專利名稱：用蒽環(huán)類和紫杉烷類治療轉(zhuǎn)移性乳癌的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及轉(zhuǎn)移性乳癌的治療。
背景技術(shù)：
一種主要的化療治療方法是對(duì)人體中惡性生長(zhǎng)(癌)的治療?；煹哪康氖窃趯?duì)患者產(chǎn)生最小損害的情況下全部消滅無(wú)性系的腫瘤或惡性細(xì)胞。但是，用于控制人癌癥的化療方法的主要限制因素之一是抗癌藥物一般不能區(qū)分正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞?？鼓[瘤藥劑在人所用的任何類型藥物中具有最低的治療指數(shù)(indicies)，因此可能產(chǎn)生顯著的和可能威脅生命的毒性。常用的某些抗腫瘤藥劑對(duì)特定的組織具有獨(dú)特的和嚴(yán)重的毒性。例如，長(zhǎng)春花屬生物堿對(duì)神經(jīng)組織具有顯著的毒性，而阿霉素對(duì)心臟組織有特定的毒性，博萊霉素對(duì)肺組織具有特定的毒性。一般而言，幾乎所有主要的抗腫瘤藥劑均對(duì)胃腸、表皮和髓細(xì)胞生成組織的正常細(xì)胞都具有相當(dāng)大的毒性。
一般而言，對(duì)人癌癥進(jìn)行化學(xué)控制的劑量限制因素是抗腫瘤藥劑對(duì)髓細(xì)胞生成組織多能干細(xì)胞的毒性。這種毒性是由于大多數(shù)抗癌藥優(yōu)選地對(duì)增生性細(xì)胞起作用但是不能有效區(qū)分正常循環(huán)和腫瘤循環(huán)組織而導(dǎo)致的。
US 6,288,799、5,859,065、5,708,329、5,747,543和5,618,846都被轉(zhuǎn)讓給了University of Manitoba并且其公開內(nèi)容在這里被引入作為參考，其描述了用于體內(nèi)化療治療癌癥的改進(jìn)方法，其中，首先以足以抑制細(xì)胞內(nèi)組胺與正常和惡性細(xì)胞中的受體結(jié)合的數(shù)量使用抑制正常細(xì)胞增生同時(shí)促進(jìn)惡性細(xì)胞增生的化合物，尤其是對(duì)細(xì)胞內(nèi)組胺受體有選擇性的有效拮抗劑。在使得足以對(duì)細(xì)胞內(nèi)組胺的結(jié)合進(jìn)行抑制的足夠時(shí)間后，給予化療劑。其增強(qiáng)了化療劑對(duì)癌細(xì)胞的毒性作用，同時(shí)顯著改善了化療劑對(duì)正常細(xì)胞，特別是骨髓細(xì)胞和胃腸細(xì)胞的任何不良作用。一種有用的可以抑制正常細(xì)胞增生同時(shí)促進(jìn)惡性細(xì)胞增生的化合物是N，N-二乙基-2-[4-(苯基甲基)-苯氧基]乙胺，在這里被縮寫為DPPE。
發(fā)明概述 現(xiàn)在在II期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，使用一些特定物質(zhì)的組合，根據(jù)上述專利中所述的方法進(jìn)行轉(zhuǎn)移性乳癌治療的患者表現(xiàn)出對(duì)輔助化療的響應(yīng)性增強(qiáng)。
在本發(fā)明中，用DPPE和相關(guān)化合物進(jìn)行預(yù)處理，然后用多柔比星、表柔比星或其它蒽環(huán)類和Taxol(紫杉醇)、Taxotere(紫杉萜)或其它紫杉烷的組合進(jìn)行治療時(shí)，與不使用DPPE進(jìn)行預(yù)處理相比，其產(chǎn)生了增強(qiáng)的抗癌效果。此外，與不用DPPE進(jìn)行預(yù)處理相比，用DPPE進(jìn)行預(yù)處理增加了存活率。
因此，本發(fā)明一方面提供了一種對(duì)患有轉(zhuǎn)移性乳癌的患者進(jìn)行化療的方法，其包括(a)首先，給所說(shuō)的患者使用至少一種下式所示的二苯基化合物或其可藥用的鹽 其中X和Y各自是氟、氯或溴，Z是1至3個(gè)碳原子的亞烷基或＝C＝O，或者該苯基被連接起來(lái)形成三環(huán)，o和p是0或1，R1和R2各自是包含1至3個(gè)碳原子的烷基或連接起來(lái)與氮原子一起形成雜環(huán)并且n是1、2或3，和(b)在允許對(duì)細(xì)胞內(nèi)組胺的結(jié)合進(jìn)行抑制足夠時(shí)間后，隨后給所說(shuō)的患者使用蒽環(huán)類化療劑和紫杉烷治療劑。
在本發(fā)明的申請(qǐng)中，所說(shuō)的二苯基化合物和化療劑通常是通過(guò)靜脈內(nèi)輸入來(lái)進(jìn)行給藥的。在一種優(yōu)選的方法中，在給予所說(shuō)的化療劑之前在所需的時(shí)間內(nèi)將該二苯基化合物的溶液給藥于患者，然后在化療劑的給藥時(shí)期內(nèi)將與該二苯基化合物聯(lián)合的化療劑溶液進(jìn)行給藥。如果需要的話，可以在完成化療劑所需時(shí)間的給藥后給予所說(shuō)二苯基化合物的溶液以緩解由使用化療劑而產(chǎn)生的副作用。
發(fā)明詳述 在本發(fā)明中，所用的二苯基化合物是組胺在細(xì)胞內(nèi)組胺受體處結(jié)合的有效拮抗劑并且是以足以抑制細(xì)胞內(nèi)的組胺在正常細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)結(jié)合部位(HIC)的結(jié)合的數(shù)量給藥的。該類化合物表現(xiàn)出至少約5，優(yōu)選至少約5.5的pKi。
可用于本發(fā)明的特效化合物是下式的二苯基化合物 其中X和Y各自是氟、氯或溴，Z是1至3個(gè)碳原子的亞烷基或＝C＝O，o和p是0或1，R1和R2各自是包含1至3個(gè)碳原子的烷基或者可以連接起來(lái)與氮原子一起形成雜環(huán)并且n是1、2或3?？梢允褂迷摱交衔锏目伤幱名}。
或者，該苯環(huán)可以連接起來(lái)形成三環(huán)，其結(jié)構(gòu)為 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基團(tuán) 是二乙基氨基，但是也可以使用其它的烷基氨基，如二甲基氨基，并且，在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以使用嗎啉代基團(tuán)，但是也可以使用其它的雜環(huán)基，如哌嗪子基(piperazino)。當(dāng)Z是亞烷基并且n可以是2時(shí)，o和p通常是0。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z是-CH2-，n是2，o和p各自是0并且
是二乙基氨基。這種可以為游離堿形式或其鹽酸鹽或其它可藥用鹽形式的化合物，即N，N-二乙基-2-[4-(苯基甲基)-苯氧基]乙胺在這里被縮寫為DPPE。除用亞甲基來(lái)連接苯環(huán)外，也可以使用其它連接基團(tuán)，如＝C＝O。除雜原子外，在苯環(huán)上也可以具有其它的取代基，例如咪唑基。
可以用任何方便的方式將本發(fā)明所用的二苯基化合物給藥于患者，如可以通過(guò)其于可藥用水性基質(zhì)中的溶液的靜脈內(nèi)注射來(lái)進(jìn)行給藥。可以在給予化療劑之前在一段時(shí)間內(nèi)將二苯基化合物給藥于患者。
這里所用的化療劑是蒽環(huán)類和紫杉烷的組合。該蒽環(huán)類優(yōu)選地是多柔比星或表柔比星，而所說(shuō)的紫杉烷類優(yōu)選Taxol(紫杉醇的Bristol-Myers Squibb商標(biāo))或Taxotere(紫杉萜的Aventis Pharma商標(biāo))?；焺┑幕旌衔锟梢砸耘c其在常規(guī)乳癌治療中的正常給藥方式一致的任何方式給藥，即通過(guò)靜脈注入其溶液。
必需在將化療劑給藥之前將該二苯基化合物給藥于患者以使得該二苯基化合物可以抑制正常和惡性腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)組胺的結(jié)合，并由此有效地壓抑正常細(xì)胞的增生，但是增加惡性細(xì)胞的增生。
在使用化療劑之前該二苯基化合物給藥的時(shí)間長(zhǎng)度取決于該二苯基化合物、其給藥方式和患者的身材。一般在使用化療劑之前約30至約90分鐘，優(yōu)選約60分鐘將該二苯基化合物給藥。
給藥于患者的二苯基化合物的數(shù)量取決于所要緩解的副作用，但是，其應(yīng)至少足以抑制正常細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)組胺的結(jié)合。獲得本發(fā)明有益效果所需的數(shù)量取決于所用的二苯基化合物、所用的化療劑以及所用該藥劑的數(shù)量。
在患有轉(zhuǎn)移性乳癌的患者中，本發(fā)明能增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的化療作用，同時(shí)還能在傳統(tǒng)的化療將導(dǎo)致在該疾病過(guò)程中不涉及的正常細(xì)胞或組織受到損害的各種情況中保護(hù)正常細(xì)胞不被化療劑損害。
一般對(duì)人而言，所用二苯基化合物的數(shù)量為約8至約320mg/M2被給予該二苯基化合物的人，對(duì)于胃腸和骨髓保護(hù)而言，最佳劑量分別為約8和240mg/M2。在這種劑量范圍中，本發(fā)明能對(duì)乳癌細(xì)胞獲得增強(qiáng)的化療效果，同時(shí)還能在傳統(tǒng)的化療將導(dǎo)致在該疾病過(guò)程中不涉及的正常細(xì)胞或組織受到損害的各種情況中保護(hù)正常細(xì)胞不被化療劑損害。
在本發(fā)明對(duì)轉(zhuǎn)移性乳癌的治療中，在給予化療劑之前約30至約90分鐘的時(shí)間內(nèi)，通過(guò)靜脈內(nèi)給藥以約3至約10mg/kg患者的數(shù)量使用該二苯基化合物并且在使用化療劑時(shí)持續(xù)給藥一段時(shí)間。在這里所描述的特定的II期臨床試驗(yàn)中，以6mg/kg的數(shù)量使用鹽酸鹽形式的DPPE，并且將其以水溶液形式在80分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)給藥，在最后20分鐘伴隨注入化療劑多柔比星或表柔比星和Taxol或Taxotere的組合，然后，以水溶液的形式以2.5mg/kg的劑量將DPPE靜脈內(nèi)給藥180分鐘，同時(shí)輸入Taxol或有60分鐘伴隨輸入Taxotere。
DPPE/Taxotere治療的第二種方案是將DPPE的水溶液靜脈內(nèi)給藥80分鐘，在最后20分鐘伴隨輸入Taxotere，然后，單獨(dú)進(jìn)行40分鐘Taxotere輸入。
這里所用的化療劑優(yōu)選地是以約75至約225mg/M2患者的數(shù)量使用的，其與該化療劑的特性相一致。該化療劑的給藥量對(duì)于多柔比星或表柔比星而言，可以為約50至約60mg/M2患者，對(duì)于Taxol而言為約175至約225mg/M2并且對(duì)于Taxotere而言為約75至約100mg/M2。在這里所述的特定的II期臨床試驗(yàn)中，在DPPE溶液的最后20分鐘輸入期間將50mg/M2多柔比星/表柔比星和175mg/M2Taxol或75mg/M2Taxotere進(jìn)行給藥，并且再將Taxol給藥180分鐘或?qū)axotere給藥60分鐘，伴隨輸入2.5mg/kg DPPE溶液。
患有轉(zhuǎn)移性乳癌的患者通常以預(yù)定的時(shí)間間隔接受多個(gè)化療周期的治療。各患者的治療周期數(shù)通常為約5至約10個(gè)周期，各周期間的間隔為約21至約28天。
如這里所述的這樣，II期臨床試驗(yàn)是對(duì)患有轉(zhuǎn)移性乳癌的患者進(jìn)行的，其中給患者使用DPPE，然后使用與Taxol或Taxotere聯(lián)用的阿霉素或表柔比星。收集得自該臨床試驗(yàn)的各種數(shù)據(jù)并對(duì)其進(jìn)行分析。在實(shí)施例1中列出了該臨床試驗(yàn)的細(xì)節(jié)，而在實(shí)施例2中敘述了對(duì)該數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析和與不使用DPPE的研究進(jìn)行的比較。
實(shí)施例實(shí)施例1 本實(shí)施例描述了涉及患有轉(zhuǎn)移性乳癌的患者的II期臨床試驗(yàn)。
用DPPE和表柔比星/Taxol(N＝22)的組合、DPPE和多柔比星/Taxol(N＝6)的組合或DPPE和表柔比星/Taxotere(N＝1)的組合對(duì)29名患有轉(zhuǎn)移性乳癌的患者進(jìn)行治療。DPPE是以6mg/Kg的劑量在80分鐘內(nèi)進(jìn)行給藥的，同時(shí)在最后20分鐘內(nèi)，給予劑量為50mg/M2的表柔比星或多柔比星與劑量為175mg/M2的Taxol或劑量為75mg/M2的Taxotere的組合，并且對(duì)于Taxol而言，將其以2.5mg/kg的劑量再給藥180分鐘，或?qū)τ赥axotere而言，將其以2.5mg/kg的劑量再給藥60分鐘。以21天的時(shí)間間隔將該治療重復(fù)8至10個(gè)周期。
該患有轉(zhuǎn)移性乳癌的29名患者之前一直沒(méi)有用紫杉烷類進(jìn)行過(guò)治療，但是其可能使用過(guò)蒽環(huán)類，或者之前可能進(jìn)行過(guò)輔助性化療或使用過(guò)他莫昔芬?；颊叩娜藬?shù)統(tǒng)計(jì)情況如表I所示。在本說(shuō)明書的末尾列出了這些表格。
將所得的結(jié)果歸納于表II和III中。從中可見，在23/29的患者(79％)中觀察到主要的響應(yīng)并且在28/29的患者(97％)中看到了一些改善。進(jìn)程的時(shí)間中值(TTP)為9個(gè)月并且總存活數(shù)為26.5個(gè)月。將這些值與使用DPPE和多柔比星的臨床試驗(yàn)的5.9個(gè)月TTP(Proc.of ASCO.2001.Abstract 118)和23.6個(gè)月的OS進(jìn)行比較。對(duì)于接受DPPE/表柔比星/Taxol的患者(N＝22)而言，在19/22的患者(86％)中觀察到了主要的響應(yīng)并且在21/22的患者(96％)中觀察到全面改善。TTP中值為8個(gè)月，OS為30個(gè)月。
實(shí)施例2 本實(shí)施例對(duì)患有轉(zhuǎn)移性乳癌的患者中使用的輔助性化療方面的公開文獻(xiàn)進(jìn)行了概述。
已經(jīng)有五項(xiàng)研究公開了將表柔比星和Taxol或Taxoter的組合給藥于患有轉(zhuǎn)移性乳癌的患者。將這些研究歸納于表IV中?？梢詫⑦@些出版物中所包含的結(jié)果與實(shí)施例1中所述的及表II和III中所列的那些結(jié)果進(jìn)行比較。該類比較如表V所示。在表V中，B1是表II中所總結(jié)的數(shù)據(jù)，而B2是表III中所總結(jié)的數(shù)據(jù)。可以將表II、III和V中所包含的數(shù)據(jù)匯總，并且將該匯總數(shù)據(jù)列于表VI中。在表VI中，Brandes指的是實(shí)施例1中所述的II期研究，而其它研究指的是表IV中概述的那些研究。
從這些數(shù)據(jù)可見，雖然與沒(méi)有接受DPPE治療的患者相比，用DPPE進(jìn)行預(yù)處理并沒(méi)有改善TTP，但是接受DPPE的患者的總存活數(shù)得到了顯著改善。就此而言，在DPPE研究(實(shí)施例1)中的OS中值比報(bào)告了存活數(shù)據(jù)的表柔比星/Taxotere和表柔比星/Taxol的四項(xiàng)研究中所匯總的OS中值延長(zhǎng)了33％。
從表IV至VI所列的數(shù)據(jù)可見，在實(shí)施例1的II期研究中使用的表柔比星和Taxol都是最低劑量。就此而言，該表柔比星劑量(50mg/M2)是五項(xiàng)比較研究中所用平均劑量(96mg/M2)的48％。
盡管在該使用DPPE的研究(實(shí)施例1)中表柔比星和Taxol/Taxotere的劑量更低，但其總體響應(yīng)率卻高于所公開的研究(其以90mg/M2的劑量使用表柔比星)的平均總體響應(yīng)(79％比65％)。
根據(jù)五項(xiàng)比較研究中在使用較高表柔比星劑量(75至130mg/M2)時(shí)所報(bào)道的毒性，對(duì)于接受DPPE/表柔比星/Taxol或Taxotere治療方案的29名患者而言，所觀察的毒性顯然低得多。
盡管樣本量較小(N＝29)，在實(shí)施例1中所報(bào)道的II期研究的結(jié)果與上面所涉及的臨床試驗(yàn)的這些結(jié)果相一致，其中加入DPPE預(yù)處理看來(lái)在不顯著增加TTP的情況下提供了存活益處。
發(fā)明概述 總之，本發(fā)明提供了一種用蒽環(huán)類和紫杉烷類的組合來(lái)治療轉(zhuǎn)移性乳癌的改良方法。一些變型可能也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
表III期研究(1線)(1st-LINE)患者人數(shù)統(tǒng)計(jì)總患者數(shù)29平均年齡 50疾病部位 骨17乳房6胸壁7肝8肺/胸膜7結(jié)節(jié)10卵巢1軟組織1ER狀態(tài)陽(yáng)性11 陰性15未知2人表皮生長(zhǎng)受體2陽(yáng)性6
表IIII期研究(1線)(1st-LINE)結(jié)果患者數(shù) 周期 響應(yīng)*TTP OS(共計(jì))(Mos)CR PR IMP ST PD中值29 204 518 5 019**26.5****主要響應(yīng)＝23/29(79％)；CR/PR/Imp＝28/29(97％)**對(duì)比DPPE/Dox.在MA.19中的TTP中值5.9mos***對(duì)比DPPE/Dox.在MA.19中的OS中值23.6mosTTP(均值±SE)9.1±0.8mosOS(均值±SE)27.1±2.4mos
表IIIII期1線研究結(jié)果(續(xù))DPPE/表柔比星/Taxol(N＝22ITT/可評(píng)估的)患者數(shù) 周期 響應(yīng)*TTP OS(共計(jì))(Mos)CR PR IMP ST PD中值22 144 514 2 01 8**30****主要響應(yīng)＝19/22(86％)；CR/PR/Imp＝21/22(96％)**對(duì)比DPPE/Dox.在MA.19中的TTP中值5.9mos***對(duì)比DPPE/Dox.在MA.19中的OS中值23.6mos-6名接受DPPE/阿霉素/Taxol和1名接受DPPE/表柔比星/Taxotere的患者除外表IV參考資料作者 雜志 方案1.Mila-Santos A.等人 Am.J.Clin N＝31 ITT/可評(píng)估的Oncol 2001； 表柔比星130mg/m224138-142 Tarotere 100mg/m2q21dx最多8個(gè)周期2.Viens P.等人 Am.J.Clin N＝65 ITT/可評(píng)估的Oncol 2001； 表柔比星60-110(平均95)24328-335 mg/m2Tarotere 75mg/m2q21dx最多6個(gè)周期3.White J.等人 Clin OncolN＝35 ITT/可評(píng)估的2000 12256- 表柔比星75mg/m2259 Taxol 200mg/m2q21dx最多8個(gè)周期4.Grasselli G.等人 J.Clin Oncol N＝27 ITT/可評(píng)估的2001 表柔比星90mg/m2192222- Taxol 200mg/m22231 q21dx最多9個(gè)周期5.Pagani O.等人Ann Oncol N＝70 ITT/可評(píng)估的2000 表柔比星90mg/m211985-991 Taxotere 75mg/m2q21dx最多8個(gè)周期表VDPPE/蒽環(huán)類/紫杉烷已公開的研究參考文獻(xiàn) N ORR％ TTP OS 線1 32 87.5 1619.9 12 62 69.4 9.1 22.7 13 34 506.4 11.4 1-24 27 76 29 15 68 664.5 1B122 868 30 1-2B229 799 26.5 1-2
表VI匯總的研究數(shù)據(jù)其它研究 Brandes表柔比星(mg/m2) 96 50Taxol(mg/m2)200 175Taxotere(mg/m2) 83.3 75ORR(％) 69.8861792TTP中值(mos.)9 8192OS中值(mos.)20.130126.521DPPE/表柔比星/Taxol2DPPE/表(多)柔比星/Taxol或Taxotere
權(quán)利要求
1.一種對(duì)患有移動(dòng)性乳癌的人類患者進(jìn)行化療的方法，其包括(a)首先給所說(shuō)的患者使用至少一種下式的二苯基化合物或其可藥用鹽 其中X和Y各自是氟、氯或溴，Z是1至3個(gè)碳原子的亞烷基或＝C＝O，或者該苯基連接起來(lái)形成三環(huán)，o和p是0或1，R1和R2各自是包含1至3個(gè)碳原子的烷基或者連接到一起與氮原子一起形成雜環(huán)并且n是1、2或3，和(b)隨后，在足以使細(xì)胞內(nèi)組胺的結(jié)合受到抑制的足夠時(shí)間后，給該患者使用蒽環(huán)類化療劑和紫杉烷化療劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中基團(tuán) 是二乙基氨基、二甲基氨基、嗎啉代基或哌嗪子基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中基團(tuán) 是二乙基氨基，Z是-CH2，n是2并且o和p各自是0。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所說(shuō)的二苯基化合物為鹽酸鹽形式。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的蒽環(huán)類化療劑是多柔比星或表柔比星。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所說(shuō)的特定地用于乳癌的蒽環(huán)類化療劑是多柔比星或表柔比星。
7.如權(quán)利要求1、4、5或6所述的方法，其中所說(shuō)的紫杉烷化療劑是Taxol或Taxotere。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在所說(shuō)化療劑給藥前約30至約90分鐘將所說(shuō)的二苯基化合物給藥于患者。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所說(shuō)的時(shí)間為約60分鐘。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中在所說(shuō)化療劑給藥前最多約90分鐘的期間內(nèi)通過(guò)將其溶液靜脈內(nèi)輸入來(lái)將所說(shuō)的二苯基化合物進(jìn)行給藥并且在所說(shuō)化療劑的給藥期間維持該化合物的給藥。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中在所說(shuō)化療劑給藥前將所說(shuō)的二苯基化合物給藥60分鐘并且在所說(shuō)化療劑靜脈輸入的約20分鐘期間維持該化合物的給藥。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所說(shuō)二苯基化合物的給藥量為約0.1至約75mg/kg所說(shuō)患者。
13.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所說(shuō)數(shù)量為約3至約10mg/kg患者。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所說(shuō)二苯基化合物的給藥量為約3至約10mg/kg患者。
15.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所說(shuō)二苯基化合物的給藥量為約6mg/kg。
16.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所說(shuō)化療劑的給藥總量為約10至約250mg/M2患者。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所說(shuō)蒽環(huán)類化療劑的給藥量為約50mg/M2患者并且紫杉烷化療劑的給藥量對(duì)于Taxol而言為175mg/M2或?qū)τ赥axotere而言為75mg/M2。
全文摘要
提供了一種改進(jìn)的對(duì)轉(zhuǎn)移性乳癌的輔助治療方法，其中給患者使用蒽環(huán)類化療劑和紫杉烷化療劑，其中在使用化療劑之前先使用可以有效拮抗組胺在細(xì)胞內(nèi)組胺受體處的結(jié)合的二苯基化合物。
文檔編號(hào)A61K31/337GK1694691SQ03824746
公開日2005年11月9日 申請(qǐng)日期2003年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月4日
發(fā)明者洛恩·J·布蘭德斯 申請(qǐng)人:馬尼托巴大學(xué)