu)選具有PDE4活性并抑制TNF-α。本發(fā)明也包括控制MDS(例如延長(zhǎng)緩解時(shí)間)的方法，所述方法包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。每種方法包括具體的給藥或給藥方案(包括周期療法)本發(fā)明還包括適用于治療或預(yù)防和/或控制MDS的藥用組合物、單劑量劑型和藥盒，所述藥用組合物、單劑量劑型和藥盒包括一種或多種選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，將選擇性細(xì)胞因子抑制藥與一種或多種第二活性成分一起使用、給藥或配制，以治療、預(yù)防或控制MDS。第二活性成分的實(shí)例包括但不限于細(xì)胞因子、造血生長(zhǎng)因子、癌化療藥、免疫抑制劑、消炎藥、抗生素、抗真菌劑和其它用于MDS的標(biāo)準(zhǔn)療法。此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物與移植療法的聯(lián)用，以治療、預(yù)防或控制MDS。
4.發(fā)明詳述本發(fā)明第一個(gè)實(shí)施方案包括治療或預(yù)防MDS的方法，所述方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療有效量或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“骨髓增生異常綜合征”或“MDS”是指造血干細(xì)胞疾病，具有以下一種或多種的特征無(wú)效的血細(xì)胞生成、進(jìn)行性血細(xì)胞減少、有發(fā)展成急性白血病或骨髓的形態(tài)和成熟作用受損(骨髓細(xì)胞生成障礙)的風(fēng)險(xiǎn)。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“骨髓增生異常綜合征”或“MDS”包括難治性貧血、難治性貧血伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞、難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多、難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多-轉(zhuǎn)變型和慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病。
本發(fā)明另一實(shí)施方案包括控制MDS的方法，所述方法包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明又一實(shí)施方案包括藥用組合物，所述組合物包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述組合物適用于胃腸外、口服或透皮給藥，且其用量足以治療或預(yù)防MDS或者改善該疾病的癥狀或發(fā)展。
本發(fā)明還包括包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥的單劑量劑型。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括治療、預(yù)防和/或控制骨髓增生異常綜合征的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預(yù)防和/或控制的患者治療有效量或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，以及治療有效量或預(yù)防有效量的第二活性劑。雖然不希望受理論的限制，但認(rèn)為一些常用于MDS患者的選擇性細(xì)胞因子抑制藥和抑制劑在治療或控制MDS中起補(bǔ)充或協(xié)同的作用。同時(shí)認(rèn)為，這類(lèi)藥物的聯(lián)用可以減輕或消除一些選擇性細(xì)胞因子抑制藥相關(guān)的副作用，因此使更大量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥得以給予患者，和/或患者依從性得以提高。進(jìn)一步認(rèn)為，一些選擇性細(xì)胞因子抑制藥可減輕或消除一些常見(jiàn)MDS藥物的副作用，因此使得更大量的第二活性劑得以給予患者，和/或患者依從性得以提高。
優(yōu)選所述第二活性劑能夠影響或改善血細(xì)胞生成。第二活性劑可以是大分子(例如蛋白質(zhì))或小分子(例如合成的無(wú)機(jī)分子、有機(jī)金屬分子或有機(jī)分子)。第二活性劑的實(shí)例包括但不限于細(xì)胞因子、造血生長(zhǎng)因子、抗癌劑例如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、抗血管生成劑、微管穩(wěn)定劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、烷化劑和其它描述于Physician′s DeskReference 2002的常規(guī)化療藥；抗病毒藥；抗真菌藥；抗生素；消炎藥；免疫調(diào)節(jié)劑；IMiDsTM；環(huán)孢菌素等免疫抑制劑；和其它用于MDS患者的已知藥或常規(guī)藥。具體的第二活性劑包括但不限于依那西普(Enbrel)、伊馬替尼(Glivec)、抗TNF-α抗體、英夫利昔單抗(Remicade)、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、依立替康、己酮可可堿、多柔比星、環(huán)丙沙星、地塞米松；IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、長(zhǎng)春瑞濱、異維A酸和13-順維生素A酸。本發(fā)明也包括天然的、天然存在的和重組的蛋白。本發(fā)明還包括天然存在蛋白的突變體和衍生物(例如修飾形式)，所述蛋白在體內(nèi)表現(xiàn)出至少一些基于該蛋白的藥理學(xué)活性。突變體的實(shí)例包括但不限于具有一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基與蛋白的天然存在形式的相應(yīng)殘基有區(qū)別的蛋白。術(shù)語(yǔ)“突變體”也包括缺乏其天然存在形式中存在的糖部分的蛋白(例如非糖基化形式)。衍生物的實(shí)例包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如通過(guò)將IgG1或IgG3與目標(biāo)蛋白或目標(biāo)蛋白的活性部分融合而形成的蛋白。參見(jiàn)例如Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods 24891-101(2001)。本發(fā)明也包括引起本文公開(kāi)的蛋白分泌的疫苗、藥理活性突變體、衍生物及其融合蛋白。
本發(fā)明另一實(shí)施方案包括逆轉(zhuǎn)、減輕或避免常規(guī)治療MDS中對(duì)MDS患者給藥所引起的副作用的方法，所述方法包括給予需要這種逆轉(zhuǎn)、減輕或避免的患者治療有效量或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
雖然不希望受理論的限制，但認(rèn)為將選擇性細(xì)胞因子抑制藥和移植療法聯(lián)用，例如將干細(xì)胞移植到MDS患者會(huì)取得獨(dú)特的和意想不到的協(xié)同作用。由于在MDS的某些階段會(huì)不可避免地發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化，因此有必要移植外周血干細(xì)胞、加工過(guò)的造血干細(xì)胞制劑、臍帶血或骨髓。具體地講，雖然不希望受理論的限制，但認(rèn)為選擇性細(xì)胞因子抑制藥表現(xiàn)出細(xì)胞因子抑制活性，當(dāng)與移植療法并行給予時(shí)，可提供相加作用或協(xié)同作用。選擇性細(xì)胞因子抑制藥可在與移植療法聯(lián)用時(shí)起減少移植侵入性手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的作用，并可降低移植物抗宿主疾病(GVHD)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。因此，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制MDS的方法，所述方法包括在移植治療之前、期間或之后給予患者(例如人)選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明也包括藥用組合物、單劑量劑型和藥盒，所述藥用組合物、單劑量劑型和藥盒包括選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥、第二活性成分、和/或供移植療法用的血液或細(xì)胞。例如，所述藥盒可含有一種或多種本發(fā)明化合物、移植用干細(xì)胞和免疫抑制劑、抗生素或其它藥物，其中每一種都適用于治療MDS患者。
4.1選擇性細(xì)胞因子抑制藥本發(fā)明所用的化合物包括外消旋、立體異構(gòu)體純或立體異構(gòu)體富集的選擇性細(xì)胞因子抑制藥、具有選擇性細(xì)胞因子抑制活性的立體異構(gòu)體純的或?qū)τ丑w異構(gòu)純的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。優(yōu)選的本發(fā)明所用的化合物是Celgene公司的已知選擇性細(xì)胞因子抑制藥(SelCIDsTM)。
本文中，除非另有說(shuō)明，否則本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“SelCIDsTM”包括小分子藥物，例如不是肽、蛋白質(zhì)、核酸、寡糖或其它大分子的有機(jī)小分子。優(yōu)選的化合物抑制TNF-α產(chǎn)生。另外，所述化合物對(duì)LPS誘導(dǎo)的IL1β和IL12也可以具有適當(dāng)?shù)囊种菩?yīng)。更優(yōu)選本發(fā)明的化合物是有效的PDF4抑制劑。PDE4是一種存在于人髓細(xì)胞樣和淋巴細(xì)胞樣譜系細(xì)胞的主要磷酸二酯酶同工酶。所述酶通過(guò)降解普遍存在的第二信使cAMP和維持其在低細(xì)胞內(nèi)水平而在調(diào)節(jié)細(xì)胞活性上起重要作用。雖然不希望受理論的限制，但認(rèn)為在單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中，PDE4活性的抑制導(dǎo)致引起LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的cAMP水平升高，包括抑制TNF-α的產(chǎn)生。
選擇性細(xì)胞因子抑制藥的具體實(shí)例包括但不限于環(huán)狀亞胺(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,605,914)；環(huán)烷基酰胺和環(huán)烷基腈(分別參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,728,844和5,728,845)；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,801,195和5,736,570的芳基酰胺(例如，一個(gè)實(shí)施方案為N-苯甲?；?3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,703,098公開(kāi)的亞胺/酰胺醚和醇(例如3-苯二甲酰亞氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙-1-醇)；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,658,940公開(kāi)的琥珀酰亞胺和馬來(lái)酰亞胺(例如3-(3′，4′，5′，6′-四氫苯二甲酰亞氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；WO99/06041公開(kāi)的亞氨基和酰氨基取代的鏈烷酰異羥肟酸和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,020,358公開(kāi)的取代的苯乙基砜；和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,046,221描述的芳香基酰胺，例如N-苯甲?；?3-氨基-3-(3’，4′-二甲氧基苯基)丙酰胺。本文所述的每個(gè)專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中。本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥不包括沙利度胺。
另外的選擇性細(xì)胞因子抑制藥屬于合成化學(xué)化合物家族，其中典型的實(shí)施方案包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮雜異吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥屬于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,698,579和5,877,200公開(kāi)的一類(lèi)非多肽環(huán)酰胺，這兩篇文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。代表性的環(huán)酰胺包括下式的化合物 其中n為數(shù)值1、2或3；R5為未取代的或者被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的鄰亞苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷基和鹵基；R7為(i)苯基或被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵基，(ii)未取代的或者被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芐基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵基，(iii)萘基，和(iv)芐氧基；
R12為-OH、1-12個(gè)碳原子的烷氧基，或 R8為氫或1-10個(gè)碳原子的烷基；且R9為氫、1-10個(gè)碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10為氫、1-10個(gè)碳原子的烷基或苯基。
這類(lèi)具體的化合物包括但不限于1)3-苯基-2-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酸；2)3-苯基-2-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酰胺；3)3-苯基-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酸；4)3-苯基-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酰胺；5)3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-羥異吲哚啉-基)丙酸；6)3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-羥異吲哚啉-基)丙酰胺；7)3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-羥異吲哚啉-2-基)丙酸；8)3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-丙酰胺；9)3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-羥異吲哚啉-2-基)丙酰胺；10)3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-基)丙酸；11)3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；12)3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；13)3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；14)3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；15)3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；16)3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；17)3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和18)3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括WO99/06041公開(kāi)的亞氨基和酰氨基取代的鏈烷酰異羥肟酸，該文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。這種化合物的實(shí)例包括但不限于含有能夠質(zhì)子化的氮原子的下列化合物以及所述化合物的酸加成鹽 其中當(dāng)R1和R2彼此獨(dú)立取值時(shí)，各自為氫、低級(jí)烷基，或者當(dāng)R1和R2與其結(jié)合的所示碳原子連接在一起時(shí)，為未取代的或者被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的鄰亞苯基、鄰亞萘基或環(huán)己烯-1，2-二基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；被柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵基；R3為未取代的或者被1-4個(gè)選自以下的取代基取代的苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、1-10個(gè)碳原子的烷硫基、芐氧基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、C4-C6亞環(huán)烷基甲基、C3-C10亞烷基甲基、茚滿(mǎn)基氧基和鹵基；R4為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；R4’為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；R5為-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；n為數(shù)值0、1或2。
本發(fā)明所用的另外的具體選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括但不限于
1)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；2)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；3)N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亞氨基丙酰胺；4)N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二甲酰亞氨基)丙酰胺；5)N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；6)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-苯二甲酰亞氨基丙酰胺；7)N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亞氨基丙酰胺；8)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(3-硝基苯二甲酰亞氨基)丙酰胺；9)N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；10)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(4-甲基-苯二甲酰亞氨基)丙酰胺；11)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-苯二甲酰亞氨基丙酰胺；12)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[f]異吲哚-2-基)丙酰胺；13)N-羥基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-苯二甲酰亞氨基丙酰胺；14)3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟苯二甲酰亞氨基)-N-羥基丙酰胺；15)3-(4-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；16)3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；17)N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；
18)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；和19)N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二甲酰亞氨基)丙酰胺。
本發(fā)明所用另外的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括在苯基上被氧代異吲啶基團(tuán)取代的取代苯乙基砜。這種化合物的實(shí)例包括但不限于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,020,358公開(kāi)的化合物，該文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中，所述化合物包括下列化合物 其中標(biāo)有*的碳原子構(gòu)成手性中心；Y為C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立取值時(shí)各自為氫、鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中相鄰碳原子上的任意兩個(gè)加上所示亞苯基環(huán)一起為亞萘基；R5和R6彼此獨(dú)立取值時(shí)各自為氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、氰基或至多18個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基；R7為羥基、1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐基或NR8′R9′；R8和R9彼此獨(dú)立取值時(shí)各自為氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8和R9中的一個(gè)為氫，而另一個(gè)為-COR10或-SO2R10，或者R8和R9結(jié)合在一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1為-O-、-S-或-NH-；且R8’和R9’彼此獨(dú)立取值時(shí)各自為氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8’和R9’中的一個(gè)為氫，而另一個(gè)為-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’結(jié)合在一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2為-O-、-S-或-NH-。
人們將會(huì)知道，為方便起見(jiàn)，上述化合物被鑒定為苯乙基砜，當(dāng)R7為NR8′R9′時(shí)，它們包括磺酰胺。
這種化合物的具體基團(tuán)是那些其中Y為C＝O或CH2的基團(tuán)。
另外的這種化合物的具體基團(tuán)是那些其中R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立取值時(shí)各自為氫、鹵基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9，其中R8和R9彼此獨(dú)立取值時(shí)各自為氫或甲基，或者R8和R9中的一個(gè)為氫，而另一個(gè)為-COCH3的基團(tuán)。
具體的化合物是那些其中R1、R2、R3和R4之一為-NH2且剩余的R1、R2、R3和R4為氫的化合物。
具體的化合物是那些其中R1、R2、R3和R4之一為-NHCOCH3且剩余的R1、R2、R3和R4為氫的化合物。
具體的化合物是那些其中R1、R2、R3和R4之一為-N(CH3)2且剩余的R1、R2、R3和R4為氫的化合物。
這種化合物進(jìn)一步優(yōu)選的基團(tuán)是那些其中R1、R2、R3和R4之一為甲基且剩余的R1、R2、R3和R4為氫的基團(tuán)。
具體的化合物是那些其中R1、R2、R3和R4之一為氟且剩余的R1、R2、R3和R4為氫的化合物。
具體的化合物是那些其中R5和R6彼此獨(dú)立取值時(shí)各自為氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基的化合物。
具體的化合物是那些其中R5為甲氧基且R6為單環(huán)烷氧基，多環(huán)烷氧基和苯并環(huán)烷氧基的化合物。
具體的化合物是那些其中R5為甲氧基且R6為乙氧基的化合物。
具體的化合物是那些其中R7為羥基、甲基、乙基、苯基、芐基或NR8′R9′的化合物，其中R8′和R9′彼此獨(dú)立取值時(shí)各自為氫或甲基。
具體的化合物是那些其中R7為甲基、乙基、苯基、芐基或NR8′R9′的化合物，其中R8′和R9′彼此獨(dú)立取值時(shí)各自為氫或甲基。
具體的化合物是那些其中R7為甲基的化合物。
具體的化合物是那些其中R7為NR8′R9′化合物，其中R8′R9′彼此獨(dú)立取值時(shí)各自為氫或甲基。
其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括氟烷氧基-取代的1，3-二氫-異吲哚基化合物，參見(jiàn)G.Muller等于2002年12月30日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/436,975號(hào)，該申請(qǐng)通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中。代表性的氟烷氧基-取代的1，3-二氫-異吲哚基化合物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥 其中Y為-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；Z為-H、-C(O)R3、-(C0-1烷基)-SO2-(C1-4烷基)、-C1-8烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8烷基)或-CN；R1和R2各自獨(dú)立地為-CHF2、-C1-8烷基、-C3-18環(huán)烷基或-(C1-10烷基)(C3-18環(huán)烷基)，并且R1和R2中的至少一個(gè)為CHF2；R3為-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、芐基、取代苯基或取代芐基；R4和R5各自獨(dú)立地為H、-C1-8烷基、-OH、-C(O)R6-；R6為-C1-8烷基、-氨基(C1-8烷基)、-苯基、-芐基或-芳基；X1、X2、X3和X4各自獨(dú)立地為-H、-鹵素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6烷基、-(C0-4烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、(C0-4烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4烷基)-OR8、(C0-4烷基)-咪唑基、(C0-4烷基)-吡咯基、(C0-4烷基)-噁二唑基或(C0-4烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中的兩個(gè)可以連接在一起形成環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)(例如X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或X1和X4可以形成3、4、5、6或7元環(huán)，所述環(huán)可以為芳香的，因此與異吲哚環(huán)形成雙環(huán)體系)；且R7和R8各自獨(dú)立地為H、C1-9烷基、C3-6環(huán)烷基、(C1-6烷基)-(C3- 6環(huán)烷基)、(C1-6烷基)-N(R7R8)、(C1-6烷基)-OR8、苯基、芐基或芳基。
優(yōu)選的化合物包括但不限于1)3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酸；2)3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3)3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酰胺；4)3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸；5)3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-N-羥基-丙酰胺；6)3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸甲酯；7)3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸；8)3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-)-N，N-二甲基-丙酰胺；9)3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；10)3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸甲酯；11)3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；12)3-[7-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；13)3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；14)3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；15)3-[7-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；16)環(huán)丙烷甲酸{2-[2-氨基甲?；?1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺；17)環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-二甲氨基甲?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-；18)環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-羥基氨基甲?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺；19)3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酰胺；20)3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；21)3-(7-乙酰氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N-羥基-丙酰胺；22)3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；23)3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酰胺；24)3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；25)3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N-羥基-丙酰胺；26)環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺；27)N-{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-乙酰胺；和28)環(huán)丙烷甲酸{2-[2-氨基甲?；?1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-7-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺。
其它的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括7-酰氨基-取代的異吲哚基化合物，參見(jiàn)G.Muller等于2003年3月12號(hào)申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/454,155號(hào)，該申請(qǐng)通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中。代表性的7-酰氨基-取代的異吲哚基化合物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥 其中Y為-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X為H；Z為(C0-4烷基)-C(O)R3、C1-4烷基、(C0-4烷基)-OH、(C1-4烷基)-O(C1-4烷基)、(C1-4烷基)-SO2(C1-4烷基)、(C0-4烷基)-SO(C1-4烷基)、(C0-4烷基)-NH2、(C0-4烷基)-N(C1-8烷基)2、(C0-4烷基)-N(H)(OH)、CH2NSO2(C1-4烷基)；R1和R2獨(dú)立地為C1-8烷基、環(huán)烷基或(C1-4烷基)環(huán)烷基；R3為NR4R5、OH或O-(C1-8烷基)；
R4為H；R5為-OH或-OC(O)R6；R6為C1-8烷基、氨基-(C1-8烷基)、(C1-8烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基或芳基；或者為下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥 其中Y為-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X為鹵素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3，W為 或 Z為(C0-4烷基)-SO2(C1-4烷基)、-(C0-4烷基)-CN、-(C0-4烷基)-C(O)R3、C1-4烷基、(C0-4烷基)OH、(C0-4烷基)O(C1-4烷基)、(C0-4烷基)SO(C1-4烷基)、(C0-4烷基)NH2、(C0-4烷基)N(C1-8烷基)2、(C0-4烷基)N(H)(OH)或(C0-4基)NSO2(C1-4烷基)；
W為-C3-6環(huán)烷基、-(C1-8烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、-(C0-8烷基)-(C3-6環(huán)烷基)-NR7R8、(C0-8烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8；R1和R2獨(dú)立地為C1-8烷基、環(huán)烷基或(C1-4烷基)環(huán)烷基；R3為C1-8烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8烷基)；R4和R5獨(dú)立地為H、C1-8烷基、(C0-8烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、OH或-OC(O)R6；R6為C1-8烷基、(C0-8烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、氨基-(C1-8烷基)、苯基、芐基或芳基；R7和R8各自獨(dú)立地為H、C1-8烷基、(C0-8烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、苯基、芐基、芳基或者可以與連接它們的原子結(jié)合在一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳香基環(huán)；R9為C1-4烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、(C0-4烷基)-雜環(huán)。
還有其它的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括N-烷基-異羥肟酸-異吲哚基化合物，參見(jiàn)G.Muller等于2003年3月12日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第60/454,149號(hào)，該申請(qǐng)通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中。代表性的N-烷基-異羥肟酸-異吲哚基化合物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥 其中Y為-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；R1和R2獨(dú)立地為C1-8烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、環(huán)烷基或(C1-8烷基)環(huán)烷基；
Z1為H、C1-6烷基、-NH2-NR3R4或OR5；Z2為H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4各自獨(dú)立地為H、鹵素、NO2、OR3、CF3、C1- 6烷基、(C0-4烷基)-(C3-6環(huán)烷基)、(C0-4烷基)-N-(R8R9)、(C0-4烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4烷基)-O-R8、(C0-4烷基)-咪唑基、(C0-4烷基)-吡咯基、(C0-4烷基)-噁二唑基、(C0-4烷基)-三唑基或(C0-4烷基)-雜環(huán)；R3、R4和R5各自獨(dú)立地為H、C1-6烷基、O-C1-6烷基、苯基、芐基或芳基；R6和R7獨(dú)立地為H或C1-6烷基；R8和R9各自獨(dú)立地為H、C1-9烷基、C3-6環(huán)烷基、(C1-6烷基)-(C3- 6環(huán)烷基)、(C0-6烷基)-N(R4R5)、(C1-6烷基)-OR5、苯基、芐基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基或C3-7-雜環(huán)烷基。
具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括但不限于1)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺?；一鵠異吲哚啉-1-酮；2)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N，N-二甲基-氨基磺?；?乙基]異吲哚啉-1-酮；3)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺?；一鵠異吲哚啉-1，3-二酮；4)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺?；一鵠-5-硝基-異吲哚啉-1，3-二酮；5)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺?；一鵠-4-硝基異吲哚啉-1，3-二酮；6)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基異吲哚啉-1，3-二酮；7)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮；8)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-5-乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮；9)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-二甲氨基異吲哚啉-1，3-二酮；10)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-5-二甲氨基異吲哚啉-1，3-二酮；11)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠苯并[e]異吲哚啉-1，3-二酮；12)2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-甲氧基異吲哚啉-1，3-二酮；13)1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一?胺；14)2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠異吲哚啉-1，3-二酮；和15)2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-二甲氨基異吲哚啉-1，3-二酮。
另外的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括在以下專(zhuān)利申請(qǐng)中公開(kāi)的對(duì)映體純的化合物G.Muller等于2002年3月20日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第60/366,515和60/366,516號(hào)；G.Muller等于2003年1月7日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第60/438,450和60/438,448號(hào)；和G.Muller等于2003年3月5日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第60/452,460號(hào)，所有以上專(zhuān)利申請(qǐng)都通過(guò)引用結(jié)合到本文中。優(yōu)選的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮的對(duì)映體和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的對(duì)映體。
本發(fā)明所用的優(yōu)選選擇性細(xì)胞因子抑制藥是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺和環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺，兩者均得自Celgene Corp.，Warren，NJ。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 本發(fā)明的化合物可購(gòu)得，或者可以根據(jù)本文公開(kāi)的專(zhuān)利或?qū)＠颊f(shuō)明書(shū)中描述的方法制備得到。此外，旋光純的組分可通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成或者使用已知的拆解試劑或手性柱解析得到，也可使用其它標(biāo)準(zhǔn)合成有機(jī)化學(xué)技術(shù)得到。
除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”包括本術(shù)語(yǔ)涉及的化合物的無(wú)毒酸加成鹽和堿加成鹽?？山邮艿臒o(wú)毒酸加成鹽包括那些衍生自本領(lǐng)域已知的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸或堿的加成鹽，所述酸包括例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、苯二甲酸、恩波酸(embolic acid)、庚酸等。
酸性化合物能夠與各種藥學(xué)上可接受的堿形成鹽?？捎糜谥苽溥@種酸性化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的堿是那些形成無(wú)毒堿加成鹽的堿，也就是說(shuō)，含有藥理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子鹽例如但不限于堿金屬鹽或堿土金屬鹽，特別是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽。合適的有機(jī)堿包括但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、賴(lài)氨酸和普魯卡因。
除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“前藥”是指在生物學(xué)條件下(體外或體內(nèi))可進(jìn)行水解、氧化或其它反應(yīng)得到的該化合物的衍生物。前藥的實(shí)例包括但不限于選擇性細(xì)胞因子抑制藥的衍生物，所述衍生物包含生物可降解酰胺、生物可降解酯、生物可降解氨基甲酸酯、生物可降解碳酸酯、生物可降解酰脲、生物可降解磷酸酯類(lèi)似物等生物可降解部分。其它的前藥實(shí)例包括選擇性細(xì)胞因子抑制藥的衍生物，所述衍生物包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。前藥通常可以用眾所周知的方法來(lái)制備，例如那些描述于Burger′s MedicinalChemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff編著，第5版，1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaard編著，Elselvier，New York1985)中的方法。
除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“生物可降解酰胺”、“生物可降解酯”、“生物可降解氨基甲酸酯”、“生物可降解碳酸酯”、“生物可降解酰脲”、“生物可降解磷酸酯”分別是指具以下條件之一的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干擾所述化合物的生物活性，但可賦予所述化合物在體內(nèi)的有益性質(zhì)，例如攝取、起效持續(xù)時(shí)間或起效開(kāi)始；或2)本身沒(méi)有生物學(xué)活性，但在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換成生物活性化合物。生物可降解酯的實(shí)例包括但不限于低級(jí)烷基酯、低級(jí)酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、氨基羰基氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯和新戊酰氧基乙基酯)、內(nèi)酯(例如苯并呋喃酮基酯和硫代苯并呋喃酮基酯)、低級(jí)烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧羰基氧基甲基酯、乙氧羰基氧基乙基酯和異丙氧羰基氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯和酰氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲酯)。生物可降解酰胺的實(shí)例包括但不限于低級(jí)烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基?；０泛屯榛被榛驶０贰Ｉ锟山到獍被姿狨サ膶?shí)例包括但不限于低級(jí)烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥基烷基胺、雜環(huán)胺和雜芳基胺和聚醚胺。
各種選擇性細(xì)胞因子抑制藥含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并可以外消旋的對(duì)映體混合物或非對(duì)映體混合物形式存在。本發(fā)明包括這種化合物的立體異構(gòu)體純形式及其混合物形式的應(yīng)用。例如，包含等量或不等量選擇性細(xì)胞因子抑制藥對(duì)映體的混合物可以用于本發(fā)明方法和組合物中。本文公開(kāi)的具體化合物的純化的(R)對(duì)映體或(S)對(duì)映體可以基本不含其其它對(duì)映體。
除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體純的”是指包含化合物的一種立體異構(gòu)體并且基本不含該化合物的其它立體異構(gòu)體的組合物。例如，具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物，應(yīng)基本不含所述化合物相對(duì)的對(duì)映體。具有兩個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物，應(yīng)基本不含該化合物的其它非對(duì)映體。優(yōu)選的立體異構(gòu)體純的化合物包含大于約80％(重量)的該化合物的一種立體異構(gòu)體，小于約20％(重量)的該化合物的其它立體異構(gòu)體；更優(yōu)選大于約90％(重量)的該化合物的一種立體異構(gòu)體，小于約10％(重量)的該化合物的其它立體異構(gòu)體；甚至更優(yōu)選大于約95％(重量)的該化合物的一種立體異構(gòu)體，小于約5％(重量)的該化合物的其它立體異構(gòu)體；最優(yōu)選大于約97％(重量)的該化合物的一種立體異構(gòu)體，小于約3％(重量)的該化合物的其它立體異構(gòu)體。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體富集的”是指包含大于約60％(重量)的該化合物的一種立體異構(gòu)體的組合物，優(yōu)選大于約70％(重量)、更優(yōu)選大于約80％(重量)的該化合物的一種立體異構(gòu)體。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體純的”是指具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物。同樣，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體富集的”是指具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體富集的組合物。
應(yīng)該注意的是，如果所示結(jié)構(gòu)與該結(jié)構(gòu)的命名不一致時(shí)，以所示結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。此外，如果該結(jié)構(gòu)的立體化學(xué)或該結(jié)構(gòu)的部分沒(méi)有用粗體或虛線(xiàn)等標(biāo)明，則該結(jié)構(gòu)或部分結(jié)構(gòu)應(yīng)理解為包含所有其立體異構(gòu)體。
4.2第二活性成分如上所述，第二活性成分或活性劑可與選擇性細(xì)胞因子抑制藥，特別是用于MDS患者的常規(guī)藥一起用于本發(fā)明的方法和組合物中。優(yōu)選所述第二活性劑能夠逆轉(zhuǎn)無(wú)效的血細(xì)胞生成過(guò)程。具體的第二活性劑也能夠在體外或體內(nèi)刺激細(xì)胞的定型紅系祖細(xì)胞的分裂和分化。
第二活性劑可以是大分子(例如蛋白質(zhì))或小分子(例如合成的無(wú)機(jī)分子、有機(jī)金屬分子或有機(jī)分子)。第二活性成分包括細(xì)胞因子、造血生長(zhǎng)因子、細(xì)胞毒性劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗生素、抗真菌藥等。具體的第二活性劑包括但不限于依那西普(Enbrel)、伊馬替尼(Glivec)、抗TNF-α抗體、英夫利昔單抗(Remicade)、G-CSF、GM-CSF、EPO、地塞米松、托泊替康、依立替康、沙立度胺、IMiDsTM、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、長(zhǎng)春瑞濱、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、異維A酸、13-順維生素A酸、12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯(TPA)、5-氮雜2′-脫氧胞苷、9-硝基喜樹(shù)堿、反維生素A酸、氨磷汀、兩性霉素B和脂質(zhì)體兩性霉素B、抗CD-20單克隆抗體、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)、三氧化二砷、氮胞苷、貝伐單抗、鉍單克隆抗體、苔蘚抑素、白消安、醋酸卡泊芬凈、塞來(lái)考昔、克拉屈濱、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素、阿糖胞苷、胞嘧啶、多柔比星、柔紅霉素、縮肽、依托泊苷、法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、黃酮類(lèi)抗腫瘤藥、Flt3配體、氟達(dá)拉濱、吉姆單抗奧佐米星(mylotarg)、人源化抗VEGF單克隆抗體、伊達(dá)比星、亞葉酸、美法侖、米托蒽醌、單克隆抗體ABX-CBL、單克隆抗體CD52、麥考酚酸嗎乙酯、ω-3脂肪酸、oblimersen、噴司他丁、丁酸苯酯、PR1白血病肽疫苗、montanide、苯丁酸鈉、水楊酸鈉、替莫唑胺、兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、troxatyl、腫瘤壞死因子受體IgG嵌合體、釔Y90人源化單克隆抗體M195。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與以下每個(gè)一起用于用藥方案中己酮可可堿、環(huán)丙沙星和/或地塞米松。
本發(fā)明也包括天然的、天然存在的和重組的蛋白的應(yīng)用。本發(fā)明還包括天然存在蛋白的突變體和衍生物(例如修飾形式)，所述蛋白在體內(nèi)表現(xiàn)出至少一些基于該蛋白的藥理學(xué)活性。突變體的實(shí)例包括但不限于具有一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基與蛋白的天然存在形式的相應(yīng)殘基有區(qū)別的蛋白。術(shù)語(yǔ)“突變體”也包括缺乏其天然存在形式中存在的糖部分的蛋白(例如非糖基化形式)。衍生物的實(shí)例包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如通過(guò)將IgG1或IgG3與目標(biāo)蛋白或目標(biāo)蛋白的活性部分融合而形成的蛋白。參見(jiàn)例如Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods24891-101(2001)。
G-CSF的重組和突變形式可以根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,810,643；4,999,291；5,528,823和5,580,755中描述的方法來(lái)制備，所有所述專(zhuān)利都通過(guò)引用結(jié)合到本文中。GM-CSF的重組和突變形式可以根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,391,485；5,393,870和5,229,496中描述的方法來(lái)制備，所有所述專(zhuān)利都通過(guò)引用結(jié)合到本文中。實(shí)際上，重組形式的G-CSF和GM-CSF在美國(guó)是市售的，用于治療特異性化療相關(guān)癥狀。重組形式的G-CSF，稱(chēng)為非格司亭，在美國(guó)以Neupogen為商品名銷(xiāo)售。已知Neupogen可刺激MDS患者的粒細(xì)胞、主要是中性粒細(xì)胞的分裂和成熟，當(dāng)與EPO聯(lián)用時(shí)可增強(qiáng)紅細(xì)胞系統(tǒng)反應(yīng)。Physicians′DeskReference，587-592(第56版，2002)。重組形式的GM-CSF，稱(chēng)為沙格司亭，也在美國(guó)以L(fǎng)eukine為商品名銷(xiāo)售。已知Leukine可刺激早期骨髓樣細(xì)胞和巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞的分裂和成熟，己報(bào)道可增加粒細(xì)胞。Physicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。重組形式的EPO，稱(chēng)為阿法依伯汀，在美國(guó)以Epogen為商品名銷(xiāo)售。Epogen通過(guò)刺激定型紅細(xì)胞前體細(xì)胞的分裂和成熟來(lái)刺激紅細(xì)胞生成。據(jù)報(bào)道，單獨(dú)使用Epogen對(duì)20-26％的MDS患者有效，與G-CSF或GM-CSF聯(lián)用時(shí)，有效率可高達(dá)48％。Physicians′DeskReference，582-587(第56版，2002)。
G-CSF、GM-CSF和EPO等生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子也可以疫苗的形式給藥。例如，分泌或引起G-CSF和GM-CSF等細(xì)胞因子分泌的疫苗可用于本發(fā)明的方法、藥用組合物和藥盒中。參見(jiàn)例如Emens，L.A.等，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)77-84(2001)。
其它可給藥的或與選擇性細(xì)胞因子抑制藥聯(lián)用的化合物包括2002年5月17日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第60/380,842號(hào)和2002年5月17日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第60/380,843號(hào)的化合物，兩者都通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
4.3治療方法和控制方法本發(fā)明的方法包括預(yù)防、治療和/或控制各種類(lèi)型MDS的方法。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”包括但不限于抑制或避免MDS相關(guān)癥狀。所述MDS相關(guān)癥狀包括但不限于貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、血細(xì)胞減少、兩類(lèi)血細(xì)胞減少(兩種有缺陷的細(xì)胞系)和各類(lèi)血細(xì)胞減少(三種有缺陷的細(xì)胞系)。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”是指在MDS癥狀開(kāi)始后給予組合物，而“預(yù)防”是指在癥狀開(kāi)始之前給藥，特別是給予有患MDS風(fēng)險(xiǎn)的患者。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“控制”包括預(yù)防患過(guò)MDS患者的復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)MDS患者在緩和期的時(shí)間和/或預(yù)防有患MDS風(fēng)險(xiǎn)的患者的發(fā)病。
本發(fā)明包括治療或預(yù)防患原發(fā)性或繼發(fā)性MDS的患者的方法。本發(fā)明還包括治療以前接受過(guò)或沒(méi)有接受過(guò)MDS治療的患者的方法。因?yàn)镸DS患者臨床表現(xiàn)和臨床結(jié)果各不相同，所以顯然有必要根據(jù)其預(yù)后對(duì)患者進(jìn)行疾病分期并根據(jù)疾病嚴(yán)重程度和疾病階段探索治療方法。實(shí)際上，本發(fā)明的方法和組合物可用于治療各期的患有一種或多種類(lèi)型MDS的患者，包括但不限于難治性貧血(RA)、RA伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞(RARS)、RA伴有原始細(xì)胞增多(RAEB)、難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多-轉(zhuǎn)變型(RAEB-T)或慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)。本發(fā)明特別適用于老年人，例如超過(guò)60歲的人。
本發(fā)明范圍內(nèi)的方法包括給予患有或有可能患有MDS的患者(例如人)一種或多種選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
另一方法包括給予1)選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和2)第二活性劑或活性成分。本文公開(kāi)了選擇性細(xì)胞因子抑制藥的實(shí)例(參見(jiàn)例如第4.1節(jié))；本文也公開(kāi)了第二活性劑的實(shí)例(參見(jiàn)例如第4.2節(jié))。
選擇性細(xì)胞因子抑制藥和第二活性劑，可以用相同或不同的給藥途徑同時(shí)或序貫給予患者。具體活性劑的具體給藥途徑適當(dāng)與否，取決于活性劑本身(例如其是否可口服給藥而在進(jìn)入血流前不被分解)和待治療疾病。選擇性細(xì)胞因子抑制藥的優(yōu)選給藥途徑是口服。本發(fā)明第二活性劑或活性成分的優(yōu)選給藥途徑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。參見(jiàn)例如Physicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，用于本文所述病癥的選擇性細(xì)胞因子抑制藥的推薦日劑量范圍是每天約1mg至約10000mg，按一天一次單劑量給藥，或者優(yōu)選按一天內(nèi)分次劑量給藥。更準(zhǔn)確地講，日劑量按等分劑量給藥，一天兩次。準(zhǔn)確地講，日劑量范圍應(yīng)每天約1mg至約5000mg，更準(zhǔn)確地講，每天約10mg至約2500mg，每天約100mg至約800mg，每天約100mg至約1200mg，或者每天約25mg至約2500mg。在控制患者時(shí)，治療應(yīng)從低劑量開(kāi)始，可能約1mg至約2500mg，必要時(shí)，可以根據(jù)病人的總體反應(yīng)按單劑量或分次劑量形式升高至每天約200mg至約5000mg。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的用量可優(yōu)選按每天約400mg、800mg、1,200mg、2,500mg、5,000mg或10,000mg，分兩個(gè)劑量給藥。
在另一實(shí)施方案中，選擇性細(xì)胞因子抑制藥與第二活性劑聯(lián)合用藥。第二活性劑是以口服、靜脈內(nèi)或皮下給藥，一天一次或兩次，劑量約1mg至約1000mg、約5mg至約500mg、約10mg至約350mg或者約50mg至約200mg。第二活性劑的具體用量取決于所用的具體活性劑、待治療或控制的MDS類(lèi)型、MDS的嚴(yán)重程度和階段，和選擇性細(xì)胞因子抑制藥的用量和同時(shí)給予患者的任何選擇附加活性劑。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，第二活性劑是依那西普(Enbrel)、伊馬替尼(Glivec)、抗TNF-α抗體、英夫利昔單抗(Remicade)、GM-CSF、G-CSF、EPO、反維生素A酸、地塞米松、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、長(zhǎng)春瑞濱或其組合。GM-CSF給藥量約60mcg/m2至約500mcg/m2，靜脈內(nèi)給藥，在2小時(shí)內(nèi)，或者約5mcg/m2/天至約12mcg/m2/天皮下給藥。G-CSF的皮下給藥劑量從1mcg/kg/天開(kāi)始，可以根據(jù)總粒細(xì)胞數(shù)的上升進(jìn)行調(diào)整。皮下維持劑量為300mcg(低齡患者)或者480mcg。EPO皮下給藥劑量為10,000單位，每周三次。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制MDS的方法，所述方法包括給予選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，并且給予移植療法。如本文其它地方描述的，MDS的治療基于所述疾病的階段和機(jī)理。由于在某些階段的MDS不可避免地發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化，所以外周血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑、臍帶血或骨髓的移植可能是必需的。選擇性細(xì)胞因子抑制藥和移植療法聯(lián)用，提供獨(dú)特的和意想不到的協(xié)同作用。具體地講，選擇性細(xì)胞因子抑制藥表現(xiàn)出細(xì)胞因子抑制活性，當(dāng)與移植療法一齊給予時(shí)，可提供相加作用或協(xié)同作用。選擇性細(xì)胞因子抑制藥可在與移植療法聯(lián)用時(shí)起減少移植侵入性手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的作用，并可降低移植物抗宿主疾病(GVHD)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。因此，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制MDS的方法，所述方法包括在移植治療之前、期間或之后給予患者(例如人)選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，其中移植療法包括移植臍帶血、胎盤(pán)血、外周血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓。適用于本發(fā)明方法的干細(xì)胞的實(shí)例公布于R.Hariri等于2002年4月12日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第60/372,348號(hào)，該申請(qǐng)通過(guò)引用整體結(jié)合到本文中。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的預(yù)防藥或治療藥是周期性給予患者。周期療法包括給予第一活性劑一段時(shí)間，然后給予第一活性劑和/或第二活性劑一段時(shí)間，重復(fù)這種序貫給藥。周期療法可減少對(duì)一種或多種療法的抗性的發(fā)展，避免或減少一種療法的副作用和/或改善療法的有效性。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，預(yù)防藥或治療藥按約24周為一個(gè)周期進(jìn)行給藥，每天約一次或兩次。一個(gè)周期可包含在至少一(1)或其后的三(3)周內(nèi)給予預(yù)防藥或治療藥。給藥周期數(shù)約1個(gè)周期至約12個(gè)周期，更典型約2個(gè)周期至約10個(gè)周期，更典型約2個(gè)周期至約8個(gè)周期。
4.4藥用組合物和單劑量劑型藥用組合物可以不同的單劑量劑型使用。本發(fā)明的藥用組合物和劑型包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明的藥用組合物和劑型還包含一種或多種賦形劑。
本發(fā)明的藥用組合物和劑型也可包含一種或多種附加活性成分。所以，本發(fā)明的藥用組合物和劑型包含本文公開(kāi)的活性成分(例如選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥以及第二活性成分)。任選的附加活性成分的實(shí)例公布于本文(參見(jiàn)例如第4.2節(jié))。
本發(fā)明的單劑量劑型適用于口服、粘膜(例如鼻、舌下、陰道、頰或直腸)或胃腸外(例如皮下、靜脈、快速濃注、肌內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))、透皮或經(jīng)皮給予患者。劑型的實(shí)例包括但不限于片劑；小膠囊；軟明膠膠囊等膠囊劑；扁膠囊；含片；錠劑；分散劑；栓劑；散劑；氣霧劑(例如鼻腔噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適合于口服或粘膜給予患者的液體劑型，包括混懸劑(例如水性或非水性液體混懸劑、水包油型乳劑或油包水型液體乳劑)、溶液劑和酏劑；適合于胃腸外給予患者的液體劑型；和可以重建以提供適用于胃腸外給予患者的液體劑型的無(wú)菌固體制劑(例如晶體或無(wú)定形固體)。
本發(fā)明的劑型的組成、形狀和類(lèi)型通常將會(huì)根據(jù)其用途而變化。例如，用于急性治療疾病的劑型可含有較大劑量的一種或多種所述活性成分，較之用于慢性治療相同疾病的劑型。同樣，胃腸外劑型可含有較小劑量的一種或多種所述活性成分，較之于治療相同疾病的口服劑型。本發(fā)明范圍內(nèi)的這些和其它途徑中彼此不同的具體劑型，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)。參見(jiàn)例如Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的藥用組合物和劑型包含一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，本文提供了合適的賦形劑的非限制性實(shí)例。具體的賦形劑是否適合于加入到藥用組合物或劑型，取決于本領(lǐng)域熟知的各種因素，包括但不限于給予患者的劑型的給藥途徑。片劑等口服劑型可含有不適合用于胃腸外劑型的賦形劑。具體的賦形劑適合與否也取決于劑型種具體的活性成分。例如，一些賦形劑可加速一些活性成分的分解，例如乳糖見(jiàn)水易分解。包含伯胺或仲胺的活性成分對(duì)這種加速的分解特別敏感。因此，本發(fā)明包括即使含有也是很少的乳糖其它單糖或二糖的藥用組合物和劑型。本文所用的術(shù)語(yǔ)“無(wú)乳糖”含義是指所存在乳糖的含量，即是有也不足以顯著提高活性成分的降解率。
本發(fā)明無(wú)乳糖組合物可包含本領(lǐng)域熟知的賦形劑，并在美國(guó)藥典(USP)25-NF20(2002)等中列出。一般而言，無(wú)乳糖組合物包含活性成分、粘合劑/填充劑和潤(rùn)滑劑，其用量是藥學(xué)上相容的和藥學(xué)上可接受的。優(yōu)選的無(wú)乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和硬脂酸鎂。
本發(fā)明還包括包含活性成分的無(wú)水藥用組合物和劑型，由于水可促進(jìn)一些化合物的降解。例如，加入的水(例如5％)在藥學(xué)領(lǐng)域被廣泛接受，作為模擬長(zhǎng)期儲(chǔ)存以確定儲(chǔ)存期等特征或制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性的手段。參見(jiàn)例如Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples & Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80頁(yè)。實(shí)際上，水和加熱加速一些化合物的分解。因此，因?yàn)楹亢?或濕度是在制劑的生產(chǎn)、加工、包裝、儲(chǔ)藏、運(yùn)輸和使用過(guò)程中通常要遇到的，因此水對(duì)制劑的影響會(huì)是非常大的。
本發(fā)明的無(wú)水藥用組合物和劑型可用無(wú)水或含水量低的成分并在低含水量或低濕度條件來(lái)制備。包含乳糖的藥用組合物和劑型和至少一種包含伯胺或仲胺的活性成分最好是無(wú)水的，如果預(yù)期其生產(chǎn)、包裝和/或儲(chǔ)藏過(guò)程中實(shí)質(zhì)上會(huì)與水份和或潮氣相接觸的話(huà)。
無(wú)水藥用組合物應(yīng)以其無(wú)水性質(zhì)得以保持的方式制備和儲(chǔ)藏。因此，無(wú)水組合物優(yōu)選用已知的防水材料進(jìn)行包裝，致使其可包括在合適的制劑盒中。合適包裝的實(shí)例包括但不限于氣密密封箔、塑料、單位劑量容器(例如管形瓶)、泡罩包裝和對(duì)開(kāi)壓蓋包裝(strippacks)。
本發(fā)明還包括包含一種或多種降低導(dǎo)致活性成分分解速率的化合物的藥用組合物和劑型。這種化合物，在本文稱(chēng)為“穩(wěn)定劑”，包括但不限于抗壞血酸等抗氧化劑、pH緩沖劑或鹽緩沖劑。
同賦形劑的用量和類(lèi)型一樣，劑型中活性成分的用量和具體類(lèi)型可以根據(jù)諸多因素的不同而不同，這些因素例如但不限于給予患者的給藥途徑。然而，本發(fā)明的典型劑型包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，其含量為約1mg至約1200mg。典型劑型包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，其含量約為1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg、800mg、1,200mg、2,500mg、5,000mg或10,000mg。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，優(yōu)選的劑型包含3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺，其含量約為400mg、800mg或1,200mg。典型的劑型包含第二活性成分，其含量為約1mg至約1000mg，約5mg至約500mg，約10mg至約350mg，或者約50mg至約200mg。當(dāng)然，第二活性成分的具體用量將會(huì)取決于所用的具體活性劑、待治療或控制的MDS類(lèi)型和選擇性細(xì)胞因子抑制藥的含量和同時(shí)給予患者的任何任擇附加活性劑。
4.4.1口服劑型適用于口服給藥的本發(fā)明藥用組合物可以呈不同的劑型，例如但不限于片劑(例如咀嚼片)、小膠囊、膠囊劑和液體制劑(例如調(diào)味糖漿劑)。這種劑型含有預(yù)定量的活性成分，并可用藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。一般參見(jiàn)Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
按照常規(guī)制藥技術(shù)，將所述活性成分與至少一種賦形劑充分混合，制備本發(fā)明的典型口服劑型。賦形劑可以根據(jù)給藥的所需劑型采取各種形式。例如，適用于口服液體制劑或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限于水、乙二醇、油、乙醇、矯味劑、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如散劑、片劑、膠囊劑和小膠囊)的賦形劑的實(shí)例包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑。
由于方便給藥，片劑和膠囊劑代表了最方便的口服劑量單位形式，其中使用了固體賦形劑。如果需要，可將片劑用標(biāo)準(zhǔn)水或非水技術(shù)包衣。這種劑型可通過(guò)任何藥學(xué)方法制備。通常，通過(guò)下述方法來(lái)制備藥用組合物將所述活性成分和液體載體、微細(xì)固體載體或它們兩者均勻充分混合，必要時(shí)，然后將產(chǎn)品塑造成所需的成品規(guī)格。
例如，片劑可通過(guò)壓制或模制制備。壓制片可通過(guò)在合適的機(jī)器中壓制任選與賦形劑混合的粉或顆粒等自由流動(dòng)形式的活性成分來(lái)制備。模制片可通過(guò)在合適的機(jī)器中模壓用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉狀化合物的混合物來(lái)制備。
可用于本發(fā)明口服劑型的賦形劑的實(shí)例包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。適用于藥用組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉、明膠、天然膠或合成膠例如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽、西黃蓍膠粉、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素(例如批號(hào)2208、2906、2910)、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素的合適形式包括但不限于商品名為以下的材料AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(全都可得自FMC Corporation，American Viscose Division，AvicelSales，Marcus Hook，PA)及其混合物。具體的粘合劑為微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物，商品名為AVICEL RC-581。合適的無(wú)水或低水份賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
本文公開(kāi)的適用于藥用組合物和劑型的填充劑的實(shí)例包括但不限于滑石粉、碳酸鈣(例如顆?；蚍?、微晶纖維素、纖維素粉、葡萄糖結(jié)合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉及其混合物。本發(fā)明的藥用組合物中的粘合劑或填充劑通常占所述藥用組合物或劑型的約50％至約99％(重量)。
本發(fā)明藥用組合物中所用的崩解劑使得片劑遇水崩解。含有太多崩解劑的片劑可能在儲(chǔ)藏時(shí)崩解，而那些含有太少崩解劑的則可能達(dá)不到所需的崩解率或者在所需條件下不崩解。因此，足夠量的崩解劑既不應(yīng)太多也不應(yīng)太少，以不致妨礙活性成分的釋放，應(yīng)用于形成本發(fā)明的口服固體劑型。崩解劑的用量根據(jù)制劑類(lèi)型而變化，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可輕易辨別。典型的藥用組合物包含約0.5％至約15％(重量)的崩解劑，優(yōu)選約1％至約5％(重量)的崩解劑。
可用于本發(fā)明的藥用組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚克立林鉀、淀粉羥乙酸鈉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、預(yù)膠化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻膠、其它纖維素、樹(shù)膠及其混合物。
可用于本發(fā)明藥用組合物和劑型的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質(zhì)礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。附加的潤(rùn)滑劑包括例如固態(tài)硅膠(AEROSIL200，生產(chǎn)商W.R.Grace Co.ofBaltimore，MD)、合成二氧化硅的凝固氣霧劑(銷(xiāo)售商Degussa Co.ofPlano，TV)、CAB-O-SIL(致熱性二氧化硅產(chǎn)品，銷(xiāo)售商Cabot Co.ofBoston，MA)及其混合物。既然要用，潤(rùn)滑劑的用量通常低于所要加入的藥用組合物或劑型的約1％(重量)。
優(yōu)選的本發(fā)明的固體口服劑型包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥、無(wú)水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、無(wú)水二氧化硅膠體和明膠。
4.4.2緩釋劑型本發(fā)明的活性成分可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的控釋工具或遞藥裝置給藥。實(shí)例包括但不限于那些敘述于以下的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其中每個(gè)專(zhuān)利都通過(guò)引用結(jié)合到本文中。這種劑型可用來(lái)提供一種或多種活性成分的緩慢釋放或控制釋放，例如使用羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球或其組合，以按不同的比例提供所需要的釋放分布型。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的合適控釋制劑，包括那些本文公開(kāi)的，可根據(jù)與本發(fā)明活性成分聯(lián)用情況容易地選擇。因此，本發(fā)明包括適合于口服給藥的單劑量劑型，例如但不限于片劑、膠囊劑、軟膠囊和小膠囊等適用于控釋的制劑。
所有的藥用控釋產(chǎn)品具有一個(gè)共同目標(biāo)，即提高其相應(yīng)的非控釋產(chǎn)品的藥物療法。理想的是，醫(yī)學(xué)治療上最優(yōu)設(shè)計(jì)的控釋制劑的使用，是以使用最小量的藥品在最短時(shí)間內(nèi)治愈或控制病情為特征的?？蒯屩苿┑膬?yōu)點(diǎn)包括延長(zhǎng)藥物活性、減少用藥頻率，提高患者依從性。此外，控釋制劑可用于影響作用開(kāi)始時(shí)間或血藥水平等其它特征，并可因此影響副(例如不利)作用的發(fā)生。
大多數(shù)控釋制劑是設(shè)計(jì)用來(lái)起始釋放一定量的藥物(活性成分)，該藥物可迅速產(chǎn)生所需療效，逐漸并不斷地釋放其它量的藥，在延長(zhǎng)的時(shí)間范圍內(nèi)維持該治療或預(yù)防效果。為維持體內(nèi)的藥物濃度恒定，藥物必須以可替代藥物代謝和排出體外量的速度從劑型釋放?；钚猿煞值目刂漆尫趴墒芨鞣N條件或化合物刺激，包括但不限于pH、溫度、酶、水或其它生理?xiàng)l件。
4.4.3胃腸外劑型胃腸外劑型可通過(guò)各種途徑給予患者，包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括快速濃注)、肌內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)等途徑。由于它們的給藥通常繞過(guò)患者的抗污染物的天然屏障，因此胃腸外劑型最好是無(wú)菌的或者能夠在給予患者前滅菌。胃腸外劑型的實(shí)例包括但不限于易于注射的溶液劑、易于在藥學(xué)上可接受的注射用溶媒中溶解或懸浮的粉針劑、易于注射的混懸劑以及乳劑。
可用于提供本發(fā)明胃腸外劑型的合適溶媒是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。實(shí)例包括但不限于注射用水(美國(guó)藥典)；水性溶媒，例如但不限于氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和乳酸林格氏注射液；水可混溶溶媒，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水溶媒，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
在本發(fā)明胃腸外劑型中也可以加入本文公開(kāi)的提高一種或多種活性成分溶解度的化合物。例如，環(huán)糊精及其衍生物可用于提高選擇性細(xì)胞因子抑制藥及其衍生物的溶解度。參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,134,127，該專(zhuān)利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
4.4.4局部劑型和粘膜劑型本發(fā)明的局部劑型和粘膜劑型包括但不限于噴霧劑、氣霧劑、溶液劑、乳劑、混懸劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它劑型。參見(jiàn)例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版和第18版，MackPublishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to PharmaceuticalDosage Forms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。適用于治療口腔粘膜組織的劑型可配制成漱口劑或口服凝膠劑。
本發(fā)明范圍內(nèi)的可用于提供局部劑型和粘膜劑型的合適賦形劑(例如載體和稀釋劑)和其它材料是藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并取決于給定的藥用組合物或劑型所施用的具體組織。考慮到這這種情況，典型的賦形劑包括但不限于形成溶液劑、乳劑或凝膠劑等無(wú)毒和藥學(xué)可用劑型的水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物。如果需要，在藥用組合物和劑型中也可以加入增濕劑或濕潤(rùn)劑。這類(lèi)附加成分的實(shí)例是本領(lǐng)域眾所周知的。參見(jiàn)例如Remington′s PharmacejuticalSciences，第16版和第18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 &1990)。
也可調(diào)節(jié)藥用組合物或劑型的pH，以改善一種或多種活性成分的給藥。同樣，可調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度或張力，以改善給藥。在藥用組合物或劑型中也可以加入硬脂酸鹽等化合物，以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性，達(dá)到改善給藥的目的?；谶@種考慮，硬脂酸鹽可用作制劑的液體溶媒，作為乳化劑或表面活性劑，并作為給藥增強(qiáng)劑或穿透增強(qiáng)劑。所述活性成分的不同鹽、水合物或溶劑合物可用于進(jìn)一步調(diào)節(jié)所得組合物的性質(zhì)。
4.4.5藥盒通常，本發(fā)明的活性成分優(yōu)選給予患者的時(shí)間或給藥途徑是不同的。因此，本發(fā)明包括藥盒，當(dāng)被執(zhí)業(yè)醫(yī)師使用時(shí)，可使給予患者適量的活性成分簡(jiǎn)化。
本發(fā)明的典型藥盒包括選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、前藥或包合物的劑型。本發(fā)明范圍內(nèi)的藥盒還包括附加活性成分例如G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、長(zhǎng)春瑞濱、異維A酸、13-順維生素A酸或其藥理學(xué)活性突變體或衍生物或它們的組合。附加活性成分的實(shí)例包括但不限于那些本文公開(kāi)的活性成分(參見(jiàn)例如第4.2節(jié))。
本發(fā)明藥盒還可以包括活性成分的給藥裝置。這種裝置的實(shí)例包括但不限于注射器、滴注袋、貼劑和吸入器。
本發(fā)明藥盒還可以包括用于移植的細(xì)胞或血液以及可用于給予一種或多種活性成分的藥學(xué)上可接受的溶媒。例如，如果活性成分以必須重建用于胃腸外給藥的固體形式提供，則藥盒可以包括合適溶媒的密閉容器，活性成分可溶解其中形成適用于胃腸外給藥的無(wú)顆粒無(wú)菌溶液。藥學(xué)上可接受的溶媒的實(shí)例包括但不限于注射用水(美國(guó)藥典)；水性溶媒，例如但不限于氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和乳酸林格氏注射液；水可混溶溶媒，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水溶媒，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
5.實(shí)施例生長(zhǎng)抑制細(xì)胞因子TNF-α的過(guò)度產(chǎn)生在MDS患者的骨髓原漿中得到證實(shí)，暗示TNF-α作為疾病中存活的紅系祖細(xì)胞的關(guān)鍵性負(fù)調(diào)節(jié)蛋白。對(duì)選擇性細(xì)胞因子抑制藥進(jìn)行了研究。下面的研究目的在于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
5.1藥理學(xué)研究進(jìn)行了一系列非臨床藥理學(xué)研究，來(lái)支持用于病人的選擇性細(xì)胞因子抑制藥的臨床評(píng)價(jià)。除非另外表明，根據(jù)國(guó)際公認(rèn)的研究設(shè)計(jì)指南并符合良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)的要求，進(jìn)行這些研究。
進(jìn)行體外研究以表征3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理學(xué)性質(zhì)，包括與沙立度胺的活性進(jìn)行比較。這些研究檢驗(yàn)了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺對(duì)各種細(xì)胞因子產(chǎn)生的影響。此外，做了狗的-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的安全性藥理學(xué)研究，還檢驗(yàn)了所述化合物對(duì)ECG參數(shù)的影響，該參數(shù)作為靈長(zhǎng)類(lèi)中三個(gè)重復(fù)劑量毒性研究一部分。
5.2細(xì)胞因子產(chǎn)生的調(diào)節(jié)研究了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺在體外對(duì)TNF-α產(chǎn)生的抑制，隨后對(duì)人PBMC和人全血的LPS刺激(Muller等，Bioorg.Med.Chem.Lett.91625-1630，1999)。測(cè)定了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺抑制TNF-α的產(chǎn)生隨后對(duì)PBMC和人全血的LPS刺激的IC50。
體外研究表明，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理學(xué)活性圖與沙立度胺的相似，但其功效比沙立度胺強(qiáng)5-50倍。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理學(xué)活性得自其作為對(duì)受體引發(fā)的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)(例如IGF-1、VEGF、環(huán)加氧酶-2)細(xì)胞效應(yīng)的抑制劑的作用和其它活性。結(jié)果，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，負(fù)調(diào)節(jié)粘著分子和細(xì)胞凋亡抑制蛋白(例如cFLIP、cIAP)，增進(jìn)對(duì)死亡受體引起的程序性細(xì)胞死亡的敏感性，并抑制血管生成反應(yīng)。研究表明，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺通過(guò)消除配體誘導(dǎo)的Akt-磷酸化和在臨床前模型中相對(duì)正常骨髓祖細(xì)胞選擇性抑制MDS祖細(xì)胞形成，取消AML細(xì)胞中對(duì)VEGFR促有絲分裂反應(yīng)。
5.3MDS患者的臨床研究選擇性細(xì)胞因子抑制藥例如3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺，每天給予MDS患者的劑量為約400mg至約1,200mg，持續(xù)24周，然后對(duì)患者進(jìn)行血液學(xué)響應(yīng)評(píng)價(jià)。以組為單位評(píng)價(jià)響應(yīng)率，根據(jù)國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(International PrognosticScoring System(IPSS))，以MDS亞型轉(zhuǎn)化為白血病的可能性為劃分標(biāo)準(zhǔn)，確定風(fēng)險(xiǎn)組(即IPSS低和中I；相比較于IPSS中II和高)。
例如，招募15名患者編入第一組，用每天1,200mg 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺進(jìn)行治療。在第24周評(píng)價(jià)隨后經(jīng)歷紅系應(yīng)答(主要反應(yīng)或次要反應(yīng))的患者數(shù)目。如果沒(méi)有觀察到應(yīng)答，由于沒(méi)有功效而將研究終止。然而，如果4名或更多患者應(yīng)答，由于有前景的臨床活性將研究終止。在居中的情況下(例如一、二或三名患者有反應(yīng))，招募10名患者編入第二組。如果第二組治療完成后，25名患者中有4名或更多名患者有反應(yīng)，則可認(rèn)為3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺顯示出有前景的臨床活性。
5.4MDS患者的周期療法在具體的實(shí)施方案中，將選擇性細(xì)胞因子抑制藥周期性給予MDS患者。周期療法包括給予第一活性劑一段時(shí)間，然后給予第一活性劑和/或第二活性劑一段時(shí)間，重復(fù)這種序貫給藥。周期療法可減少對(duì)一種或多種療法的抗性的發(fā)展，避免或減少一種療法的副作用和/或改善所述療法的有效性。
實(shí)施例1在一個(gè)具體實(shí)施方案中，約400mg、800mg或1200mg預(yù)防藥或治療藥以約24周為一個(gè)周期進(jìn)行給藥，每天約一次或兩次。一個(gè)周期可包含在至少一(1)、二(2)或其后的三(3)周內(nèi)給予預(yù)防藥或治療藥。給藥周期數(shù)約1個(gè)周期至約12個(gè)周期，更典型約2個(gè)周期至約10個(gè)周期，更典型約2個(gè)周期至約8個(gè)周期。
實(shí)施例2本項(xiàng)研究的目的是評(píng)價(jià)口服給予MDS患者3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的有效性和安全性。給予患者400mg/天或800mg/天化合物，每周期給藥21天，每28天即4周為1個(gè)周期，持續(xù)16周(4個(gè)周期)或24周(6個(gè)周期)。受試人群包含低或中1風(fēng)險(xiǎn)的患有紅細(xì)胞輸血依賴(lài)性貧血的MDS患者(國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng))，所述患者在8周基線(xiàn)內(nèi)已接受至少兩組RBC(研究治療的第一天)。除血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)之外，在3個(gè)周期完成后、以及6個(gè)周期完成后，用于細(xì)胞生成分析的骨髓抽吸/活檢在基線(xiàn)取得。仔細(xì)考察所述骨髓、安全與有效數(shù)據(jù)以綜合評(píng)價(jià)該項(xiàng)研究的利弊。該項(xiàng)研究依照國(guó)際MDS工作組規(guī)范考察紅細(xì)胞輸血獨(dú)立性和較大的紅系應(yīng)答。此外，該項(xiàng)研究觀察具5q消除細(xì)胞生成異?；颊邅喗M中的紅細(xì)胞輸血獨(dú)立性，其已顯示出作為MDS預(yù)后良好的因素；血小板、嗜中性粒細(xì)胞、骨髓和細(xì)胞生成反應(yīng)；和較小的紅細(xì)胞紅系應(yīng)答≥50％但＜100％輸血性需求減少，在8周的時(shí)間范圍內(nèi)。該項(xiàng)研究還監(jiān)測(cè)副作用、血液學(xué)測(cè)試、血清化學(xué)、TSH、尿液分析、尿或血清妊娠試驗(yàn)、生命體征、ECG和體檢。
實(shí)施例3本項(xiàng)研究的目的是比較口服給予MDS患者3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺與給予安慰劑加標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理兩者的有效性和安全性?；颊呓邮?周為一周期的治療，持續(xù)16周(4個(gè)周期)或24周(6個(gè)周期)。受試人群包含低或中1風(fēng)險(xiǎn)的患有紅細(xì)胞輸血依賴(lài)性貧血的MDS患者(國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng))，所述患者在8周基線(xiàn)內(nèi)已接受至少兩組RBC(研究治療的第一天)。該項(xiàng)研究每4周出診以評(píng)價(jià)安全性和有效性，每2周進(jìn)行血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。在3個(gè)周期完成后、以及6個(gè)周期完成后，用于細(xì)胞生成分析的骨髓抽吸/活檢在基線(xiàn)取得。仔細(xì)考察骨髓檢查所見(jiàn)、安全與有效數(shù)據(jù)以綜合評(píng)價(jià)該項(xiàng)研究的利弊。該項(xiàng)研究依照國(guó)際MDS工作組規(guī)范考察紅細(xì)胞輸血獨(dú)立性和較大的紅系應(yīng)答。繼續(xù)用給予所述化合物治療的擴(kuò)展研究對(duì)從6個(gè)周期治療中受益的患者是有用的，并給在整個(gè)治療中隨機(jī)使用安慰劑的受試者提供了機(jī)會(huì)。
本文描述的本發(fā)明實(shí)施方案僅作為本發(fā)明范圍的樣本。參考所附權(quán)利要求書(shū)可更好地理解本發(fā)明的全部范圍。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防骨髓增生異常綜合征的方法，所述方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療有效量或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
2.一種控制骨髓增生異常綜合征的方法，所述方法包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
3.一種治療或預(yù)防骨髓增生異常綜合征的方法，所述方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療有效量或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，以及治療有效量或預(yù)防有效量的至少一種第二活性成分。
4.一種控制骨髓增生異常綜合征的方法，所述方法包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，以及治療有效量或預(yù)防有效量的至少一種第二活性成分。
5.權(quán)利要求3或4的方法，其中所述第二活性成分能夠改善血細(xì)胞生成。
6.權(quán)利要求3或4的方法，其中所述第二活性成分是細(xì)胞因子、造血生長(zhǎng)因子、抗癌劑、抗生素、蛋白酶體抑制劑或免疫抑制劑。
7.權(quán)利要求3或4的方法，其中所述第二活性成分是依那西普、伊馬替尼、抗TNF-α抗體、英夫利昔單抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、依立替康、長(zhǎng)春堿、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、長(zhǎng)春瑞濱、異維A酸、13-順維生素A酸或其藥理學(xué)活性突變體或衍生物。
8.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述骨髓增生異常綜合征是難治性貧血、難治性貧血伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞、難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多、難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多-轉(zhuǎn)變型或慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病。
9.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述骨髓增生異常綜合征是原發(fā)性的或繼發(fā)性的。
10.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥的立體異構(gòu)體是對(duì)映體。
11.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的R或S對(duì)映體。
13.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是環(huán)丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺的R或S對(duì)映體。
15.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥具有下式(I)的結(jié)構(gòu) 其中n為數(shù)值1、2或3；R5為未取代的或者被1-3個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的鄰亞苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷基和鹵基；R7為(i)苯基或被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵基，(ii)未取代的或者被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芐基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵基，(iii)萘基，和(iv)芐氧基；R12為-OH、1-12個(gè)碳原子的烷氧基，或 R8為氫或1-10個(gè)碳原子的烷基；且R9為氫、1-10個(gè)碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10為氫、1-10個(gè)碳原子的烷基或苯基。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是對(duì)映體純的。
17.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥具有下式(II)的結(jié)構(gòu) 其中當(dāng)R1和R2彼此獨(dú)立取值時(shí)，各自為氫、低級(jí)烷基，或者當(dāng)R1和R2與其結(jié)合的所示碳原子連接在一起時(shí)，為未取代的或者被1-3個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的鄰亞苯基、鄰亞萘基或環(huán)己烯-1，2-二基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵基；R3為被1-4個(gè)選自以下的取代基取代的苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；被柞；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、1-10個(gè)碳原子的烷硫基、芐氧基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、C4-C6亞環(huán)烷基甲基、C3-C10亞烷基甲基、茚滿(mǎn)基氧基和鹵基；R4為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；R4’為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；R5為-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；且n為數(shù)值0、1或2。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是對(duì)映體純的。
19.權(quán)利要求1-4中任-項(xiàng)的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥具有下式(III)的結(jié)構(gòu) 其中標(biāo)有*的碳原子構(gòu)成手性中心；Y為C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立取值時(shí)各自為氫、鹵素、1-3個(gè)碳原子的烷基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中相鄰碳原子上的任意兩個(gè)，與所示亞苯基環(huán)一起為亞萘基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫、1-3個(gè)碳原子的烷基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、氰基或至多18個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基；R7為羥基、1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐基或NR8′R9′；R8和R9彼此獨(dú)立取值時(shí)各自為氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8和R9中的一個(gè)為氫，而另一個(gè)為-COR10或-SO2R10，或者R8和R9結(jié)合在一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1為-O-、-S-或-NH-；且R8’和R9’彼此獨(dú)立取值時(shí)各自為氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8’和R9’中的一個(gè)為氫，而另一個(gè)為-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’結(jié)合在一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2為-O-、-S-或-NH-。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是對(duì)映體純的。
21.一種治療、預(yù)防或控制骨髓增生異常綜合征的方法，所述方法包括在將臍帶血、胎盤(pán)血、外周血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓移植到患者之前、期間或之后，給予需要這種治療、預(yù)防或控制的患者治療有效量或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
22.一種減小或避免骨髓增生異常綜合征患者與給予第二活性成分相關(guān)的副作用的方法，所述方法包括給予需要這種減小或避免的患者一定量的第二活性成分以及治療有效量或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述第二活性成分能夠改善血細(xì)胞生成。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述第二活性成分是細(xì)胞因子、造血生長(zhǎng)因子、抗癌劑、抗生素、蛋白酶體抑制劑或免疫抑制劑。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述第二活性成分是依那西普、伊馬替尼、抗TNF-α抗體、英夫利昔單抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、依立替康、長(zhǎng)春堿、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、長(zhǎng)春瑞濱、異維A酸、13-順維生素A酸或其藥理學(xué)活性突變體或衍生物，或它們的組合。
26.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥以及載體，以治療、預(yù)防或控制骨髓增生異常綜合征。
27.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥以及第二活性成分。
28.權(quán)利要求27的藥用組合物，其中所述第二活性成分能夠改善血細(xì)胞生成。
29.權(quán)利要求27的藥用組合物，其中所述第二活性成分是細(xì)胞因子、造血生長(zhǎng)因子、抗癌劑、抗生素、蛋白酶體抑制劑或免疫抑制劑。
30.權(quán)利要求27的藥用組合物，其中所述第二活性成分是依那西普、伊馬替尼、抗TNF-α抗體、英夫利昔單抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、依立替康、長(zhǎng)春堿、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、長(zhǎng)春瑞濱、異維A酸、13-順維生素A酸或其藥理學(xué)活性突變體或衍生物，或它們的組合。
31.一種單劑量劑型，所述單劑量劑型包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥以及能夠改善血細(xì)胞生成的第二活性成分。
32.一種單劑量劑型，所述單劑量劑型包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥以及第二活性成分，其中所述第二活性成分是細(xì)胞因子、造血生長(zhǎng)因子、抗癌劑、抗生素、蛋白酶體抑制劑或免疫抑制劑。
33.一種單劑量劑型，所述單劑量劑型包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥以及第二活性成分，其中所述第二活性成分選自依那西普、伊馬替尼、抗TNF-α抗體、英夫利昔單抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、依立替康、長(zhǎng)春堿、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、長(zhǎng)春瑞濱、異維A酸、13-順維生素A酸或其藥理學(xué)活性突變體或衍生物，及它們的組合。
34.權(quán)利要求31、32或33的單劑量劑型，其中所述劑型適合于靜脈內(nèi)或皮下給予患者。
35.一種藥盒，所述藥盒包括包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥的藥用組合物；和包含能夠改善血細(xì)胞生成的第二活性成分的藥用組合物。
36.一種藥盒，所述藥盒包括包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥的藥用組合物；和臍帶血、胎盤(pán)血、外周血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓。
37.權(quán)利要求35或36的藥盒，所述藥盒還包括所述藥用組合物或單劑量劑型的給藥裝置。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了治療、預(yù)防和/或控制骨髓增生異常綜合征的方法。具體的方法包括單獨(dú)給予或者與第二活性成分、和/或供移植療法用的血液或細(xì)胞聯(lián)合給予選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。具體的第二活性成分能夠影響或改善血細(xì)胞生成。也公開(kāi)了適用于本發(fā)明方法的藥用組合物、單劑量劑型和藥盒。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1713905SQ03825589
公開(kāi)日2005年12月28日 申請(qǐng)日期2003年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月15日
發(fā)明者J·B·澤迪斯 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司