專利名稱：一種用于治療骨髓增生異常綜合征的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體來說涉及的是治療骨髓增生異常綜合征的藥物。
背景技術(shù)：
骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic Syndromes, MDS)是一組起源于造血干/祖細(xì)胞的獲得性克隆性疾患，是長期積累的多重突變作用于造血干/祖細(xì)胞，最終骨髓中分化異常的髓系克隆性擴(kuò)增，造成骨髓無效造血、外周血進(jìn)行性難治性血細(xì)胞減少、高風(fēng)險向急性白血病轉(zhuǎn)化等臨床表現(xiàn)。MDS的遺傳學(xué)改變是其重要特征，也是其診斷、治療及預(yù)后的重要依據(jù)。MDS在各年齡組均可發(fā)病，主要見于50歲以上的中老年人，男性略多于女性，平均發(fā)病年齡40 60歲，己有年輕化趨勢。其總體發(fā)病率約5/10萬，但70歲以上者發(fā)病率升至22 45/10萬，并隨年齡的上升而呈逐步增高的趨勢，故而在未來的老齡化社會中MDS將可能成為血液病常見病種之一。因此，研究治療骨髓增生異常綜合征具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。DNA甲基化屬于表觀遺傳學(xué)(Epigeneties)范疇，它是在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNAmethyltransferase, Dnmt)作用下，由S-腺苷-L-甲硫氨酸提供甲基,在CpG島二核苷酸的胞嘧啶5位碳原子上加入甲基基團(tuán)，從而由5-胞嘧啶變?yōu)?-甲基胞嘧啶的化學(xué)反應(yīng)。CpG島位置一般在基因的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)(啟動子或第一外顯子)附近，通過基因啟動子區(qū)及附近區(qū)域CpG島胞嘧啶的甲基化在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，從而引起相應(yīng)基因沉默，去甲基化又可恢復(fù)表達(dá)，是眾多基因?qū)崿F(xiàn)去表達(dá)(沉默)和基因印記的重要途徑，CpG島抑癌基因異常高甲基化所致基因失活也已成為目前分子生物學(xué)及腫瘤疾病研究中的熱點(diǎn)。有關(guān)研究表明，MDS患者存在抑癌基因高度甲基化，且高危MDS(RAEB、RAEB-t)患者發(fā)生率高。DNA甲基化與MDS的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，是MDS向急性白血病進(jìn)展的主要機(jī)制。由此可見，分析研究DNA甲基化對治療骨髓增生異常綜合征具有重大的幫助，可以通過相應(yīng)去甲基化藥物的研制和篩選達(dá)到有針對性地治療MDS的目的。因此，通過去甲基化藥物在體內(nèi)和體外均能通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶I (DNMTl)使抑癌基因恢復(fù)正常去甲基化狀態(tài)，重新激活那些由于DNA過度甲基化而失活的基因，使細(xì)胞恢復(fù)正常終末分化、衰老或凋亡。故采用去甲基化藥物進(jìn)行去甲基化治療越來越成為關(guān)注的熱點(diǎn)，有望成為MDS有效治療方案之一。目前MDS尚無特效療法，最新的美國NCCN關(guān)于MDS的診療指南(2012)指出，MDS應(yīng)根據(jù)IPSS或WPSS積分分型治療，低危組及中危I組中伴有5q-者應(yīng)用雷利度胺，不伴有5q_者主要應(yīng)用造血生長因子、免疫抑制劑等治療；中危II組和高危組主要應(yīng)用地西他濱、化療、造血干細(xì)胞移植治療。其中地西他濱作為治療中、高危MDS的一線用藥，總有效率50%左右，其作用機(jī)制為抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶而使抑癌基因去甲基化。該藥副作用大，包括嚴(yán)重骨髓抑制、心肌梗死、發(fā)熱、感染、肝功能異常、消化道反應(yīng)、精神狀態(tài)改變等，甚者會誘發(fā)染色體畸變。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于，提供一種通過對特征基因去甲基化的藥物，以用于骨髓增生異常綜合征的治療。—種用于治療骨髓增生異常綜合征的藥物，其特征在于對下列基因中一種或幾種基因具有去甲基化作用的物質(zhì)，WNT8B、DCC、E2F3、NC0A4、HDACl、PIAS3、FASLG, TRAF3、PIK3R2。所述物質(zhì)可以是中藥制劑青黃散，由青黛和雄黃按重量比為3 2的比例組成。青黃散系發(fā)明人在長期臨床實(shí)踐中總結(jié)出來的有效方藥，由青黛、雄黃組成，青黛性味咸寒，入肝經(jīng)，可消腫散瘀、涼血解毒；雄黃味辛溫，可解百毒，消積聚，化腹中之瘀血。因此青黃散具有祛邪解毒、活血化瘀之功效，適用于骨髓增生異常綜合征的臨床治療，能夠改善患者的臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，且價格低廉。應(yīng)用青黃散治療MDS取得較好療效，總有效率82. 3%，緩解率26. 5%。
具體實(shí)施例方式下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。方法病例選擇根據(jù)2000年MDS國際工作組關(guān)于MDS治療療效標(biāo)準(zhǔn)，危險度評定參照MDS的國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)。人組標(biāo)準(zhǔn)50例MDS患者，IPSS評估中危I組20例，II組20，聞危組10。治療50例患者青黃散O. 4g，每天I次，晚飯后口服。I個療程為3個月，治療兩個療程。根據(jù)2000年MDS國際工作組關(guān)于MDS治療療效標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解、血液學(xué)進(jìn)步、穩(wěn)定為有效。經(jīng)過判定，總有效率82. 3%，緩解率26. 5%。I MDS患者治療前DNA甲基化情況I. I顯著性差異功能及其所屬基因基于GO數(shù)據(jù)庫，采用GO-analysis方法并經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，MDS患者與正常對照相比，兩者差異甲基化基因達(dá)1063個，占全部檢測基因的2. 7%，這些基因共參與156類不同的基因功能，包括刺激應(yīng)答、依賴于DNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、多細(xì)胞生物發(fā)育、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化、細(xì)胞周期、DNA修復(fù)、細(xì)胞粘附等。如表1、2所示(僅列出部分結(jié)果)。表I.顯著性差異功能部分結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種用于治療骨髓增生異常綜合征的藥物，其特征在于對下列基因中一種或幾種基因具有去甲基化作用的物質(zhì)，WNT8B、DCC、E2F3、NC0A4、HDAC1、PIAS3、FASLG、TRAF3、PIK3R2。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物，其特征在于所述具有去甲基化作用的物質(zhì)是中藥制劑青黃散，由青黛和雄黃按重量比為3 2的比例組成。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療骨髓增生異常綜合征的藥物，其特征在于對下列基因中一種或幾種基因具有去甲基化作用的物質(zhì)，WNT8B、DCC、E2F3、NCOA4、HDAC1、PIAS3、FASLG、TRAF3、PIK3R2。通過研究分析，青黃散對MDS的治療作用明顯，總有效率82.3%，治療后的WNT8B、DCC、DACT1、E2F3、NCOA4、HDAC1、PIAS3、ATF3、ZBTB33、LHX9、FASLG、TRAF3、PIK3R2基因異常甲基化消失，表現(xiàn)顯著地去甲基化作用。其中WNT8B、DCC、E2F3、NCOA4、HDAC1、PIAS3、FASLG、TRAF3、PIK3R2九個基因未見文獻(xiàn)報道。
文檔編號A61P7/00GK102935115SQ20121044838
公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月9日
發(fā)明者麻柔, 楊曉紅, 胡曉梅, 許勇鋼, 徐述, 王洪志, 孫淑貞 申請人:中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院