專利名稱：急性白血病和骨髓異常增生綜合征的組合治療的制作方法
急性白血病和骨髓異常增生綜合征的組合治療本申請系申請日為2002年11月6日、申請?zhí)枮?2830140.4、發(fā)明 名稱為"急性白血病和骨髓異常增生綜合征的組合治療"的發(fā)明專利申 請的分案申請。發(fā)明領域提供了治療急性白血病，特別是急性骨髓性白血病以及骨髓異常增生 綜合征的治療方法和藥物組合。治療方法和藥物組合聯(lián)合采用了抗-CD33 細胞毒性綴合物與至少一種選自蒽環(huán)霉素和嘧啶或者喋呤核苷類似物的化 合物，^r^地，吉妥單抗(gemtuzumabozogamicin)，柔紅霉素和阿糖胞苷。發(fā)明背景急性白血病一般是快速發(fā)展的白血病，其特征為源自造血干細胞惡性轉化的克隆的母細胞替代正常的骨髄。目前有兩種急性白血病，即急 性成淋巴細胞性白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML)。 ALL是兒童中最普遍的惡性腫瘤，但是青年人也會發(fā)病且在成人中有第二個較低峰值。 AML，也稱急性髓性白血病和急性髓細胞性白血病，是成人中更為常見的 急性白血病且隨年齡增長其發(fā)病率增加，但是AML也會發(fā)生在兒童中。 對于兩種急性白血病，治療的根本目的是實現(xiàn)完全緩解，臨床異常特征 消退，恢復正常血細胞計數(shù)和骨髓的正常血細胞生成，其中母細胞<5%, 嗜中性粒細胞計數(shù)M, 000-1， 500，血小板計數(shù)MOO， 000,并且白血病克 隆消失；然而，治療ALL和AML的藥物療法已經(jīng)跟以前不同了。 The Merck Manual, Sec. 11， Ch. 138(17thed. 1997); Estey， E. ， Cancer (2001) 92 (5 ) : 1059 - 1073。初始治療旨在誘導緩解。治療AML與治療ALL的主 要區(qū)別在于AML患者對更少的藥物產(chǎn)生反應且復發(fā)率高。完全緩解的AML患者比沒有完全緩解的患者活得更長久。只有 完全緩解的患者是潛在地治愈了 ，如果他們的完全緩解維持至少三 年的話。Estey， E. , Cancer (2001) 92 (5): 1 059， 1060。 AML患者 的緩解誘導率在50到85% ,而超過50歲的患者，尤其是那些超過 65歲的患者則較難獲得緩解。低百分比(20 - 40 % )的患者會長期 無病存活，且所述百分比在骨髓移植治療的年輕患者中上升到40-50%。繼發(fā)性AML患者預后不良。The Merck Manual, Sec. 11，Ch. 138(17th Ed， 1997),治療AML存在很多問趙，因為正常干細胞前體對所用的試刑敏 感，并且針對拔性白血病克降的治療會導致正常千細胞庫被部分破 壞，通常強的化療可能誘導緩解.有人稱最多80%的年輕患者及大 約50%的老年患者(他們構成了 AML患者的主體)能達到完全緩解， 但是患者在誘導過程中承受嚴重的嗜中性白細胞減少癥的痛苦，且 緩解率在一定程度上取決于輔助護理的標準.有不利預后因素的患 者的援解率較低，所述因素諸如弱體質、脊徵發(fā)TT不良或者抗瘤刑 的繼發(fā)AML、白細胞計數(shù)高、廣謙抗藥特征以及不利的細胞遣傳學. Liiwenberg, B.,等人，N. Engl. . J. Med. (1999) 341: 1051-62; Correction.同上；1484.尚未滿足的最大的醫(yī)療需求存在于70歲 以上的AML患者中.對這些老年AML患者，完全緩解可能比較困難， 但是改善他們的生活質量是治療要達到的目的.已經(jīng)確立的療法基于阿糠胞苷(一種嘧啶核苷類似物)和蒽環(huán)審 素柔紅審素.Lftwenberg, B.，等人，N. Engl. . J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction.同上；1484; Burnett, A丄& Eden 0. B,, Lancet (1997) 349:270-275; Hidd。mann, W.，等人，J, Clin. Oncol. (1999) 17:3569-76.最初成功的療法也包括了現(xiàn)仍被某些醫(yī)療中心 使用的械鳥嗜呤，盡管主流觀點認為它并不帶來額外的優(yōu)勢并且疏 鳥嘌呤已經(jīng)被從很多誘導方隸中去除.柔紅莓素的替代物包括依達 比星和米托蔥敏.Liiwenberg, B.，等人，N, Engl. . J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction.同上；1484.依托泊苷已被加入到阿糖 胞苷和柔紅霉素誘導方案中，在年輕患者中效果有提高.治療AML的基本誘導療法包括連續(xù)7天靜脈內(nèi)(IV)輸注阿糖胞 苷，在此期間靜脈內(nèi)施用蒽環(huán)審素比如柔紅審素或者依達比星3天， 通常在最初的3天施用.The Merck Manual, Sec. 11， Ch， 138(17" ed. 1997).這種被廣泛采用的治療AML的療法被稱為3十7療法，且 能得到60 - 80 。/Q的完全緩解羋.DeNuUy Brown, P.，等人，Leukemia (1997) 11: 37-41.治療通常導致顯著的骨鏈抑制，通常在骨號恢復 前維持很長時間.這兩種藥物的其他不利結果包括化學珠網(wǎng)膜炎、 心肌毒性以及神經(jīng)毒性，誘導療法可以重復，通?？偣沧疃?次， 以達到緩解.在重復誘導療法前，在完成上一個謙導療法后的十四天后要做一個骨拔分析，如果骨拔已經(jīng)被清除，即，有完全的反應， 那么醫(yī)生應該等到患者的外周血細胞計數(shù)恢復以后再施行另一個謙 導療法.如果骨鍵分析顯示疾病依舊存在，即，有部分或者最小的 反應，那么可以重復誘導療法而不必等患者的外周血細胞計數(shù)恢 復，所以，對于一個完全反應者來說，兩個誘導療法間的等待期為 二十八到三十五天，對于部分反應和表小反應者為十四到二十一天.對于AML復發(fā)的患者，阿柵胞苷和柔紅霉素的標準誘導治療沒 有產(chǎn)生好的反應率， 一舦"OX,且這些患者的預后差.病情得到援解后，可以采用使用相同葯物或者其他葯物袪除疾病 的笫二個治療方案，被稱為鞏固療法.但是，很高百分比的悉者受 到病情復發(fā)的折磨，即使在緩解后與鞏園化療聯(lián)用時也是這樣.De Nully Brown, P.,等人，Leukemia (1997) 11: 37-41.當前的趁勢傾向于采用更強的誘導療法.有人報導與標準劑量的 阿糖胞苷相比，在襲多6天中每天以襲多每隔12小時3g/n^的刑量 使用離刑量的阿糖胞苷刑重(用柔紅霉素和依托泊苷)改善了第一 次緩解持續(xù)期及無疾病存活.Bishop, J. F.，等人， Blood(1996) 87: 1710-1717.謙導周期的時間安排也許同樣重要與 標準的14天或者更多的時間間隔相比，増強的時間安排(其中第二 個循環(huán)在笫一個循環(huán)后IO天進行)提高了無病存活，盡管出現(xiàn)了更 多的毒性相關的死亡.Woods, W.G., 等人，Blood (1996) 87: 4979-4989.援解一旦被誘導，進一步治療(瑗解后治療》對防止復發(fā)是必不 可少的'Lfiwenberg, B.，等人，N. Engl. . J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction.同上j 1484j Burnett, A丄& Eden 0. B., Lancet (1997) 349:270-275; Hiddenmtm, W.，等人，J. Clin. Oncol, (1999) 17:3569-76，觀點包括進一步化療，或者異源或者自體骨號 移植.根振這些觀點，當應用于患者的第一次緩解時，大約50%的 長期存活也許是能達到的.但是，采用何種現(xiàn)點還存在爭議.最成 功的化療方案使用高劑量阿糠胞普最多四個療程，且從存活方面看 起來與骨瓶移植相當.Mayer, R.J.等人，N. Engl. J. Med. (1994) 331:896—903; Cassileth, P. A.，等人，N. Engl. J. Med. (1998) 339:1649-1656,所以，有人支持増強緩解后期化療的方案，把移植留給后續(xù)的復發(fā)，尤其是那些具有有利的細胞遣傳學的患者.Edenfield, W, J & Gore, S. D. ， Se邁in. Oncol. (1999) 26:21-34, 治療AML使用的另一個葯物是吉妥單抗(Mylotarg ). 2000年 5月吉妥單抗在美國獲準治療60歲或以上的不能考慮其他細胞毒性 化療務選方案的患者首次復發(fā)的AML. 9mg/m'的吉妥羊抗以兩小時餘 脈內(nèi)輸注的方式施用.笫二刑可在十四天后施用.雖然許多接受吉 妥單抗的患者都已達到完全緩解，然而相當數(shù)量的患者血小板恢復 延遲或者血小板恢復不完全.Physician's Desk Reference (56" ed. 2002),可能會致命的肝勢脈梗阻癥(VOD)已經(jīng)發(fā)生在吉妥單抗治療 后進行了干細胞移植的患者當中.Tack, D,K.等人，Bone Marrow Transplantation (2001) 28 (9): 895-897.也有人在2001年7月拫 道，接受了吉妥單抗沒有進行干細胞移植的患者發(fā)展顯箸肝臟毒性 的危險和可能的發(fā)病率或死亡率上升了差不多10%,盡管其中大多 數(shù)患者接受了之前未經(jīng)檢驗的組合或者己經(jīng)超出標明的使用范圍的 吉妥單抗，Giles, F. J.,等人，Cancer (2001) 92 (2): 406-413. 正如標準的阿糖胞苷-柔紅審素誘導療法，AML復發(fā)患者對吉妥單抗 治療的反應率可能<40、吉妥羊抗組合治療已有人嘗試并取得有限的成功.在一項研究 中，通過在笫l天和第15天9邁g/m'劑量的吉妥羊抗2小時靜脈內(nèi)輸 注向此前未對AML進行治療的老年患者施用，在對吉妥單抗反應進 行評價后的7天內(nèi)(最后一次輸注后的第28天和第35天之間)施 用一個或兩個療程的MICB(米托蒽敏，阿糖胞普和依托泊脊).顯著 的非血液不利結果包括V0D(6W、心律不齊(6X)和感染(24X)等，整 個諫導程序結束時，13名患者完全緩解(38.2 0, 3名實現(xiàn)了血小板 恢復不完全的完全緩解(8.8W，總體反應羋為47%,相對現(xiàn)存AML 治療沒有改進.A肌dori, S.,等人，"Sequential Administration of Gemtuzumab Ozoga邊icin (GO) and Intensive Chomotherapy for Remission Induction in Previously Untreated Patients with AML over the Age of 60: Interim Results of the BORTC Leukemia Group AML-15A Phase II Trial," Blood ,1) 98:587a,在另一項研究中，預后不良的AML患者(>70歲，毒性照射后脊 賦發(fā)育不良、白血病仍在發(fā)展)或者按照名為"AML 9503"的方案治療，該方案中患者接受兩次化療"脈沖"，每次由2 gm/m'阿糖胞苷 (高劑重阿糖胞苷)于時間-0和時間-12小時時施用，且施用笫 二刑阿糖胞苷后立即施用35 mg/m'的米托蒽敏組成，96小時后施用 笫二個"脈沖"，或者按照名為"AML 9798"的方隸治療，該方案中 患者接受兩次化療"脈沖"，每次由2 gm/n^阿糖胞苷于時間-O和 時間-12小時時施用，且施用第二刑阿糖胞苷后立即施用35 fflg/m2 的米托蒽班組成，96小時后施用笫二個"脈沖"，然后施用氨辨丁. 而AML 9703完全緩解率為30%,而AML 9798為40%.如果化療改 成在笫一個化療脈沖前3天加入量為9mg/n^的單刑吉妥羊抗，如此 治療的四個難治愈的AML患者中有兩個進入完全援解.Preisler， H，. D.，等人，"Synergistic Antiloukemia Effects of Mylotarg and Chemotherapy in AML," Blood (2001) 98:193b.在一項可行性研究中，<60歲的患者接受H-DAT 3+10療法(第 1、 3、 5天45mg/鵬2柔紅審素；第1 - 10天每天兩次(bd ) 400 mg/m2 阿糖胞苷；第l-10天每天兩次100mg/邁'硫烏嘌呤)和吉妥羊抗(第 1天3或6叫/邁1以2小時輸注施用).第二個療程為H-DAT 3+8, 吉妥單抗刑量與療程l相同.雖然兩個療法中都能耐受3 mg/n^和6 mg/^刑量的吉妥單抗，但當笫一療程施用的吉妥羊抗為6 mg/m'時 可見肝臟毒性升高，因此決定從那以后第1和第2療程使用3 fflg/m' 吉妥單抗，Kell， J.W.，等人，"Effects of Mylotarg" (Ge邁tuzumab 0zogamicin， GO) in Combination with Standard Induction Chemotherapy in the Treatment of Acute Myeloid Leukaemia (AML): A Feasibility Study,"Blood(2001) 98: U3a-124a,在進一步研究中，<60歲的患者接受H-DAT 3+10 (第1、 3、 5 天每天一次靜脈內(nèi)緩慢推進50mg/n^柔紅審素；笫1-IO天每天兩次 靜脈內(nèi)推進200 mg/m，阿柵胞苷；第1 - 10天每天兩次口服100 mg/邊' 疏烏嘌呤)或者S-DAT3+10(笫1、 3、 5天每天一次脊脈內(nèi)緩慢推進 50mg/n^柔紅審素；笫1 - 10天每天兩次靜脈內(nèi)推進100 mg/m2阿糖 胞苷；笫1 - 10天每天兩次口服100 mg/m'疏烏噪呤)外加3或者6 mg/r^的吉妥單抗作為誘導治療.H-DAT3+8(第1、 3、 5天每天一次 靜脈內(nèi)緩慢推進50mg/m'乘紅莓素；第1 - 8天每天兩次靜脈內(nèi)推進 200 rag/m2阿糖胞苷；笫1- 10天每天兩次口服100 mg/m'疏烏,呤)或者S-DAT 3+8 (第1、 3、 5天每天一次靜脈內(nèi)緩慢推進50邊g/m'乘 紅審素；第1-8天每天兩次靜脈內(nèi)推進100 mg/m3阿糖胞苷；第1 -10天每天兩次口服100 mg/n^疏烏嘌呤)的笫二個療租在具有或者 不具有3fflg/ffl'吉妥單抗時施用.鞏固治療由MACB(MACE:每天一次一 小時輸注100 mg/m'的Amsacarine(第l-5天于5%葡萄棘溶液中)', 第1 - 5天每天一次連續(xù)靜脈內(nèi)輸注200mg/邁1阿糖胞苷，第1 - 5天 每天一次一小時靜脈內(nèi)輸注100mg/ffl2依托泊苷)的化療組成，其中 具有或不具有3mg/D^的吉妥單抗.笫一療程和笫二療程接受了吉妥 單抗的患者有血液學上復原延遲和VOD,其中一人死亡.6叫/邊i吉妥 單抗刑量也與升高的肝臟毒性相關.得出的結論是3mg/m'吉妥單抗 可與H-DAT 3+10—起在第一療程中施用，可與MACB在第三療程中 施用，但是誘導中兩個吉妥單抗療程或者吉妥單抗刑量増加到6mg/ai1 與升高的毒性相關，不推薦使用.Burnett, A丄和"11， J. ， "The Feasibility of Combining I邊邁unoconjugate and Chemotherapy in AML," Hematology J, (June 2002) Vol. 3, supp. 1, p. 156.在另一項評估安全性和有效性的初步研究中，將吉妥羊抗在與阿 糖胞苷的組合治療中施用于大于60歲的新發(fā)和復發(fā)/難治愈的AML 患者.通過在第1至7天以100 uig/inV天的重進行連續(xù)輸注的阿糖 胞苷，以及在第1和15天以6 mg/mV天的量的吉妥單抗進行連續(xù)輸 注未對6個患者進行治療，盡管所迷組合被很好的耐受，但4名患 者死亡.為了減少誘導療法后骨徵抑制的持續(xù)時間，在第1和8天 施用了吉妥單抗，第l天的用童為6mg/m2，笫8天的用重為4 mg/m'. 在進行了治療的7名患者中，3名實現(xiàn)了完全的援解，Durrant, S. 等人，Proc. A邁er. Soc. Clin. Oncol. (2002) 21: 271 a,為了評定吉妥羊抗作為AML組合治療的一部分的安全性和有效. 性，曾在美國開展了組合吉妥單抗、阿糖胞苷和柔紅審素的1/11期 研究.研究的I期部分于2000年10月開始，初步報告電子版發(fā)表Meeting并于2001年11月7日印刷.DeAngclo, D,，等人， "Preliminary Report of the Safety and Efficacy of Gomtuzumab Ozogamicin (Mylotarg敏)Given in Co邁bina"on with Cytarabine andDaunorubicininPatientswithAcute MyeloidLeukemia", Blood (2001) 98:199 (b).該報告描迷了笫1至7天連續(xù) 輸注100 mg/mV天阿糖胞苷，笫l至3天施用"邁g/邊'柔紅審素以 及第4天施用6 ojg/n^吉妥單抗(刑量組l)治療三名患者， 一名新發(fā) (denovo)AML，兩名復發(fā)/難治愈的AML.該組合能被很好地耐受， 沒有觀察到劑量限制毒性(DLT)，且兩名患者達到緩解.隨后三名復 發(fā)/難治愈的AML患者加入到下一個刑量組，該組的吉妥單抗劑量提 高到9 mg/m1 (刑量組2)，此組合能被很妤耐受，但三名患者全部 為無反應者.增加的6名患者，三名新發(fā)AML而三名為復發(fā)/難治愈 的AML，參與到9mg/in'劑量水平試驗中.治療又一次被很好地耐受， 且未見DLT.但是出現(xiàn)兩起3級非藥物相關的ALT/AST升高和兩起4 級非藥物相關呼吸困難發(fā)作.所有三名新發(fā)AML患者都達到了緩解 并且分別在笫26， 28和36天復原到ANC>1500/>L和血小板 >100， 000/nL.然后患者加入到下一個刑量組，其中阿糖胞苷的刑量 增到200mg/mV天(刑量組3).組合輸注療法能被很好地耐受，但是 進入該組的6名患者中有4名觀察到了 DLT,—名難治愈的AML患者 在完成誘導治療后不久就發(fā)展為了肝臟VOD并于笫28天死亡.另一 名新發(fā)AML患者于第24天因心搏停止死亡并且也有可逆的3級ALT 升高.根據(jù)前面的結果推論，増加的6名患者應加入到刑量組1以 擴展安全性數(shù)據(jù)，且如果發(fā)現(xiàn)100mg/鵬7天阿糖胞苷、45 og/m'柔紅 審素和6mg/^吉妥羊抗的組合能在這一擴展組中被很好耐受，那么 該研究的1I期部分啟動，且有大約45名新發(fā)AML患者加入.DeAngel0, D,，等人，見上文.基于加入I期研究部分有限數(shù)量的患者不能確定 100mg/mV天阿糖胞苷、45邊g/邊'柔紅審素和6 mg/n1吉妥羊抗的組合 的功效，也不能確定這種組合相對于AML標準化療的功效.骨鈦異常增生綜合征(MDS)為一組綜合征(白血病前期，頑閨性貧 血，Ph-陰性慢性徵細胞性白血病，慢性骨徵單核細胞性白血病，特發(fā) 性骨鏈化生)，常見于>50歲的患者，其發(fā)病羋不明，但是一直在増 長，可能部分歸罔于人群中老年人口比例的上升以及治療相關性的 白血病的増加.接觸苯和放射可能與其發(fā)展有關，在一些繼發(fā)白血 病的前期(例如，接觸葯物或者毒物后)，可見改變的或者缺陷的細胞 脊髄發(fā)貫不良的診斷特征.The Merck Manual. Sec， 11， Ch. 138(17th ed, 1997).MDS的特征是造血細胞克隆增殖，包括紅細胞類、骨lt的以及巨 核細胞形式.骨拔正常或者細胞過多，并且無效的血細胞生成造成 多種細胞減少癥，表常發(fā)生的是貧血.細胞生產(chǎn)棄亂也與骨tt和血 液中細胞形態(tài)異常相關，可能會發(fā)生骨lt外造血，導致肝大和脾大. 骨號纖維化偶爾出現(xiàn)在診斷中或者可能在MDS進程中發(fā)展，MDS克隆 不穗定且易發(fā)展成AML, MDS患者的預后很大程度上取決于FAB分類 以及任何相關疾病.頑固性貧血患者或者伴有鐵幼粒紅細胞的頑閨 性貧血患者不太可能發(fā)展成更侵入性的形式，可能會死于不相關的 原因.The Merck Manual, Sec. U, Ch, 138 (17th ed, 1997),現(xiàn)在還沒有建立起MDS的治療方法.治療為支持性的，對流血進 行RBC輸血、血小板輸血，對感染進行抗生素治療.在一些患者中， 細胞因子治療(促紅細胞生成章支持紅細胞(red blood)中心的需 要、粒細胞集落剌激因子支持管理嚴重的癥狀性粒細胞減少癥，如 果可以，血小板生成素支持重癥血小板減少癥)可作為重要的造血 支持物.對>50歲的患者不推薦進行弄源骨鏈移植.集落刺激因子(例 如，粒細胞集落刺激因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激閎子)増加了 嗜中性粒細胞計數(shù)，且促紅細胞生成素增加了 20到25%病例中的 RBC生成，但沒有顯示出存活優(yōu)勢.如果考慮了年齡和核型，MDS對 AML化療的反應與AML類似.The Merck Manual. Sec. 11， Ch. 138(17th ed. 1997).因而，需要有對急性白血病或骨lt異常增生綜合征患者的改進治 療，所迷治療將產(chǎn)生更高的完全緩解率，從而増加這些患者的存活 希望.已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，采用抗-CD33細胞毒性緩合物與蒽環(huán)審素 和嘧啶或嘌呤核苷類似物的組合治療與柔紅審素和阿糖胞苷的組合 治療相比，或與單獨的吉妥單抗相比在功效上有顯箸的改善，所述 組合治療中具體地分別為吉妥羊抗、乘紅霉素和阿胞糖苷.發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種治療急性白血病或者MDS的方法，包括給需要 所述治療的患者組合施用一種抗-CD33細胞毒性蜒合物與至少一種 選自蒽環(huán)霉素和嘧啶或者嘌呤核苷類似物的化合物，用量能有效改 善所迷急性骨fl性白血病或者所迷骨拔并常増生綜合征，治療的急性白血病優(yōu)選AML.在優(yōu)選的實施方案中，抗-CD33細胞毒性綴合物中的細胞毒素選 自卡奇審素(calicheamicin)和espera邁icin,在另一個優(yōu)選的實施方案中，蒽環(huán)霉素選自阿審素、柔紅審素、 依達比星、阿克拉審素、佐乘比星、米托蒽敏、表柔審素、洋紅審 素、諾加莓素、美洛格瑞、》*柔比星(pitarubicin)和戊柔比星.在另 一個優(yōu)選的實施方隸中，嗜啶或者嘌呤核苷類似物選自阿柵 胞苷、吉西他濱、三氣尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氣雜胞苷、脫氣 氣尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氣氮雜胞苷、 氣尿苷、氣達拉濱、谷氏茵素、嘌呤審素、喃象啶、噻唑呋啉和殺 結核菌素.本發(fā)明進一步提供了一種治療急性白血病或者MDS患者的方 法，包括向患者施用(a)吉妥單抗，用量為每天約3邁g/m'到約 9mg/ra'; (b)柔紅審素，優(yōu)選鹽酸柔紅審素，用重為每天約45mg/in' 到約60mg/m2; (c)阿糖胞脊，用量為每天約100mg/ni:到約200邁g/m、在一個優(yōu)選實施方案中，吉妥羊抗用重為每天約6mg/m1.在另一個優(yōu)選的實施方案中，乘紅霧素，優(yōu)選鹽酸乘紅審素，用 量為每天45邁g/邁'.在另一個優(yōu)選的實施方隸中，阿糖胞普用量為每天100mg/m'.本發(fā)明進一步提供了一種治療急性白血病或者MDS綜合征的方 法，包括給需要的患者施用(a)—天吉妥單抗，用量為每天約3mg/m' 到9mg/m2; (b)三天柔紅審素，用量為每天約45mg/m'到60mg/iB2; (c) 至少七天阿糖胞苷，用量為每天約100mg/ini到200mg/ml.在一個優(yōu)選實施方案中，在施用阿糖胞苷的最初三天施用柔紅審 素，優(yōu)選施用量為每天45mg/mz.在另一個優(yōu)選的實施方案中，阿糖胞苷施用十天，更優(yōu)選施用七 天，優(yōu)選用量為每天100mg/m'.在另 一個優(yōu)選的實施方案中，在向患者施用阿糖胞苷的第四天向 患者施用吉妥單抗，優(yōu)選用量為6mg/^.在另一個優(yōu)選的實施方案中，通過連續(xù)輸注施用阿糖胞苷，通過 靜脈內(nèi)快速灌注施用柔紅審素，優(yōu)選鹽酸柔紅審素，通過2-小時輸 注施用吉妥羊抗，急性白血病或者MDS患者緩解的 誘導的藥物組合，包括(a)抗-CD33細胞毒性緩合物，其中抗-CD33 細胞毒性綴合物中的細胞毒素選自卡奇審素和esperamicin; (b) 選自阿霉素、柔紅審素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托 蒽班、表柔審素、洋紅霉素、諾加審素、美洛格瑞、吡柔比星和戊 柔比星的蒽環(huán)審素；以及(c)選自阿柵胞苷、吉西他濱、三氣尿苷、 環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧象尿苷、噴司他丁、溴尿苷、 卡培他濱、克拉屈濱、脫氣氣雜胞苷、氣尿苷、氣達拉濱、谷氏菌 素、嘌呤審素、喃氣啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核 苷類似物.本發(fā)明進一步提供了一種增強急性白血病或者MDS患者緩解的 謙導的藥物組合，包括吉妥單抗，用量為每天約3mg/m'到約9mg/oi', 優(yōu)逸每天6mg/m"柔紅審素，優(yōu)選鹽酸柔紅霉素，用重為每天約 45mg/n^到約60mg/ml，優(yōu)選每天45mg/n、以及阿糖胞脊，用量為每 天約100邁g/ra'到約200rag/mJ，優(yōu)選每天lOOmg/m1.本發(fā)明進一步提供了一種治療惠性白血病或者MDS的方法，包括(a) 向需要治療的患者施用笫一療程的治療，包括(i)施用 一天抗 -CD33細胞毒性級合物，其中其中抗-CD33細胞毒性緩合物中的細胞 毒素選自卡奇審素和esperainicin; (ii)施用選自阿審素、柔紅審 素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽敏、表柔審素、洋 紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)審素， 最多三天；以及(iii)施用選自阿糖胞苷、吉西他濱、三象尿普、環(huán) 胞苷、依諾他賓、氣雜胞苷、脫氧象尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡 培他濱、克拉屈濱、脫氣氣雜胞苷、象尿苷、象達拉濱、谷氏苗素、 嘌呤霉素、喃象啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者噪呤核苷類 似物，最多十天；(b) 向需要治療的患者施用第二療程的治療，包括(i)施用一天抗 -CD33細胞毒性壤合物，其中抗-CD33細胞毒性緩合物中的細胞毒素 選自卡奇霉素和espera鵬icin; (i i)施用 一種選自阿審素、柔紅審 素、依達比星、阿克拉審素、佐柔比星、米托蒽班、表柔審素、洋 紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蔥環(huán)霉素，最多三天；以及(iii)施用選自阿糠胞苷、吉西他濱、三氣尿苷、環(huán) 胞苷、依諾他賓、氣雜胞苷、脫氧象尿苷、嘖司他丁、溴尿苷、卡 培他濱、克拉屈濱、脫氣氮雜胞苷、氣尿苷、氣達拉濱、谷氏菌素、 嘌呤審素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嚷呤核苷類 似物，最多十天；(c)向需要治療的患者施用笫三療程的治療，包括(i)施用選自阿 莓素、柔紅審素、依達比星、阿克拉審素、佐柔比星、米托蒽敏、 表柔審素、洋紅審素、諾加審素、美洛格瑞、吡乘比星和戊柔比星 的蒽環(huán)審素，最多三天；以及(U)施用選自阿糖胞苷、吉西他洪、 三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氣雜胞苷、脫氣氣尿苷、噴司他丁、 溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氣氣雜胞苷、氣尿苷、象達拉濱、 谷氏菌素、嘌呤審素、喃氣啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嗜啶或者 噪呤核苷類似物，最多十天.本發(fā)明進一步提供了一種治療急性白血病或者MDS的方法，包括(a) 向需要治療的患者施用第一療程的治療，包括(i)一天吉妥羊 抗，用重為每天約3邁g/W到約9mg/V，優(yōu)選6mg/m、 (ii)襲多3天 乘紅審素，用量為每天約45mg/a^到約60mg/旭2，優(yōu)選45mg/m';以及 (iii)最多十天阿糖胞苷，用量為每天約100mg/邁'到約200mg/ml， 優(yōu)選100mg/mJ;(b) 向需要治療的患者施用笫二療程的治療，包括(i) 一天吉妥 單抗，用重為每天約3mg/m'到約9邁g/坦、優(yōu)選6mg/ni、 (ii)最多3 天柔紅審素，用重為每天約45mg/m'到約60mg/m'，優(yōu)選45mg/m';以 及(iii)最多十天阿糖胞苷，用量為每天約100mg/邊2到約200邊g/m'， 優(yōu)選lOOmg/邁2;(c) 向需要治療的患者施用笫三療程的治療，包括(i)最多3天 柔紅審素，用重為每天約45mg/m，到約60mg/m2，優(yōu)選45mg/m2;以及 (ii)最多十天阿糖胞苷，用重為每天約100mg/o^到約200mg/m2，優(yōu) 選100邁g/邁2.發(fā)明詳述本發(fā)明提供了有利的用于治療惠性白血病，諸如AML,以及骨鍵異常增生綜合征(MDS)的葯物組合和方法，其采用抗-CD33細胞毒性 綴合物、蔥環(huán)審素以及嗜啶或者,呤核苷類似物.此處描述的治療 方法和藥物組合在此類患者中提供了比標準的柔紅審素和阿糖胞苷 的3+7療法更高的完全緩解率以及改善的生活質量.令人吃體的 是，采用吉妥單抗、柔紅審素和阿糖胞苷的一個優(yōu)選實施方隸提供 了比標準的柔紅審素和阿糖胞苷的3 + 7療法更高的完全緩解率.將要用此處提出的治療方法和藥物組合治療的患者是那些未就 諸如AML的急性白血病進行過治療、并正在進行初次(de novo)治 療的，正在進行謙導治療的，正在進行鞏閨治療的， 一次或者多次 復發(fā)后正在治療的和患有MDS的患者.本發(fā)明中使用的一種組合物為抗-CD33細胞毒性緩合物，其中抗 CD-33抗體壤合一種細胞毒性抗胂瘤刑或者抗生素，諸如從一種從細 菌棘孢小單抱苗ca lichens is亞種(Wcro邁卯o^JO" ec/r/zfos/wra ssp. ca//cAe/7f")的發(fā)酵物中分離得到的卡奇審素，或者 esperamicin. 卡奇審素在美國專利號4， 970, 198; 5， 037， 651;以及 5,079,233中有所描述.Esperamicin在美ffl專利號4, 675,187; 4, 539,203; 4,554,162;以及4, 837,206中有所描述.緩合物的抗 體部分能夠特異結合CD-33抗原，所述抗原是一種見于白血病母細 胞以及骨拔單核細胞系未成熟的正常細胞表面的唾液酸依賴性的粘 著蛋白，但在正常的造血干細胞上則沒有，并作為向這些靶向細胞 遞送細胞毒性試刑的靶向羊位.該抗體連在卡奇審素或者 esperamicin上，當使用N-乙耽基-y卡奇審素的時候，優(yōu)選用一個 雙功能接頭連接抗體.此類緩合物以及它們的制備方法在美國專利 號 5, 733,001; 5,739,116; 5,767, 285; 5,877, 296; 5, 606, 040; 5,712， 374;以及5,714,586中有所描迷，此處整體引用作為參考.本發(fā)明中使用的抗-CD33細胞毒性級合物的優(yōu)逸形式為吉妥單 抗， 一種由重組人源化IgG4組成的化療試刑，所述人源化IgG4為 與卡奇霉素緩合的K抗體.可以買到吉妥單抗Mylotarg (Wyeth Pharmaceuticals, Philadelphia, PA). 吉妥單抗的抗體部分特異 結合CD-33抗原.吉妥單抗含有的氛基酸序列大約98. 3X是人源的. 恒定區(qū)和構架區(qū)含有人類序列但是互補決定區(qū)是從結合CD33的鼠抗 體(p67. 7)衍生來的，該抗體通過一個雙功能接頭連接到N-乙耽基-Y卡奇審素.吉妥單抗大約有50X的抗體負荷4-6摩爾卡奇審素/ 摩爾抗體.剩余的50*抗體沒有連接卡奇霉素衍生物.吉妥羊抗分 子量為151到153 kDa. 吉妥單抗及其制備方法在美國專利號 5， 733，001; 5, 739, 116; 5,767, 285; 5, 877, 296; 5, 606,040; 5, 712, 374;以及5,714, 586中有所描述，此處整體引用作為參考. 當作為治療AML的羊一試刑療法時，吉妥羊抗推薦刑重為9mg/ni2, 以兩小時靜脈內(nèi)輸注施用.單用吉妥單抗的推薦治療療程為總共兩 刑，每刑間隔14天.在本發(fā)明的組合治療中，吉妥羊抗施用重為每 天約3 mg/m2$ij 9 mg/邁、美國專利號5,773,001第62欄第37-46行以及實施例112中描 述了與基于mg/邁1體表的臨床刑重描迷相比，基于卡奇審素當量 (即，10Mg卡奇審素/m'蛋白質)的卡奇審素緩合物，包括吉妥單 抗的劑重.當卡奇審素加到抗體上時，大約為27yg卡奇霉素/邊g 蛋白質. 一刑9mg/ m'的吉妥單抗相當于243 pg卡奇審素/ m'蛋白 質。 一刑6邊g/ m'的吉妥單抗相當于U2pg卡奇審素/ ffl2蛋白質. 一刑3mg/ m'的吉妥單抗相當于81pg卡奇霉素/ m'蛋白質.本發(fā)明中使用的另一個組合物為蔥環(huán)審素，即一種批癌劑，由3 部分組成一個色素化糖苷配基，一個A基柵和一條側鏈.蔥環(huán)霉素 包括阿審素、柔紅審素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托 蒽極、表柔審素、洋紅審素、諾加審素、美洛格瑞、吡柔比星和戊 柔比星，本見Merck Ind。x(13" ed. 2001).本發(fā)明中使用的優(yōu)選的蒽環(huán)審素為柔紅審素.柔紅審素，也稱道 諾霉素，是紫紅審素組中一種蒽環(huán)審素細胞毒性抗生素，得自波賽鏈審菌(iy""fo邊/cw ptf歸〃M)，它被用于治療急性白血病.Stedman，s Medical Dictionary (27'h ed. 2002).柔紅審素具有4-環(huán)蒽環(huán)霉素部分，被一個柵普鍵連于一種氛基糠daunosaiiiine. 也 可以從天藍微紅鏈審(fr。/^o町cw coerw/。oj"ffd油y)中分離柔 紅審素且具有以下化學名稱鹽酸(8S-順)-8-6耽基-10-[(3-氨基 -2, 3，6-三脫氣-(00-卜來蘇-己吡喃糖基)氧]7,8，9,10-四氣-6，8,11-三羥基-1-甲氣基-5,12-并四苯二酮.柔紅審素常用鹽 酸鹽形式，但是刑量以械表示.本發(fā)明中使用的柔紅審素的優(yōu)選形式是鹽酸柔紅審素，即柔紅審素的鹽酸鹽.鹽酸柔紅審素可以以Cerubidine囟商購(Bedford Laboratories, Bedford Ohio). 也可以用化學名稱鹽酸(1S， 3S ) -3-乙耽基-l， 2， 3， 4， 6,11-六氣-3， 5,12-三氣基-10-甲氣基-6， 11-二氣并四笨3-氨基-2,3,6-三脫氣-(ot)-來蘇己吡喃糖苷來描迷 它。它的分子式為C"H,，N0u . HC1，分子重563, 99.在治療成人急性 非淋巴細胞性白血病，諸如AML和ALL中，鹽酸柔紅審素作為單一試 劑使用，已得到40到50K的完全緩解率，并且與阿糖胞苷聯(lián)用得到53 到65X的完全緩解率，Physician's Desk Reference(56'h ed, 2002〉. 一般地，以靜脈內(nèi)輸注二到三天的方式每天一次施用30-45邁g/邁'的 柔紅霉素持續(xù)三天.高刑重療法中，每天一次施用50mg/^的乘紅霉 素持續(xù)三天.柔紅審素也可以以柔紅審素檸槺酸鹽脂質體注射液的形式買 到,如DaunoXomo (Gilead Sciences, Inc. ， Foster City, CA), DaunoXo邁e⑧含有柔紅審素的檸樣酸鹽水溶液，裝于由二硬脂耽砩脂 酰膽堿和膽固醇(2: l摩爾比)脂雙層組成的平均直徑約45n邁的脂質 栽體(脂質體)膠嚢中.脂質對藥物的重重比為18,7:1(總脂質柔紅 審素械〉，相當于10:5:1摩爾比的二硬脂跌磷脂耽膽械膽固醉乘 紅審素.每瓶DaunoXone⑧含有相當于50mg柔紅審素械的柔紅審素 檸樣酸鹽，裝于由704mg二硬脂耽辨脂酰膽減和168邁g膽閨醉組成的 脂質體膠囊中.包襲柔紅審素的脂質體分散在含有2，125ng蔗糖，94 mg甘氨酸和7rag 二水氣化鈣的含水質中，總體積25ml/瓶.分散體 的pH為4. 9至6. 0, DaunoXome⑧通過靜脈內(nèi)施用，超過60分鐘，劑 量為40mg/m',每兩周進行刑重重復.本發(fā)明中使用的第三個組合物是嘧啶核苷類似物或者嚷呤核苷 類似物.這些核苷類似物的代表物是阿糖胞苷、吉西他濱、三氣尿 苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氛雜胞苷、脫氣氣尿苷、噴司他丁、澳尿 苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氣氣雜胞苷、氣尿苷、象達拉濱、谷 氏菌素、嘌呤審素、喃氣啶、噻唑呋啉和殺結核菌素.麥見Merck Index (13th ed. 2001).本發(fā)明中使用的嘧啶核苷類似物優(yōu)選阿糠胞脊，也被稱為阿糖胞或者阿拉伯吹鳴精胞脊(arabinofuranosylcytosine ) 化學上,阿糖胞苷為4-氨基-l-( P )-D-阿拉伯呋喃糖基-2 (1H)—嘧啶W，也被稱 為胞嘧啶阿拉伯糖苷(C，H"JMh，分子量243. 22).阿糖胞苷是細胞周 期的期特異性抗腫瘤劑，僅在細胞分裂S期對細胞產(chǎn)生影響.它是 一種阿拉伯糖和胞嘧啶的化合物，抑制DNA的生物合成并因其抗病毒 和抑制腫瘤生長特性而被用作化療刑. 一舦地，以靜脈內(nèi)恒流榆注 的方式每天一次施用100-200叫/坦1的阿糖胞苷，持續(xù)五到十天，一般 七天。也可以以快速靜脈內(nèi)注射的方式每天兩次施用100mg/in'體表 的阿糖胞苷.但是，阿糖胞苷可以以每天一次最多3g/B'的量施用. 高刑量療法中，每12小時以靜脈內(nèi)輸注的方式施用最多3 g/fl^的阿 糖胞苷，持續(xù)最多6天.阿糖胞苷也可以以阿柵胞普脂質體注射刑如DBPOCYT (Chiron Corporation, Emeryville, CA)的形式買到.DepoCyt⑧為抗代謝物 阿糖胞苷的無菌可注射懸液，裝于多泡脂質基顆粒膠囊中.每瓶含 50mg阿糖胞苷.活性成分阿糖胞脊?jié)舛葹?0mg/Bl，裝于顆粒膠囊 中.非活性成分及各自大約的濃度為膽困醉，4. lmg/ail;三油酸甘油 醋，1.2mg/ml; 二油耽鱗脂酰膽械(D0PC) ， 5. 7邁g/ml;以及二棕櫚酰 砩脂酰甘油(DPPG), 1.0mg/旭l.產(chǎn)品的pH介于5.5到8.5之間. DepoCyt⑧是鞘內(nèi)施用的.本發(fā)明提供了幾種治療急性白血病或者MDS的方法. 一種方法 中，向患者組合施用抗-CD33細胞毒性壤合物與至少一種選自蒽環(huán)審 素和嘧啶或者嘌呤核苷類似物的化合物，葯童能有效改善急性白血 病諸如AML或者MDS的癥狀.優(yōu)選地，抗-CD33細胞毒性緩合物中的 細胞毒素是卡奇審素或esperamicin.蒽環(huán)莓素優(yōu)選逸自阿莓素、乘 紅審素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽班、表柔審素、 洋紅霉素、諾加審素、美洛格瑞、吡乘比星和戊乘比星.嘧啶或者 嘌呤核苷類似物優(yōu)選選自阿棘胞苷、吉西他濱、三氣尿普、環(huán)胞苷、 依諾他賓、氮雜胞苷、脫氣氣尿苷、噴司他丁、溴尿普、卡培他濱、 克拉屈濱、脫氧氛雜胞苷、氣尿苷、象達拉濱、谷氏菌素、>*呤審 素、喃氟啶、噻唑呋啉和異煙肼(tubercid).抗-CD33緩合物中的 細胞毒素襲優(yōu)選是卡奇審素，蒽環(huán)審素最優(yōu)選為乘紅審素或者鹽酸 柔紅審素，嘧啶核苷類似物最優(yōu)選為阿柵胞脊.另一個治療方法中，向急性白血病或者MDS患者施用吉妥羊抗，19用量為每天約3mg/邁'到約9mg/m，；柔紅霧素，優(yōu)選鹽酸柔紅莓素， 用量為每天約45mg/D^到約60mg/m、阿糖胞苷，用量為每天約 100mg/m'到約200mg/m'.優(yōu)選地，吉妥單抗施用量為每天約6mg/m1. 柔紅莓素，優(yōu)逸鹽酸柔紅審素，優(yōu)選施用重為每天45邁g/m1.阿榜胞 苷優(yōu)選施用量為每天100ag/m2.另 一個治療方法中，向急性白血病或者MDS患者施用 一天吉妥單 抗，用量為約3mg/m'到9邁g/i^;三天柔紅霉素，用量為每天約45mg/邊1 到60邁g/邁"至少七天阿糖胞苷，用t為每天約100叫/012到200mg/邁2. 優(yōu)選地，在施用阿糖胞苷的最初三天施用柔紅審素，優(yōu)選施用量為 每天45mg/邁1.阿糖胞苷優(yōu)選施用十天，更優(yōu)選施用七天，優(yōu)選用量 為每天100mg/坦'.優(yōu)逸在給患者施用阿糖胞苷的第四天施用吉妥單 抗，優(yōu)選用量為6mg/邁'.在一個優(yōu)選的實施方案中，以連續(xù)榆注的 方式施用阿糖胞苷，以靜脈內(nèi)快速瀵注施用柔紅審素，優(yōu)選鹽酸柔 紅審素，以2小時輸注的方式施用吉妥單抗.本發(fā)明也提供了用于増強惠性白血病或者MDS患者瑗解謙導的 藥物組合物. 一種用于增強急性白血病或者MDS患者緩解謙導的葯 物組合物包括抗-CD33細胞毒性緩合物、蒽環(huán)審素以及嗜梵或者噪呤 核苷類似物，抗-CD33細胞毒性緩合物中的細胞毒素可以選自卡奇審 素和esperamicin，蒽環(huán)霉素可以選自阿審素、柔紅審素、依達比星、 阿克拉霉素、佐柔比星、米托蔥班、表柔審素、洋紅審素、諾加審 素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星.嘯啶或者嘌呤核苷類似物可 以選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氣尿苷、環(huán)胞脊、依諾他賓、氣雜 胞苷、脫氣氣尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫 氣氮雜胞苷、氣尿苷、氣達拉溪、谷氏苗素、嗜呤審素、喃氣啶、 噻唑呋啉和殺結核菌素.另一個藥物組合物包括吉妥單抗，用重為每天約3mg/m'到約 妯g/m1,優(yōu)選每天6 mg/m1,柔紅霉素，優(yōu)選鹽酸柔紅審素，用量為 每天約45mg/(^到約60mg/m1，優(yōu)選每天45 mg/m'，以及阿棘胞苷， 用重為每天約100mg/o^到約200mg/m'，優(yōu)選每天100 mg/邁2.急性白血病和骨徵異常增生綜合征的特性需要施用強化療以講 導患有這些疾病的患者緩解.在本發(fā)明的一個實施方案中，組合治 療的羊個療程包括給患者施用治療有效量的抗-CD33細胞毒性緩合物，連同一種或更多化療刑，諸如蒽環(huán)審素，嘧啶或者嘌呤核苷類 似物.本發(fā)明也提供了治療方法，其中施用多療程組合治療，包括抗-CD33細胞毒性級合物和其它化療刑.這些療法可以至少施用二到五 個療程，這取決于施用的葯物，疾病的嚴重程度以及患者的狀況.本發(fā)明的另一個治療方法中，向急性白血病或者MDS悤者施用三 個治療療程，第一個治療療程中，向患者施用抗CD33細胞毒性蜒合 物一天；蒽環(huán)審素最多三天；嘧啶或者嘌呤核苷類似物最多十天. 抗-CD33細胞毒性徵合物中的細胞毒素可以選自卡奇審素和 esperamicin.蒽環(huán)審素可以選自阿審素、柔紅審素、依達比星、阿 克拉審素、佐柔比星、米托蒽敏、表柔審素、洋紅審素、諾加審素、 美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星.嘧啶或者嘌呤核苷類似物可以選 自阿糖胞苷、吉西他濱、三氣尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氣雜胞苷、 脫氣氣尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈澳、脫氣氣雜 胞苷、象尿苷、象達拉濱、谷氏菌素、Tl呤霉素、喃象啶、噻唑呋 啉和殺結核菌素，重復笫一個治療療程作為笫二個治療療程，其中 向患者施用抗-CD33細胞毒性級合物一天；蒽環(huán)審素最多三天；嘧 啶或者嘌呤核苷類似物襲多十天.可以向患者施用第三個療程，它 包括向患者施用一種選自阿審素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉審 素、佐柔比星、米托蒽敏、表柔審素、洋紅霉素、諾加審素、美洛 格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)審素最多三天， 一種選自阿糖胞 苷、吉西他濱、三氣尿苷、環(huán)胞苷，依諾他賓、氛雜胞苷、脫氣氣 尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氣雜胞苷、 象尿苷、氣達拉演、谷氏菌素、嘌呤審素、喃氧啶、噻唑呋啉和殺 結核菌素的嘧啶或者噪呤核苷類似物最多十天.在治療急性白血病或者MDS患者的另一個此類方法中，向患者施 用第一個療程，包括一天的吉妥羊抗，用量為每天約3mg/m'到約 9mg/邁1，優(yōu)選每天6 mg/m2;襲多三天的乘紅霉素，用量為每天約 4Smg/t^到約60ng/m'，優(yōu)選每天45 mg/m';最多十天的阿棘胞芬， 用量為每天約100mg/m'到約200ng/n2，優(yōu)選每天100 mg/邁、向患者 施用第二個療程，包括一天的吉妥單批，用量每天約3mg/in'到約 9mg/m2，優(yōu)選每天6 mg/m';乘多三天的柔紅審素，用重為每天約 45mg/ni'到約60邁g/邁2，優(yōu)選每天45 mg/m:;最多十天的阿精胞脊，用量為每天約100mg/m'到約200mg/m2，優(yōu)選每天100 mg/m'.可以向 患者施用第三個療程，包括最多三天的柔紅審素，用量為每天約 45mg/ni'到約60mg/m'，優(yōu)選每天45 nig/m、最多十天的阿糖胞苷， 用量為每天約100mg/n^到約200mg/邊'，優(yōu)選每天100 mg/邁'.此處公開的令人吃驚的和出乎意料的結果是抗-CD33細胞毒性 綴合物，蕙環(huán)審素以及嗜啶或者嚷呤核脊類似物在治療多種與急性 白血病或者MDS有關的癥狀中的協(xié)同作用的能力."協(xié)同"用在此處 是指組合施用這些抗腫瘤組合物帶來的益處超過羊獨施用組合組分 產(chǎn)生的效果的代數(shù)和的一種狀況.正如下面的實施例中表明的，抗 -CD33細胞毒性壤合物，蕙環(huán)審素以及嘧梵或者嘌呤核苷類似物組合 治療在治療急性白血病和提高以完全緩解衡量的有效性方面是協(xié)同 的.這種組合治療具有用更低刑重的抗-CD33細胞毒性緩合物得到同 樣結果的優(yōu)勢，從而減少了緩合物帶來的毒別作用，改善患者的生 活質量，提高患者存活機會.在使用其它化療藥物的時候，患者個人都會受到治療醫(yī)生在認為 合適的方式下的監(jiān)視.此處描述的組合治療刑可能與治療醫(yī)生認為 必需的免疫抑制刑，增效刑和援解副作用刑一起施用.在治療實踐中，根據(jù)本發(fā)明采用的試刑的刑量可能會因試刑，接 受治療的患者的年齡，體重和臨床狀況以及實施治療的臨床醫(yī)生或 者執(zhí)業(yè)者的經(jīng)驗和判斷以及其它影響選擇劑量的因素而有所變化.一般，刑量應足夠產(chǎn)生前面定義的完全援解.藥物試刑的有效t是 提供臨床醫(yī)師或者其他有資格的觀察人員注意到的客現(xiàn)上可鑒定的改善的劑量.為了施用方便和劑量統(tǒng)一，制備這些抗肺瘤化合物刑量 單位形式的組合物特別有優(yōu)勢.此處所用的"刑量羊位形式"是指用 于被治療患者的羊一刑重的物理離散羊位，每羊位含有預定量的抗 腫瘤化合物，該量是經(jīng)過計算的，以使其與所需的藥物栽體一起產(chǎn) 生期望的治療效果.此處所用的"藥學可接受的栽體"包括任何溶刑， 分散介質，涂層，抗細菌刑和抗真菌刑，等滲刑和延遲吸收刑等等，它 們與活性成分和施用方式及制刑的其它成分相容并對接受者無害.本發(fā)明中見于組合的葯物組合物依賴于預期的制刑可能還包 括，藥學可接受的、無毒的栽體或者秭釋刑，它們被定義為常被用 于制備向動物或者人施用的葯物組合物的栽體，選擇稀釋刑要不影響組合的生物活性，此類稀釋劑的實例為蒸榭水、生理鹽水、林格溶液、葡萄棘溶液以及Hank，s溶液.此外，葯物組合物或制刑還可 能包括其它的栽體、佐劑、或者非毒性、非治療性、非免疫原性穗 定刑等等.此類稀幹劑或者栽體的有效量應該是能有效獲得在成分 的溶解性或者生物活性等等方面藥學可接受的制刑的量.對于腸胃外治療施用，每一種抗腫瘤化合物均可與無菌可注射溶 液整合。無菌可注射溶液可以通過將所需量的抗腫瘤化合物與多種 其它成分整合到一種適當?shù)娜檶W可接受栽體中，而后過濾滅菌而制 得.至于分散體，每一種都可通過把額外的抗腫瘤化合物整合到無 菌栽體中制備，所述我體含有基本分散介質和其它選自此處所列舉 出的成分的必需成分.至于無菌可注射液，每一種都可以通過把顧 外的抗腫瘤化合物粉末與，任擇地，任何一種額外期望的前面過濾 滅菌的溶液中的組分整合來制備，其中該粉末用任何一種適宜的技 術制備(例如真空千燥和冷凍干燥).使用此類介質和試刑為本領域 所熟知(參見如，Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA 18042, pages 1435-1712,其公開內(nèi)容引用于此作為麥考).補充的活性成分也可 以整合入該組合物中.抗腫病化合物的特定刑量根據(jù)患者大概的體 重或者體表面積進行計算.其它決定合適刑量的閎素可以包括惠性 骨拔性白血病或者骨lt異常増生綜合征(新發(fā)或者復發(fā))的病期、疾 病的嚴重程度、施用途徑以及患者的年齡、性別和醫(yī)學狀況.確定 涉及每一種此處所提及的制刑適當?shù)闹委熜掏匦璧膶τ嬎愕倪M 一步優(yōu)化，是由本領域技術人員以常規(guī)手段進行的.也可以用己知 的用于確定刑重的測定結合正確的刑量-反應數(shù)據(jù)來確定刑量.所 以，例如，為了達到期望的治療效果而改變本發(fā)明中用于治療急性 骨鏈性白血病或者骨號異常増生綜合征的抗腫瘤化合物刑量在本發(fā)明范閨之內(nèi).若口服治療施用作為一種選擇，則可以將抗腫掩化合物與賦形刑 整合并且采用可攝食的片刑、口腔片、錠刑、肢囊、聽刑、懸液、 糖漿、薄片(wafer》等等形式，或者也可以把它直接加到日常飲食 的食物中.片刑、錠刑、葯丸、膠襲等還可以舍有下列物質一種粘 合刑諸如西黃脊膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或者明膠；賦形刑諸如褲酸二鈣；崩解刑諸如玉米淀粉、萊酸等等；潤滑刑諸如硬腳酸鎂； 增甜刑諸如廉錄、乳糖或者糖精；增香劑諸如胡椒薄荷、冬綠油或 者樓桃或者柑桔調(diào)味刑.當單位刑量形式為膠囊時，除了這里描迷 的材料類型外，它可以含有液體栽體.多種其他材料可作為涂屋或 者用于修飾刑量羊位的物理形式.例如，片刑、葯丸或者膠囊可以 用蟲膠、糖或者二者來涂展.當然，制備任何一種刑重羊位形式所 用的任何一種材料都應該是藥用純并且在使用重內(nèi)基本無毒*此 外，抗腫瘤化合物還可以整合到持續(xù)釋放的制備物或者制刑中，此 類用于治療的組合物中抗腫病化合物的量應該使得可以獲得合迭刑 重，應該明白，前面的詳迷和后面的實施例只是用來說明本發(fā)明的， 不能用來作為對本發(fā)明范閨的限制.對公開的實施方案可作出各種 變化和修改，這些對本領域技術人員來說顯而易見，不會脫離本發(fā) 明的精神實質和范閨.而且，此處所引用的所有的專利、專利申請 以及出版物均在此引入作為麥考.實施例實施例1為評估吉妥羊抗作為治療AML的組合療法的一部分的安全性和 有效性，在美閨開展了一個將吉妥單抗和阿糖胞苷以及乘紅審素組 合在一起的1/2期的研究.從2000年IO月到2001年11月，復發(fā)、 難治愈的或者新發(fā)AML患者進入1期.確定的最大耐受刑重被確定 為阿糖胞苷100mg/邁V天，通過第l到7天連續(xù)輸注施用；柔紅霉素 45 mg/in'笫1到3天，通過靜脈內(nèi)快速灌注施用；吉妥羊批6aig/姐1， 通過在笫4天2小時輸注施用.該研究2期部分在2001年11月開 始招人，計劃招到45名患者，目前已找到42名.安全性和有效性的詳細評價在最初用這種組合譯導療法進行治 療的19名患者身上進行，隨后隨訪至少28天.共招入十六個男人 和三個女人，年齡中位數(shù)為46歲(范圍，20到60). —名、十名 和三名患者被分別歸入高(favorable)-、中等-和低-危險的細 胞遣傳學組.五名患者的細胞遣傳學分析沒有得到.十七名患者查明有基線骨I4白血病母細胞，母細胞中數(shù)百分率為60%,組合治療 被很好耐受并且十九名患者全部完成了計劃的誘導治療.三名患者(16X)在輸注吉妥單抗的當天報告了 NCI 3級發(fā)燒/受 寒.3級AST/ALT升高的發(fā)生率是16%;沒有報告3級或者4級高 膽紅素血.沒有肝靜脈梗阻癥/賓狀阻塞綜合征病例.3級或4級感 染發(fā)生羋為32%.早期治療死亡率為0%,大約在笫15天四名患者 需要用阿糖胞苷和柔紅審素對殘余的AML進行再誘導.當中的一名 患者在笫15天離開該研究，用含高-刑量阿糖胞苷(HDAC)療法進行再誘導，其有效性無法評價.18名患者中有15名(83、)達到完全瑗解(CR)，特征為AML母細 胞從外周血消失、無鏈外的AML、細胞性>20%的骨拔中的骨 1母細 胞< 5 %以及外周計數(shù)恢復到嗜中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC) > 1500/ ML并且血小板恢復到》100, 000/fiL，沒有完全瑗解而血小板不完 全恢復(CRp)的患者報告.三名未援解的患者中，兩名疾病加重，一 名達到骨tt緩解但需要對殘余的緣色瘤進行放療.CR患者中，恢復 到ANC> 1500/mL的時間中位數(shù)為38天，血小板>100， 000/^ L的 時間中位數(shù)為30天.對患者隨訪時間太短不能確定緩解持續(xù)的時間 (隨訪中位數(shù)193天).100邊g/m7天阿糖胞苷、45 mg/m'柔紅審素以及6 mg/m'吉妥單抗 的組合被很好地耐受，具低肝臟毒性并把CR率提離到83%. Southwest Oncology Group(SWOG)的歷史對照數(shù)振表明七天 100mg/m7天阿柵胞苷和三天45Dig/ffl'柔紅審素的標準治療的CR羋為 60%. 100mg/n'/天阿糖胞脊、45 mg/ni'柔紅審素以及6 mg/m1吉妥羊 抗的組合比標準治療顯著提高了 CR率.實施例2在Medical Research Center的AMU5臨床試驗啟動之前，在英 國的一項安全性研究的67名患者中對組合吉妥羊抗和強化療來誘導 和/或鞏固的可行性進行了評估.目的是組合吉妥單抗和臨床試驗計 劃的化療，(DAT;柔紅霉素、AraC、硤烏嘌呤或者DA;柔紅審素、 AraC;或者FUG-IDA;氣達拉濱、AraC、 G-CSF、依達比星)作為第1 個療程.55名患者化療的第一天使用3邁g/a^吉妥羊抗來施用第1個療程.33名患者接受吉妥單抗和DAT. 8名患者接受吉妥單抗和DA. 14名患者接受吉妥單抗和FLAG-Ida.治療的55名患者中，41 (85 % )人進入完全緩解，笫一個療程分類(break down)如下(1) DAT- 26/32; (2) DA-7/8; (3) FLAG-Ida-8/8.此前在另外一個名為 MRC AML12的臨床試驗中，720名患者在笫一療程中單用H-DAT治療， 那些患者的64%達到了完全緩解.本研究中，ANV恢復(1X10'/1)的 時間中位數(shù)為27天(變動范閨9-54),血小板M00X107l為30天(變 動范圍21 - 48),該數(shù)伹處在MRC AML 12臨床試驗的羊用H-DAT治 療的720名患者的平均數(shù)+ISD的范圍內(nèi)，非造血毒性限于肝臟.全 部的最大毒性為l級-5名患者，2級"22名患者，3級-13名患者 以及4級-10名患者.3級和4級毒性中，確定7人與吉妥單抗治 療有關. 一個可能的作用因素是含有硫烏,呤.與16名治療計劃中 無疏鳥嘌呤的接受者中只有1名有肝臟毒性相比，治療計劃中含有 疏鳥嘌呤的39名患者中，22人發(fā)生3級或4級肝臟毒性.另外九名患者接受了 H-DAT和6mg/^吉妥單抗，八名患者在笫 一個療程達到完全緩解.造血恢復沒有延長，但是3名患者發(fā)生了 3 級或4級肝臟毒性，其中2人發(fā)生VOD樣綜合征，兩人都已從該病 中康復.6mg/W刑量的吉妥單抗被認為不可行.15名患者在笫一和第二療程中接受了 3 mg/ni'刑量吉妥羊抗(DAT 3 +10和DAT 3 + 8) . 5名患者ANC恢復延遲，11人血小板恢復延 遲，5人二者都延遲.3級和4級肝臟毒性發(fā)現(xiàn)3例，其中2人發(fā)生 VOD樣綜合征.十七名患者在笫三療程中接受了 3邁g/邁'刑量吉妥羊抗和 MACE(MACE: Amsacarine、 AraC、依托泊苷、或者離刑量AraC)化療. 只有一名患者發(fā)展超過2級的肝臟毒性.十二名患者在笫一療程接 受3 mg/m'刑重吉妥羊抗誘導，在第三療程接受3邊g/W刑重吉妥羊 抗誘導.這看起來似乎可行，但這種療法的進一步的研究仍在進行.所有在笫一療程中接受3 mg/o^刑貴吉妥羊抗的患者的總體存活 率在第6個月為73%,在第12個月為68%.接受3邁g/W刑量吉妥 單抗而無硫烏嚷呤謙導的患者，笫6個月的存活羋為91%.
權利要求
1.抗-CD33細胞毒性綴合物、蒽環(huán)霉素和嘧啶或者嘌呤核苷類似物在制備用于治療急性白血病或者MDS的藥物方面的應用，其中所述抗-CD33細胞毒性綴合物選自卡奇霉素和esperamicin；所述蒽環(huán)霉素選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星；所述嘧啶或者嘌呤核苷類似物選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素；以及所述治療包括施用至少兩個療程，包括(a)施用一天抗-CD33細胞毒性綴合物，其中抗-CD33細胞毒性綴合物中的細胞毒素選自卡奇霉素和esperamicin；(b)施用選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素，最多三天；(c)施用選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷類似物，最多十天；以及(d)重復(a)至(c)。
2. 根據(jù)權利要求l的應用，其中最后一個療程包括(a) 施用選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、 米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比 星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素，最多三天；以及(b) 施用選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、 氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈 濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、 喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷類似物，最 多十天。
3. 抗-CD33細胞毒性綴合物、蒽環(huán)霉素和嘧啶或者喋呤核苷類似物在制備用于治療急性白血病或者MDS的藥物方面的應用，其中所述 抗-CD33細胞毒性綴合物中的細胞毒素選自卡奇霉素和esperamicin; 所述蒽環(huán)霉素選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔 比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔 比星和戊柔比星；所述嘧啶或者嘌呤核苷類似物選自阿糖胞苷、吉西 他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司 他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達 拉濱、谷氏菌素、喋呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素；以及 所述治療包括(a) 作為第一療程，施用包括(i)施用一天抗-CD33細胞毒性綴合物， 其中抗-CD33細胞毒性綴合物中的細胞毒素選自卡奇霉素和 esperaraicin; (ii)施用選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克 拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、 美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素，最多三天；以及(iii) 施用選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、 氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈 濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、 喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷類似物，最 多十天；(b) 作為第二療程，施用包括(i)施用一天抗-CD33細胞毒性綴合物， 其中所述抗-CD33細胞素性綴合物中的細胞毒素選自卡奇霉素和 esperamicin; (ii)施用選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿 克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉 素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素，最多三天；以 及(iii)施用選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾 他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、 克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤 霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷類似 物，最多十天；以及c)作為第三療程，施用包括(i)施用選自阿霉素、柔紅霉素、依達 比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、 諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素，最多三天；以及(ii)施用選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、 依諾他賓、氮雜胞苷、脫氣氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他 濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、 噤呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷 類似物，最多十天。
4.吉妥單抗、柔紅霉素和阿糖胞苷在制備用于治療急性骨髓性白 血病或者骨髓異常增生綜合征的藥物方面的應用，包括(a) 作為第一療程，施用包括(i) 一天吉妥單抗，用量為每天約3mg/n^到約9mg/m2;(ii) 最多三天柔紅霉素，用量為每天約45mg/W到約60mg/m2;以及(iii) 最多十天阿糖胞普，用量為每天約100mg/n^到約200mg/m2;(b) 作為第二療程，施用包括(i) 一天吉妥單抗，用量為每天約3mg/n^到約9mg/m2; (n)最多三天柔紅霉素，用量為每天約45mg/n^到約60mg/m2;以及 (iii)最多十天阿糖胞苷，用量為每天約100mg/V到約200mg/m2;(c) 作為第三療程，施用包括(i) 最多三天柔紅霉素，用量為每天約45rag/W到約60mg/m2;以及(ii) 最多十天阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m'到約200mg/ra2。 5，吉妥單抗、柔紅霉素和阿糖胞苷在制備用于治療急性骨髓性白血病或者骨髓異常增生綜合征的藥物方面的應用，所迷治療包括(a) 作為笫一療程，施用包括(i) 一天吉妥單抗，用量為每天6mg/m"(ii) 最多三天柔紅霉素，用量為每天45mg/raz;以及(iii) 最多十天阿糖胞苷，用量為每天100mg/m2200mg/m2;(b) 作為第二療程，施用包括(i) 一天吉妥單抗，用量為每天6mg/ra2;(ii) 最多三天柔紅霉素，用量為每天45mg/m2;以及(iii) 最多十天阿糖胞苷，用量為每天100mg/m2;(c) 作為笫三療程，施用包括(i) 最多三天柔紅霉素，用量為每天45mg/m"以及(ii) 最多十天阿糖胞苷，用量為每天100rog/ra2。
全文摘要
提供了治療急性白血病，諸如急性骨髓性白血病以及骨髓異常增生綜合征的治療方法和藥物組合。治療方法和藥物組合聯(lián)合采用了抗-CD33細胞毒性綴合物與至少一種選自蒽環(huán)霉素和嘧啶或者嘌呤核苷類似物的化合物。優(yōu)選的治療方法和藥物組合采用了吉妥單抗，柔紅霉素和阿糖胞苷。
文檔編號A61P35/00GK101259129SQ20081008234
公開日2008年9月10日 申請日期2002年11月6日 優(yōu)先權日2002年11月6日
發(fā)明者J·M·費恩戈德 申請人:惠氏公司