專利名稱：：唑烷酮－乙烯基稠合的－苯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細菌或病毒感染、腎臟疾病、小血板聚集、癌癥、移植排斥或肺損傷的式(I)所示唑烷酮(azolidinone)-乙烯基稠合的-苯衍生物。本發(fā)明具體涉及用于調(diào)節(jié)主要是抑制磷酸肌醇-3’OH激酶家族(PI3K)特別是PI3Kγ的活性或功能的取代的唑烷酮(azolidinone)-乙烯基稠合的-苯衍生物。
背景技術(shù)：
：細胞的胞漿膜可以看作是一個巨大的第二信使的貯庫，這些第二信使可以參與到各種信號傳導(dǎo)通路中。就磷脂信號傳導(dǎo)通路中效應(yīng)器酶的功能和調(diào)節(jié)而言，這些酶從膜磷脂庫產(chǎn)生第二信使(I類PI3激酶，如PI3Kγ))是雙重特異性的激酶，這意味著它們既表現(xiàn)磷脂激酶的活性(磷酸肌醇的磷酸化)又表現(xiàn)蛋白激酶的活性，能夠使其它蛋白質(zhì)底物磷酸化，包括作為分子內(nèi)調(diào)節(jié)機制的自身磷酸化。這些磷脂信號的酶對各種細胞外信號如生長因子、有絲分裂原、整聯(lián)蛋白(細胞-細胞相互作用)激素、細胞因子、病毒和神經(jīng)遞質(zhì)(如在以下圖1中所示的)起反應(yīng)而被激活，也受其它信號分子如小分子的GTP酶、激酶或磷酸酯酶的細胞內(nèi)交叉調(diào)節(jié)(串話(cross-talk)，其中原發(fā)的信號能激活某些平行的通路，它們在第二個步驟中通過細胞內(nèi)的信號傳遞事件把信號傳遞給PI3K)而被激活。肌醇磷脂(磷酸肌醇)細胞內(nèi)信號通路開始于信號分子(細胞外配體、刺激、受體二聚化、由異源受體(如受體酪氨酸激酶)產(chǎn)生的轉(zhuǎn)激活)與整合在胞漿膜中的G-蛋白偶聯(lián)的跨膜受體的結(jié)合。PI3K將膜磷脂PIP(4，5)2轉(zhuǎn)化為PIP(3，4，5)3，后者繼而可進一步被5’-特異性的磷酸肌醇磷酸酶轉(zhuǎn)化為另一種3’-磷酸化的形式，因此PI3K的酶催化活性直接或間接地導(dǎo)致兩種3’-磷酸肌醇亞型的產(chǎn)生，它們的功能是在細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)中起第二信使的作用(VanhaesebroeckB，etal.，TrendsBiochemSci.22(7)p.267-72(1977)；LeslieNR，etal.，Chem.Rev.101(8)p.2365-80(2001)；KatsoR.etal.AnnuRevCellDevBiol.17p.615-75(2001)；TokerA.etal.，CellMolLifeSci.59(5)p.761-79(2002)。多個PI3K同工型按它們的催化亞單位、被相應(yīng)的調(diào)節(jié)亞單位的調(diào)節(jié)作用、表達形式和信號傳導(dǎo)-特異性的功能分類(p110α、β、δ和γ)，進行這種酶催化反應(yīng)(VanhaesebroeckB.ExpCellRes.25(1)p.239-54(1999)；KastoR，etal.，AnnuRevCellDevBiol.17p.615-75(2001))。進化保守的同工型p110α和β是普遍表達的，而δ和γ則特定地在造血細胞系統(tǒng)、平滑肌細胞、肌細胞和內(nèi)皮細胞中表達(VanhaesebroeckBetal.TrendsBiochem.Sci.22(7)p.267-72(1997)。它們的表達也可以可誘導(dǎo)的方式受到調(diào)節(jié)，這取決于細胞的-、組織的類型和刺激以及疾病的情況。目前，基于序列同源性、結(jié)構(gòu)、結(jié)合方式、激活模式和體外的底物取向，已經(jīng)鑒定了八種哺乳動物PI3K，劃分成三大類(I、II、III類)。I類PI3K能使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)磷酸化，分別產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸。II類PI3K使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸磷酸化。III類PI3K只能使得PI磷酸化(VanhaesebroeckBetal.，ExpCellRes.25(1)p.239-54(1999)；VanhaesebroeckB，TrendsBiochemSci.22(7)p.267-72(1997)；LeslieNRetal.，Chem.Rev.101(8)p.2365-80(2001))。G-蛋白偶聯(lián)的受體通過小分子GTP酶如Gβγ和Ras介導(dǎo)磷酸肌醇3’OH-激酶激活，因此PI3K信號傳導(dǎo)在建立和協(xié)調(diào)細胞極性和細胞骨架的動態(tài)組織(二者合起來對細胞運動提供驅(qū)動力)中起核心作用。流程1如流程1所說明的，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)參與磷脂酰肌醇(PtdIns)在肌醇環(huán)的第三碳上的磷酸化。PtdIns磷酸化為3，4，5-三磷酸(PtdIns(3，4，5)P3)、PtdIns(3，4)P2和PtdIns(3)P，對各種信號傳導(dǎo)通路起第二信使的作用，這些信號傳導(dǎo)通路包括那些對于細胞增殖、細胞分化、細胞生長、細胞體積、細胞存活、凋亡、粘合、細胞運動、細胞遷移、趨化性、侵襲、細胞骨架重排、細胞形狀改變、小泡運輸和代謝通路(Katsoetal.，AnnuRevCellDevBiol.17p.615-75(2001)；SteinRC，MolMedToday6(9)p.347-57(2000))。趨化性—細胞向化學(xué)誘引劑(也稱為趨化因子)濃度梯度的定向運動與許多重要的疾病有關(guān)，這些疾病如炎癥/自身免疫、神經(jīng)變性、血管形成、侵襲/轉(zhuǎn)移和傷口愈合(WymanNPetal.，ImmunolToday21(6)p.260-4(2000)；Hirshetal.，Science287(5455)p.1049-53(2000)；Hirshetal.，F(xiàn)ASEBJ15(11)p.2019-21(2001)；GerardCetal.，NatImmunol.2(2)p.108-15(2001))。使用遺傳學(xué)方法和藥理學(xué)工具的最新進展向我們提供了對信號和分子通路的深入了解，這些通路介導(dǎo)對化學(xué)誘引劑的趨化性。激活的G-蛋白偶合的受體PI3-激酶(與這些磷酸化信號產(chǎn)物的產(chǎn)生有關(guān))最初被鑒定為與病毒的癌基因蛋白和生長因子受體酪氨酸激酶有關(guān)的活性，后者使磷脂酰肌醇(PI)和它的在肌醇環(huán)的3’-羥基磷酸化的衍生物磷酸化(Panayotouetal.，TrendsCellBiol.2p.358-60(1992)。但是，更新的生物化學(xué)研究揭示，I類PI3激酶(如IB類同工型PI3Kγ)是雙重-特異性的激酶，這意味著它們顯示脂質(zhì)激酶(磷酸肌醇的磷酸化)以及蛋白激酶的活性，能夠磷酸化其它蛋白質(zhì)底物，包括作為分子內(nèi)調(diào)節(jié)機制的自磷酸化。因此，相信PI3-激酶參與了一些細胞應(yīng)答，包括細胞生長、分化和凋亡(Parkeretal.，CurrentBiology，5p.577-99(1995)；Yaoetal.，Science，267p.2003-05(1995))。PI3-激酶看來還參與了白細胞激活的許多方面。已經(jīng)表明，一種p85-相關(guān)的PI3-激酶活性與CD28的胞漿結(jié)構(gòu)域在物理上相關(guān)，后者在T-細胞應(yīng)答抗原的激活中是重要的協(xié)同刺激分子(Pagesetal.，Nature，369p.327-29(1994)；Rudd，Immunity，4p.527-34(1996))。T細胞通過CD28的激活降低由抗原激活的閾值，提高增殖反應(yīng)的幅度和時程。這些作用與包括白介素-2(IL2)(一種重要的T細胞生長因子)在內(nèi)的一些基因的轉(zhuǎn)錄增加相關(guān)聯(lián)(Fraseretal.，Science，251p.313-16(1991))。CD28的突變(使它能更長時間地與PI3-激酶相互作用)導(dǎo)致不能引發(fā)IL2的產(chǎn)生，這提示PI3-激酶在T-細胞激活中的關(guān)鍵作用。PI3Kγ已經(jīng)被鑒定為JNK活性的Gβγ依賴性調(diào)節(jié)的介體，而Gβγ是雜三聚G蛋白的亞單位(J.Biol.Chem.，273(5)p.2505-8(1998))。PI3K在其中起必要作用的細胞過程包括凋亡的抑制、肌動蛋白骨架的再組織、心肌細胞生長、由胰島素產(chǎn)生的糖元合成酶刺激、TNFα-介導(dǎo)的中性粒細胞活化和超氧化物產(chǎn)生、以及白細胞遷移并粘合到內(nèi)皮細胞上。最近，Immunity16(3)p.441-51(2002)中描述了p.441-51(2002))PI3K通過各種G(i)-偶聯(lián)的受體轉(zhuǎn)遞炎性信號，它對肥大細胞功能、白細胞的刺激、免疫學(xué)的中心(作用)包括例如細胞因子、趨化因子、腺苷、抗體、整連蛋白、聚集因子、生長因子、病毒或激素(LawlorMAetal.，J.CellSci.114(Pt16)p.2903-10(2001)；LaffargueM.etal.，Immunity16(3)P.441-51(2002)；和StephensL.etal.，Curr.OpinionCellBiol.14(2)p.203-13(2002))。針對酶家族各個成員的特異性抑制劑為譯解每種酶的功能提供了無價的工具。兩種化合物，LY294002和渥曼青霉素(見后)已經(jīng)廣泛用作PI3-激酶抑制劑。這些化合物是非特異性的PI3K抑制劑，因為它們不能區(qū)分I類PI3-激酶的四個成員。例如，渥曼青霉素對各個I類PI3激酶的IC50值在1-10nM的范圍內(nèi)。同樣，LY294002對這些PI3-激酶的IC50值約為15-20μM(Frumanetal.，An.Rev.Biochem.67，p.481-507(1998))，對CK2蛋白激酶和對一些磷脂酶的抑制活性也在5-10μM。渥曼青霉素是一種真菌代謝物，通過共價結(jié)合到該酶的催化結(jié)構(gòu)域而不可逆地抑制PI3K活性。PI3K活性被渥曼青霉素抑制，消除了隨后的細胞對細胞外因子的應(yīng)答。例如，中性粒細胞通過刺激PI3K和合成PtdIns(3，4，5)P3應(yīng)答趨化因子fMet-Leu-Phe(fMLP)。該合成與入侵微生物破壞中性粒細胞所涉及的呼吸器破裂的激活相關(guān)。用渥曼青霉素處理中性粒細胞阻止了fMLP-誘導(dǎo)的呼吸器破裂應(yīng)答(Thelenetal.PNAS91p.4960-64(1994))。的確，這些使用渥曼青霉素的實驗以及其它實驗證據(jù)表明，在造血細胞譜系中，特別是在中性粒細胞、單核細胞和其它類型的白細胞中的PI3K活性和許多與急性和慢性炎癥有關(guān)的非記憶性免疫應(yīng)答有關(guān)。LY294002渥曼青霉素基于用渥曼青霉素的研究，有證據(jù)表明，通過G-蛋白偶聯(lián)受體的白細胞信號傳導(dǎo)的某些方面也需要PI3-激酶功能(Thelenetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91p.4960-64(1994))。而且，已經(jīng)證明，渥曼青霉素和LY294002阻斷中性粒細胞遷移和超氧化物釋放。然而，由于這些化合物不能區(qū)分PI3K的各個同工型，哪一個或哪幾個具體的PI3K同工型參與了這些現(xiàn)象仍然不清楚。具有必需的苯并咪唑基團的唑烷酮-乙烯基苯衍生物在WO02/051490中有描述。據(jù)說這類化合物能抑制端粒酶并據(jù)稱可用于治療癌癥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式(I)所示唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物其中，A、X、Y、Z、n、R1和R2將會在下面詳細敘述，及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和/或預(yù)防以下疾病的藥物組合物的應(yīng)用，這些疾病是自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細菌或病毒感染、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植并發(fā)癥、移植物排斥或肺損傷。本發(fā)明化合物是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的抑制劑，特別是磷酸肌醇-激酶γ(PI3Kγ)的抑制劑。具體實施例方式已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，特別是磷酸肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)的調(diào)節(jié)劑。當(dāng)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)被本發(fā)明化合物抑制時，PI3K就不能發(fā)揮其酶促生物學(xué)和/或藥理學(xué)效應(yīng)。本發(fā)明化合物因此可用于治療和預(yù)防自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細菌或病毒感染、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植并發(fā)癥、移植物排斥或肺損傷。以下各段提供構(gòu)成本發(fā)明化合物的各種化學(xué)基團的定義，它們要在整個說明書和權(quán)利要求書中統(tǒng)一使用，除非另行表述的定義提供了更為廣泛的限定?！癈1-C6-烷基”指具有1-6個碳原子的單價烷基基團。該術(shù)語可用甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等來舉例說明?！胺蓟敝妇哂袉苇h(huán)(如苯基)或多稠環(huán)(如萘基)的6-14個碳原子的不飽和芳族碳環(huán)基團。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基、菲基等?！癈1-C6-烷基芳基”指具有芳基取代基的C1-C6-烷基，包括芐基、苯乙基等?！半s芳基”指單環(huán)雜芳族或雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)雜芳族基團。雜芳基的具體例子包括任選地取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮雜萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、呫噸基或苯并喹啉基?！癈1-C6-烷基雜芳基”指具有雜芳基取代基的C1-C6-烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。“C2-C6-烯基”指優(yōu)選具有2-6個碳原子并具有至少1-2個烯基不飽和鍵的烯基基團。優(yōu)選的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、n-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等?！癈2-C6-烯基芳基”指具有芳基取代基的C2-C6-烯基，包括2-苯基乙烯基等。“C2-C6-烯基雜芳基”指具有雜芳基取代基的C2-C6-烯基，包括2-(3-吡啶基)乙烯基等?！癈2-C6-炔基”指優(yōu)選具有2-6個碳原子并具有至少1-2個炔基不飽和鍵的炔基基團。優(yōu)選的炔基包括乙炔基(-CH≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等?！癈2-C6-炔基芳基”指具有芳基取代基的C2-C6炔基，包括苯基乙炔基等。“C2-C6-炔基雜芳基”指具有雜芳基取代基的C2-C6炔基，包括2-噻吩基乙炔基等?！癈3-C8-環(huán)烷基”指具有單環(huán)(如環(huán)己基)或多稠環(huán)(如降冰片基)的3-8個碳原子的飽和碳環(huán)基團。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基等。“雜環(huán)烷基”指上述定義的C3-C8環(huán)烷基，其中最多3個碳原子被選自O(shè)、S、NR的雜原子取代，R定義為氫或甲基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、嗎啉等?！癈1-C6-烷基環(huán)烷基”指具有環(huán)烷基取代基的C1-C6-烷基，包括環(huán)己基甲基、環(huán)戊基丙基等?！癈1-C6-烷基雜環(huán)烷基”指具有雜環(huán)烷基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基、4-嗎啉基甲基、(1-甲基-4-哌啶基)甲基等?！棒然敝富鶊F-C(O)OH。“C1-C6-烷基羧基”指具有羧基取代基的C1-C6-烷基，包括2-羧基乙基等?！磅；敝富鶊F-C(O)R，其中R包括“C1-C6-烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”?！癈1-C6-烷基酰基”指具有?；〈腃1-C6-烷基，包括2-乙酰基乙基等?！胺蓟；敝妇哂絮；〈姆蓟?，包括2-乙?；交取！半s芳基酰基”指具有?；〈碾s芳基，包括2-乙?；拎せ取！癈3-C8(雜)環(huán)烷基?；爸妇哂絮；〈?-8元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基?！磅Ｑ趸敝富鶊F-OC(O)R，其中R包括H、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基雜芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基雜芳基”、“C1-C6-烷基環(huán)烷基”、“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”?！癈1-C6-烷基酰氧基”指具有酰氧基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(乙酰氧基)乙基等?！巴檠趸敝富鶊F-O-R，其中R包括“C1-C6-烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”。優(yōu)選的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。“C1-C6-烷基烷氧基”指具有烷氧基取代基的C1-C6-烷基，包括2-乙氧基乙基等?！巴檠趸驶敝富鶊F-C(O)OR，其中R包括H、“C1-C6-烷基”、或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”?！癈1-C6烷基烷氧基羰基”指具有烷氧基羰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(芐氧基羰基)乙基等?！鞍被驶敝富鶊F-C(O)NRR’，其中R、R’獨立地包括氫或C1-C6-烷基或芳基或雜芳基或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”?！癈1-C6-烷基氨基羰基”指具有氨基羰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基等?！磅；被敝富鶊F-NRC(O)R’，其中每個R、R’獨立地是氫、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基雜芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基雜芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基雜芳基”、“C1-C6-烷基環(huán)烷基”、“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”?！癈1-C6-烷基?；被敝妇哂絮；被〈腃1-C6-烷基，包括2-(丙?；被?乙基等。“脲基”指基團-NRC(O)NR’R”，其中R、R’、R”獨立地是氫、“C1-C6烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基雜芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基雜芳基”、“C1-C6-烷基環(huán)烷基”、“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”，以及其中R’和R”和與它們連接的氮原子一起可任選地形成3-8元雜環(huán)烷基環(huán)?！癈1-C6-烷基脲基”指具有脲基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(N’-甲基脲基)乙基等?！鞍被姿狨ァ敝富鶊F-NRC(O)OR’，其中R、R’獨立地是氫、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基雜芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基雜芳基”、“C1-C6-烷基環(huán)烷基”、“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”。“氨基”指基團-NRR’，其中R、R’獨立地是氫或“C1-C6-烷基”、“芳基”、“雜芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”或“環(huán)烷基”或“雜環(huán)烷基”，以及其中R’和R”和與它們連接的氮原子一起可任選地形成3-8元雜環(huán)烷基環(huán)?！癈1-C6-烷基氨基”指具有氨基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等?！颁@”指帶正電荷的基團-N+RR’R”，其中R、R’、R”獨立地是“C1-C6-烷基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”或“環(huán)烷基”或“雜環(huán)烷基”，以及R和R’和與它們連接的氮原子一起可任選地形成3-8元雜環(huán)烷基環(huán)?！癈1-C6-烷基銨”指具有銨取代基的C1-C6-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等?！胞u素”指氟、氯、溴、碘原子?！盎酋Ｑ趸敝富鶊F-OSO2R，其中R選自H、“C1-C6-烷基”、被鹵素取代的“C1-C6-烷基”如-OSO2CF3、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基雜芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基雜芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基雜芳基”、“C1-C6-烷基環(huán)烷基”、“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”?！癈1-C6-烷基磺酰氧基”指具有磺酰氧基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。“磺?；敝富鶊F-SO2R，其中R選自H、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基”、被鹵素取代的“C1-C6-烷基”如-SO2CF3、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基雜芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基雜芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基雜芳基”、“C1-C6-烷基環(huán)烷基”、“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”?！癈1-C6-烷基磺酰基”指具有磺?；〈腃1-C6-烷基，包括2-(甲基磺?；?乙基等。“亞磺?；敝富鶊F-S(O)R，其中R選自H、“C1-C6-烷基”、被鹵素取代的“C1-C6-烷基”如-SOCF3、“C2-C6烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基雜芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基雜芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基雜芳基”、“C1-C6-烷基環(huán)烷基”、“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”?！癈1-C6-烷基亞磺?；敝妇哂衼喕酋；〈腃1-C6-烷基，包括2-(甲基亞磺?；?乙基等?！傲蛲榛敝富鶊F-SR，其中R選自H、“C1-C6-烷基”、被鹵素取代的“C1-C6-烷基”如-SOCF3、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基雜芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基雜芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基雜芳基”、“C1-C6-烷基環(huán)烷基”、“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”。優(yōu)選的硫烷基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。“C1-C6-烷基硫烷基”指具有硫烷基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(乙基硫烷基)乙基等。“磺?；被敝富鶊F-NRSO2R’，其中各個R、R’獨立地包括H、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基雜芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基雜芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基雜芳基”、“C1-C6-烷基環(huán)烷基”、“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”?！癈1-C6-烷基磺?；被敝妇哂谢酋；被〈腃1-C6-烷基，包括2-(乙基磺酰基氨基)乙基等?！鞍被酋；敝富鶊F-SO2NRR’，其中各個R、R’獨立地選自H、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基雜芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基雜芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基雜芳基”、“C1-C6-烷基環(huán)烷基”、“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”?！癈1-C6-烷基氨基磺酰基”指具有氨基磺?；〈腃1-C6-烷基，包括2-(環(huán)己基氨基磺?；?乙基等?！叭〈幕蛭慈〈摹背怯酶鱾€取代基的定義另行限定，上面所述的基團，如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”和“雜芳基”等基團可任選地被1-5個選自以下基團的取代基取代“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基雜芳基”、“C1-C6-烷基環(huán)烷基”、“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”、“氨基”、“銨”、“?；?、“酰氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“脲基”、“芳基”、“氨基甲酸酯”、“雜芳基”、“亞磺?；?、“磺?；薄ⅰ巴檠趸?、“硫烷基”、“鹵素”、“羧基”、三鹵甲基、氰基、羥基、巰基、硝基、等等。或者，所述的取代也可以包含其中相鄰取代基發(fā)生環(huán)化的情況，特別是當(dāng)涉及鄰近的官能取代基時，因此形成如內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)狀酸酐，還有通過閉環(huán)形成的縮醛、硫縮醛、醛縮胺作為例如保護基的情況?！八帉W(xué)上可接受的陽離子鹽或復(fù)合物”被用來定義這樣的鹽堿金屬鹽(如鈉和鉀)、堿土金屬鹽(如鈣或鎂)、鋁鹽、銨鹽和與有機胺形成的鹽，這些有機胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、三乙胺、嗎啉、N-Me-D-葡糖胺、N，N’-二(苯基甲基)-1，2-乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基嗎啉、哌啶、芐托品(N，N’-二芐基乙二胺)、膽堿、乙二胺、麥格魯明(N-甲基葡糖胺)、苯乙芐胺(N-芐基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、三丁醇胺(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)、普魯卡因以及式-NRR’R”所示的胺，其中R、R’、R”獨立地是氫、烷基或芐基。特別優(yōu)選的鹽是鈉鹽和鉀鹽?！八帉W(xué)上可接受的鹽或復(fù)合物”指如下定義的本發(fā)明化合物的鹽或復(fù)合物，它們保留了所需的生物學(xué)活性。這些鹽的例子包括但不限于與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成鹽；與有機酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、4，4’-亞甲基雙(3-羥基-2-萘酸)、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、和聚半乳糖醛酸)形成的酸加成鹽。所述的化合物也可以本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的季鹽給藥，特別包括式-NRR’R”+Z-所示季銨鹽，其中R、R’、R”獨立地是氫、烷基或芐基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，Z是抗衡離子，包括氯離子、溴離子、碘離子、-O-烷基離子、對甲苯磺酸離子、甲磺酸離子、磺酸離子、磷酸離子、或羧酸離子(如苯甲酸、琥珀酸、乙酸、乙醇酸、馬來酸、蘋果酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、肉桂酸、扁桃酸和二苯基乙酸離子)?！八帉W(xué)活性衍生物”指任何化合物，當(dāng)它們被給予接受者時能夠直接或間接提供在此揭示的活性?！皩τ丑w過量“(ee)指通過不對稱合成，即涉及非外消旋的起始材料和/或試劑或包含至少一個對映選擇性步驟的合成得到的產(chǎn)物，其中一個對映體的超量至少為52％ee。本發(fā)明的通式(I)還包含其互變異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其光學(xué)活性形式如對映體、非對映體及其外消旋體形式、以及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是與藥學(xué)上可接受的酸形成的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。本發(fā)明的化合物可以E/Z異構(gòu)體混合物得到或以基本上純的E-異構(gòu)體或Z-異構(gòu)體得到。E/Z異構(gòu)現(xiàn)象優(yōu)選指將苯基與唑烷酮部分連接起來的乙烯基。在一個具體的實施方案中，式(I)化合物是Z-異構(gòu)體。本發(fā)明的第一方面包括式(I)化合物以及其幾何異構(gòu)體、其對映體、非對映體及其外消旋體形式的光學(xué)活性形式、以及藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性衍生物在制備治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細菌或病毒感染、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、排斥反應(yīng)引起的移植并發(fā)癥、移植物排斥或肺損傷等的藥物上的應(yīng)用。在一個優(yōu)選的實施方案中，這些化合物可用來治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病或炎性疾病如多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、炎性腸道疾病、肺部炎癥、血栓形成或腦感染/炎癥(如腦膜炎或腦炎)。在另一個優(yōu)選的實施方案中，這些化合物可用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病，包括多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默氏病、亨廷頓氏病、CNS創(chuàng)傷、中風(fēng)或局部缺血性疾病。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案中，這些化合物可用于治療和/或預(yù)防心血管疾病，如動脈硬化、心臟肥大、心肌細胞功能不全、血壓升高或血管收縮。在本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選的實施方案中，這些化合物可用于治療和/或預(yù)防慢性阻塞性肺部疾病、過敏性休克纖維病變、牛皮癬、變態(tài)反應(yīng)性疾病、哮喘、中風(fēng)或局部缺血性疾病、局部缺血-再灌注、血小板聚集/活化、骨骼肌萎縮/肥大、癌組織中白細胞聚集、血管生成、侵襲性轉(zhuǎn)移、特別是黑色素瘤、卡波濟肉瘤、急性和慢性細菌和病毒感染、膿毒癥、排斥反應(yīng)引起的移植并發(fā)癥、移植物排斥、腎小球硬化癥、腎小球腎炎、進行性腎纖維病變、肺部或普通的肺氣道炎癥中內(nèi)皮和上皮損傷。式(I)中的取代基定義如下A是未取代的或取代的5-8元雜環(huán)基團或未取代的或取代的碳環(huán)基團。所述的碳環(huán)基團可與未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜芳基、未取代的或取代的環(huán)烷基、或未取代的或取代的雜環(huán)烷基稠合。這樣的雜環(huán)或碳環(huán)基團包括芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，包括苯基、菲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、嗎啉、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮雜萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、呫噸基或苯并喹啉基。雜環(huán)或碳環(huán)基團A的其他例子包括未取代的或取代的間二氧雜環(huán)戊烯基、未取代的或取代的二氧雜環(huán)己烯基、未取代的或取代的二氫呋喃、未取代的或取代的(二氫)呋喃基、未取代的或取代的(二氫)噁嗪基、未取代的或取代的噁嗪?；⑽慈〈幕蛉〈倪拎せ?、未取代的或取代的異噁唑基、未取代的或取代的噁唑基、未取代的或取代的(二氫)萘基、未取代的或取代的嘧啶基、未取代的或取代的三唑基、未取代的或取代的咪唑基、未取代的或取代的吡嗪基、未取代的或取代的噻唑基、未取代的或取代的噻二唑基、未取代的或取代的噁二唑基。X是S、O、或NH，優(yōu)選S。Y1和Y2各自獨立地是S、O、或-NH，優(yōu)選O。Z是S、O，優(yōu)選O。R1選自H、CN、羧基、?；1-C6-烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、未取代的或取代的C1-C6-烷基羧基、未取代的或取代的C1-C6-烷基酰氧基、未取代的或取代的C1-C6-烷基烷氧基、烷氧基羰基、未取代的或取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、未取代的或取代的C1-C6-烷基氨基羰基、?；被⑽慈〈幕蛉〈腃1-C6-烷基?；被?、脲基、未取代的或取代的C1-C6-烷基脲基、氨基、未取代的或取代的C1-C6-烷基氨基、銨、磺酰氧基、未取代的或取代的C1-C6-烷基磺酰氧基、磺?；⑽慈〈幕蛉〈腃1-C6-烷基磺?；喕酋；⑽慈〈幕蛉〈腃1-C6-烷基亞磺?；⒘蛲榛?、未取代的或取代的C1-C6-烷基硫烷基、磺?；被⑽慈〈幕蛉〈腃1-C6-烷基磺?；被虬被姿狨?。在一個具體的實施方案中R1是H。R2選自H、鹵素、?；?、氨基、未取代的或取代的C1-C6-烷基、未取代的或取代的C2-C6-烯基、未取代的或取代的C2-C6-炔基、未取代的或取代的C1-C6-烷基羧基、未取代的或取代的C1-C6-烷基?；⑽慈〈幕蛉〈腃1-C6-烷基烷氧基羰基、未取代的或取代的C1-C6-烷基氨基羰基、未取代的或取代的C1-C6-烷基酰氧基、未取代的或取代的C1-C6-烷基酰基氨基、未取代的或取代的C1-C6-烷基脲基、未取代的或取代的C1-C6-烷基氨基甲酸酯、未取代的或取代的C1-C6-烷基氨基、未取代的或取代的C1-C6-烷基烷氧基、未取代的或取代的C1-C6-烷基硫烷基、未取代的或取代的C1-C6-烷基亞磺酰基、未取代的或取代的C1-C6-烷基磺酰基、未取代的或取代的C1-C6-烷基磺?；被蓟?、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、未取代的或取代的C1-C6-烷基芳基、未取代的或取代的C2-C6-烯基芳基、未取代的或取代的C2-C6-炔基芳基、羧基、氰基、羥基、C1-C6-烷氧基、硝基、?；被?、脲基、磺?；被?、硫烷基或磺酰基。n是整數(shù)0、1或2，優(yōu)選n是0或1。最優(yōu)選n是0。按照本發(fā)明的一個具體的實施方案，R1和R2都是H。在本發(fā)明的再一個具體實施方案中，X是S，Y1和Y2都是0，R1和R2如上定義，n是0。本發(fā)明的再一個特別優(yōu)選的方面涉及式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的噻唑烷二酮-乙烯基稠合的-苯衍生物在制備治療和/或預(yù)防以下疾病的藥物中的應(yīng)用，這些疾病是自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細菌或病毒感染、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植并發(fā)癥、移植物排斥或肺損傷式(Ia)中，R1、R2、Y1、Z和n如上定義。式(Ia)中G是未取代的或取代的C1-C5-亞烷基(如亞甲基、亞乙基、亞丙基等)或未取代的或取代的C1-C5-亞烯基(如次甲基(-CH＝)、-CH＝CH-基、亞丙烯基等)。式(Ia)中W和V各自獨立地選自O(shè)、S、-NR3，其中R3是H或未取代的或取代的C1-C6烷基，m和o各自獨立地是0或1；o是1-4的整數(shù)，q是0-4的整數(shù)。更優(yōu)選的式(Ia)化合物是其中G是C1-C4亞烷基，因此得到式(Ib)的化合物(即p＝1、2、3或4，優(yōu)選1或2)。式(Ib)的一個特別亞組是具有式(Ic)的化合物，其中W、R1、Y1如上定義；特別是R1可以是未取代的或取代的C1-C4-烷基或未取代的或取代的C2-C6-烯基、羧基、氰基、C1-C4-烷氧基、硝基、?；被?、脲基。式(Ia)的另一個特別亞組是這樣的化合物，其中V、W、Y1都是0，因此提供了式(Id)所示的化合物。在式(Ia)、(Ib)或(Id)的一個優(yōu)選實施例中，n是0，m是1，p是1或2，o是0，q是1，R1和R2如上定義。在式(Ia)、(Ib)或(Id)的另一個具體實施方案中，m是1，n是0，p是1或2，q是0，o是1，R1和R2如上定義，更優(yōu)選R1是鹵素或氫原子。在式(Ia)、(Ib)或(Id)的又一個具體實施方案中，p是1或2，q是0，m是0，n是1，R1和R2如上定義。本發(fā)明化合物適用于調(diào)節(jié)，主要是抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，特別是磷酸肌醇3-激酶(PI3Kγ)的活性。因此相信本發(fā)明的化合物也特別可用于治療和/或預(yù)防由PI3K，特別是由PI3Kγ，介導(dǎo)的失調(diào)。所述的治療涉及磷酸肌醇3-激酶的調(diào)節(jié)，特別是抑制或向下調(diào)節(jié)。下列的化合物不包括在式(I)中R1是低級烷基或芳烷基，R2是H或鹵素，化合物TE在JP55045648中作為中間體公開，沒有任何生物活性，JA在JournalofMedicinalChemistry(藥物化學(xué)雜志)(1998)，41(18)，3515-3529中有描述，在足爪腫脹試驗中是無活性的。本發(fā)明化合物特別包括以下的這些5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-2-硫代-1，3-噻唑烷-4-酮5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基亞甲基)1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(9，10-二氧代-9，10-二氫蒽-2-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4二酮(5-[(2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(5Z)-5-(1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-(1-苯并呋喃-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-2-亞氨基-1，3-噻唑烷-4-酮5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-喹啉-6-基亞甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮2-亞氨基-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮5-(3-甲基-苯并[d]異噁唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-苯基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-二甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-[(4-氨基-喹唑啉-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(4-哌啶-1-基喹唑啉-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(4-嗎啉-4-基喹唑啉-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(芐基氨基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(二乙基氨基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮1-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]喹唑啉-4-基}哌啶-3-羧酸乙酯1-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]喹唑啉-4-基}哌啶-4-羧酸乙酯1-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]喹唑啉-4-基}-L-脯氨酸叔丁酯5-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(4-芐基哌啶-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({4-[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(4-甲基哌啶-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(4-羥基哌啶-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮1-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)喹唑啉-4-基]-哌啶-4-羧酸1[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)喹唑啉-4-基]-哌啶-3-羧酸1-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-羧酸5-(4-甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-甲氧基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮2-亞氨基-5-(4-甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮2-亞氨基-5-(4-哌啶基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮2-亞氨基-5-(4-二甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮5-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-乙基-3H-苯并咪唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-(4苯基丁基)-1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(1-丙-2-炔-1-基-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[2-(4-羥基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮4-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}環(huán)己烷羧酸甲酯5-({1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4二酮5-({1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)1，3噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[4-(三氟甲基)芐基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮4-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}環(huán)己烷羧酸5-[(1-異丁基-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[2-(2-苯氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-(3，3-二苯基丙基)-1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-(3呋喃基甲基)1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[1-(1-丙基-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-喹喔啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-喹喔啉-6-基亞甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮2-亞氨基-5-喹喔啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮5-苯并噻唑-6-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-甲基-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(2-溴-3-甲基-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-溴-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮3-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸乙酯3-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸5-[3-(3-氧代-3-哌啶-1-基-丙烯基)-苯并呋喃-5-基亞甲基]-噻唑烷-2，4-二酮1-((3-{5[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷5基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-丙-2-烯酰基)脯氨酸甲酯1-((3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-丙-2-烯?；?D-脯氨酸甲酯(5-({3-[(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙-1-烯-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({3-[3-嗎啉-4-基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮1-(3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-丙-2-烯?；?-L-脯氨酸甲酯N-環(huán)己基-3{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-甲基丙烯酰胺3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-乙基-N-(2-羥基乙基)丙烯酰胺N-環(huán)丁基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-丙烯酰胺5-({3-[3-氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({3-[3-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({3-[3-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-哌啶-1-基丙烯酰胺3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)丙烯酰胺N-環(huán)己基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺5-({3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮N-環(huán)庚基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺5-({3-[3-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮N-環(huán)戊基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺3-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙酸乙酯3-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙酸5-[3-(3-氧代-哌啶-1-基-丙基)-苯并呋喃-5-基]亞甲基]-噻唑烷-2，4-二酮6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯5-(3，4-2H-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-苯甲酰基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-乙?；?3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基]乙酸甲酯N-芐基-2-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-乙酰胺5-(4-丁基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-芐基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(2-氯-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-苯基乙炔基-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-(2-甲基-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(2-羧甲基-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-溴-2-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(2-氟-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮本發(fā)明的另一個方面在于式(IIa)所示新穎的噻唑烷二酮-乙烯基稠合的-苯衍生物。A選自未取代的或取代的間二氧雜環(huán)戊烯、未取代的或取代的二噁英、未取代的或取代的二氫呋喃、未取代的或取代的(二氫)呋喃基、未取代的或取代的(二氫)噁嗪基、未取代的或取代的噁嗪?；⑽慈〈幕蛉〈倪拎せ?、未取代的或取代的異噁唑基、未取代的或取代的噁唑基、未取代的或取代的(二氫)萘基、未取代的或取代的嘧啶基、未取代的或取代的三唑基、未取代的或取代的咪唑基、未取代的或取代的吡嗪基、未取代的或取代的噻唑基、未取代的或取代的噻二唑基、未取代的或取代的噁二唑基。R2選自H、鹵素、酰基、氨基、未取代的或取代的C1-C6-烷基、未取代的或取代的C2-C6-烯基、未取代的或取代的C2-C6-炔基、未取代的或取代C1-C6-烷基羧基、未取代的或取代的C1-C6-烷基?；?、未取代的或取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基、未取代的或取代的C1-C6-烷基氨基羰基、未取代的或取代的C1-C6-烷基酰氧基、未取代的或取代的C1-C6-烷基酰基氨基、未取代的或取代的C1-C6-烷基脲基、未取代的或取代的C1-C6-烷基氨基甲酸酯、未取代的或取代的C1-C6-烷基氨基、未取代的或取代的C1-C6-烷基烷氧基、未取代的或取代的C1-C6-烷基硫烷基、未取代的或取代的C1-C6-烷基亞磺?；?、未取代的或取代的C1-C6-烷基磺?；?、未取代的或取代的C1-C6-烷基磺?；被蓟?、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、未取代的或取代的C1-C6-烷基芳基、未取代的或取代的C2-C6-烯基芳基、未取代的或取代的C2-C6-炔基芳基、羧基、氰基、羥基、C1-C6-烷氧基、硝基、酰基氨基、脲基、磺酰基氨基、硫烷基、或磺?；?。更具體的式(II)所示新穎的噻唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物以及其幾何異構(gòu)體、其作為對映體、非對映體及其外消旋形式的光學(xué)活性形式、以及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性衍生物，其中Y1、Z、R1、R2如上定義，n是0或1。在一個具體的實施方案中，R1是未取代的或取代的C1-C6-烷基、未取代的或取代的C1-C6-烷基芳基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、未取代的或取代的C1-C6-烷基芳基、未取代的或取代的C2-C6-烯基芳基、未取代的或取代的C2-C6-炔基芳基。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，Y1是O。本發(fā)明的再一個方面在于式(III)所示新穎的噻唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物以及其幾何異構(gòu)體、其作為對映體、非對映體及其外消旋形式的光學(xué)活性形式、以及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性衍生物，其中R1和R2如上定義(虛線代表任選地存在雙鍵)。再一個實施方案包含式(IV)、(V)和(VI)所示化合物；R1選自氫、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、?；⑼檠趸驶琑2如上定義。在一個具體的實施方案中，R2是氨基。本發(fā)明的另一個方面是式(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物作為藥物的用途。本發(fā)明的再一個方面是藥物組合物，它含有至少一種式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所示噻唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物及其藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的再一個方面是式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所示化合物在制備用于預(yù)防和/或治療由PI3激酶特別是PI3激酶γ介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。具體的疾病包括自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細菌或病毒感染、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、由排斥反應(yīng)引起的移植并發(fā)癥、移植物排斥或肺損傷。在一個優(yōu)選的實施方案中，這些化合物可用來治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病或炎性疾病如多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、炎性腸病、肺部炎癥、血栓形成或腦感染/炎癥(如腦膜炎或腦炎)。在另一個優(yōu)選的實施方案中，這些化合物可用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病，包括多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默氏病、亨廷頓氏病、CNS外傷、中風(fēng)或局部缺血性疾病。在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方案中，這些化合物可用于治療和/或預(yù)防心血管疾病，如動脈硬化、心臟肥大、心肌細胞功能不全、血壓升高或血管收縮。在本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選的實施方案中，這些化合物可用于治療和/或預(yù)防慢性阻塞性肺部疾病、過敏性休克纖維化、牛皮癬、變態(tài)反應(yīng)性疾病、哮喘、中風(fēng)或局部缺血性疾病、缺血-再灌注、血小板聚集/活化、骨骼肌萎縮/肥大、癌組織中白細胞聚集、血管生成、侵襲性轉(zhuǎn)移(特別是黑色素瘤)、卡波濟肉瘤、急性和慢性細菌和病毒感染、膿毒癥、排斥反應(yīng)引起的移植并發(fā)癥、移植物排斥、腎小球硬化癥、腎小球腎炎、進行性腎纖維化、肺部或普通的肺氣道炎癥中內(nèi)皮和上皮損傷。按照本發(fā)明，式(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所示化合物適用于調(diào)節(jié)，特別是抑制PI3激酶活性，更特別是抑制PI3激酶γ活性。本發(fā)明的另一個目的是制備式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所示唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物的方法，以及制備式(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所示噻唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物的方法。本發(fā)明中示例的唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物可用以下的一般方法和程序從容易得到的起始材料進行制備。應(yīng)該認識到，雖然其中給出了典型的或優(yōu)選的實驗條件(即反應(yīng)溫度、時間、試劑的摩爾數(shù)、溶劑等等)，但其它的實驗條件也是可以使用的，除非另有說明。最佳反應(yīng)條件因所用具體試劑或溶劑而異，但這樣的條件可被本領(lǐng)域技術(shù)人員用常規(guī)的優(yōu)化程序加以確定。在以下各流程所列示的方法中，R1、R2、G、V、W、Y1、Y2、Z、m、n、o、p和q如上面說明書中所定義。一般，通式(I)的唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物可通過幾種合成方法使用溶液相和固相化學(xué)方案而獲得(Brummondetal.，JOC，64，1723-1726(1999))或通過常規(guī)的方法或通過微波輔助技術(shù)獲得。流程1流程2在第一個步驟中，大約等摩爾量的醛反應(yīng)物P1(P1a)和化合物2(特別是噻唑烷二酮或繞丹寧P3)在優(yōu)選弱堿存在下加熱，產(chǎn)生式(Ia)所示相應(yīng)的烯。在該第一個步驟中，P1a可以用前體P1b和P1c代替，以便分別得到最終化合物(Ib)和(Ic)，如以上所說明的。用以下流程3和4來說明本發(fā)明特別優(yōu)選的工藝，其中式(II)和(III)的化合物可分別用上述相同的反應(yīng)得到。流程3流程4雖然該步驟可以在不存在溶劑的情況下在某一高得足夠使反應(yīng)混合物至少部分熔融的溫度進行，但它優(yōu)選在惰性溶劑存在下進行。優(yōu)選的溫度范圍是約100℃-250℃，特別優(yōu)選120℃-200℃。上述反應(yīng)的溶劑的例子包括如二甲氧基甲烷、二甲苯、甲苯、鄰氯苯等的溶劑。用于上述反應(yīng)的合適的弱堿的例子包括弱酸(如(C1-C12)-烷基羧酸和苯甲酸)的堿金屬和堿土金屬鹽、堿金屬和堿土金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽(如碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鉀)和仲胺(如哌啶、嗎啉)以及叔胺(如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、N-乙基哌啶、N-甲基哌啶等)。特別優(yōu)選的弱堿是乙酸鈉或哌啶，因為它們經(jīng)濟而且有效。在典型的這類反應(yīng)中(Yietzeetal.，“TheKnoevenagelreaction”，p.341ff.，PergamonPress，Oxford1991，Eds.TrostBM，F(xiàn)lemingI.)，大約等摩爾量的醛起始材料P1a和其它起始化合物(如噻唑烷二酮)P3和0.5-1當(dāng)量的哌啶在二甲氧基甲烷或類似的溶劑中混合，并在120-200℃之間加熱，在約15min-3h內(nèi)反應(yīng)可基本上完成。所需的式(Ia)所示烯如果冷卻后從反應(yīng)混合物沉淀出來，可通過過濾分離，或者例如可通過與水混合然后過濾，以得到粗產(chǎn)物，如果需要，可用例如結(jié)晶或標(biāo)準(zhǔn)色譜法純化。或者，通常可將等摩爾量的噻唑烷二酮P3與醛P1a和摩爾過量(優(yōu)選2-4倍過量)的無水乙酸鈉混合，混合物在高得足以使混合物發(fā)生熔融的溫度加熱，在此溫度下，反應(yīng)于5-60min內(nèi)基本上完成，獲得式(Ia)所示化合物。優(yōu)選上述反應(yīng)在在酸性介質(zhì)(如乙酸)中在乙酸鈉或β-丙氨酸存在下進行。上述反應(yīng)也可在微波作為熱源的條件下進行。通常起始材料醛P1a和噻唑烷二酮P3以大約等摩爾量與0.5-1當(dāng)量哌啶在二甲氧基甲烷或類似溶劑中混合，在140℃-240℃加熱，在此溫度下3-10min內(nèi)反應(yīng)基本上完成。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的陽離子鹽可通過使酸形式與適當(dāng)?shù)膲A(通常是1當(dāng)量)在共溶劑中反應(yīng)而容易地制備。常用的堿是氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、甲醇鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、雙芐基乙二胺、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、麥格魯明、苯乙芐胺、二乙胺、哌嗪和氨丁三醇。通過濃縮至干或通過加入非溶劑來分離鹽。在某些情況下，使用一種所需的陽離子鹽能在其中沉淀的溶劑，將酸的溶液與陽離子(乙基己酸鈉、油酸鎂)的溶液混合可制備鹽，或者可通過濃縮并加入非溶劑來分離鹽。2，4-唑烷酮衍生物P3可從各個商業(yè)來源購得。式P1a的醛可通過各種已知的方法制備，例如從相應(yīng)的羧酸烷酯或羧酸，通過氧化-還原反應(yīng)，運用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用氫化鋰鋁、二異丙基鋁等將羧酸烷酯或羧酸還原為芐基醇，最后再通過溫和的氧化，用如二氧化錳、鉻酸、Dess-Martin試劑或Swern氧化，或在已知的從伯醇產(chǎn)生醛的條件下，將相應(yīng)的芐基醇氧化為相應(yīng)的醛。還有一個方法是用DIBAL在低溫下或用其它本領(lǐng)域已知的方法直接將相應(yīng)的羧酸烷酯或羧酸還原為醛。流程5制備合適的醛的另一種方法是用已知的方法(如DIBAL等)將腈部分選擇性還原為相應(yīng)的醛。另一個得到醛P1a的方法是用例如三叔丁氧基氫化鋰鋁將相應(yīng)的酰氯選擇性還原(ChaJS，BrownHC，JOC1993，58，p.4732-34)。產(chǎn)生合適醛的另一個方法是相應(yīng)的苯衍生物進行Friedel-Crafts型反應(yīng)，其中上面流程5所示的底物P4與1，1-二氯甲基甲基醚在路易斯酸(如四氯化鈦或三氯化鋁或適合于該反應(yīng)的其它任何路易斯酸)存在下進行反應(yīng)。按照本發(fā)明更優(yōu)選的方法，如在文獻中所敘述的(PetrovOI，KalchevaVB，AntonovaAT，Collect.Czech.Chem.Commun，62，p.494-7(1997))和下面流程6所述的方法，從P5開始通過如上述與1，1-二氯甲基甲基醚反應(yīng)可以得到反應(yīng)物P2。流程6按照本發(fā)明的另一個更優(yōu)選的方法，如下面流程7所述，從P7開始，通過在鎂或正丁基鋰存在下與DMF反應(yīng)，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它方法，可以得到反應(yīng)物P6。流程7按照本發(fā)明另一個更優(yōu)選的方法，如下面的流程8所述的，從P9開始，通過在合適的親電試劑R1-X存在下使正丁基鋰或LDA反應(yīng)，或用其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可以得到反應(yīng)物P6。該方法可用P8重復(fù)，以得到相應(yīng)的P6。流程8同樣，可用P9和合適的親電試劑R1-X和R2-X在一鍋反應(yīng)中得到飽和的前體P6，如流程9所示。流程9如果上述的一般合成方法還不能用來得到式(I)化合物和/或合成式(I)化合物所需要的中間體，應(yīng)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的制備方法。一般，各個具體的式(I)化合物的合成路線取決于每個分子的具體取代基并取決于所需的中間體是否容易得到；這些因素是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。關(guān)于保護和脫保護的方法，見PhilipJ.Kocienski，in“ProtectingGroups”，GeorgThiemeVerlagStuttgart，NewYork，1994和TheodoraW.GreeneandPeterGMWutsin“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，WileyInterscience，3rdEdition1999。通過結(jié)晶從合適溶劑的蒸發(fā)可分離得到與溶劑分子締合的本發(fā)明化合物。含有堿中心的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可用常規(guī)的方法加以制備。例如，可用合適的酸(純凈的酸或溶解在合適溶劑中的酸)處理游離堿的溶液，通過過濾或真空蒸發(fā)反應(yīng)溶劑來分離生成的鹽。同樣地可通過用合適的堿處理本發(fā)明的化合物而得到藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。兩種類型的鹽可用離子交換樹脂形成或互相轉(zhuǎn)化。當(dāng)用作藥物時，本發(fā)明的唑烷二酮-乙烯基稠合的-苯衍生物通常以藥物組合物的形式給藥。因此，包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉全部這些適合于配制藥物組合物的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明化合物可與常規(guī)使用的助劑、載體、稀釋劑或賦形劑一起放入藥物組合物的劑型及其單位劑量中，其劑型可為固體(如藥片或充填的膠囊)，或液體(如溶液、懸浮液、乳液、酏劑、或充填了這些的膠囊)用于口服應(yīng)用；或者是滅菌的可注射溶液用于腸胃外給藥(包括皮下給藥)。這樣的藥物組合物和單位劑型可以常規(guī)的比例包含各成分，含有或不含有其它活性成分，而且這樣的單位劑型可含有與所要使用的日劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏芜m當(dāng)有效量的活性成分。含有本發(fā)明唑烷二酮-乙烯基稠合的-苯衍生物的藥物組合物可用制藥行業(yè)熟知的方法制備，包含至少一種活性化合物。一般，本發(fā)明化合物以藥學(xué)有效量給藥。實際給予的化合物的量一般由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)的情況決定，包括要治療的疾病、選擇的給藥途徑、給予的實際化合物、年齡、體重、每個病人的反應(yīng)、病人癥狀的嚴重程度等等。本發(fā)明藥物組合物可通過多種途徑給予，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)?？诜o藥的組合物可采用大液體溶液或懸浮液的形式，或大粉劑的形式。但是更為通常的，組合物以單位劑量的形式呈現(xiàn)，以利于精確給藥。術(shù)語“單位劑型”指物理上分離的單位，適合為人或其它哺乳動物作為單一劑量使用，每單位含有計算好了能產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)，以及合適的藥物賦形劑。典型的單位劑型包括液體組合物的預(yù)充填的、預(yù)計量的安瓿或注射劑，或固體組合物的丸劑、片劑、膠囊等。在這樣的組合物中，噻唑烷二酮-乙烯基稠合的-苯衍生物通常是小量組分(約0.1-50重量％或優(yōu)選約1-40重量％)，其余的是各種賦形劑或載體以及有助于形成所需劑型的加工助劑。適合于口服的液體形式可包括合適的水性或非水性賦形劑，含有緩沖劑、懸浮和分散劑、色料、調(diào)味劑等。固體形式可包括例如任何以下的成分或類似性質(zhì)的化合物粘合劑(如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠)、賦形劑(如帶淀粉或乳糖)、崩解劑(如海藻酸、Primogel、或玉米淀粉)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)、助滑劑(如膠體二氧化硅)、甜味劑(如蔗糖或糖精)、或調(diào)味劑(如薄荷、水楊酸甲酯或橙味劑)。可注射組合物通?；跍缇目勺⑸潲}水或磷酸鹽緩沖的鹽水或本領(lǐng)域已知的其它可注射的載體。如上所述，式(I)所示噻唑烷二酮-乙烯基稠合的-苯衍生物在這樣的組合物中通常是小量成分，常常是在0.05-10重量％的范圍，其余的是可注射的載體等。上述用于口服或可注射組合物的成分只是代表性的。進一步的材料和加工技術(shù)等可參見Part5ofRemington’sPharmaceuticalSciences，20thEdition，2000，MarckPublishingCompany，Easton，Pennsylvania，結(jié)合在此引為參考。本發(fā)明化合物可以持續(xù)釋放的形式給藥或從持續(xù)釋放藥物輸送系統(tǒng)給藥。代表性的持續(xù)釋放材料的敘述也可見上述Remington’sPharmaceuticalSciences。以下本發(fā)明將要通過一些實施例加以說明，但這些實施例不應(yīng)該被看成是限制本發(fā)明的范圍。在實施例中使用以下縮寫min(分鐘)、hr(小時)、g(克)、mmol(毫摩爾)、m.p.(熔點)、eq(當(dāng)量)、mL(毫升)、μL(微升)、ACN(乙腈)、Boc(叔丁氧羰基)、Cbz(羧基芐基)、CDCl3(氘化氯仿)、cHex(環(huán)己烷)、dba(二亞芐基丙酮)、DCM(二氯甲烷)DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)、DIC(二異丙基碳二亞胺)、DIEA(二異丙基乙胺)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、DME(二甲氧基乙烷)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亞砜)、DMSO-d6(氘化二甲基亞砜)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)、EtOAc(乙酸乙酯)、Et2O(乙醚)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)、HOBt(1-羥基苯并三唑)、K2CO3(碳酸鉀)、MgSO4(硫酸鎂)、MsCl(甲基磺酰氯)、MTBE(叔丁基甲基醚)、NaH(氫化鈉)、NaHCO3(碳酸氫鈉)、nBuLi(正丁基鋰)、PCC(氯鉻酸吡啶鹽)、PE(石油醚)、QCl(氯化四丁基銨)、rt(室溫)、TBTU(O-苯并三唑基-N，N，N’N’-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氫呋喃)、TMOF(原甲酸三甲酯)、TMAD(N，N，N’N’-四甲基偶氮羧酰胺)、TosCl(對甲苯磺酰氯)。實施例下列化合物按照以下方法合成實施例名稱15-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮25-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-2-硫代-1，3-噻唑烷-4-酮35-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮45-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮55-[(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮65-[(9，10-二氧代-9，10-二氫蒽-2-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮7(5-[(2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮8(5Z)-5-(1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮95-(1-苯并呋喃-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮105-[(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮115-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-2-亞氨基-1，3-噻唑烷-4-酮125-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮135-喹啉-6-基亞甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮142-亞氨基-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮155-(3-甲基-苯并[d]異噁唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮165-(4-苯基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮175-(4-二甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮185-[(4-氨基-喹唑啉-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮195-[(4-哌啶-1-基喹唑啉-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮205-[(4-嗎啉-4-基喹唑啉-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮215-{[4-(芐基氨基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮225-{[4-(二乙基氨基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮235-({4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮245-({4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮251-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]喹唑啉-4-基}哌啶-3-羧酸乙酯261-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]喹唑啉-4-基}哌啶-4-羧酸乙酯271-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]喹唑啉-4-基}-L-脯氨酸叔丁酯285-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3噻唑烷-2，4-二酮295-{[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮305-({4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮315-{[4-(4-芐基哌啶-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮325-({4-[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮335-{[4-(4-甲基哌啶-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮345-{[4-(4-羥基哌啶-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮351-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)喹唑啉-4-基]-哌啶-4-羧酸361-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)喹唑啉-4-基]-哌啶-3-羧酸371-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-羧酸385-(4-甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮395-(4-甲氧基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮402-亞氨基-5-(4-甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮412-亞氨基-5-(4-哌啶基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮422-亞氨基-5-(4-二甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮435-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮445-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮455-(3-乙基-3H-苯并咪唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮465-{[1-(4-苯基丁基)-1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮475-[(1-丙-2-炔-1-基-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮485-[(1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮495-({1-[2-(4-羥基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮504-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}環(huán)己烷羧酸甲酯515-({1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮525-({1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮535-({1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮545-({1-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮555-({1-[4-(三氟甲基)芐基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮564-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}環(huán)己烷羧酸575-[(1-異丁基-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮585-({1-[2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮595-({1-[2-(2-苯氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮605-{[1-(3，3-二苯基丙基)-1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮615-{[1-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮625-{[1-(3呋喃基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮635-[1-(1-丙基-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮645-喹喔啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮655-喹喔啉-6-基亞甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮662-亞氨基-5-喹喔啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮675-苯并噻唑-6-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮685-(3-甲基-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮695-(2-溴-3-甲基-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮705-(3-溴-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮713-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸乙酯723-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸735-[3-(3-氧代-3-哌啶-1-基-丙烯基)-苯并呋喃-5-基亞甲基]-噻唑烷-2，4-二酮741-((3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-丙-2-烯?；?脯氨酸甲酯751-((3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-丙-2-烯?；?-D-脯氨酸甲酯76(5-({3-[(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙-1-烯-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮775-({3-[3-嗎啉-4-基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮781-(3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-丙-2-烯?；?-L-脯氨酸甲酯79N-環(huán)己基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-甲基丙烯酰胺803-{5[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-乙基-N(2-羥基乙基)丙烯酰胺81N-環(huán)丁基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-丙烯酰胺825-({3-[3-氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮835-({3-[3-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮845-({3-[3-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮853-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-哌啶-1-基丙烯酰胺863-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)丙烯酰胺87N-環(huán)己基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺885-({3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮89N-環(huán)庚基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺905-({3-[3-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮91N-環(huán)戊基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺923-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙酸乙酯933-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙酸945-[3-(3-氧代-哌啶-1-基-丙基)-苯并呋喃-5-基]亞甲基]-噻唑烷-2，4-二酮956-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯965-(3，4-2H-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮975-(4-苯甲酰基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮985-(4-乙?；?3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮996-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯100[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基]乙酸甲酯101N-芐基-2-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-乙酰胺1025-(4-丁基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮1035-(4-芐基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮1045-(2-氯-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮1055-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮1065-(3-苯基乙炔基-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮1075-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮1085-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮1095-(2-甲基-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮1105-(2-羧甲基-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮1115-(3-溴-2-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮1125-(2-氟-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮以下的中間體醛是可以購得的2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛、1，4-苯并二噁烷-6-甲醛、9，10-二氧代-9，10-二氫-蒽-2-甲醛、2，3-二氫-苯并[b]呋喃-5-甲醛、3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧苯甲醛。噻唑烷二酮和繞丹寧是可以購得的。中間體醛可按照下述的方法合成。下述實施例中的HPLC、NMR和MS數(shù)據(jù)是這樣得到HPLC柱WatersSymmetryC850×4.6mm，條件MeCN/H20，5-100％(8min)，最大圖標(biāo)230-400nm；質(zhì)譜PE-SCIEXAPI150EX(APCI和ESI)，LC/MS譜WatersZMD(ES)；1HNMRBrukerDPX-300MHz。如下進行純化制備性HPLCWatersPrepLC4000系統(tǒng)，裝備柱PrepNova-Pak_HRC186μm60_，40×30mm(最高上柱量100mg)或40×300mm(最高上柱量1g)。所有純化都用梯度MeCN/水0.09％TFA完成。中間體15-甲酰基-1-苯并呋喃的制備步驟I2-甲?；?4-溴苯氧基乙酸乙酯將5-溴水楊醛(50g，0.248mol)、溴乙酸乙酯(42g，0.248mol)和K2CO3(68g，0.49mol)在干燥DMF(200mL)中的混合物在RT攪拌12h。過濾反應(yīng)混合物，濾液用水稀釋?；旌衔镉靡颐?4×200mL)提取，用鹽水洗滌，濃縮，得到粗制的2-甲?；?4-溴苯氧基乙酸乙酯(64g，90％)，為固體。步驟II4-溴-2-甲酰基苯氧基乙酸將2-甲?；?4-溴苯氧基乙酸乙酯(60g，0.192mol)，LiOH(7.5g，0.31mol)，THF(250mL)和水(100mL)的混合物在RT攪拌24h。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用1.5NHCl酸化到pH＝2。過濾得到的固體沉淀，干燥，得到4-溴-2-甲?；窖趸宜?50g，94％)。步驟III5-溴-1-苯并呋喃向2-甲?；?-溴苯氧基乙酸(50g，0.192mol)、乙酸鈉(100g，1.21mol)在乙酸(250mL)中的混合物于100℃經(jīng)3h分批加入乙酸酐(100mL)。反應(yīng)混合物回流20h，蒸去溶劑，殘渣用3NHCl(500mL)稀釋，回流2h。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用石油醚(3×200mL)提取。有機層用10％NaHCO3溶液洗滌，蒸發(fā)，得到5-溴-1-苯并呋喃(15g，40％)，為淡黃色液體。步驟IV5-甲?；?1-苯并呋喃(實施例9，流程2中的P1a)將5-溴-1-苯并呋喃(0.5g，)，Mg(0.92g，0.038mol)，碘(1顆晶體)在干燥的THF(2.5mL)中的混合物在N2氣氛下回流30min。在碘顏色消失時，立即加入5-溴-1-苯并呋喃(4.5g)在25mL干燥THF中的溶液，再回流2h。然后將反應(yīng)混合物冷卻到-40℃，滴加干燥的DMF(3.6g)并緩慢溫?zé)岬絉T，為時12h。然后將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，用3NHCl酸化到pH＝2，攪拌30min，然后用水(500mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×200mL)提取，用鹽水洗滌，干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱色譜提純(石油醚/CH2Cl2)，得到5-甲?；?1-苯并呋喃(2g，54％)，為液體。LC-MSM/ZESI1.47min，147.34(M+1)。中間體24-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛的制備步驟I2-(N-甲基氨基)-苯酚將1g苯并噁唑溶解在20mLTHF中。在氮氣和攪拌下加入0.9gNaBH4。懸浮液冷卻到0℃，緩慢加入0.86mL乙酸溶解在5mLTHF中的溶液，保持反應(yīng)溫度在5℃以下。反應(yīng)在0℃攪拌30min并在RT再攪拌12h。反應(yīng)混合物再冷卻到0℃，小心加入50mL飽和NH4Cl溶液。各相分離，水層用EtOAc提取2次。合并的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑后得到0.97g純的2-(N-甲基氨基)-苯酚。步驟II4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮將1g2-(N-甲基氨基)-苯酚溶解在氯仿中，然后加入10mL飽和NaHCO3水溶液。劇烈攪拌下向該懸浮液中緩慢加入1g2-氯乙酰氯在丙酮中的溶液。將反應(yīng)混合物RT攪拌2h。各層分離。有機層用水洗滌，用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，用30mLDMF收集紅色油，加入1gK2C03，所得漿料在70℃再加熱2h。用TLC進行環(huán)化。加入200mLEtOAc，有機層用0.1NHCl洗滌3次，用鹽水洗滌5次，用MgSO4干燥，過濾。減壓蒸去EtOAc，得到1.45g純的4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。步驟III4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛將1gAlCl3懸浮在10mLDCM中，加入0.5mL硝基甲烷以溶解AlCl3，溶液冷卻到0℃。將4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.5g，3.06mmol)溶解在DCM中，然后加入上述溶液中，在0℃攪拌15min。向該溶液中再加入0.36mL二-氯甲基-甲基醚在DCM中的溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌15min，在RT攪拌3h。將粗反應(yīng)混合物倒在冰上，各層分離，有機相用NaHCO3和鹽水洗滌。用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，得到0.43g粗產(chǎn)物。用快速色譜法提純暗色的油，用EtOAC和環(huán)己烷作洗脫液，得到0.2g(37％)4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛，為無色固體。HPLC2.07min。LC-MSM/ZESI1.31min，192，28(M+1)。中間體34-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-甲醛的制備步驟14-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪將0.97g2-(N-甲基氨基)-苯酚溶解在50mL丙酮中，然后加入2gK2CO3在水中的溶液。向該懸浮液中緩慢加入2.66g二溴乙烷在丙酮中的溶液。反應(yīng)混合物回流攪拌22h。蒸發(fā)丙酮，加入200mLEtOAc，有機相用3×0.1NHCl和3x鹽水洗滌。有機相用MgSO4干燥，過濾，減壓蒸去EtOAc，得到1g純的4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪。步驟II4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-甲醛在氬氣下將4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪溶解在200μLDMF中。氬氣下加入POCl3。在密封小瓶中90℃加熱反應(yīng)混合物75min。加入1mLNaAc在水中的溶液并攪拌，這時形成棕色的油。用DCM提取該油。有機相用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)到干，得到0.18g(76％)4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-甲醛，為無色固體。LC-MSM/ZESI1.37min，178.35(M+1)。中間體41，3-二氫異苯并呋喃-5-甲醛的制備步驟I(1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-甲醇室溫下，在裝有回流冷凝器的圓底燒瓶中加入1.0g3-丙-2-炔氧基-丙炔和2.08g丙炔醇在10mL乙醇中的溶液，然后加入9.8g三(三苯膦)氯化銠(Wilkinson催化劑)。反應(yīng)液加熱到70℃，反應(yīng)液的顏色很快變成黃色。r.t.攪拌1天后，TLC分析表明起始材料已經(jīng)完全轉(zhuǎn)化。蒸發(fā)溶劑，用DCM稀釋，用水提取，用MgSO4干燥。褐色混合物用快速色譜法提純，用8/2cHex/AcOEt作為流動相，得到(1，3-二氫-異苯并呋喃-5基)-甲醇，為純的無色固體(0.92g，60％)。步驟II1，3-二氫異苯并呋喃-5-甲醛將(1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-甲醇(440mg，2.9mmol)溶解于20mLDCM，加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯碘氧基(benziodoxol)-3(1H)-酮(Dess-Martin試劑)(1.3g，3.2mmol)，反應(yīng)液在r.t.攪拌4h。用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用1NNaOH提取2次，用水提取2次，用MgSO4干燥。粗產(chǎn)物足夠純，無需進一步提純即可使用。HPLC2.00min。LC-MSM/ZESI1.50min，149.18(M+1)。中間體5喹啉-6-甲醛的制備步驟I喹啉-6-基甲醇將5g喹啉-6-羧酸甲酯溶解在干燥的THF中。在氬氣中于-20℃加入1MLiAlH4在THF中的溶液(2eq.)。在同樣溫度攪拌反應(yīng)1h。緩慢加入異丙醇，粗產(chǎn)物通過硅藻土過濾，用DCM洗滌，濃縮，得到3.6g(85％)純的醇。HPLC1.10min。LC-MSM/ZESI0.91min，160.43(M+1)。步驟II喹啉-6-甲醛將2g喹啉-6-基甲醇溶于DCM。加入15gMnO2，將反應(yīng)混合物攪拌5h。粗產(chǎn)物通過硅藻土過濾并用DCM充分洗滌，濃縮，得到1.85g(93％)純的醛。HPLC0.8min。LC-MSESI1.07min，158.37(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.06(t，J＝3Hz，1H)，8.6-8.66(m，2H)，8.15(s，2H)，7.68(dd，J＝3Hz，9Hz，1H)。用合適的起始材料按照同樣的方法合成以下中間體中間體63-甲基-苯并[d]異噁唑-5-甲醛的制備HPLC2.06min。LC-MSM/ZESI1.26min，162.31(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.52(s，1H)，8.16(d，J＝12Hz，1H)，8.15(s，2H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，2.63(s，3H)。中間體74-氯-喹唑啉-6-羧酸甲酯的制備步驟I4-硝基-間苯二甲酸將3-甲基-4-硝基苯甲酸(150g，0.825mol)、吡啶(1.5L)和水(1.5L)的混合物加熱到回流。向熱的反應(yīng)混合物分批加入KMnO4(10mol)，回流72h。熱反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用熱水洗滌。濾液真空濃縮，殘留物用水(750mL)稀釋，在0℃用濃鹽酸酸化。過濾得到的固體，用水洗滌，真空干燥，得到4-硝基-間苯二甲酸(98g，56％)。TLC，氯仿/甲醇，7∶3，Rf＝0.2。步驟II4-氨基-間苯二甲酸向4-硝基-間苯二甲酸(98g，0.457mol)的甲醇(5L)溶液中加入Pd/C(20％)，在RT氫化4h。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濾液真空濃縮，得到4-氨基-間苯二甲酸固體(72g，87％)。TLC，氯仿/甲醇，7∶3，Rf＝0.4。步驟III4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-羧酸將4-氨基-間苯二甲酸(17g，0.093mol)和甲酰胺(85mL)的混合物在180℃加熱5h。反應(yīng)混合物冷卻到RT加入丙酮。得到的固體沉淀攪拌2h，過濾，干燥，得到4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-羧酸(11g，61％)。TLC，氯仿/甲醇，8∶2，Rf＝0.25步驟IV4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-羧酸甲酯于5℃向4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-羧酸(24g，0.125mol)在干燥甲醇(800mL)中的溶液加入亞硫酰氯(37g)，在80℃回流5h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用乙酸乙酯(250mL)收集粗產(chǎn)物。有機相用10％NaHCO3、水、鹽水洗滌，干燥。真空蒸去溶劑，得到4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-羧酸甲酯(24g，92％)，為固體。TLC，氯仿/甲醇，8∶2，Rf＝0.6步驟V4-氯喹唑啉-6-羧酸甲酯將4-氧代-3，4-二氫喹啉-6-羧酸甲酯(12g，0.058mol)和磷酰氯(180mL)的混合物加熱回流7h。蒸去過量的磷酰氯，粗產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯(250mL)。有機相用10％NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌，干燥。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(30％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)提純，得到4-氯喹唑啉-6-羧酸甲酯固體(4.5g，34％)。TLC，石油醚/乙酸乙酯，1∶1，Rf＝0.65LC-MSM/ZESI1.50min，223.19(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.66(d，J＝1.9Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.30(dd，J＝0.6Hz，8.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，3.90(s，3H)中間體84-甲氧基-喹唑啉-6-羧酸甲酯的制備在1eq.DIEA存在下，將200mg4-氯喹啉-6-羧酸甲酯在5mLMeOH于60℃攪拌24h。蒸去MeOH，粗產(chǎn)物溶解在EtOAc中，用NH4Cl洗滌，得到白色固體，其純度足以用于下一步。HPLC2.3min，LC-MSM/ZESI1.19min，219.17(M+1)。按照中間體8的合成制備以下中間體。中間體94-甲基氨基-喹唑啉-6-羧酸甲酯的制備HPLC1.12min，LC-MSM/ZESI1.06min，218.31(M+1)。中間體104-甲氧基-喹唑啉-6-甲醛的制備按照中間體5的合成方法，從4-甲氧基-喹唑啉-6-羧酸甲酯開始制備本中間體。HPLC1.41min，LC-MSM/ZESI1.24min，189.31(M+1)。中間體114-甲基氨基-喹唑啉-6-甲醛的制備按照中間體5的合成方法，從4-甲基氨基-喹唑啉-6-羧酸甲酯開始制備本中間體。HPLC1.3min，LC-MSM/ZESI0.90min，188.34(M+1)。中間體124-氯-喹唑啉-6-甲醛的制備步驟I4-氯-喹唑啉-6-基甲醇于-25°向4-氯喹唑啉-6-羧酸甲酯(3.5g，0.015mol)在干THF(35mL)中的溶液加入DIBAL-H(4.4g，0.031mol)，在-25℃到RT攪拌2h。將反應(yīng)混合物冷卻到-10℃，用10％NaHCO3水溶液(9mL)終止反應(yīng)。用乙酸乙酯(100mL)提取反應(yīng)混合物，用水、鹽水洗滌，干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到4-氯-喹唑啉-6-基甲醇(2g，66％)。TLC，氯仿/甲醇，8∶2，Rf＝0.35步驟II4-氯-喹唑啉-6-甲醛向4-氯-喹唑啉-6-基甲醇(3.5g，0.018mol)在干DCM(100mL)中的溶液加入Dess-Martinperiodinane試劑(8.4g，0.019mol)，在RT攪拌30min。用10％NaHCO3水溶液(75mL)、水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到4-氯-喹唑啉-6-甲醛(3g，88％)，為淡黃色固體。TLC，氯仿/甲醇，9∶1，Rf＝0.6中間體134-苯基-喹唑啉-6-甲醛的制備將4-氯-喹唑啉-6-甲醛(50mg，0.26mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)、苯基硼酸(63mg，0.52mmol)和碳酸鈉(飽和溶液，50μl)在甲苯中于100℃加熱12h。蒸發(fā)溶劑后，殘留物溶解在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌2次。有機相濃縮，粗產(chǎn)物用硅膠提純，用DCM/EtOH95∶5洗脫，得到50mg(82％)所需產(chǎn)物，純度為85％。HPLC2.68min。LC-MSM/ZESI1.25min，235.30(M+1)。中間體144-二甲基氨基-喹唑啉-6-甲醛的制備將4-氯-喹唑啉-6-甲醛(200mg，1mmol)溶解在10mL二噁烷中。向此溶液中加入二甲胺的水溶液(5eq.)。將混合物在r.t.攪拌2h。高真空蒸發(fā)溶劑和多余的胺，得到4-二甲基氨基-喹唑啉-6-甲醛，為黃色固體，不必提純即可用在下一步(190mg，91％)。HPLC0.91min.LC-MSM/ZESI1.23min，202.33(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，8.70(s，1H)，8.50(d，J＝3Hz，1H)，8.15(dd，J＝3Hz，9Hz，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)。用合適的胺作為親核試劑，用類似的方法合成以下的中間體。<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="696">184-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-喹唑啉-6-甲醛265.33194-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-喹唑啉-6-甲醛265.33204-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-6-甲醛257.31214-二乙基氨基-喹唑啉-6-甲醛230.28224-嗎啉-4-基-喹唑啉-6-甲醛244.26231-(6-甲?；?喹唑啉-4-基)-哌啶-3-羧酸乙酯314.36241-(6-甲?；?喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯328.39251-(6-甲酰基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-羧酸乙酯314.36264-(4-羥基-哌啶-1-基)-喹唑啉-6-甲醛258.30274-(4-甲基-哌啶-1-基)-喹唑啉-6-甲醛256.32284-(4-苯乙基-哌啶-1-基)-喹唑啉-6-甲醛346.42294-(4-芐基-哌啶-1-基)-喹唑啉-6-甲醛332.40304-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉-6-甲醛336.38314-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-6-甲醛321.36</table></tables>中間體32甲基-苯并三唑-5-羧酸甲酯的制備在0℃，將1g苯并三唑-5-羧酸甲酯(5.64mmol)溶解在20mLDMF中。于0℃向該溶液中加入1eq.NaH(60％)。將混合物0℃攪拌30min，緩慢加入801mg(1eq.)碘甲烷，所得混合物在rt攪拌2h。加入EtOAc，用鹽水和水充分洗滌有機層，用MgSO4干燥，過濾，得到1g粗甲基-苯并三唑-5-羧酸甲酯，為三個不同的區(qū)域異構(gòu)體，用硅膠分離，以EtOAc/CH3∶7為洗脫劑。中間體32a2-甲基-2H-苯并三唑-5-羧酸甲酯的制備第一個洗脫組分是2-甲基-2H-苯并三唑-5-羧酸甲酯(250mg，22％)。HPLC2.32min。1HNMR(DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，8.02(d，J＝9Hz，1H)，7.93(d，J＝9Hz，1H)，4.55(s，3H)，3.90(s，1H)。中間體32b3-甲基-3H-苯并三唑-5-羧酸甲酯的制備第二個洗脫組分是3-甲基-3H-苯并三唑-5-羧酸甲酯(130mg，12％)。HPLC2.03min。1HNMR(DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，8.13(d，J＝6Hz，1H)，7.93(d，J＝9Hz，1H)，4.39(s，3H)，3.92(s，3H)。中間體32c1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸甲酯的制備第三個洗脫組分是1-甲基-3H-苯并三唑-5-羧酸甲酯(135mg，12％)。HPLC2.03min。1HNMR(DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，8.11(d，J＝9Hz，1H)，7.97(d，J＝9Hz，1H)，4.35(s，3H)，3.90(s，3H)。中間體332-甲基-2H-苯并三唑-5-甲醛用2-甲基-2H-苯并三唑-5-羧酸甲酯(中間體32a)為起點，按照中間體5的方法合成本中間體。HPLC1.88min。1HNMR(DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.65(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，4.57(s，3H)。中間體343-甲基-3H-苯并三唑-5-甲醛用3-甲基-3H-苯并三唑-5-羧酸甲酯(中間體32b)為起點，按照中間體5的方法合成本中間體。HPLC1.49min。1HNMR(DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.54(s，1H)，8.20(d，J＝9Hz，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，4.41(s，3H)。中間體351-甲基-1H-苯并三唑-5-甲醛用1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸甲酯(中間體32c)為起點，按照中間體5的方法合成本中間體。HPLC1.49min。LC-MSM/ZESI1.07min，162.32(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.70(s，1H)，8.05(s，2H)，4.36(s，3H)。中間體365-(4-氨基-3-乙基氨基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮步驟I3-氟-4-硝基芐基醇(Bioorg.Med.Chem.7，1999，2647)30min內(nèi)，向冰冷卻的NaBH4(204mg，5.4mmol)在THF(10mL)中的懸浮液滴加3-氟-4-硝基苯甲酸(500mg，2.7mmol，1eq.)在THF(10mL)中的溶液。然后在30min內(nèi)滴加BF3-Et2O(7.3mmol，2.7eq.)。溶液rt攪拌過夜。滴加1NHCl分解過量的NaBH4。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物溶解在DCM中，用水、鹽水洗滌，有機層用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到425mg3-氟-4-硝基芐基醇(92％產(chǎn)率)。無需進一步提純即可用于下一步。1HNMRδ＝(400MHz，CDCl3)7.97(m，1H)，7.28(m，1H)，7.18(m，1H)，4.75(m，2H)。步驟II3-氟-4-硝基芐基醛將3-氟-4-硝基芐基醇(116mg，0.68mmol，1eq.)溶解在DCM(10mL)中，用MnO2(580mg，6.73mmol，10eq.)處理，懸浮液rt攪拌過夜。用硅藻土濾去MnO2，蒸發(fā)溶劑，得到相應(yīng)的醛，為白色固體(66％產(chǎn)率)。1HNMRδ＝(400MHz，CDCl3)9.98(s，1H，CHO)，8.08(m，1H，ArH)，7.78(m，2H，ArH)。步驟III5-(3-氟-4-硝基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(J.Med.Chem.37，2，1994，322)將3-氟-4-硝基芐基醛(280mg，1.65mmol，1eq.)、噻唑烷二酮(193mg，1.65mmol，1eq.)和β-丙氨酸(95mg，1.1mmol，0.65eq.)在乙酸(5mL)中的混合物于100℃攪拌過夜。將冷卻的反應(yīng)混合物加到水中，攪拌1h。過濾沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，干燥，得到最終的產(chǎn)物，為黃色/橙色固體(77％產(chǎn)率)。1HNMRδ＝(400MHz，(CD3)2CO)8.0(m，1H，ArH)，7.68(m，2H，ArH)，7.53(s，1H，CH＝C)。步驟IV5-(3-乙基氨基-4-硝基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮.將5-(3-氟-4-硝基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(200mg，0.75mmol，1eq.)溶解在DME(6mL)和TEA(208μl，1.5mmol，2eq.)中，加入乙胺的溶液(2eq.)。反應(yīng)混合物在60℃搖動過夜。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物溶解在乙酸乙酯中，用10％氯化銨水溶液洗滌，有機層用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到相應(yīng)的苯胺衍生物，為紅色油。不必進一步提純即可用于下一步。步驟V5-(3-乙基氨基-4-氨基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮向攪拌中的5-(3-乙基氨基-4-硝基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮在THF中的溶液緩慢加入亞硫酸氫鈉(3eq.)的水溶液，然后加入K2CO3水溶液。反應(yīng)混合物回流過夜。真空蒸發(fā)THF，殘留物用乙酸乙酯提取。有機層用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到相應(yīng)的苯胺衍生物，不必進一步提純即可使用。用合適的胺作為親核試劑，如中間體36步驟IV所示，合成以下的中間體。將所得到的3-烷基氨基-4-硝基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮如中間體36步驟V所示進行還原，得到3-烷基氨基-4-氨基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮。是具有聚醚基團作為側(cè)鏈的聚合羧酸鹽骨架。該混合物由20.5kg的波特蘭水泥，61kg的碎石，46kg的砂，和9.03kg的水組成，提供了0.46的水與水泥的比率。分散劑的量在以下表8中列舉。在混凝土混合器中加入一部分的混合水。將分散劑、石塊、水泥和砂加入到混合器中。起動混合器，添加剩余的水。該混合物在大約19rpm的鼓轉(zhuǎn)速下混合5分鐘。首先測量塌落度和空氣。將混合器速率降低到大約4rpm，直到在各取樣時間之前1分鐘。在取樣之前1分鐘，將混合器速率增加到大約19rpm。注意，除了BNS混合物以外的所有混合物含有消泡劑，它是作為SURFYNOLDF-75由AirProducts出售的非硅氧烷專有混合物，以分散劑的0.75wt％添加。表8在表8中的結(jié)果表明，本發(fā)明的低聚分散劑具有與BNS相比改進的塌落度保持性，并且比得上參比聚羧酸鹽，以提供改進的塌落度保持性能。低聚分散劑提供用于分散水泥顆粒，用于干鑄制品，其中低聚分散劑吸附到所要分散的顆粒上，以提供比傳統(tǒng)分散劑，比如β-萘磺酸鹽，磺化蜜胺甲醛縮合物，或木素磺化鈣效率高幾倍的材料，以及提供全范圍(A型到F型)減水能力。還提供了新型低聚分散劑物質(zhì)組合物，它包括組分A、任選的組分B和組分C的反應(yīng)產(chǎn)物其中各組分A獨立是吸附到水泥顆粒上的非聚合、官能結(jié)構(gòu)部分，并且含有由選自磷酸鹽、膦酸鹽、次膦酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、<p>步驟I喹喔啉-6-羰基氯在一個1L三頸燒瓶中，放入喹喔啉-6-羧酸(20.2g)在500mLTHF中的溶液。向該溶液緩慢加入亞硫酰氯(42mL，5eq.)。將反應(yīng)混合物機械攪拌并加熱回流，然后HPLC淬滅，用NH4OH終止反應(yīng)?；亓?h后，已經(jīng)不存在起始材料，減壓除去溶劑，用甲苯驅(qū)趕SOCl23次。將固體懸浮在100mLEtOAc中，過濾，得到23.47g米黃色固體。HPLC1.114min。1HNMR(DMSO-d6)δ9.01-7.40(m，5H)。步驟I喹喔啉-6-甲醛在氬氣下，在一個1L三頸燒瓶中放入喹喔啉-6-羰基氯在600mLDME中的溶液。在-78℃經(jīng)1.5h向該溶液加入三叔丁氧基氫化鋁鋰(1eq.)。在該溫度下保持反應(yīng)5h。加入冰，用AcOEt稀釋反應(yīng)液，用硅藻土過濾。分開兩層，有機層用飽和NaHCO3洗滌，蒸發(fā)溶劑，得到喹喔啉-6-甲醛(73％產(chǎn)率)，為黃色固體。HPLC1.49min。LC-MSM/ZESI0.81min.159.37(M+1)。1HNMR(CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.97(s，2H)，8.61(s，1H)，8.27(q，6Hz，9Hz，2H)。中間體56苯并噻唑-6-甲醛.從苯并噻唑-6-羧酸開始，用中間體55的合成方法，合成該中間體。HPLC1.92min。LC-MSM/ZESI0.97min.164.27(M+1)。1HNMR(CDCl3)δ10.1(s，1H)，9.60(s，1H)，8.60(s，1H)，8.20(m，1H)，8.10(d，1H)。中間體573-甲基-苯并呋喃-5-甲醛用2-乙?；?4-溴苯氧基乙酸乙酯作為起始材料，通過與中間體1相同的路線，得到本中間體。LC-MSM/ZESI1.55min.161.34(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.1(s，1H)，8.21(d，J＝1.5Hz，1H)，7.92(d，J＝1.3Hz，1H)，7.88-7.84(dd，J＝1.6Hz，1H)，7.73-7.71(d，J＝8.5，1H)，2.25(s，3H)。中間體583-溴-苯并呋喃-5-甲醛步驟I2，3-二溴-2，3-二氫苯并呋喃-5-甲醛將中間體1(2g，13.7mmol)溶解在10mLCHCl3中，冷卻到-10℃。向該溶液中加入溴在CHCl3的溶液(1.55eq.，c＝4.162mol/L)。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)為暗色，在1h內(nèi)達到rt。HPLC表明溴已經(jīng)完全加成。減壓除去溶劑和余下的溴，得到微紅色的油(4.1g，90％)，不必進一步提純，用于下一步。HPLC3.43min。步驟II3-溴-1-苯并呋喃-5-甲醛向2，3-二溴-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲醛(4.1g)的干燥乙醇(15mL)溶液加入KOH(2.2eq.)的干燥乙醇(14mL)溶液，在70℃回流1h。冷卻反應(yīng)混合物，用水稀釋，用EtOAc(3×50mL)提取。有機層用水、鹽水洗滌，干燥，真空除去溶劑，殘留物用快速色譜法提純(石油醚/EtOAc99.5∶0.5)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(2.91g，(80％純度)，產(chǎn)率78％)。HPLC3.35min。1HNMR(DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.47(s，1H)，8.14(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6，1H)。中間體593-苯基乙炔基-苯并呋喃-5-甲醛在干燥的燒瓶中將3-溴-1-苯并呋喃-5-甲醛(16，4.4mmol)溶解在無水THF(50mL)中。在氬氣下向該溶液加入二(三苯膦)氯化鈀(II)(160mg，0.2mmol)、TEA(2.81mL，5eq.)、CuI(40mg，0.2mmol)和苯基乙炔(897mg，8.8mmol)。反應(yīng)液在55℃加熱2天。粗產(chǎn)物通過硅藻土過濾，并用硅膠提純，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(7-3)洗脫，得到680mg(產(chǎn)率56％)。HPLC4.71min。1HNMR(DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.64(s，1H)，8.38(s，1H)，7.97(dd，J＝1.5Hz，8.3Hz，，1H)，7.90(d，J＝8.6，1H)，7.65(m，2H)，7.46(m，3H)。中間體603-(5-甲?；?苯并呋喃-3-基)-丙烯酸乙酯在封管中，將3-溴-1-苯并呋喃-5-甲醛(500mg，2.22mmol)溶解在7mLACN中。向該溶液中加入PPh3(1.16g，4.44mmol)、乙酸鈀(II)(500mg，2.2mmol)、Et3N(0.73mL，5.55mmol)，最后加入丙烯酸乙酯(2.41mL，22mmol)。密封反應(yīng)管，120℃加熱1h。在硅藻土上過濾粗產(chǎn)物以除去無機雜質(zhì)，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠色譜提純，用環(huán)己烷-AcOEt95-5到50-50洗脫，得到淡黃色固體(400mg，產(chǎn)率42％)。HPLC3.69min。1HNMR(DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，8.70(s，2H)，7.97(d，J＝9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.82(s，1H)，6.76(d，J＝15Hz，1H)，4.23(q，J＝6Hz，12Hz，2H)，1.28(t，J＝9Hz，3H)。中間體612，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4，6-二羧酸4-叔丁酯6-甲酯步驟I3-氨基-4-羥基-苯甲酸甲酯向一個含有3-硝基-4-羥基苯甲酸甲酯(43g，218mmol)和MeOH(860mL，20體積)的2000mL三頸燒瓶中加入鈀/碳水懸液(2g在10mL水中)。于攪拌下一次加入甲酸銨(68.76g，5eq.)。2-3min后觀察到沉淀，溫度從20℃升高到30℃。用冰浴把反應(yīng)混合物冷卻到20℃，并在此溫度攪拌40min直到反應(yīng)完成(不再呈黃色)。在硅膠塞上過濾反應(yīng)混合物，用MeOH洗滌，濾液真空濃縮，得到綠色油，溶解在乙酸乙酯(400mL)中。有機相用水洗滌2次，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到奶油狀固體31.35g(86％)。LC-MSM/ZESI0.81min，168.37(M+1)。步驟II3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羧酸甲酯*鹽酸鹽在N2下，向一個含3-氨基-4-羥基-苯甲酸甲酯(31.35g，187mmol)和無水DMF(630mL，20體積)的2000mL三頸燒瓶中于RT下一次加入K2CO3(103g，4eq.)，接著一次加入1，2-二溴乙烷(65mL，4eq.)。反應(yīng)混合物在70℃攪拌12h。使溫度冷卻到RT，加入1NHCl至pH＝8，用乙醚(3*200mL)提取。有機相用水(2*200mL)洗滌，MgSO4干燥，濃縮，得到帶固體的棕紅色油，將其溶解于乙醚(450mL)和THF(50mL)中，過濾除去白色固體。向濾液中加入1NHCl，加入乙醚(130mL)，懸浮液RT攪拌5min，過濾，得到27.6g粗產(chǎn)物。水相再用乙酸乙酯提取，又得到6.23g產(chǎn)物。合并的組分(32g)用EtOH(420mL，13體積)重結(jié)晶，過濾，干燥，得到白色粉末(19.47g(16.37g游離堿))，產(chǎn)率＝40％。HPLC1.954min。LC-MSESI1.27min，194.45(M+1)。步驟III2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4，6-二羧酸4-叔丁酯6-甲酯在N2下，向一個含3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羧酸甲酯*鹽酸鹽THF(145mL，10體積)懸浮液500mL三頸燒瓶中于RT下一次加入DIEA(27mL，2.5eq.)，觀察到部分溶解。一次加入Boc酐(16.4g，1.2eq.)，反應(yīng)液65℃攪拌5天。在此期間分幾次小量加入0.2eq.Boc2O和DIEA。真空除去THF，殘留物溶解在150mLDCM中。有機相用飽和NaHCO3然后用鹽水溶液洗滌。MgSO4干燥，過濾后，真空除去揮發(fā)物，殘留物用EtOH(80mL)重結(jié)晶，得到奶油狀結(jié)晶(14.8g，76％)。HPLC4.038min。1HNMR(CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.68(dd，J＝3Hz，9Hz，1H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，4.30(q，J＝3Hz，9Hz，2H)，3.89(m，5H)，1.62(s，9H)。中間體626-甲酰基-2，3-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯按照中間體5所述方法，通過氧化-還原得到本中間體。HPLC3.727min。LC-MSESI1.81min，264.34(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，8.35(s，1H)，7.53(d，J＝6Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，4.31(t，J＝3Hz，，2H)，3.83(t，J＝6Hz，2H)，1.50(s，9H)。中間體636-甲酰基-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯步驟I2，3-二溴-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4，6-二羧酸4-叔丁酯6-甲酯向2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4，6-二羧酸4-叔丁酯6-甲酯(500mg，1.7mmol)在干四氯化碳(20mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(667mg，3.75mmol)和催化量的過氧化苯甲酰。將所得混合物攪拌并用燈泡(100W)加熱回流45min。冷卻混合物，濾去琥珀酰亞胺。濾液蒸發(fā)，得到油(767mg，99％)，用于下一步已經(jīng)足夠純。HPLC3.978min。步驟II苯并[1，4]噁嗪-4，6-二羧酸4-叔丁酯6-甲酯將上個步驟得到的2，3-二溴-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4，6-二羧酸4-叔丁酯6-甲酯(767mg，1.7mmol)在丙酮(14mL)中與NaI(1.27g，8.5mmol)一起RT攪拌2h。除去溶劑，加入EtOAc、水和1M硫代硫酸鈉。分離兩相后，有機相用鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠提純，用CH/EtOAc7∶3洗脫，得到無色油(456mg，92％)。HPLC4.386min。步驟III6-羥基甲基-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯步驟IV6-甲?；?苯并[1，4]噁嗪-4羧酸叔丁酯步驟III和IV按照中間體5合成方法進行。HPLC3.388min。中間體64(6-甲?；?3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)乙酸甲酯步驟I3-氨基-4-羥基苯甲酸甲酯向3-氨基-4-羥基苯甲酸(100g，0.65mmol)的甲醇(1.5L)溶液中于5-10℃攪拌下滴加亞硫酰氯(233g，1.96mmol)，然后在65℃回流16h。蒸餾過量的亞硫酰氯和甲醇，粗產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯(500mL)中。有機相用5％NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌，干燥。真空除去溶劑，得到3-氨基-4-羥基苯甲酸甲酯(105g，95％)。步驟II甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸甲酯攪拌下向3-氨基-4-羥基苯甲酸甲酯(105g，0.62mol)和芐基三乙基氯化銨(142g，0.62mol)在干燥的CHCl3(1.5L)中的混合物中加入NaHCO3(211g，2.5mol)。將反應(yīng)混合物冷卻到-5℃，在相同溫度經(jīng)1.5h加入氯乙酰氯(85g，0.75mol)在干燥CHCl3(350mL)中的溶液。然后將反應(yīng)混合物加熱到55℃，16h。真空蒸發(fā)溶劑，加入水(3L)，過濾固體。將固體產(chǎn)物干燥，用乙醇重結(jié)晶，得到3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸甲酯(108g，83％)。步驟III6-(羥基甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮將3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸甲酯(30g，0.145mol)在干燥CH2Cl2(500mL)中的溶液冷卻到-78℃，經(jīng)45min加入DIBAL-H(51g，0.36mol)，然后在同樣溫度攪拌14h。用1.5NHCl終止反應(yīng)，過濾固體產(chǎn)物，真空干燥，得到6-(羥基甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(18g，69％)。步驟IVTBDMS-6-(羥基甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮向6-(羥基甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(18g，0.10mol)的干燥DMF(250mL)溶液中加入咪唑(13.7g，0.2mol)，在0℃攪拌30min。向上述混合物中分批加入TBDMSiCl(23g，0.15mol)，RT攪拌4h。用水稀釋反應(yīng)混合物，過濾得到的固體，真空干燥，得到TBDMS-6-(羥基甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(24.5g，83％)。步驟V[6-(羥基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲酯于0℃攪拌下，向NaH(0.3g，0.01mol)在干燥DMF(15mL)中的懸浮液中加入TBDMS-6-(羥基甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(2g，0.0068mol)，RT攪拌2h。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，加入氯乙酸甲酯(1g，0.0088mol)，在RT攪拌12h。將反應(yīng)混合物再冷卻到0℃，加入50mL1.5NHCl溶液，RT攪拌12h。反應(yīng)混合物用水(200mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×150mL)提取。合并的有機層用10％NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，干燥，真空蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純(CHCl3/甲醇，99.5∶0.5)，得到[6-(羥基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲酯(1.2g，70％)。步驟VI[6-(甲酰基)-3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲酯將PCC(4.2g，0.019mol)和硅藻土(4g)在干燥CH2Cl2(100mL)中的混合物冷卻到0℃，在N2氣下緩慢加入[6-(羥基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲酯(1.2g，0.0048mol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物RT攪拌2h，通過硅藻土，用CH2Cl2(50mL)洗滌，濃縮，得到粗產(chǎn)物，用硅膠提純，得到1.05g(87％)。LC-MSESI1.15min.250.41(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，4.85(d，J＝9.9Hz，，4H)，3.71(s，3H)。中間體654-丁基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛按照中間體2的合成方法合成本中間體?？偖a(chǎn)率33％。LC-MSESI1.60min，234.35(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.66(d，J＝0.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.7Hz，8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，，1H)，4.77(s，2H)，3.96(t，J＝7.3Hz，1H)，1.671-1.512(m，3H)，1.97-1.27(m，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)。中間體664-芐基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛按照中間體2的合成方法合成本中間體?？偖a(chǎn)率29％。1HNMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，7.58(dd，J＝1.5Hz，7.9Hz，1H)，7.47(d，J＝1.9Hz，1H)，7.40-7.18(m，6H)，5.22(s，2H)，4.95(s，2H)，3.3(d，J＝7.2Hz，1H)。中間體672-氯-5-[1，3]二噁烷-2-基-苯并呋喃步驟I5-[1，3]二噁烷-2-基-苯并呋喃將苯并呋喃-5甲醛(150mg，1.03mmol)、乙二醇(230μl，4eq.)、原甲酸三甲酯(123μl，1.1eq.)和三溴化四丁基銨(49mg，0.1eq.)的混合物在RT攪拌過夜。用TLC可以檢測到一些起始材料。但是，把反應(yīng)混合物倒在飽和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。用快速色譜法提純，用環(huán)己烷/乙酸乙酯20∶0.75洗脫，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率36％(70mg)。(pp79-99)LC-MSM/ZESI1.51min，191.30(M+1)。步驟II2-氯-5-[1，3]二噁烷-2-基-苯并呋喃將5-[1，3]二噁烷-2-基-苯并呋喃(50mg，0.26mmol)溶解在THF(2mL)中，溶液冷卻到-78℃。滴加丁基鋰(180μL，1.1mmol)?；旌衔镌?5℃攪拌30min。然后將反應(yīng)混合物冷卻到-78℃，滴加NCS(39mg，1.1eq.)在1mLTHF中的溶液。-78℃經(jīng)過1.5h后，只能檢測出少量的起始材料。將溫度緩慢上升到室溫過夜。向混合物中加入水和乙酸乙酯，提取水相3次。合并的有機相用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到2-氯-5-[1，3]二噁烷-2-基-苯并呋喃(48.1mg，81％)，用于下一個步驟已足夠純。LC-MSM/ZESI1.77min，225.23(M+1)。中間體683-氨基-苯并[d]異噁唑-5-甲醛Kaiser肟樹脂(Novabiochem01-64-0188)(250mg)用DCM和THF洗滌(3次5min)，加入2mLTHF，接著在r.t.加入300μL叔丁醇鉀(1M在THF中，1.2eq.)。樹脂變成橙色，在Quest210TM中搖動15min。加入2-氟-5-甲?；?芐腈(75mg，2eq.)在1mLTHF中的溶液。反應(yīng)液在55℃加熱12h。用DCM、MeOH、水(2×5min)和MeOH(4×5min)洗滌樹脂，在40℃用氬氣流將樹脂干燥30min，然后切割。這樣干燥的樹脂用TFA/5NHCl4∶1(2.5mL)在55℃處理2h。溶液收集在20mL小瓶中，樹脂用4mLDCM洗滌2次。所收集的級份用GenevacHT4蒸發(fā)到干，得到37mg(92％)純的3-氨基-苯并[d]異噁唑-5-甲醛。HPLC1.47min。LC-MSM/ZESI0.82min，163.26(M+1)。中間體694-哌啶-1-基-喹唑啉-6-羧酸甲酯按照中間體8的合成方法，從4-氯-喹唑啉-6-羧酸甲酯(中間體7)開始，制備該中間體。HPLC1.81min。LC-MSM/ZESI1.78min，272.32(M+1)。中間體704-哌啶-1-基-喹唑啉-6-甲醛按照中間體5的合成方法，從4-哌啶-喹唑啉-6-羧酸甲酯(中間體71)開始，制備該中間體。HPLC1.36min。LC-MSM/ZESI1.40min，242.32(M+1)。中間體713-(5-甲?；?苯并呋喃-3-基)-丙酸乙酯在鈀/碳和氬氣存在下將100mg的3-(5-甲酰基-苯并呋喃-3-基)丙烯酸乙酯(中間體62)溶解在乙酸乙酯中。將氫氣球與它連接，進行氫化12h。過濾除去鈀，蒸發(fā)溶劑，得到純的標(biāo)題化合物(80mg，80％)。HPLC3.53min。LC-MSM/ZESI1.68min，247.25(M+1)。中間體722-甲基-5-[1，3]二噁烷-2-基-苯并呋喃將5-[1，3]二噁烷-2-基-苯并呋喃(50mg，0.26mmol)溶解在THF(2mL)中，溶液冷卻到-78℃。滴加丁基鋰(180μL，1.1eq.)?；旌衔镌?5℃攪拌30min，然后冷卻到-78℃，滴加碘甲烷(18.1μL，1.1eq.)在1mLTHF中的溶液。溫度緩慢上升到室溫過夜。盡管還檢測出一些起始材料，向混合物中加入水和乙酸乙酯，提取水相3次。合并的有機相用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到2-甲基-5-[1，3]二噁烷-2-基-苯并呋喃(41.2mg，70％)，用于下一個步驟已足夠純。LC-MSM/ZESI1.71min，205.34(M+1)。中間體735-[1，3]二噁戊烷-2-基苯并呋喃-2-羧酸甲酯將5-[1，3]二噁烷-2-基苯并呋喃(50mg，0.26mmol)溶解在THF(2mL)中，溶液冷卻到-78℃。滴加丁基鋰(180μL，1.1eq.)?；旌衔镌?5℃攪拌30min。然后將反應(yīng)混合物冷卻到-78℃，滴加氰基甲酸甲酯(23μL，1.1eq.)在1mLTHF中的溶液。在1.5h后，僅能檢測出小量的起始材料，形成了2個主要化合物(預(yù)期的產(chǎn)物/二聚體73∶27)。將溫度緩慢上升到室溫過夜。向混合物加入水和乙酸乙酯，水相提取3次。合并的有機相用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到與二聚體混合的5-[1，3]二噁烷-2-基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(31.9mg，44％)(預(yù)期的產(chǎn)物/二聚體46∶54)?；旌衔镏苯佑糜谙乱徊健C-MSM/ZESI1.54min，249.26(M+1)；1.88min，407.20(M+1，二聚體)。中間體743-溴-2-氟-苯并呋喃-5-甲醛在聚丙烯管中，將苯并呋喃-5-甲醛(100mg，0.68mmol)放入乙醚(1mL)中，加入NBS(158mg，1.3eq.)和多氟化氫吡啶鎓70％(0.850mL)在乙醚(4mL)中的冷(-78℃)溶液。使反應(yīng)液溫?zé)岬绞覝剡^夜。將反應(yīng)混合物傾倒在冰水中，用乙醚提取。醚相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到3-溴-2-氟-苯并呋喃-5-甲醛(141.6mg)。在反相HPLC上提純(溶劑梯度水/CH3CN0.1％TFA)，得到標(biāo)題化合物(62mg，37％)，用于下一個步驟。LC-MSM/ZESI1.56min。HPLC＝3.11min(99.34)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，8.09(d，1H，3J＝1.8Hz)，7.99(dd，1H，3J＝8.4，1.8Hz)，7.38(d，1H，3J＝8.4Hz)，6.87(d，1H，2JH-F＝59Hz)，6.01(d，1H，3JH-F＝15.1Hz)。19FNMR(DMSO-d6)δ-114.80，-114.88。中間體752-氟-5-[1，3]二噁烷-2-基-苯并呋喃將5-[1，3]二噁烷-2-基-苯并呋喃(50mg，0.26mmol)溶解在THF(2mL)中，溶液冷卻到-78℃。滴加丁基鋰(180μL，1.1eq)?；旌衔镌?5℃攪拌30min?；旌衔镌倮涞?78℃，滴加N-氟二苯磺酰胺(91mg，1.1eq)溶解在1mLTHF中的溶液?；旌衔镌?78℃到室溫之間攪拌過夜。加入水和乙酸乙酯，水相提取3次。合并的有機相用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到混合副產(chǎn)物的2-氟-5-[1，3]二噁烷-2-基-苯并呋喃(75mg)。它已經(jīng)足夠純，可以用于下一步。合成了以下的實施例實施例15-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的制備在100mL圓底燒瓶中放入20g噻唑烷、15.6g胡椒醛、7.7gβ-丙氨酸和80mL乙酸。反應(yīng)液100℃攪拌3h，然后緩慢冷到室溫，這時所需的縮合產(chǎn)物結(jié)晶出來。過濾結(jié)晶，用乙酸(rt)和水洗滌，從DME(25mL)重結(jié)晶，得到28g(84％)純5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮。通過以下途徑得到相應(yīng)的鈉鹽將5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮懸浮在THF中，加入1NKOH溶液(1.0eq)。得到澄清的溶液，將其冷凍干燥得到5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的純鉀鹽。HPLC3.48min。LC-MSM/ZESI1.31min，248.12(M-1)。NMR(母體化合物)1HNMR(DMSO-d6)δ12.5(br.s，1H)，7.71(s，1H)，7.06-7.16(m，3H)，6.12(s，2H)。如果最后產(chǎn)物不能從反應(yīng)溶液中結(jié)晶析出，加入少量水，使所需的縮合產(chǎn)物發(fā)生沉淀。從反應(yīng)混合物沉淀的粗產(chǎn)物或者足夠純，或者從合適的溶劑(如DME、甲醇、EtOAc)重結(jié)晶，或者用快速色譜法提純，用EtOAc、環(huán)己烷混合物作為洗脫液?；蛘?，最后的產(chǎn)物可按照以下方案用平行方式合成在平行合成儀Quest210TM中放入相應(yīng)的醛，加入哌啶(17.9mg/管)和2，4-噻唑烷二酮(49.2mg/管)在DME(2mL/管)中的混合物。反應(yīng)液在120℃攪拌3h，然后振動下冷到室溫，加入2mL水。通過下支管過濾出沉淀的化合物。留下的澄清溶液體積減小，然后加入水。過濾出這樣形成的固體，用小量DME洗滌，得到純的縮合產(chǎn)物。實施例25-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-2-硫代-1，3-噻唑烷-4-酮的制備在24mL小瓶中放入1g市售繞丹寧、1.3g胡椒醛和0.5mLTEA在10mLDME中的溶液。反應(yīng)液在120℃攪拌5h，然后冷到室溫，這時最后的產(chǎn)物沉淀出來。過濾固體，用DME洗滌，得到1.6g(80％)橙色粉末。LC-MSM/ZESI1.46min，266.00(M+1)。NMR(母體化合物)1HNMR(DMSO-d6)δ13.75(br.s，1H)，7.58(s，1H)，7.08-7.18(m，3H)，6.14(s，2H)。實施例35-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-4-二酮的制備按照實施例1的方法，從2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-甲醛和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC2.58min。LC-MSM/ZESI1.32min，262.16(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.52(br.s，1H)，7.68(s，1H)，7.09(dd，2H，J＝1.9，7.1)，7.00(d，1H，J＝9.0Hz)，4.36-4.22(m，4H)。實施例45-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-4-二酮的制備按照實施例1列舉的一般方法，從2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲醛和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.27min。LC-MSM/ZESI1.37min，246.18(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.80(br.s，1H)，7.37(s，1H)，7.25(d，1H，J＝8.3)，7.21(s，1H)，6.80(d，1H，J＝8.3Hz)，4.54(t，2H，J＝8.85)，3.19(t，2H，J＝8.85)。實施例55-[(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的制備按照實施例1列舉的一般方法，從7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲醛和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.57min。LC-MSM/ZESI1.30min，278.07(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.63(br.s，1H)，7.78(s，1H)，7.65(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(dd，2H，J＝0.8，7.6)。實施例65-[(9，10-二氧代-9，10-二氫蒽-2-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的制備按照實施例1列舉的一般方法，從(9，10-二氧代-9，10二氫蒽-2-基)甲醛和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC4.12min。LC-MSM/ZESI1.50min，334.09(M-1)。實施例7:5-[(2,2二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的制備按照實施例1列舉的一般方法，從(2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲醛和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.85min。LC-MSM/ZESI3.15min，284.11(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.63(br.s，1H)，7.78(s，1H)，7.65(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(dd，2H，J＝0.8，7.6)。實施例85-(1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的制備按照實施例1列舉的一般方法，從1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲醛(中間體4)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC2.89min。LC-MSM/ZESI1.20min，246.20(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.60(br.s，1H)，7.80(s，1H)，7.56-7.42(m，2H)，5.03(s，4H)。實施例95-(1-苯并呋喃-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的制備按照實施例1列舉的一般方法，從1-苯并呋喃-5-甲醛(中間體1)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.54min。LC-MSM/ZESI1.47min，244.20(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s，1H)，8.10(d，1H，J＝2.2Hz)，7.92(s，2H)，7.74(d，1H，J＝8.6Hz)，7.57(d，1H，J＝8.6Hz)，7.07(s，1H)。實施例105-[(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的制備按照實施例1列舉的一般方法，從[(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-甲醛(中間體2)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC2.79min。LC-MSM/ZESI1.19min，289.22(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s，1H)，7.81(s，1H)，7.41(s，1H)，7.13-7.26(d，2H)，2.99(s，3H)。實施例115-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-4-酮的制備按照實施例1列舉的一般方法，從1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛和2-亞氨基-1，3-噻唑烷-4-酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC2.29min。LC-MSM/ZESI1.21min，247.25(M-1)。實施例125-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮的制備按照實施例1列舉的一般方法，從喹啉-6-甲醛(中間體5)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC1.445min。LC-MSM/ZESI1.17min，257.21(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.88(d，J＝6Hz，1H)，8.40(d，J＝9Hz，1H)，8.07-7.90(m，3H)，7.55(q，J＝6Hz，9Hz，，1H)，7.45(s，1H)。實施例135-喹啉-6-基亞甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮的制備按照實施例1列舉的一般方法，從喹啉-6-甲醛(中間體5)和繞丹寧開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC2.05min。LC-MSM/ZESI1.25min，273.14(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ14.00(br.s，1H)，8.97(d，J＝2.3，1H)，8.23(d，J-9Hz，1H)，8.10(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.61(q，J＝3Hz，9Hz，1H)。實施例142-亞氨基-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮的制備按照實施例1列舉的一般方法，從喹啉-6-甲醛(中間體5)和2-亞氨基-1，3-噻唑烷-4-酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC1.16min。LC-MSM/ZESI1.10min，256.18(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s，1H)，8.84(s，1H)，8.37(d，J＝6Hz，1H)，8.02-7.86(m，3H)，7.52(q，J＝6Hz，9Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.02(b.s，1H)。實施例155-(3-甲基-苯并[d]異噁唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-24-二酮的制備按照實施例1列舉的一般方法，從3-甲基-苯并噁唑-5-甲醛(中間體6)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC2.99min。LC-MSM/ZESI1.30min，259.17(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s，1H)，8.08(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(s，2H)，2.59(s，3H)。實施例165-(4-苯基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮的制備按照實施例1列舉的一般方法，從4-苯基-喹唑啉-6-甲醛(中間體13)和1，3-噻唑烷2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.45min。LC-MSM/ZESI1.25min，334.15(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.74(br.s，1H)，9.43(s，1H)，8.24(m，2H)，8.00-7.86(m，2H)，7.72-7.66(m，5H)。實施例175-(4-二甲基氨基-喹喔啉-6-基亞甲基)-喹唑啉-2，4-二酮的制備按照實施例1列舉的一般方法，從4-二甲基氨基-喹唑啉-6-甲醛(中間體14)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC1.47min。LC-MSM/ZESI1.26min，301.26(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.54(s，1H)，8.16-7.95(m，3H)，7.13-7.26(d，2H)，3.63(s，6H)。以下實施例按照實施例1和17所述，從中間體15至31和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始合成。與抗抑郁劑氟西汀、帕羅西汀和舍曲林(sertraline)相同，本發(fā)明的化合物具有潛在阻斷再吸收腦神經(jīng)傳遞素血清素的能力。從而它們可用于治療通常通過給藥選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)抗抑郁劑而治療的疾病，如抑郁癥(包括但不限于重郁癥、兒童抑郁癥和精神抑郁癥)、焦慮癥、恐慌癥、創(chuàng)傷后壓力癥、經(jīng)前焦躁癥(也稱為經(jīng)前綜合癥)、注意力不足紊亂癥(過動及非過動)、強迫癥(包括但不限于拔毛癥)、強迫神經(jīng)癥(包括但不限于孤獨癥)、社交焦慮癥、一般性焦慮癥、肥胖癥、飲食失調(diào)癥如厭食癥和暴食癥、血管收縮癥、可卡因和酒精中毒、性功能障礙(包括但不限于早泄)、失禁(包括但不限于大便失禁、急迫性尿失禁、滿溢性尿失禁、被動性尿失禁、逆流性尿失禁、應(yīng)力性尿失禁、排尿失禁和尿失禁)、疼痛(包括但不限于偏頭痛、慢性背痛、幻肢痛、神經(jīng)痛如糖尿病性神經(jīng)病和皰疹性神經(jīng)病)及相關(guān)疾病。此外，本發(fā)明的化合物對大腦5HT1A血清素受體有強大的親合力及拮抗活性。使用藥物混合物(例如氟西汀和心得樂)的最近臨床實驗表明對治療組合的SSRI活性和5HT1A拮抗性的抗抑郁功效的更快速發(fā)作(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas等人，1996；M.B.Tome等人，1997)。因此，本發(fā)明的化合物對于治療抑郁癥是極有趣和有用的。實施例351-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)喹唑啉-4-基]-哌啶-4-羧酸將50mg1-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]喹唑啉-4-基}哌啶-4-羧酸乙酯(實施例26)溶解在2mLTHF/水(1/1)的溶液中。加入幾滴5NNaOH，將反應(yīng)液在rt攪拌12h。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑，在乙醚中沉淀出標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體(40mg，82％)。HPLC1.43min。LC-MSM/ZESI1.15min，385，20(M+1)。實施例361-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)喹唑啉-4-基]-哌啶-3-羧酸按照實施例35列舉的一般方法，得到標(biāo)題化合物。HPLC1.50min。LC-MSM/ZESI1.10min，385.40(M+1)。實施例371-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-羧酸將10mg1-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]喹唑啉-4-基}-L-脯氨酸叔丁酯(實施例27)在25％(TFA/DCM)溶液中rt攪拌12h。真空蒸發(fā)溶劑，在乙醚中沉淀出純的1-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-羧酸(7mg，81％)。HPLC1.43min。LC-MSM/ZESI1.10min，371.30(M+1)。實施例385-(4-甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從4-甲基氨基-喹唑啉-6-甲醛(中間體11)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC1.43min。LC-MSM/ZESI1.03min，287.19(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.97(b.s，1H)，8.53(b.s，2H)，8.37(s，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.76(s，2H)，3.03(s，3H)。實施例395-(4-甲氧基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從4-甲氧基-喹唑啉-6-甲醛(中間體10)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC2.57min。LC-MSM/ZESI1.12min，288.20(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.74(br.s，1H)，8.86(s，1H)，8.32(s，1H)，8.11(m，1H)，8.03-7.98(m，2H)，4.18(s，3H)。實施例402-亞氨基-5-(4-甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮的制備按照實施例1列舉的一般方法，從4-甲基氨基-喹唑啉-6-甲醛(中間體11)和2-亞氨基-1，3-噻唑烷-4-酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC2.43min。LC-MSM/ZESI1.07min，286.14(M+1)。實施例412-亞氨基-5-(4-哌啶-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮按照實施例1列舉的一般方法，從4-哌啶-喹唑啉-6-甲醛(中間體72)和2-亞氨基1，3-噻唑烷-4-酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC1.78min。LC-MSM/ZESI1.40min，340.26(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.18(s，1H)，8.16(d，J＝6Hz，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，7.80(s，1H)，4.09(s，4H)，1.80(s，6H)。實施例422-亞氨基-5-(4-二甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮按照實施例1列舉的一般方法，從4-哌啶-喹唑啉-6-甲醛(中間體14)和2-亞氨基-1，3-噻唑烷-4-酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC1.32min。LC-MSM/ZESI1.54min，300.23(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.543s，1H)，8.16(d，J＝9Hz，1H)，7.87(t，J＝9Hz，2H)，3.65(s，6H)。實施例435-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從2-甲基-2H-苯并三唑-5-甲醛(中間體33)和噻唑烷二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC2.68min.1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s，1H)，7.98(s，1H)，7.92(d，J＝9Hz，1H)，7.62(d，J＝6Hz，1H)，7.43(s，1H)，4.48(s，3H)。實施例445-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從3-甲基-3H-苯并三唑-5-甲醛(中間體34)和噻唑烷二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC2.35min。LC-MSM/ZESI1.22min，259.23(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s，1H)，8.17(d，J＝9Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.62(d，J＝6Hz，1H)，7.73(s，1H)，4.33(s，3H)。實施例455-(3-乙基-3H-苯并咪唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮將5-(4-氨基-3-乙基氨基-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(50mg，0.19mmol)(中間體36)溶解在甲酸(5mL)中，溶液在100℃攪拌過夜。真空蒸發(fā)甲酸。粗產(chǎn)物用硅膠柱提純，得到標(biāo)題化合物(35mg，63％)。HPLC1.71min。LC-MSM/ZESI0.82min，274.21(M+1)。以下實施例按照實施例45所述，從中間體37至54和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始合成。實施例645-喹喔啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從喹喔啉-6-甲醛(中間體55)和噻唑烷二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC2.48min。LC-MSM/ZESI1.01min，256.20(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s.1H)，8.93(d，J＝9Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，1H)，8.03(d，J＝9Hz，1H)，7.51(s，1H)。實施例655-喹喔啉-6-基亞甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮按照實施例1列舉的一般方法，從喹喔啉-6-甲醛(中間體55)和繞丹寧開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.10min。LC-MSM/ZESI1.17min，272.13(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.00(br.s.1H)，9.02(s，2H)，8.31(s，1H)，8.21(d，J＝9Hz，1H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，7.90(s，1H)。實施例662-亞氨基-5-喹喔啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮按照實施例1列舉的一般方法，從喹喔啉-6-甲醛(中間體55)和2-亞氨基-1，3-噻唑烷-4-酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC1.97min。LC-MSM/ZESI1.02min，255.19(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.57-9.30(b.d.J＝81Hz，2H)，9.00(s，2H)，8.26-8.07(m，3H)，7.84(s，1H)。實施例675-苯并噻唑-6-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從喹喔啉-6-甲醛(中間體56)和噻唑烷二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC2.85min。LC-MSM/ZESI1.06min，261.11(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s.1H)，9.39(s，2H)，8.27(s，1H)，8.11(d，J＝9Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)，7.42(s，1H)。實施例685-(3-甲基苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從3-甲基苯并呋喃-5-甲醛(中間體57)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC1.47min。LC-MSM/ZESI1.15min，257.21(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.50(br.s.1H)，8.87(d，J＝6Hz，1H)，8.38(d，J＝9，1H)，8.07(t，J＝12Hz，2H)，7.92(d，J＝9Hz，1H)，7.53(q，J＝6Hz，12Hz，1H)，7.45(s，1H)。實施例695-(2-溴-3-甲基苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮0℃在一個25mL的三頸燒瓶中，放入5-(3-甲基苯并呋喃-5-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮(100mg，0.39mmol)(實施例68)和溴(20μL，1eq)在2mLAcOH中使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。RT2h后再加入一當(dāng)量溴。3h后過濾反應(yīng)物，得到黃色產(chǎn)物，為標(biāo)題化合物(87mg，66％)。LC-MSM/ZESI1.69min，339.8(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.50(br.s.1H)，7.93(s，1H)，7.82(s，1H)，7.72(d，J＝6Hz，1H)，7.54(d，J＝6Hz，1H)，2.20(s，3H)。實施例705-(3-溴-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從3-溴-苯并呋喃-5-甲醛(中間體58)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.92min。LC-MSM/ZESI1.57min，325.17(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.60(br.s.1H)，8.42(s，1H)，8.00(s，1H)，7.85(d，J＝23Hz，1H)，7.76(d，J＝23Hz，1H)。實施例713-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸乙酯按照實施例1列舉的一般方法，從3-(甲?；?苯并呋喃-3-基)-丙烯酸乙酯(中間體60)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC4.00min。LC-MSM/ZESI1.60min，342.20(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.50(br.s.1H)，8.63(s，1H)，8.42(s，1H)，8.08(s，1H)，7.83(m，2H)，7.62(s，1H)，4.22(q，J＝6Hz，9Hz，2H)。實施例723-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸將3-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸乙酯(205mg，0.6mmol)(實施例71)溶解在THF/水4∶2中。攪拌下向該溶液加入81mg(4eq)LiOH.H2O。反應(yīng)液攪拌15h，蒸去溶劑，殘留物用乙醚沉淀。固體用1NHCl洗滌，干燥，得到170mg(90％)純的3-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸。HPLC3.25min。LC-MSM/ZESI1.01min，314.11(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，8.03(s，1H)，7.58(dd，J＝9Hz，33Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.25(d，J＝18Hz，1H)，7.07(s，1H)。實施例735-[3-(3-氧代-3-哌啶-1-基-丙烯基)-苯并呋喃-5-基亞甲基]-噻唑烷-2，4-二酮將180mg(0.57mmol)3-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸(實施例72)懸浮在THF(25mL)中。向懸浮液中加入DIEA(2eq)和哌啶(3eq)。攪拌下加入PyBOP(1.5eq)。30min后反應(yīng)混合物變得澄清。再1h后形成沉淀。反應(yīng)液攪拌過夜。過濾出沉淀并用THF和1NHCl洗滌，得到高純度的標(biāo)題產(chǎn)物。HPLC3.91min。LC-MSM/ZESI1.58min，383.22(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.19(s，1H)，7.71-7.51(m，4H)，7.23(d，J＝15，1H)，3.73(d，J＝48Hz，2H)，1.51(d，J＝36Hz，3H)。按照實施例73的合成方法合成以下的酰胺。<tablesid="table10"num="010"><tablewidth="733">實施例起始材料胺化合物名稱質(zhì)量(M+1)74脯氨酸甲酯1-((3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-丙-2-烯?；?脯氨酸甲酯427.1575D-脯氨酸甲酯1-((3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-丙-2-烯?；?-D-脯氨酸甲酯413.1576吡咯烷(5-({3-[(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙-1-烯-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮369.5277嗎啉5-({3-[3-嗎啉-4-基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮385.0778L-脯氨酸甲酯1-(3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-丙-2-烯酰427.13</table></tables>中間體55喹喔啉-6-甲醛HPLC3.97min。LC-MSM/ZESI2.87min，346.15(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s.1H)，7.92(d，J＝6Hz，3H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.53(d，J＝9Hz，1H)，4.03(q，J＝9Hz，15Hz，2H)，2.94(t，J＝9Hz，2H)，2.73(t，J＝6Hz，2H)，1.14(t，J＝6Hz)。實施例933-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙酸按照實施例72所述的標(biāo)準(zhǔn)皂化方法，用實施例92為起始原料，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.09min。LC-MSM/ZESI1.19min，316.14(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s.1H)，12.22(s，1H)，7，93(d，J＝12Hz，3H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)，7.54(d，J＝9Hz，1H)，2.91(t，J＝9Hz，2H)，2.65(t，J＝6Hz，2H)。實施例945-[3-(3-氧代-3-哌啶-1-基-丙基)-苯并呋喃-5-基亞甲基]-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例73所述的合成方法，用實施例93為原料，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.783min。LC-MSM/ZESI1.46min，383.22(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.66(br.s，1H)，8.06(s，3H)，8.10(s，1H)，7.79(s，1H)，3.50-1.60(m，14H)。實施例956-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯按照實施例1列舉的一般方法，從6-甲?；?2，3-二氫苯并噁嗪-4-羧酸叔丁酯(中間體62)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC2.52min。LC-MSM/ZESImin，261.21(M-Boc-1)。實施例965-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮將100mg6-甲?；?2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯(中間體62)用TFA/DCM25％處理2h。將溶劑蒸發(fā)至干，留下的粗產(chǎn)物無需進一步純化，用來進行實施例1中所述的Knoevenagel反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。HPLC2.56min。LC-MSM/ZESI1.14min，261.24(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s.1H)，7，57(s，1H)，6.78(s，3H)，4.17(t，J＝3Hz，2H)，3.28(t，J＝6Hz，2H)。實施例975-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮在DIEA(2eq.)存在下，在4mLTHF中，用苯甲酰氯(156μL，10eq.)將5-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(實施例96)(35mg，0.13mmol)處理3h。水解過量的苯甲酰氯，加入EtOAc，有機層用NaHCO3和鹽水洗滌。粗產(chǎn)物在硅膠上提純，用EtOAc/cHex3∶7洗脫，得到14mg(35％)標(biāo)題產(chǎn)物。HPLC4.57min。LC-MSM/ZESI2.11min，364.91(M-1)。用實施例97中描述的相同方法合成以下實施例。實施例985-(4-乙?；?3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮產(chǎn)率＝43mg(95％)。HPLC2.65min。LC-MSM/ZESI1.12min，305.24(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s.1H)，8.30(bs，1H)，7.71(s，1H)，7.35(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，4.33(t，J＝6Hz，2H)，4.00(t，J＝6Hz，2H)。實施例996-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯按照實施例1列舉的一般方法，從6-甲?；?苯并[1，4]-噁嗪-4-羧酸叔丁酯(中間體63)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC4.23min。LC-MSM/ZESI1.82min，359.16(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.50(br.s.1H)，7.63(d，J＝3，2H)，7.31(d，J＝3Hz，1H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)，6.30(s，2H)。實施例100[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基]乙酸甲酯按照實施例1列舉的一般方法，從(6-甲酰基-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]-噁嗪-4-基)乙酸甲酯(中間體64)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC2.83min。LC-MSM/ZESI1.20min，347.25(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s.1H)，7.76(s，1H)，7.36(s，1H)，7.20(m，2H)，4.82(d，J＝15Hz，4H)，3.71(s，3H)。實施例101N-芐基-2-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-乙酰胺如實施例74所述，用2eq.LiOH將[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基]乙酸甲酯(195mg，0.56mmol)(實施例100)皂化，得到[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基]乙酸。將這樣得到的酸(50mg，0.15mmol)溶解在THF中。攪拌下加入HOBt(32mg，1.5eq.)、EDC(43mg，1.5eq.)和芐基胺(25mg，1.5eq.)。反應(yīng)混合物在rt攪拌15h。加入EtOAc，有機相用1NHCl、NaHCO3、鹽水各洗滌3次。蒸發(fā)溶劑后，粗殘留物在硅膠上提純，用DCM/EtOAc作洗脫液，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末(35mg，54％)。HPLC3.06min。LC-MSM/ZESI1.27min，424.21(M+1)。實施例1025-(4-丁基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從4-丁基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]-噁嗪-6-甲醛(中間體65)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.76min。LC-MSM/ZESI1.49min，331.23(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s.1H)，7.85(s，1H)，7.43(s，1H)，7.24(d，J＝6Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.91(t，J＝3Hz，2H)，1.57(m，2H)，1.36(m，2H)，0.91(t，J＝9Hz，3H)。實施例1035-(4-芐基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從4-芐基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]-噁嗪-6-甲醛(中間體66)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.67min。LC-MSM/ZESI1.46min，365.17(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s.1H)，7.68(s，1H)，7.38-7.22(m，8H)，5.24(m，2H)，4.97(s，2H)。實施例1045-(2-氯-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從2-氯-5-[1，3]-二噁烷-2-基-苯并呋喃(中間體67)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.84min。LC-MSM/ZESI1.62min，278.12(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.79-7.75(m，2H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.52(d，J＝9Hz，1H)，7.09(s，1H)。實施例1055-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從3-氨基-苯并異噁唑-5-甲醛(中間體68)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC2.45min。LC-MSM/ZESI0.97min，260.17(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.60(br.s，1H)，8.01(s，1H)，7.85(s，1H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)，6.67(s，1H)。實施例1065-(3-苯基乙炔基-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從3-苯基乙炔基-苯并呋喃-5-甲醛(中間體59)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC4.82min。LC-MSM/ZESI2.02min，344.18(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s.1H)，8.49(s，1H)，7.92(s，1H)，7.7.2(d，J＝9Hz，1H)，7.62(m，3H)，7.45(m，4H)。實施例1075-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從2，1，3-苯并噻二唑-5-甲醛和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.03min。LC-MSM/ZESI1.14min，262.11(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s.1H)，8.11(m，2H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.47(s，1H)。實施例1085-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從2，1，3-苯并噁二唑-5-甲醛和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.02min。LC-MSM/ZESI1.17min，246.17(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s.1H)，8.07(m，2H)，7.82(d，J＝9Hz，1H)，7.40(s，1H)。實施例1095-(2-甲基-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從2-甲基-5-[1，3]-二噁烷-2-基-苯并呋喃(中間體72)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，在反相HPLC(溶劑梯度H2O/CH3CN0.1％TFA)提純后，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.65min，90.75％。LC-MSM/ZESI1.65min，258.21(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.45(s1，1H)，7.88(s，1H)，7.77(d，J＝1.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(dd，1H，J＝8.6Hz，1.5Hz)，6.69(s，1H)，2.37(s，3H)。實施例1105-(2-羧甲基-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從5-[1，3]-二噁烷-2-基-苯并呋喃-2羧酸甲酯(中間體73)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，在反相HPLC(溶劑梯度H2O/CH3CN0.1％TFA)提純后，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.32min。LC-MSM/ZESI1.51min，302.19(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.52(s1，1H)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，7.82(m，3H)，7.69(dd，1H，J＝8.6，1.5Hz)，3.90(s，3H)實施例1115-(3-溴-2-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從3-溴-2-氟-苯并呋喃-5-甲醛(中間體74)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，在反相HPLC(溶劑梯度H2O/CH3CN0.1％TFA)提純后，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.66min。LC-MSM/ZESI1.56min，343.09(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.82(s1，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)，7.88(dd，1H，J＝8.5，1.8Hz)，7.55(d，1H，J＝8.5Hz)，7.03(d，1H，2JF＝59.5Hz)，6.20(d，1H，3JF＝15.3Hz)。19FNMR(DMSO-d6)δ-114.66。實施例1125-(2-氟-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮按照實施例1列舉的一般方法，從2-氟-5-[1，3]二噁烷-2-基-苯并呋喃(中間體75)和1，3-噻唑烷-2，4-二酮開始，在反相HPLC(溶劑梯度H2O/CH3CN0.1％TFA)提純后，得到標(biāo)題化合物。HPLC3.67min.，99.47％。LC-MSM/ZESI1.51min，262.14(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.04(s1，1H)，7.89(d，J＝1.5Hz，1H)，7.83(d，1H，J＝1.5Hz)，7.73(d，1H，J＝8.6Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.6，1.5Hz)，6.47(d，1H，3JF＝6.4Hz)。19FNMR(DMSO-d6)δ-111.28，-112.18.實施例113藥物制劑的制備以下的制劑實施例舉例說明本發(fā)明代表性的藥物組合物，但本發(fā)明不受此限制。制劑1片劑將式(I)化合物以干粉與干明膠粘合劑以大約1∶2的重量比混合。加入小量硬脂酸鎂作為潤滑劑。在壓片機中將混合物制成240-270mg片劑(每片80-90mg活性成分)。制劑2膠囊將式(I)化合物以干粉與淀粉稀釋劑以大約1∶1的重量比混合。將混合物充填入250mg膠囊(每個膠囊125mg活性唑烷酮化合物)。制劑3液體將式(I)化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黃原膠(4mg)混合，通過No.10美國篩，然后與先前制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(11∶89，50mg)的水溶液混合。將苯甲酸鈉(10mg)、調(diào)味劑和色料用水稀釋，于攪拌下加入。然后加入足量水，使總體積達到5mL。制劑4片劑將式(I)化合物以干粉與干明膠粘合劑以大約1∶2的重量比混合。加入小量硬脂酸鎂作為潤滑劑。在壓片機中將混合物制成450-900mg片劑(每片150-300mg活性唑烷酮化合物)。制劑5注射劑將式(I)化合物溶解在緩沖的滅菌鹽水可注射水性介質(zhì)中，達到大約5mg/mL的濃度。實施例114生物學(xué)試驗用本發(fā)明化合物進行以下試驗a)高通量PI3K脂質(zhì)激酶測試(結(jié)合試驗)本試驗將閃爍親近測定技術(shù)(SPA，Amersham)與新霉素(一種多陽離子抗生素)以高親和性和特異性與磷脂結(jié)合的能力組合起來。閃爍親近測定法基于弱發(fā)射同位素(如3H、125I、33P)的性質(zhì)。用新霉素包衣的SPA珠在同一個孔中與重組PI3K和放射性ATP一起培育后，通過特異性結(jié)合于新霉素捕獲SPA珠上的放射性磷脂，可檢測磷酸化的脂質(zhì)底物。向含有5μL受試式(I)化合物(溶解在6％DMSO中；受試化合物的濃度為100，30，10，3，1，0.3，0.1，0.03，0.01，0.001μM的試驗化合物)的384孔MTP中，加入以下試驗組分(1)5μL(58ng)重組的人GST-PI3Kγ(在Hepes40mM(pH7.4)，DTT1mM和乙二醇5％中))(2)10μL脂質(zhì)微泡體和(3)10μL激酶緩沖液([33P]γ-ATP45μM/60nCi，MgCl230mM，DTT1mM，β-磷酸甘油1mM，Na3VO4100μM，膽酸鈉0.3％，在Hepes40mM(pH7.4中))。在溫和攪動下rt培育180min后，加入在含ATP10mM和MEDTA5mM的PBS中含有100μg新霉素-包衣的PVTSPA珠的溶液60μL終止反應(yīng)。在溫和攪動進一步rt培育60min，使得磷脂結(jié)合在新霉素-SPA珠上。1500xg沉淀新霉素包衣的PVTSPA珠5min后，在WallacMicroBetaTM平板計數(shù)器中閃爍計數(shù)，定量測定放射性PtdIns(3)P。指示PI3Kγ數(shù)值是IC50，即為達到所述靶標(biāo)50％抑制所需的量。所述的數(shù)值表明，本發(fā)明唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物對于PI3Kγ具有相當(dāng)?shù)男ЯΑＫ囼灥氖?I)化合物對于PI3Kγ顯示出低于2μM，更佳為·1μM的抑制(IC50)。表1列出了試驗化合物41、61、66、73、103、107和110的抑制活性的例子。權(quán)利要求1.式(I)化合物及其幾何異構(gòu)體、其作為對映體和非對映體及其外消旋形式的光學(xué)活性形式、以及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性衍生物在制備預(yù)防和/或治療自免疫失調(diào)和/或炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細菌或病毒感染、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植物排斥或肺部損傷的藥物中的用途，式(I)中A是5-8元雜環(huán)或碳環(huán)，其中所述碳環(huán)可與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基稠合；X是S、O或NH；Y1和Y2各自獨立地為S、O或-NH；Z是S或O；R1是H、CN、羧基、?；?、C1-C6-烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、C1-C6-烷基羧基、C1-C6-烷基酰氧基、C1-C6-烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、?；被?、C1-C6-烷基?；被?、脲基、C1-C6-烷基脲基、氨基、C1-C6-烷基氨基、銨、磺酰氧基、C1-C6-烷基磺酰氧基、磺?；?、C1-C6-烷基磺?；喕酋；?、C1-C6-烷基亞磺?；?、硫烷基、C1-C6-烷基硫烷基、磺?；被?、C1-C6-烷基磺?；被虬被姿狨?；R2選自H、鹵素、?；?、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基羧基、C1-C6-烷基?；?、C1-C6-烷基烷氧基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基酰氧基、C1-C6-烷基酰基氨基、C1-C6-烷基脲基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺?；1-C6-烷基磺?；被蓟?、芳基、C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、C1-C6-烷基芳基、C2-C6-烯基芳基、C2-C6-炔基芳基、羧基、氰基、羥基、C1-C6-烷氧基、硝基、?；被㈦寤?、C1-C6-烷基氨基甲酸酯、磺?；被⒘蛲榛?、或磺?；籲是0、1或2；條件是排除以下的化合物其中R1是低級烷基或芳烷基，R2是H或鹵素。2.如權(quán)利要求1所述的化合物的用途，其中，所述的疾病選自多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、炎性腸道疾病、肺部炎癥、血栓形成或腦感染/炎癥如腦膜炎或腦炎。3.如權(quán)利要求1所述的化合物的用途，其中，所述的疾病選自阿爾茨海默氏疾病、亨廷頓氏疾病、CNS創(chuàng)傷、中風(fēng)或局部缺血性疾病。4.如權(quán)利要求1所述的化合物的用途，其中，所述的疾病選自動脈硬化、心臟肥大、心肌細胞功能不全、高血壓或血管收縮。5.如權(quán)利要求1所述的化合物的用途，其中，所述的疾病選自慢性阻塞性肺部疾病、過敏性休克纖維變性、牛皮癬、變態(tài)反應(yīng)性疾病、哮喘、中風(fēng)或局部缺血性病況、局部缺血-再灌注、血小板聚集/活化、骨骼肌萎縮/肥大、癌組織中白細胞聚集、胰腺炎、多器官衰竭、血管生成、侵襲性轉(zhuǎn)移特別是黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、急性和慢性細菌和病毒感染、膿毒癥、移植物排斥、腎小球硬化癥、腎小球腎炎、進行性腎纖維化、肺部或普通肺氣道炎癥中內(nèi)皮和上皮損傷。6.前述任一項權(quán)利要求所述的用途，其中，Y1和Y2都是氧。7.前述任一項權(quán)利要求所述的用途，其中，n是1或2，R1和R2都是H。8.前述任一項權(quán)利要求所述的化合物的用途，其中，X是S，Y1和Y2都是0，R1和R2如上定義，n是0。9.前述任一項權(quán)利要求所述的用途，其中，噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物具有式(Ia)所示結(jié)構(gòu)其中Y1、R1、R2、Z和n如上定義；V和W各自獨立地是O、S或-NR3，其中R3是H或C1-C6-烷基；G是C1-C5亞烷基或C1-C5亞烯基；o和m各自獨立地是0或1；q是0-4的整數(shù)。10.如權(quán)利要求9所述的用途，其中，噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物具有式(Ib)所示結(jié)構(gòu)其中Y1、R1、R2、V、Z、W、m、n、o、q如上定義，p是1-4的整數(shù)。11.如權(quán)利要求9或10的任何一項所述的用途，其中，噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物具有式(Ic)所示結(jié)構(gòu)其中W以及R1和Y1如上定義。12.如權(quán)利要求9或10中任一項所述的用途，其中，噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物具有式(Id)所示結(jié)構(gòu)其中R1、R2、Z和n如上定義，o是0或1，p是1-4的整數(shù)，q是0-4的整數(shù)。13.如權(quán)利要求9、10或12的任何一項所述的化合物的用途，其中，Z是0，m是0，n是1，p是1或2，q是1，R1和R2各如上定義。14.如權(quán)利要求9、10或12中任一項所述的化合物的用途，其中，m是1，n是0，p是1或2，q是0，R1和R2各如上定義。15.如權(quán)利要求9、10、12-14中任一項所述的用途，其中，m是0，n是1，p是1或2，q是0，R1和R2各如權(quán)利要求1所定義。16.如權(quán)利要求9、10、12-14的任何一項所述的用途，其中R1是鹵素或氫。17.如權(quán)利要求1-16中任一項所述的的用途，用于調(diào)節(jié)特別是抑制PI3激酶活性。18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述的PI3激酶是PI3激酶γ。19.式(II-a)所示的噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物其中A選自間二氧雜環(huán)戊烯、二噁英、二氫呋喃、(二氫)呋喃基、(二氫)噁嗪基、吡啶基、異噁唑基、噁唑基、(二氫)萘基、嘧啶基、三唑基、咪唑基、哌嗪基、噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基；R2選自H、鹵素、?；?、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基羧基、C1-C6-烷基?；?、C1-C6-烷基烷氧基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基酰氧基、C1-C6-烷基?；被?、C1-C6-烷基脲基、C1-C6-烷基氨基甲酸酯、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷基磺酰基氨基芳基、芳基、C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、C1-C6-烷基芳基、C2-C6-烯基芳基、C2-C6-炔基芳基、羧基、氰基、羥基、C1-C6-烷氧基、硝基、?；被㈦寤?、磺酰基氨基、硫烷基、或磺酰基。20.式(II)所示噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物以及其幾何異構(gòu)體、其作為對映體和非對映體及其外消旋體形式的光學(xué)活性形式、以及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性衍生物，其中Z、Y1、R1、R2如上定義，n是0或1。21.如權(quán)利要求20所述的噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物，其中，Y1是O。22.如權(quán)利要求20或21的任何一項所述的噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物，其中R1選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基芳基、芳基、C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、C1-C6-烷基芳基、C2-C6-烯基芳基或C2-C6-炔基芳基。23.式(III)所示噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物以及其幾何異構(gòu)體、其作為對映體和非對映體及其外消旋體形式的光學(xué)活性形式、以及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性衍生物，其中，R1和R2如上定義。24.式(IV)、(V)和(VI)所示噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物其中R1選自氫、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、?；⑼檠趸驶?，R2如上定義。25.如權(quán)利要求19-24中任一項所述的噻唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物，選自5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基)-2-硫代-1，3-噻唑烷-4-酮5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(9，10-二氧代9，10-二氫蒽-2-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(5-[(2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(5Z)-5-(1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-(1-苯并呋喃-5-基亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-2-亞氨基-1，3-噻唑烷-4-酮5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-喹啉-6-基亞甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮2-亞氨基-5-喹啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮5-(3-甲基-苯并[d]異噁唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-苯基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-二甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-[(4-氨基-喹唑啉-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(4-哌啶-1-基喹唑啉-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(4-嗎啉-4-基喹唑啉-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(芐基氨基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(二乙基氨基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({4-[(吡啶-2基甲基)氨基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮1-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]喹唑啉-4-基}哌啶-3-羧酸乙酯1-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]喹唑啉-4-基}哌啶-4-羧酸乙酯1-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]喹唑啉-4-基}-L-脯氨酸叔丁酯5-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(4-芐基哌啶-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({4-[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]喹唑啉-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(4-甲基哌啶-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[4-(4-羥基哌啶-1-基)喹唑啉-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮1-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)喹唑啉-4-基]-哌啶-4-羧酸1-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)喹唑啉-4-基]-哌啶-3-羧酸1-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-羧酸5-(4-甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-甲氧基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮2-亞氨基-5-(4-甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮2-亞氨基-5-(4-哌啶基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮2-亞氨基-5-(4-二甲基氨基-喹唑啉-6-基亞甲基)-噻唑烷-4-酮5-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-乙基-3H-苯并咪唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-(4-苯基丁基)-1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(1-丙-2-炔-1-基-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[2-(4-羥基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮4-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}環(huán)己烷羧酸甲酯5-({1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4--二酮5-({1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5({1[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[4-(三氟甲基)芐基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮4-{6-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}環(huán)己烷羧酸5-[(1-異丁基-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({1-[2-(2-苯氧基苯基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-(3，3-二苯基丙基)-1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-(2-甲氧基芐基)-1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-(3呋喃基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]亞甲基}-1，3噻唑烷-2，4-二酮5-[1-(1-丙基-1H-苯并咪唑-6-基)亞甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-喹喔啉-6-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-喹喔啉-6-基亞甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮2-亞氨基-5-喹喔啉-6-基亞甲基-噻唑烷-4-酮5-苯并噻唑-6-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-甲基-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(2-溴-3-甲基-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-溴-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮3-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸乙酯3-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸5-[3-(3-氧代-3-哌啶-1-基-丙烯基)-苯并呋喃-5-基亞甲基]-噻唑烷-2，4-二酮1-((3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-丙-2-烯?；?脯氨酸甲酯1-((3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-丙-2-烯?；?-D-脯氨酸甲酯(5-({3-[(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙-1-烯-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({3-[3-嗎啉-4-基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮1-(3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-丙-2-烯?；?-L-脯氨酸甲酯N-環(huán)己基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-甲基丙烯酰胺3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-乙基-N-(2-羥基乙基)丙烯酰胺N-環(huán)丁基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-丙烯酰胺5-({3-[3-氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({3-[3-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮5-({3-[3-氮雜環(huán)庚烷-1-基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-哌啶-1-基丙烯酰胺3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)丙烯酰胺N-環(huán)己基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺5-({3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基]亞甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮N-環(huán)庚基3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺5-({3-[3-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亞甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮N-環(huán)戊基-3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-亞噻唑烷-5-基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺3-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙酸乙酯3-[5-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙酸5-[3-(3-氧代-哌啶-1-基-丙基)-苯并呋喃-5-基]亞甲基]-噻唑烷-2，4-二酮6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯5-(3，4-2H-二氫-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-苯甲酰基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-乙?；?3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基]乙酸甲酯N-芐基-2-[6-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-乙酰胺5-(4-丁基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-芐基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(2-氯-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-苯基乙炔基-苯并呋喃-5-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基亞甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-(2-甲基-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(2-羧甲基-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-溴-2-氟-2，3-二氫-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(2-氟-苯并呋喃-6-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮26.權(quán)利要求19-25中任一項所述的噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物作為藥物的用途。27.一種藥物組合物，含有至少一種如權(quán)利要求19-25中任一項所述的噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物及其藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。28.權(quán)利要求19-25中任一項所述的噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物在制備預(yù)防和/或治療自免疫失調(diào)和/或炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細菌或病毒感染、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植物排斥或肺部損傷的藥物中的用途。29.如權(quán)利要求28所述的噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物的用途，其中所述的疾病選自多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、炎性腸道疾病、肺部炎癥、血栓形成或腦感染/炎癥如腦膜炎或腦炎。30.如權(quán)利要求28所述的噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物的用途，其中，所述的疾病選自阿爾茨海默氏疾病、亨廷頓氏疾病、CNS創(chuàng)傷、中風(fēng)或局部缺血性疾病。31.如權(quán)利要求28所述的噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物的用途，其中，所述的疾病選自動脈硬化、心臟肥大、心肌細胞功能不全、高血壓或血管收縮。32.如權(quán)利要求28所述的噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物的用途，其中，所述的疾病選自慢性阻塞性肺部疾病、過敏性休克纖維變性、牛皮癬、變態(tài)反應(yīng)性疾病、哮喘、中風(fēng)或局部缺血性病況、局部缺血-再灌注、血小板聚集/活化、骨骼肌萎縮/肥大、癌組織中白細胞聚集、胰腺炎、多器官衰竭、血管生成、侵襲性轉(zhuǎn)移特別是黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、急性和慢性細菌和病毒感染、膿毒癥、移植物排斥、腎小球硬化癥、腎小球腎炎、進行性腎纖維化、肺部或普通肺氣道炎癥中內(nèi)皮和上皮損傷。33.如權(quán)利要求28-32中任一項所述的的用途，用于調(diào)節(jié)特別是抑制PI3激酶活性。34.如權(quán)利要求33所述的用途，其中，所述的PI3激酶是PI3激酶-γ。35.權(quán)利要求20所述式(I)所示噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物的制備方法，包括以下步驟其中R1、R2、Y1、Z和n如上定義。36.權(quán)利要求23所述的式(III)所示噻唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物的制備方法，包括以下步驟其中R1、R2、Y1如上定義。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的唑烷酮－乙烯基稠合的－苯衍生物，用于治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細菌或病毒感染、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植排斥或肺損傷。在式(I)中，A、X、Y、Z、R文檔編號A61P7/02GK1681811SQ03821416公開日2005年10月12日申請日期2003年7月10日優(yōu)先權(quán)日2002年7月10日發(fā)明者T·呂克利克,江旭亮,P·蓋拉德,D·丘奇,T·瓦樂頓申請人:應(yīng)用研究系統(tǒng)Ars股份公司