專利名稱：半有序藥物和聚合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景本發(fā)明涉及半有序態(tài)藥物和能夠提高藥物穩(wěn)定性和增加藥物在使用環(huán)境中的濃度的聚合物的藥物組合物。
低溶解度藥物通常具有不好的生物利用率或不規(guī)則吸收，其中不規(guī)則性的程度受劑量水平，病人的喂食狀態(tài)，和藥物形式等因素的影響。增加低溶解度藥物的生物利用率已成為許多研究的主題。增加生物利用率取決于提高溶解藥物在溶液中的濃度以提高吸收。
熟知的是，對于能夠以結(jié)晶或無定形形式存在的低溶解度藥物，相對結(jié)晶藥物形式溶解在使用環(huán)境中所得到的平衡濃度，無定形形式可暫時(shí)提供較大藥物水濃度。這些無定形形式可由僅無定形藥物，藥物在基質(zhì)材料中的分散體，或被吸附到基材上的藥物組成。據(jù)信藥物的這些無定形形式可比結(jié)晶形式溶解更快速，通常溶解比藥物可從溶液中沉淀或結(jié)晶出的更快。結(jié)果，無定形形式可暫時(shí)提供大于平衡濃度的藥物。
盡管這些無定形形式可暫時(shí)在使用環(huán)境中具有增加濃度的藥物，但提高的濃度通常是短壽命的。通常，起始增加的藥物濃度僅是暫時(shí)性的并快速返回至較低平衡濃度。
增加低溶解度藥物的生物利用率的一種方案涉及使用聚合物形成藥物的無定形分散體。通過用聚合物形成藥物分散體而增加藥物濃度的努力的例子包括Nakamichi等人，U.S.專利No.5,456,923，和Curatolo等人，EP0901786A2。
使用無定形形式藥物的一個(gè)問題在于，固體藥物的無定形形式可能不是物理穩(wěn)定的。通常藥物的結(jié)晶形式具有較低自由能，因此無定形藥物往往會隨著時(shí)間而結(jié)晶。結(jié)晶速率可受儲存條件，如溫度和濕度，以及組合物的成分的影響。
類似地，聚合物和藥物的固體無定形分散體在某些情況下可由于分散體或藥物自身的不穩(wěn)定性而不穩(wěn)定。例如，分散體可以是物理不穩(wěn)定的，造成無定形藥物從分散體中分離。一旦藥物從分散體中分離，它可因此容易結(jié)晶?；蛘撸瑹o定形分散體中的藥物可以是化學(xué)不穩(wěn)定的。藥物可隨著時(shí)間在中度溫度和濕度水平下降解或藥物可與分散體的其它成分反應(yīng)，導(dǎo)致效力的下降和藥物相關(guān)雜質(zhì)的增加。
因此，仍需要一種包含在典型儲存條件下物理和/或化學(xué)穩(wěn)定的，可通過實(shí)際處理?xiàng)l件而形成，和可增加溶解不好的藥物的溶解和/或生物利用率的藥物形式的組合物。這些以及普通技術(shù)人員顯然看出的其它需求由以下概述和詳細(xì)描述的本發(fā)明而滿足。
本發(fā)明的簡要描述一方面，本發(fā)明涉及組合物，包含(a)包含低溶解度藥物和增濃聚合物(concentration-enhancingpolymer)的固體；(b)所述增濃聚合物在所述組合物中的存在量足以使得所述組合物在使用環(huán)境中提供增加濃度的所述低溶解度藥物，相對基本上由等量的結(jié)晶形式的所述藥物和等量的所述增濃聚合物的混合物組成的第一對照組合物而言；和(c)其中至少一部分所述藥物存在于藥物富集區(qū)域且所述藥物富集區(qū)域遍布地分散在藥物貧乏、聚合物富集的區(qū)域中，和其中至少20wt％的所述低溶解度藥物處于半有序態(tài)(semi-ordered state)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物提供改進(jìn)的穩(wěn)定性，相對基本上由等量的所述藥物和等量的所述增濃聚合物的固體無定形分散體組成的第二對照組合物而言，其中所述第二對照組合物中的所述藥物是至少90wt％無定形的。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物中的藥物具有以下特征的至少一種(a)不同于所述第一對照組合物的粉末x-射線衍射圖案的粉末x-射線衍射圖案，其中存在于所述第一對照組合物的所述衍射圖案中的至少一個(gè)峰不存在于所述組合物中的所述藥物的所述衍射圖案；(b)具有至少一個(gè)峰的粉末x-射線衍射圖案，該峰在半高(halfheight)處的全寬(full width)是所述第一對照組合物中的所述藥物所具有的相當(dāng)峰的至少1.1倍；(c)不同于所述第二對照組合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度；和(d)與所述第一對照組合物中的所述藥物的熔化吸熱(meltendotherm)中的起點(diǎn)或最高值相比處于較低溫度下的熔化吸熱中的起點(diǎn)或最高值。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物包含約20wt％至約70wt％的藥物。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物中的至少40wt％所述藥物處于所述半有序態(tài)。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述藥物包含多個(gè)顆粒，優(yōu)選，所述顆粒包含特征尺寸低于約100nm的所述藥物富集區(qū)域。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，至少50wt％的所述顆粒的直徑分別低于約100μm。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述增加的濃度特征在于至少一種以下特征(a)所述藥物在所述使用環(huán)境中的最大溶解濃度，該濃度是所述第一對照組合物所提供的至少1.25倍；(b)在濃度對時(shí)間曲線下至少90分鐘時(shí)間的溶解面積，該面積是所述第一對照組合物所提供的至少1.25倍；和(c)相對所述第一對照組合物至少1.25的相對生物利用率。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，增濃聚合物在用相對濕度為50％的潮濕空氣平衡時(shí)具有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度至少70攝氏度。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述改進(jìn)的穩(wěn)定性特征在于至少一種以下特征(a)結(jié)晶速率，低于所述第二對照組合物中的所述藥物的結(jié)晶速率的90％；(b)相對所述第二對照組合物至少1.25的化學(xué)穩(wěn)定性的相對改進(jìn)度；和(c)相對所述第二對照組合物至少1.25的溶解性能穩(wěn)定性的相對改進(jìn)度。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物具有Tm-Tg值至少70攝氏度。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物具有Tm/Tg(K/K)值至少1.3，更優(yōu)選至少1.4，和甚至更優(yōu)選至少1.5。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物包含CCR1抑制劑。優(yōu)選，藥物包含喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-3-氟芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]酰胺；或喹喔啉-2-羧酸[1-芐基-4-(4，4-二氟-1-羥基-環(huán)己基)-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?丁基]酰胺。
另一方面，本發(fā)明涉及用于形成藥物組合物的方法，包括(a)形成包含低溶解度藥物和增濃聚合物的無定形分散體；(b)通過至少一種以下方式處理所述無定形分散體以增加所述藥物在所述無定形分散體中的移動性(mobility)(1)加熱所述分散體和(2)將所述分散體暴露于移動性增強(qiáng)劑；和(c)將至少20wt％所述低溶解度藥物轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，處理所述分散體的步驟包括加熱所述分散體和將所述分散體暴露于所述移動性增強(qiáng)劑。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，移動性增強(qiáng)劑是蒸氣，優(yōu)選，水，丙酮，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，甲基乙基酮，甲基異丁基酮，乙腈，四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，1，1，1-三氯乙烷，或其混合物。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，分散體被加熱至溫度T使得Tg/T低于或等于約1.0，其中所述Tg是所述固體無定形分散體在所述移動性增強(qiáng)劑存在下的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，和所述T和所述Tg以Kelvin度量。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物從無定形轉(zhuǎn)化成所述半有序態(tài)的最大速率具有至少約0.25wt％/小時(shí)，優(yōu)選至少約1.7wt％/小時(shí)的值。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，至少40wt％所述藥物在48小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)化成所述半有序態(tài)。
本發(fā)明的另一方面涉及通過任何本文所述方法形成的組合物。
本發(fā)明的組合物具有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。在某些方面，本發(fā)明的組合物相對固體無定形分散體提供改進(jìn)的藥物穩(wěn)定性。如上所述，常規(guī)固體無定形分散體中的無定形藥物可往往隨著時(shí)間在環(huán)境儲存條件下慢慢結(jié)晶，因?yàn)榇缶w的藥物形式而導(dǎo)致增加在使用環(huán)境中的溶解藥物濃度的能力下降。或者，常規(guī)無定形分散體中的無定形藥物可降解或反應(yīng)。相反，本發(fā)明的組合物可提供在環(huán)境或加速儲存條件下改進(jìn)的穩(wěn)定性，物理或化學(xué)或兩方面的。
本發(fā)明的組合物一般通過控制藥物從無序態(tài)轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)的速率而形成。一般，無序態(tài)藥物的移動性通過提供熱或移動性增強(qiáng)劑或兩者而暫時(shí)增加，使得藥物相對快速轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)。藥物從分散態(tài)至藥物富集區(qū)域的這種快速轉(zhuǎn)化產(chǎn)生被分散在藥物貧乏的聚合物富集相中的小的半有序藥物區(qū)域。一般，聚合物富集相中的藥物移動性極大地下降，這樣穩(wěn)定化小藥物富集區(qū)域和防止其生長成大的藥物區(qū)域或晶體。處于這種半有序態(tài)的藥物不同于一般通過使藥物從分散體中慢慢結(jié)晶而形成的大的結(jié)晶藥物區(qū)域。藥物至本發(fā)明所需半有序態(tài)的轉(zhuǎn)化得到相對常規(guī)固體無定形分散體可具有改進(jìn)的穩(wěn)定性但又產(chǎn)生良好的溶解性能的組合物。這是一種意外的結(jié)果，因?yàn)榫w在固體無定形分散體中的慢慢形成通常伴隨溶解性能的下降。由于改進(jìn)的穩(wěn)定性，該組合物的增加的溶解性能不象常規(guī)固體無定形分散體在典型環(huán)境儲存條件下那樣迅速隨時(shí)間推移而下降。
盡管不愿局限于特殊理論，本發(fā)明人相信，本發(fā)明組合物的改進(jìn)的穩(wěn)定性可因?yàn)樾纬砂植荚谒幬镓毞Φ木酆衔锔患瘏^(qū)域內(nèi)的半有序藥物的小的藥物富集區(qū)域。因?yàn)樗幬锟纱嬖谟谛〉陌胗行騾^(qū)域中，它能夠在給藥至使用環(huán)境時(shí)相對作為大或有序晶體的藥物的給藥而言提供增加的溶解藥物的含水濃度。將這些小的半有序藥物富集區(qū)域分布在無定形聚合物內(nèi)穩(wěn)定化這些小的半有序區(qū)域和防止形成具有較低自由能和因此具有較低溶解度的大藥物晶體。
本發(fā)明組合物還能夠在使用環(huán)境中提供低溶解度藥物的增加的溶解藥物濃度。即，在體外試驗(yàn)中，該組合物提供改進(jìn)的藥物最大水中濃度，在含水濃度對時(shí)間的曲線下的提高的溶解面積，或兩者?；蛘撸摻M合物提供改進(jìn)的體內(nèi)藥物濃度，和/或提高藥物的相對生物利用率。提供改進(jìn)的藥物濃度的這種能力是意外的，因?yàn)樵摻M合物中的藥物是半有序的和具有類似于處于結(jié)晶態(tài)的藥物的一些性能。但該組合物相對結(jié)晶藥物提高在使用環(huán)境中的溶解藥物濃度。
本發(fā)明的一些方面的另一優(yōu)點(diǎn)是，相對常規(guī)固體無定形分散體可實(shí)現(xiàn)較高藥物加載量，同時(shí)仍保持良好的穩(wěn)定性。即，包含半有序態(tài)藥物的組合物可包含比常規(guī)固體無定形分散體更大比例的藥物同時(shí)仍保持良好的物理穩(wěn)定性。常規(guī)固體無定形分散體傾向于隨著藥物的量相對聚合物的量增加而更物理不穩(wěn)定。藥物在環(huán)境儲存條件下結(jié)晶的程度傾向于隨著藥物/聚合物比率的增加而增加。包含半有序態(tài)藥物的組合物可由于其改進(jìn)的物理穩(wěn)定性而具有高于常規(guī)固體無定形分散體的藥物加載量(較高的藥物/聚合物比率)。
本發(fā)明的前述和其它目的，特點(diǎn)，和優(yōu)點(diǎn)在考慮到以下對本發(fā)明的詳細(xì)描述之后變得更容易理解。
附圖的簡要描述

圖1給出了用于形成實(shí)施例1的起始固體無定形分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度作為相對濕度函數(shù)的圖。
圖2給出了的實(shí)施例1B的組合物和幾種對照物的幾種x-射線衍射圖案。
圖3給出了用于形成實(shí)施例2的起始固體無定形分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度作為相對濕度函數(shù)的圖。
圖4給出了的實(shí)施例2的組合物和幾種對照物的幾種x-射線衍射圖案。
圖5給出了用于形成實(shí)施例3的起始固體無定形分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度作為相對濕度函數(shù)的圖。
圖6給出了的實(shí)施例3的組合物和幾種對照物的幾種x-射線衍射圖案。
圖7是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式A的代表性粉末x-射線衍射圖案。(垂直軸強(qiáng)度(計(jì)數(shù))；水平軸2θ(度))。
圖8是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式A的代表性示差掃描量熱法熱分析圖。(掃描速率5攝氏度/分鐘；垂直軸熱流(mW)；水平軸溫度(攝氏度))。
圖9是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式B的代表性粉末x-射線衍射圖案。(垂直軸強(qiáng)度(計(jì)數(shù))；水平軸2θ(度))。
圖10是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式B的代表性示差掃描量熱法熱分析圖。(掃描速率5攝氏度/分鐘；垂直軸熱流(mW)；水平軸溫度(攝氏度))。
圖11是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式C的代表性粉末x-射線衍射圖案。(垂直軸強(qiáng)度(計(jì)數(shù))；水平軸2θ(度))。
圖12是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式C的代表性示差掃描量熱法熱分析圖。(掃描速率5攝氏度/分鐘；垂直軸熱流(mW)；水平軸溫度(攝氏度))。
圖13是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式D的代表性粉末x-射線衍射圖案。(垂直軸強(qiáng)度(計(jì)數(shù))；水平軸2θ(度))。
圖14是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式D的代表性示差掃描量熱法熱分析圖。(掃描速率5攝氏度/分鐘；垂直軸熱流(mW)；水平軸溫度(攝氏度))。
圖15是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式E的代表性粉末x-射線衍射圖案。(垂直軸強(qiáng)度(計(jì)數(shù))；水平軸2θ(度))。
圖16是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式E的代表性示差掃描量熱法熱分析圖。(掃描速率5攝氏度/分鐘；垂直軸熱流(mW)；水平軸溫度(攝氏度))。
圖17是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式F的代表性粉末x-射線衍射圖案。(垂直軸強(qiáng)度(計(jì)數(shù))；水平軸2θ(度))。
圖18是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式F的代表性示差掃描量熱法熱分析圖。(掃描速率5攝氏度/分鐘；垂直軸熱流(mW)；水平軸溫度(攝氏度))。
圖19描繪了喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式E的計(jì)算的和代表性粉末x-射線衍射圖案。(垂直軸強(qiáng)度(計(jì)數(shù))；水平軸2θ(度))。
圖20是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式A的代表性13C固態(tài)核磁共振光譜。(垂直軸強(qiáng)度(計(jì)數(shù))；水平軸化學(xué)位移(δ-刻度)，ppm)。
圖21是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式B的代表性13C固態(tài)核磁共振光譜。(垂直軸強(qiáng)度(計(jì)數(shù))；水平軸化學(xué)位移(δ-刻度)，ppm)。
圖22是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，形式E的代表性13C固態(tài)核磁共振光譜。(垂直軸強(qiáng)度(計(jì)數(shù))；水平軸化學(xué)位移(δ-刻度)，ppm)。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明一方面提供一種包括包含低溶解度藥物和增濃聚合物的固體的組合物，其中至少一部分藥物是半有序的。本發(fā)明組合物的獨(dú)特之處在于，至少一部分藥物是半有序的。處于半有序態(tài)的藥物不同于無定形形式或塊狀結(jié)晶(bulk crystalline)形式的藥物。一般，塊狀結(jié)晶藥物是高度有序的。盡管這些塊狀結(jié)晶藥物可具有一些缺陷，但其高有序度表現(xiàn)為清晰的，相對高熔點(diǎn)，清晰的，可再現(xiàn)的x-射線衍射反射或″峰，″和相對低的溶解度。一般，單獨(dú)或分散在基質(zhì)如聚合物中的處于其無定形形式的藥物是高度無序的。該高無序度的特征在于不存在清晰的熔點(diǎn)，存在玻璃化轉(zhuǎn)變(在進(jìn)行熱分析時(shí))，在多個(gè)不同的衍射角不存在清晰的x-射線衍射反射，和相對高的溶解度。不同于這兩種表征良好的狀態(tài)，處于半有序態(tài)的藥物具有一定的有序度，和結(jié)果，具有在塊狀結(jié)晶藥物和分散或未分散無定形藥物之間的相應(yīng)物理性能。以半有序態(tài)存在的藥物和增濃聚合物的組合導(dǎo)致提高在含水使用環(huán)境中的溶解藥物濃度，相對塊狀結(jié)晶藥物而言。同時(shí)，該藥物的半有序性質(zhì)導(dǎo)致藥物在組合物中的穩(wěn)定性提高，相對作為固體無定形分散體存在的藥物和聚合物而言。以下更詳細(xì)討論該組合物的性質(zhì)，合適的藥物和聚合物，和用于制造組合物的方法。
含藥物的固體組合物本發(fā)明組合物包括固體，其中包括低溶解度藥物和增濃聚合物。至少一部分藥物是″半有序的″?！灏胗行虻摹迨侵?1)藥物不如僅塊狀結(jié)晶形式的藥物有序和(2)藥物比無定形藥物更有序。處于半有序態(tài)的藥物可以是極小晶體，已將聚合物摻入晶體中的結(jié)晶藥物，包含多個(gè)晶體缺陷的晶體，或半結(jié)晶結(jié)構(gòu)的形式，后者呈現(xiàn)片材，管，或其它結(jié)構(gòu)的形式，在所述其它結(jié)構(gòu)中藥物是有序的但不是僅最低溶解度的塊狀結(jié)晶形式。如果半有序藥物由小晶體組成，該晶體只需在至少一維上較小，但可在兩或所有三維上較小。小晶體一般在至少一維上具有低于約100個(gè)晶體重復(fù)單元。盡管晶體重復(fù)單元的尺寸可廣泛地變化，但它們的尺寸一般低于約2nm和因此小晶體一般在至少一維上低于約200nm。相反，″僅塊狀結(jié)晶形式″是指其中晶體具有長程有序(long rangeorder)，例如，在最短維上具有至少約100個(gè)重復(fù)單元，且其中不存在聚合物的結(jié)晶藥物。
半有序藥物具有不同于僅塊狀結(jié)晶形式的藥物和無定形形式的藥物的物理特性。藥物是半有序的這一點(diǎn)可通過任何用于表征材料是結(jié)晶還是無定形的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行說明。
一種用于評估藥物是否半有序的方法是粉末x-射線衍射。半有序態(tài)藥物在使用粉末x-射線衍射表征時(shí)具有不同于單獨(dú)塊狀結(jié)晶藥物的x-射線衍射圖案。圖2給出了半有序態(tài)藥物的一種示例性衍射圖案20。相反，圖2給出了處于僅塊狀結(jié)晶形式的同一藥物的示例性衍射圖案40。半有序的藥物所具有的衍射圖案的反射，散射線，或″峰″與僅塊狀結(jié)晶形式的藥物的衍射圖案中存在的反射，散射線，或峰相比更寬，不太有明顯邊界，較小和/或丟失。在該申請的整個(gè)其余部分中，術(shù)語″峰″是指散射x-射線強(qiáng)度對散射角的圖的最高點(diǎn)。對于主峰，半有序的藥物在半高處的全寬是僅塊狀結(jié)晶形式的藥物在半高處的相應(yīng)的主峰寬的至少1.1倍。例如，如果結(jié)晶藥物的主峰在半高處的全寬是0.5°，半有序藥物的相應(yīng)主峰在半高處的全寬是至少0.55°。″主峰(principalpeak)″是指散射x-射線強(qiáng)度對散射角圖中的可與基線和/或其它峰區(qū)別的峰。主峰的一個(gè)例子在圖2中在2θ值約18.80°處顯示。在半高處的全寬可甚至更寬，而且可以是僅塊狀結(jié)晶形式的藥物的相應(yīng)主峰的至少1.25倍，2倍或3倍或更高。
可比較來自任何常規(guī)粉末x-射線衍射(PXRD)儀器的衍射圖(diffractograms)的峰寬度。用于收集衍射圖的一種這樣的方法是使用Bruker AXS D8高級衍射計(jì)，它配有Gobel鏡以使x-射線聚焦成平行束，Soller狹縫以降低光束在碰撞樣品之前的軸發(fā)散性，和薄膜附加結(jié)構(gòu)以收集在任何特定收集角下僅適當(dāng)衍射的x-射線。以如此方式工作的PXRD儀器應(yīng)該能夠收集數(shù)據(jù)使得主峰寬度的1.1倍變化可容易區(qū)別于在重復(fù)測量同一樣品時(shí)觀察到的隨機(jī)變化。
同樣，半有序態(tài)的藥物具有不同于純無定形藥物的衍射圖案。圖2給出了固體無定形分散體中的藥物的示例性衍射圖案10。半有序態(tài)的藥物的衍射圖案具有一些峰，表明藥物具有一定的結(jié)晶度。相反，無定形形式的藥物沒有明顯的峰。無定形藥物可具有一個(gè)或兩個(gè)極寬的峰，通常稱作″無定形暈環(huán)″，例如圖2中的圖案10在約16°至22°的2θ范圍內(nèi)所示的。半有序態(tài)的藥物具有一個(gè)或多個(gè)更窄的并延伸超過無定形暈環(huán)的峰。
熱技術(shù)也可用于表征藥物的狀態(tài)。一般來說，藥物和聚合物的組合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)是處于無定形形式的藥物的量的函數(shù)。對于包含處于無定形形式和處于半有序態(tài)的藥物的組合物，僅無定形的藥物具有Tg。通常，聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度大于藥物。在這些情況下，當(dāng)藥物半有序時(shí)藥物和聚合物的組合物的Tg是最大的和接近聚合物的Tg。即，藥物都沒有作為無定形藥物以分子分散在聚合物中。相反，當(dāng)組合物中的非常少或沒有藥物處于半有序態(tài)，而是以無定形態(tài)分散在整個(gè)聚合物中時(shí)，聚合物和藥物的組合物的Tg是最低的。在這些情況下，該材料的Tg接近基本上由藥物和聚合物組成的均相固體無定形分散體的Tg。
因此，通過測量藥物和聚合物的組合物的Tg，可確定處于半有序態(tài)的藥物的百分?jǐn)?shù)和以無定形態(tài)分散的藥物的百分?jǐn)?shù)。示差掃描量熱法(DSC)可用于測定這些組合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
對放熱事件(exothermal event)的測量也可用于無定形藥物和半有序態(tài)藥物之間的區(qū)別。無定形的和分散在聚合物基質(zhì)中的藥物在加熱時(shí)可在無定形藥物轉(zhuǎn)化成結(jié)晶藥物時(shí)由于結(jié)晶熱而顯示放熱事件。半有序藥物也可具有放熱事件，這種事件與無定形藥物轉(zhuǎn)化成結(jié)晶藥物時(shí)所觀察到的相比通常出現(xiàn)在較高溫度下和/或表現(xiàn)出的幅度小。例如通過測熱試驗(yàn)如DSC測定的放熱事件幅度的下降表示組合物的一種有序，因此可用于評估半有序藥物在組合物中的量。
另外，一些組合物可具有與半有序區(qū)域熔化有關(guān)的吸熱事件。該吸熱事件可相對塊狀結(jié)晶藥物的吸熱事件具有許多差異。如果與塊狀結(jié)晶藥物相比，半有序藥物的吸熱事件的起點(diǎn)可移動至較低溫度，吸熱事件的峰或最高溫度可移動至較低溫度，和吸熱事件可具有較寬的寬度。這些差異都與以比塊狀結(jié)晶藥物態(tài)更無序的狀態(tài)存在的藥物一致。與該吸熱事件有關(guān)的面積也可在某些情況下用于評估半有序的藥物在組合物中的量。因此，與半有序態(tài)藥物有關(guān)的熔化吸熱中的起點(diǎn)或最高值通常處于較低溫度，相對與塊狀結(jié)晶藥物有關(guān)的熔化吸熱中的起點(diǎn)或最高值而言。
用于評估藥物是否半有序的另一方法是分光鏡分析。半有序態(tài)藥物的紅外光譜常常不同于結(jié)晶形式的藥物，表現(xiàn)出轉(zhuǎn)移的和/或加寬的帶。
半有序藥物據(jù)信具有高于結(jié)晶藥物的自由能。因此，半有序藥物能夠在使用環(huán)境中(至少暫時(shí)地)提供大于藥物平衡濃度的溶解藥物濃度。平衡濃度是指最低溶解度結(jié)晶形式的藥物在不存在聚合物的情況下所提供的藥物平衡濃度。這可被看作該最低溶解度結(jié)晶形式藥物的溶解度。
半有序藥物在組合物中的量可變化，但一般至少大于存在于組合物中的藥物的約20wt％。不是半有序的藥物可以是無定形的，或可以是結(jié)晶的。因?yàn)樘幱诎胗行驊B(tài)的藥物的量可與藥物穩(wěn)定性，和在使用環(huán)境中的藥物溶解有關(guān)，當(dāng)希望提高在組合物中的藥物穩(wěn)定性或組合物的溶解性能時(shí)可優(yōu)選增加處于半有序態(tài)的藥物的量。因此，處于半有序態(tài)的藥物的量可以是組合物中的藥物總量的至少40wt％，至少60wt％，至少75wt％，或至少90wt％。
優(yōu)選本發(fā)明組合物包含多個(gè)顆粒，所述顆粒分別包含半有序態(tài)藥物和聚合物。顆粒的平均直徑可低于1mm，低于500μm，或低于100μm。優(yōu)選，至少50wt％的顆粒由直徑都低于100μm的顆粒組成。藥物可均勻分布在顆粒中，使得存在于每個(gè)顆粒中的藥物的分?jǐn)?shù)接近或大約等同于藥物在整個(gè)組合物中的分?jǐn)?shù)。注意，隨后的處理步驟可影響這些顆粒的尺寸，和在某些情況下，消除它們。例如，顆?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)技術(shù)被壓縮成片劑型?；蛘?，顆?？杀辉炝Ｐ纬奢^大顆粒。在任何情況下，這些材料中的半有序藥物優(yōu)選均勻分布在整個(gè)材料中。
藥物可在組合物中存在于分布在聚合物內(nèi)的藥物富集區(qū)域。藥物富集區(qū)域包含半有序態(tài)藥物，其藥物濃度大于藥物在整個(gè)組合物中的平均濃度。這些藥物富集區(qū)域可包含藥物和聚合物，或可基本上由處于半有序態(tài)的幾乎純的藥物組成。這些藥物富集區(qū)域可以是小區(qū)域，意味著這些區(qū)域在其最小維上的特征尺寸可小于約100nm。該區(qū)域的特征尺寸可根據(jù)x-射線衍射圖案中的峰的寬度采用Scherrer等式，或通過合適的顯微鏡檢查技術(shù)而計(jì)算。
組合物中的半有序態(tài)藥物可存在于散布在組合物內(nèi)和被藥物貧乏，聚合物富集區(qū)域相互隔離的藥物富集區(qū)域中。藥物貧乏區(qū)域是其中藥物的存在濃度低于藥物在整個(gè)組合物中的平均濃度的區(qū)域。這些藥物貧乏區(qū)域可包含與藥物混合的聚合物或可基本上僅由聚合物和/或其它賦形劑組成。散布在組合物內(nèi)的在中間的藥物貧乏區(qū)域之間的藥物富集區(qū)域不同于存在于組合物的外表面上的，如外部藥物晶體形式的藥物。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可包含多個(gè)小顆粒，其中每個(gè)顆粒包含聚合物和半有序態(tài)藥物，和其中每個(gè)顆粒中至少一部分藥物存在于散布在整個(gè)藥物貧乏，聚合物富集的區(qū)域中的藥物富集區(qū)域中。
藥物在組合物中的相對增濃聚合物的量可變化。組合物可具有藥物/聚合物比率0.01至約9(如，1wt％至90wt％藥物，在組合物中不存在其它賦形劑的情況下)。但在大多數(shù)情況下，藥物/聚合物比率優(yōu)選大于約0.05(4.8wt％藥物)和低于約4(80wt％藥物)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物在組合物中的存在量是組合物的20wt％至70wt％。藥物/聚合物比率可低于約2.3(70wt％藥物)，和可甚至低于約1.5(60wt％藥物)。具有半有序態(tài)藥物的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，相對固體無定形分散體可使用較高藥物加載量，同時(shí)仍保持良好的物理或化學(xué)穩(wěn)定性。因此，在一些實(shí)施方案中，該組合物可具有藥物/聚合物比率至少0.25(20wt％藥物)，至少0.43(30wt％藥物)，至少0.67(至少40wt％藥物)，或甚至至少1(50wt％藥物)。
濃度增強(qiáng)作用本發(fā)明組合物在使用環(huán)境中相對對照組合物提供提高濃度的溶解藥物。這種提高的濃度是由于藥物處于半有序態(tài)且增濃聚合物以足夠量存在使得相對對照組合物而言提高藥物在使用環(huán)境中的濃度。至少，本發(fā)明組合物相對基本上僅由結(jié)晶藥物組成的對照組合物而言提供濃度增強(qiáng)作用。因此，增濃聚合物以足夠量存在使得當(dāng)組合物被給藥至使用環(huán)境時(shí)，該組合物相對基本上由等量的結(jié)晶藥物組成但不存在增濃聚合物的對照物而言提供提高的藥物濃度(如下更詳細(xì)描述)。優(yōu)選，該組合物相對基本上由等量處于最低溶解度結(jié)晶形式的藥物與等量增1濃聚合物混合組成的對照物而言提供改進(jìn)。
本文所用的″使用環(huán)境″可以是動物，如哺乳動物和尤其人的GI道，皮下，鼻內(nèi)，口腔，鞘內(nèi)，眼，耳內(nèi)，皮下空間，陰道，動脈和靜脈血管，肺道或肌內(nèi)組織的體內(nèi)環(huán)境，或試驗(yàn)溶液，如磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)或模型禁食十二指腸(MFD)溶液的體外環(huán)境。濃度增加作用可通過體外溶解試驗(yàn)或通過體內(nèi)試驗(yàn)而確定。已經(jīng)確定，在體外溶解試驗(yàn)中在模型禁食十二指腸(MFD)溶液或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的增加的藥物濃度是體內(nèi)性能和生物利用率的良好指示。合適的PBS溶液是包含20mM磷酸鈉(Na2HPO4)，47mM磷酸鉀(KH2PO4)，87mM NaCl，和0.2mM KCl的水溶液，用NaOH調(diào)節(jié)至pH 6.5。合適的MFD溶液是相同的PBS溶液，其中另外存在7.3mM?；悄懰徕c和1.4mM 1-棕櫚酰基-2-油基-sn-甘油-3-磷酸膽堿。尤其是，包含增濃聚合物的組合物可通過將它加入MFD或PBS溶液和攪拌以促進(jìn)溶解而進(jìn)行溶解測試。
一方面，包含本發(fā)明增濃聚合物的組合物可提供最大藥物濃度(MDC)，該濃度是至少一種對照組合物MDC的至少1.25倍。換句話說，如果對照組合物所提供的MDC是100μg/mL，那么本發(fā)明組合物提供至少125μg/mL的MDC。更優(yōu)選，本發(fā)明組合物所實(shí)現(xiàn)的藥物MDC是至少一種對照組合物的至少2倍，和甚至更優(yōu)選至少3倍。為了方便測試，最大藥物濃度可取為在將含藥物的組合物引入使用環(huán)境之后在90至180分鐘內(nèi)所實(shí)現(xiàn)的最大濃度。
或者，對于在引入至使用環(huán)境時(shí)和在引入至使用環(huán)境之后約270分鐘時(shí)之間至少90分鐘的任何期間，包含本發(fā)明增濃聚合物的組合物可在含水使用環(huán)境中提供是至少一種對照組合物的至少1.25倍的水中濃度對時(shí)間的曲線下面積(AUC)。更優(yōu)選，本發(fā)明組合物所實(shí)現(xiàn)的AUC是至少一種對照組合物的至少2倍和更優(yōu)選至少3倍。
或者，包含增濃聚合物的本發(fā)明組合物在口服給藥至人或其它動物時(shí)可提供以血液血漿或血清中的藥物濃度表示的從給藥時(shí)開始至少12小時(shí)內(nèi)計(jì)算的AUC，該值是給藥對照組合物之一時(shí)所得到的至少1.25倍。更優(yōu)選，血液血漿或血清中的AUC是給藥對照組合物之一時(shí)所得的至少2倍和更優(yōu)選至少3倍。因此，本發(fā)明組合物可在體外或體內(nèi)試驗(yàn)，或兩者中評估。
用于評估增加藥物濃度的典型的試驗(yàn)可如下進(jìn)行(1)將足夠量的試驗(yàn)組合物(如，本發(fā)明組合物)加入試驗(yàn)介質(zhì)(如PBS或MFD溶液)中，使得如果所有的藥物溶解，藥物的理論濃度超過藥物在試驗(yàn)介質(zhì)中的平衡濃度至少2倍；(2)將合適量的對照組合物(如，結(jié)晶藥物或與聚合物混合的結(jié)晶藥物)加入相當(dāng)量的試驗(yàn)介質(zhì)中，(3)定期取出試驗(yàn)介質(zhì)的上層清液的樣品，從中去除大于約0.4至1.0μm的懸浮顆粒和分析在試驗(yàn)介質(zhì)中的藥物濃度，和(4)確定試驗(yàn)組合物在試驗(yàn)介質(zhì)中的測定MDC和/或AUC是否是對照組合物所提供的MDC和/或AUC的至少1.25倍。在進(jìn)行這種溶解試驗(yàn)時(shí)，試驗(yàn)組合物的用量使得如果所有的藥物溶解，藥物濃度是藥物平衡濃度的至少2倍至100倍或更高。溶解藥物的濃度通常通過取樣試驗(yàn)介質(zhì)和將在試驗(yàn)介質(zhì)中的藥物濃度對時(shí)間作圖而測定為時(shí)間的函數(shù)使得可確定MDC和/或AUC。
為了避免尺寸大于約0.4至1.0μm的藥物顆粒存在于所要分析的溶液中(可帶來測量誤差)，將試驗(yàn)溶液過濾或離心處理?！迦芙馑幬铩宓湫腿榻?jīng)過0.45μm注射器過濾器的材料或在離心處理之后留在上層清液中的材料。過濾可使用13mm，0.45μm聚二氟乙烯注射器過濾器(由Scientific Resource以商標(biāo)TITAN銷售)進(jìn)行。離心典型在聚丙烯微離心機(jī)管中通過在13,000G下離心60秒而進(jìn)行。可使用其它類似過濾或離心方法并得到有用的結(jié)果。例如，使用其它種類的微過濾器可得到稍高于或低于以上說明的過濾器所得的值(約10-40％)但仍能夠確認(rèn)優(yōu)選的組合物?？梢哉J(rèn)為，″溶解藥物″的這種定義不僅包括單體溶劑合物藥物分子而且包括寬范圍種類如具有亞微米尺寸的聚合物/藥物組合如藥物聚集體，聚合物和藥物的混合物的聚集體，膠束，聚合物膠束，膠體顆?；蚣{米晶體，聚合物/藥物配合物，和其它存在于所述溶解試驗(yàn)中的濾液或上層清液中的那些含藥物的種類。
或者，本發(fā)明組合物可提供改進(jìn)的相對生物利用率。在本發(fā)明組合物中藥物的相對生物利用率可體內(nèi)在動物或人中使用用于進(jìn)行這種測定的常規(guī)方法進(jìn)行試驗(yàn)。體內(nèi)試驗(yàn)，如交叉研究，可用于確定試驗(yàn)組合物與對照組合物相比是否提供增加的相對生物利用率。在體內(nèi)交叉研究中，″試驗(yàn)組合物″向一組試驗(yàn)主體的一半給藥，并在合適的清洗期(如，一周)之后向相同主體給藥″對照組合物″。″對照組合物″可以是較早描述的任何對照組合物。該組的另一半首先用該對照組合物，隨后用試驗(yàn)組合物給藥。相對生物利用率被測定為試驗(yàn)組合物向試驗(yàn)組所提供的血液(血清或血漿)中濃度對時(shí)間的曲線下面積(AUC)除以對照組合物向同一試驗(yàn)組所提供的血液中AUC。優(yōu)選，該試驗(yàn)/對照物比率針對每個(gè)主體測定，并隨后將這些比率對該研究中的所有主體取平均。AUC的體內(nèi)確定可通過將沿著縱坐標(biāo)(y-軸)的藥物的血清或血漿濃度對沿著橫坐標(biāo)(x-軸)的時(shí)間作圖而進(jìn)行。通常，AUC在將含藥物的組合物向試驗(yàn)主體給藥開始至少12小時(shí)期間計(jì)算。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，試驗(yàn)組合物的相對生物利用率是至少1.25，相對至少一種對照組合物。(即，試驗(yàn)組合物所提供的在血液中的AUC是對照組合物所提供AUC的至少1.25倍)。在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，試驗(yàn)組合物的相對生物利用率是至少2.0，相對至少一種對照組合物而言。AUC的確定是熟知的步驟和例如描述于Welling，″藥物動力學(xué)過程和數(shù)學(xué)，″ACS專刊185(1986)。
所觀察到的藥物濃度或相對生物利用率的增加作用常隨著藥物增濃聚合物比率從值約9降至值約0.01而增加。得到最佳結(jié)果的藥物聚合物比率在各藥物間是不同的且最好在體外溶解試驗(yàn)和/或體內(nèi)生物利用率試驗(yàn)中確定。但可以在劑型中使用的增濃聚合物的量常受限于該劑型的總質(zhì)量要求。
改進(jìn)的穩(wěn)定性在本發(fā)明另一不同的方面，該組合物可相對基本上由藥物和聚合物的固體無定形分散體組成的對照組合物具有改進(jìn)的穩(wěn)定性。改進(jìn)的穩(wěn)定性可以是(1)物理的，是指藥物結(jié)晶速率的下降；(2)化學(xué)的，是指藥物降解或反應(yīng)速率的下降；或(3)相關(guān)的溶解性能，是指藥物溶解性能的變化速率的下降。用于評估穩(wěn)定性的對照組合物基本上由等量的藥物在等量的相同的增濃聚合物中的固體無定形分散體組成，和其中至少90wt％的藥物是無定形的。該方面的組合物可具有任何或所有在上述穩(wěn)定性方面的三種改進(jìn)作用。
物理穩(wěn)定性上的改進(jìn)可通過將包含半有序態(tài)藥物和聚合物的″試驗(yàn)組合物″的藥物結(jié)晶速率與對照組合物的藥物結(jié)晶速率比較而確定。結(jié)晶速率可通過確定隨著時(shí)間在典型的儲存環(huán)境中結(jié)晶態(tài)藥物在試驗(yàn)組合物或?qū)φ战M合物中的分?jǐn)?shù)而測定。這可通過任何標(biāo)準(zhǔn)物理測量，如x-射線衍射，DSC，固態(tài)NMR或掃描電子顯微鏡(″SEM″)分析而測定。物理穩(wěn)定的試驗(yàn)組合物中的藥物在慢于對照組合物中的藥物的速率下結(jié)晶。優(yōu)選，試驗(yàn)組合物中的藥物的結(jié)晶速率低于對照組合物中的藥物的結(jié)晶速率的90％，和更優(yōu)選低于80％。因此，例如，如果對照組合物中的藥物在速率1％/周的速率下結(jié)晶，那么在試驗(yàn)組合物中的藥物在低于0.9％/周的速率下結(jié)晶。常觀察到更加顯著的改進(jìn)，如低于對照組合物中的藥物的結(jié)晶速率的約10％(或低于約0.1％/周，對于給定的例子)。
在本發(fā)明另一不同的方面，試驗(yàn)組合物中的藥物與對照組合物中的藥物相比具有改進(jìn)的化學(xué)穩(wěn)定性。試驗(yàn)和對照組合物與以上對物理穩(wěn)定性的討論相同。本文所用的″化學(xué)穩(wěn)定性″是指藥物在典型的儲存環(huán)境中的化學(xué)降解速率?？砂l(fā)生的降解反應(yīng)的種類包括，但不限于水解，內(nèi)酯化，酯化，氧化，還原，環(huán)化反應(yīng)，和酯交換反應(yīng)?；瘜W(xué)穩(wěn)定的試驗(yàn)組合物中的藥物相對對照組合物中的藥物具有降低的降解速率。當(dāng)藥物對增濃聚合物敏感，如藥物是酸敏感的而增濃聚合物是酸性的時(shí)，該方面具有特殊用途。
一般來說，藥物降解可使用任何用于測量藥物在藥物組合物中的純度或效力的常規(guī)方法而測定。例如，存在于組合物中的活性藥物的量可起始使用高效液體色譜(HPLC)或本領(lǐng)域熟知的其它分析技術(shù)而測定?；蛘?，起始存在的藥物的量可由存在于組合物配方中的藥物的量計(jì)算。組合物的效力隨后在受控溫度和濕度條件下儲存合適時(shí)間之后測定。效力的下降表示已經(jīng)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)以導(dǎo)致存在于組合物中的活性藥物的量的下降，和表示不好的化學(xué)穩(wěn)定性。
用于評估化學(xué)穩(wěn)定性的另一方法是分析藥物降解物在組合物中的量的增加速率(可表示藥物的反應(yīng))。HPLC或其它分析技術(shù)可用于確定藥物降解物在組合物中的濃度。降解物的量在受控儲存條件下儲存前后測定。藥物降解物的增加量可用于確定％″藥物純度″的下降量?！澹ニ幬锛兌取灞欢x為100倍的所存在的藥物總量除以起始存在的藥物總量。因此，如果藥物純度由所存在的活性藥物的量計(jì)算，那么％藥物純度可通過下式計(jì)算 如果藥物純度由雜質(zhì)的總量計(jì)算，那么″％藥物純度″可通過假設(shè)″起始存在的藥物的總量″(以wt％給出)等于100wt％減去總起始雜質(zhì)的wt％，和″所存在的藥物的總量″等于100wt％減去在儲存之后，即，在以后的某一時(shí)間的總雜質(zhì)的wt％而計(jì)算。該方法等同于通過下式計(jì)算″％藥物純度″ 藥物發(fā)生降解的速率一般取決于儲存條件。藥物在被配制成本發(fā)明組合物時(shí)應(yīng)該在環(huán)境溫度和濕度條件(如，相對濕度20％至60％)下長時(shí)間穩(wěn)定，如數(shù)月或數(shù)年。但為了方便測試，儲存條件可采用升高的溫度和/或濕度以模擬在環(huán)境條件下的較長的儲存時(shí)間。儲存時(shí)間可從數(shù)天變化至數(shù)周或數(shù)月，這取決于藥物的反應(yīng)性和儲存條件。
藥物在儲存之后的″降解度″可通過從起始％純度中減去最終藥物％純度(通過測量所存在的藥物的下降或所存在的藥物降解物的量的增加而確定)而測定。例如，起始包含100mg藥物，和沒有可測的雜質(zhì)的組合物可具有起始％純度100wt％。如果在儲存之后藥物在組合物中的量降至95mg，那么最終％純度是95wt％和″降解度″是5wt％(100wt％-95wt％)?；蛘?，如果100mg藥物物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)起始具有1mg所存在的雜質(zhì)，那么它具有起始″％純度″99wt％。如果在儲存之后所存在的總雜質(zhì)已增加至6wt％，那么最終％純度是94wt％和″降解度″是5wt％(99wt％-94wt％)。
或者，″降解度″可通過從在儲存之后所存在的特定降解物的量中減去起始存在的一種或多種特定藥物降解物的量而確定。這種測量方法可用于其中存在幾種藥物降解物，但僅一種(或少數(shù))有意義的場合。降解度可僅根據(jù)有意義的那些降解物，而非所有的降解物計(jì)算。例如，如果藥物起始包含濃度1wt％的特定降解物和在儲存之后該降解物的濃度是6wt％，那么降解度是5wt％(6wt％-1wt％)。
化學(xué)穩(wěn)定性上的相對改進(jìn)度可通過在相同儲存條件下在相同儲存時(shí)間內(nèi)得到對照組合物中的藥物的降解度和試驗(yàn)組合物中的藥物的降解度的比率而確定。例如，如果試驗(yàn)組合物中的藥物的降解度是1wt％，和對照組合物的降解度是50wt％，那么相對改進(jìn)度是50wt％/1wt％，或50。對于本發(fā)明該方面的組合物，相對改進(jìn)度是至少1.25。如果藥物是特別不穩(wěn)定的，為了使該組合物的化學(xué)穩(wěn)定性藥物可接受，較大的相對改進(jìn)度是必需的。在這些情況下，本發(fā)明提供較大化學(xué)穩(wěn)定性，這時(shí)相對改進(jìn)度是至少約2，優(yōu)選至少約5，和甚至更優(yōu)選至少10。實(shí)際上，一些組合物可實(shí)現(xiàn)大于100的相對改進(jìn)度。
用于測試的特定儲存條件和儲存時(shí)間可根據(jù)藥物的穩(wěn)定性，特定的增濃聚合物，和藥物/增濃聚合物比率而適當(dāng)選擇。如果藥物是特別不穩(wěn)定的，或如果該組合物具有低的藥物/聚合物比率，那么可使用較短的儲存時(shí)間。如果藥物降解速率是線性的，那么相對改進(jìn)度與儲存時(shí)間無關(guān)。但如果藥物降解速率在受控儲存條件下是非線性的，那么用于試驗(yàn)組合物與對照組合物的比較的穩(wěn)定性試驗(yàn)優(yōu)選選擇使得降解度足夠大以使它可被準(zhǔn)確地測定。通常，時(shí)間選擇使得觀察到至少0.1wt％至0.2wt％的降解度。但時(shí)間不要太長，以使藥物/聚合物比率顯著變化。通常，時(shí)間使得所觀察到的試驗(yàn)組合物的降解度低于50wt％和優(yōu)選低于20wt％。如果對照組合物的藥物降解速率相對慢，那么該試驗(yàn)優(yōu)選在足夠長的時(shí)間內(nèi)在受控儲存條件下進(jìn)行以有意義地比較試驗(yàn)組合物與對照組合物的穩(wěn)定性。
試驗(yàn)組合物中的藥物可具有低于約2wt％，更優(yōu)選低于約0.5wt％，和最優(yōu)選低于約0.1wt％(如果在40攝氏度和75％RH下儲存6個(gè)月)，或低于約2wt％，更優(yōu)選低于約0.5wt％，和更優(yōu)選低于約0.1wt％(如果在30攝氏度和60％RH下儲存1年)，或低于約2wt％，更優(yōu)選低于約0.5wt％，和更優(yōu)選低于約0.1wt％(如果在環(huán)境條件下儲存2年或在25攝氏度和60％RH下儲存2年)的降解度。但本發(fā)明組合物可具有明顯大于優(yōu)選值的降解度，只要該試驗(yàn)組合物相對對照組合物具有如上所述的改進(jìn)度。
在另一不同的方面，本發(fā)明組合物在溶解性能上具有改進(jìn)的穩(wěn)定性。這可通過將試驗(yàn)組合物中的藥物的溶解性能的變化速率與對照組合物中的藥物的溶解性能的變化速率進(jìn)行比較而確定。首先，試驗(yàn)組合物和對照組合物的溶解性能針對至少兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測定以確定合適的時(shí)間段。時(shí)間點(diǎn)應(yīng)該隔開足夠遠(yuǎn)以觀察對照組合物的性能變化。溶解性能可比較最大藥物濃度或特定時(shí)間段的AUC。溶解性能的百分變化根據(jù)兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的溶解性能而計(jì)算。例如，如果試驗(yàn)組合物起始提供在時(shí)間0時(shí)的Cmax100μg/ml和1年之后提供Cmax80μg/ml，那么溶解性能的變化度是20％(((100μg/ml-80μg/ml)/100μg/ml)*100)。同樣，如果試驗(yàn)組合物具有AUC90(對于90分鐘時(shí)間的AUC)10,000min·μg/ml(在時(shí)間0時(shí))和AUC908,000min·μg/ml(1年之后)，那么溶解性能的百分變化是20％。
溶解性能穩(wěn)定性的相對改進(jìn)度可通過在相同的儲存條件下在相同的儲存時(shí)間內(nèi)得到對照組合物的溶解性能的百分變化和試驗(yàn)組合物的溶解性能的百分變化的比率而確定。例如，如果對照組合物的溶解性能的百分變化是20％，和試驗(yàn)組合物的溶解性能的百分變化是10％，那么溶解性能穩(wěn)定性的相對改進(jìn)度是20％/10％，或2。對本發(fā)明該方面的組合物，溶解性能穩(wěn)定性的相對改進(jìn)度是至少1.25。溶解性能穩(wěn)定性的相對改進(jìn)度可大于2，或可甚至大于4。
可適當(dāng)選擇用于評估物理，化學(xué)，或溶解性能穩(wěn)定性的特定儲存條件和儲存時(shí)間?？捎糜跍y試組合物是否滿足上述穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定度試驗(yàn)是將試驗(yàn)組合物和對照組合物在40攝氏度和75％RH下儲存6個(gè)月。相對改進(jìn)度可在較短時(shí)間，如三至五天內(nèi)變得明顯，且某些藥物可使用更短的儲存時(shí)間。如果在接近環(huán)境條件的儲存條件，如，25攝氏度和60％RH下進(jìn)行組合物比較，那么儲存期可能需要是幾個(gè)月至兩年。
組合物的制備本發(fā)明組合物可根據(jù)任何技術(shù)制備以得到具有半有序態(tài)藥物和增濃聚合物的固體。在一種方法中，起始形成藥物和聚合物的固體無定形分散體。起始固體無定形分散體隨后被處理以增加藥物在分散體中的移動性。移動性是指藥物通過該分散體的移動或擴(kuò)散作用。起始固體無定形分散體可通過升高分散體的溫度，用移動性增強(qiáng)劑處理分散體，或兩者而處理?；蛘?，可選擇其它方法用于形成其中在形成分散體時(shí)藥物被轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)的組合物。
一般來說，組合物在使得藥物迅速地從無定形轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)的條件下制備。盡管不愿局限于任何特殊理論，本發(fā)明人相信，藥物從無定形至半有序態(tài)的迅速轉(zhuǎn)化導(dǎo)致改進(jìn)的穩(wěn)定性。在處理過程中的快速變化可使得藥物在由藥物貧乏區(qū)域相互隔離的小藥物富集區(qū)域中以半有序態(tài)被″束縛″。相反，尤其在較低溫度下允許慢慢結(jié)晶的藥物往往形成處于最低能量態(tài)，和因此最低溶解度態(tài)的大晶體。一旦顯著部分的藥物轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)和形成包埋或散布在藥物貧乏，聚合物富集區(qū)域內(nèi)的藥物富集區(qū)域，那么藥物的移動性由于(1)藥物在聚合物富集區(qū)域中的濃度的下降和(2)藥物在聚合物中的擴(kuò)散系數(shù)的下降而極大地降低。
如果無定形藥物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，那么藥物的擴(kuò)散系數(shù)的這種下降尤其如此。這種降低的藥物移動性防止藥物聚集成可結(jié)晶成較大的較低能量結(jié)晶區(qū)域的較大藥物區(qū)域。這樣藥物以高能量半有序態(tài)被束縛，這使藥物穩(wěn)定化并提供改進(jìn)的溶解性能。
如果該組合物通過處理固體無定形分散體而形成，那么藥物和增濃聚合物的起始固體無定形分散體可根據(jù)任何已知的工藝制成以使至少主要部分(至少60％)的藥物處于無定形態(tài)。示例性機(jī)械工藝包括研磨和擠出；熔化工藝包括高溫熔融，溶劑改性的熔融和熔化-凝固工藝；溶劑工藝包括非溶劑沉淀，噴涂和噴霧干燥。參見，例如，U.S.專利No.5,456,923，U.S.專利No.5,939,099和U.S.專利No.4,801,460(描述通過擠出工藝形成分散體)；U.S.專利No.5,340,591和U.S.專利No.4,673,564(描述通過研磨工藝形成分散體)；和U.S.專利No.5,684,040，U.S.專利No.4,894,235和U.S.專利No.5,707,646(描述通過熔化/凝固工藝形成分散體)；和共同轉(zhuǎn)讓的1998年8月7日遞交的U.S.申請系列No.09/131,019，2002年2月1日遞交的U.S.臨時(shí)專利申請60/354,080，和2002年2月1日遞交的U.S.臨時(shí)專利申請60/353,986(描述噴霧干燥工藝)，其相關(guān)公開內(nèi)容在此作為參考并入本發(fā)明。
盡管起始固體分散體中的至少主要部分的藥物是無定形的，該起始固體無定形分散體可包含甚至更大量的無定形藥物。藥物可以是″基本上無定形的″，這意味著結(jié)晶形式藥物的量不超過約25wt％?；蛘?，分散體中的藥物可以是″幾乎完全無定形的″，這意味著結(jié)晶形式藥物的量不超過10wt％。
起始固體無定形分散體中的無定形藥物可作為純相，作為藥物均相分布在整個(gè)聚合物中的固體溶液，或這些態(tài)的任何組合或處于它們之間的那些狀態(tài)。分散體可以是″基本上均勻的″，這樣無定形藥物盡可能均勻地分散在整個(gè)聚合物中。本文所用的″基本上均勻″是指，在固體分散體內(nèi)的存在于相對純的無定形區(qū)域中的藥物相對較小，約低于藥物總量的20％，和優(yōu)選低于10％。
在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物和增濃聚合物的固體無定形分散體可通過熔化-凝固或熔化-擠出工藝而形成。如果藥物具有典型低于約200攝氏度和優(yōu)選低于約150攝氏度的相對低的熔點(diǎn)，這些工藝是尤其合適的。在這些工藝中，包含藥物和增濃聚合物的熔融混合物足夠快速地冷卻使得熔融混合物凝固形成固體無定形分散體?！迦廴诨旌衔铩迨侵?，包含藥物和增濃聚合物的混合物被充分加熱使得它變得充分流動以使藥物基本上分散在一種或多種增濃聚合物和其它賦形劑中。一般，這要求該混合物被加熱至超過組合物中的最低熔點(diǎn)組分的熔點(diǎn)和藥物的熔點(diǎn)中的低值約10攝氏度或更多。藥物可作為純相，作為藥物均相分布在整個(gè)熔融混合物中的溶液，或這些態(tài)的任何組合或處于它們之間的那些狀態(tài)存在于熔融混合物。熔融混合物可以是基本上均相的，這樣藥物盡可能均勻地分散在整個(gè)熔融混合物中。當(dāng)熔融混合物的溫度低于藥物和增濃聚合物的熔點(diǎn)時(shí)，熔融賦形劑、增濃聚合物和藥物優(yōu)選相互充分可溶使得顯著部分的藥物分散在增濃聚合物或賦形劑中。常優(yōu)選的是，該混合物被加熱超過增濃聚合物和藥物的熔點(diǎn)中的低值。
一般，處理溫度可根據(jù)藥物和聚合物的熔點(diǎn)(是所選的聚合物等級的函數(shù))從50攝氏度變化至約200攝氏度或更高。但處理溫度不應(yīng)太高使得藥物或聚合物發(fā)生不可接受的高降解水平。在某些情況下，熔融混合物應(yīng)該在惰性氣氛下形成以防藥物和/或聚合物在處理溫度下降解。如果使用相對高的溫度，常常優(yōu)選將該混合物處于升高的溫度的時(shí)間減到最少以盡量減少降解。
熔融混合物也可包含能夠降低組合物(藥物和/或聚合物)的熔化溫度的賦形劑，使得可在較低的溫度下處理。如果這些賦形劑具有低揮發(fā)性和在凝固時(shí)基本上留在混合物中，它們一般可占熔融混合物的最高30wt％。
例如，增塑劑可被加入組合物中以降低聚合物的熔化溫度。增塑劑的例子包括水，檸檬酸三乙基酯，三醋精，和癸二酸二丁基酯。能溶解或溶脹聚合物的揮發(fā)性劑，如丙酮，水，甲醇，和乙酸乙酯也可少量加入以降低組合物的熔點(diǎn)。如果加入這些揮發(fā)性賦形劑，至少一部分，最高基本上所有的這些賦形劑可在將熔融混合物轉(zhuǎn)化成固體混合物的過程中或之后蒸發(fā)。在這些情況下，處理可被認(rèn)為是溶劑處理和熔化-凝固或熔化-擠出的組合。這些揮發(fā)性賦形劑從熔融混合物中去除時(shí)可伴隨將熔融混合物破碎或霧化成小液滴并將液滴與流體接觸使得液滴冷卻和失去所有的或部分的揮發(fā)性賦形劑?？杉尤虢M合物中以降低處理溫度的其它賦形劑的例子包括低分子量聚合物或低聚物，如聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，和泊咯沙姆；脂肪和油，包括甘油單-，二-，和三酯；天然和合成蠟，如巴西棕櫚蠟，蜂蠟，微晶蠟，蓖麻蠟，和石蠟；長鏈醇，如鯨蠟基醇和硬脂基醇；和長鏈脂肪酸，如硬脂酸。如上所述，當(dāng)所加的賦形劑是揮發(fā)性的時(shí)，它可從仍熔融的混合物中或在凝固形成固體無定形分散體之后從混合物中去除。
基本上任何工藝可用于形成熔融混合物。一種方法包括在容器中熔化增濃聚合物并隨后將藥物加入熔融聚合物。另一方法包括在容器中熔化藥物并隨后加入增濃聚合物。在另一方法中，藥物和增濃聚合物的固體共混物可被加入容器中并將該共混物加熱形成熔融混合物。
一旦形成熔融混合物，它可被混合以確保藥物均勻分布在整個(gè)熔融混合物中。這些混合可使用機(jī)械裝置，如overhead混合器，磁驅(qū)動混合器和攪拌棒，行星式混合器，和勻化器而進(jìn)行。任選地，當(dāng)熔融混合物在容器中形成時(shí)，容器的內(nèi)容物可被抽吸出容器和經(jīng)過一個(gè)在線或靜態(tài)混合器并隨后返回至容器。用于混合熔融混合物的剪切的量應(yīng)該足夠高以確保藥物在熔融混合物中的均勻分布。熔融混合物可混合幾分鐘至幾小時(shí)，其中混合時(shí)間取決于混合物的粘度和藥物和任何可有可無的賦形劑在增濃聚合物中的溶解度。
制備熔融混合物的另一方法是使用兩個(gè)容器，在第一容器中熔化藥物和在第二容器中熔化增濃聚合物。兩種熔體隨后被抽吸通過一個(gè)在線靜態(tài)混合器或擠出機(jī)以得到隨后迅速凝固的熔融混合物。
或者，熔融混合物可使用擠出機(jī)，如單螺桿或雙螺桿擠出機(jī)(兩者是本領(lǐng)域熟知的)而形成。在這些設(shè)備中，組合物的固體加料被加料到擠出機(jī)中，這樣熱和剪切力的組合產(chǎn)生一種均勻混合的熔融混合物，后者可隨后充分迅速地凝固以形成固體無定形分散體。固體加料可使用本領(lǐng)域熟知的用于得到具有高含量均勻性的固體混合物的方法而制成?；蛘?，擠出機(jī)可配有兩個(gè)加料器，使得藥物通過一個(gè)加料器和聚合物通過另一加料器被加料到擠出機(jī)中。如上所述用于降低處理溫度的其它賦形劑可被包括在固體加料中，或在液體賦形劑，如水的情況下，可使用本領(lǐng)域熟知的方法被注入擠出機(jī)中。
擠出機(jī)應(yīng)該設(shè)計(jì)使得它能夠得到其中藥物均勻分布在整個(gè)組合物中的熔融混合物。擠出機(jī)中的各個(gè)區(qū)應(yīng)該使用本領(lǐng)域熟知的步驟被加熱至合適的溫度以得到所需擠出物溫度以及所需程度的混合或剪切。
如果藥物在增濃聚合物中具有高溶解度，可需要較低量的機(jī)械能量用于形成該分散體。在這些情況下，如果未分散的藥物的熔點(diǎn)大于未分散的增濃聚合物的熔點(diǎn)，處理溫度可以是低未分散的藥物的熔化溫度但大于聚合物的熔點(diǎn)，因?yàn)樗幬飼芙獾饺廴诰酆衔镏?。如果未分散的藥物的熔點(diǎn)低于未分散的增濃聚合物的熔點(diǎn)，處理溫度可超過未分散的藥物的熔點(diǎn)但低于未分散的增濃聚合物的熔點(diǎn)，因?yàn)槿廴谒幬飼芙庠诰酆衔镏谢虮晃盏骄酆衔镏小?br> 如果藥物在聚合物中具有低溶解度，可需要較高量的機(jī)械能量用于形成該分散體。在此，處理溫度可能需要超過藥物和聚合物的熔點(diǎn)。如上所述，或者，可加入液體或低熔點(diǎn)賦形劑以促進(jìn)增濃聚合物和藥物的熔化或相互溶解度?？赡苓€需要高量的機(jī)械能量用于混合藥物和聚合物以形成分散體。通常，選擇最低處理溫度和產(chǎn)生最低量機(jī)械能量(如，剪切)的擠出機(jī)設(shè)計(jì)以得到令人滿意的分散體(基本上無定形和基本上均相)，這樣盡量減少藥物對嚴(yán)酷條件的暴露。
一旦形成藥物和增濃聚合物的熔融混合物，混合物應(yīng)該充分迅速地凝固以形成固體無定形分散體。如果藥物在聚合物或其它賦形劑中是高度可溶的，冷卻可相對緩慢并仍形成合適的分散體。如果在聚合物和其它賦形劑中的藥物溶解度低，優(yōu)選的是，熔融混合物被快速凝固?！蹇焖倌獭迨侵福廴诨旌衔锉怀浞挚焖俚啬淌沟貌话l(fā)生藥物和聚合物的顯著相分離。通常，如果藥物濃度明顯大于其在環(huán)境溫度下的溶解度，這意味著該混合物應(yīng)該在低于約10分鐘，優(yōu)選低于約5分鐘，更優(yōu)選低于約1分鐘之內(nèi)凝固。如果混合物不快速凝固，可發(fā)生相分離，導(dǎo)致形成藥物富集相和聚合物富集相。凝固常主要通過將熔融混合物冷卻至低于其熔點(diǎn)至少約10攝氏度和優(yōu)選至少約30攝氏度而進(jìn)行。如上所述，凝固可另外通過蒸發(fā)所有的或一部分的一種或多種揮發(fā)性賦形劑或溶劑而促進(jìn)。為了促進(jìn)快速冷卻和揮發(fā)性賦形劑的蒸發(fā)，熔融混合物常成型為高表面積形狀如桿或纖維或液滴。例如，熔融混合物可擠過一個(gè)或多個(gè)小孔以形成長薄纖維或桿或可被加料到能夠?qū)⑷廴诨旌衔锲扑槌?μm至1cm直徑的液滴的設(shè)備，如霧化器如旋轉(zhuǎn)圓盤中。液滴隨后與相對冷的流體如空氣或氮接觸以促進(jìn)冷卻和蒸發(fā)。
用于形成分散體的另一方法是″溶劑處理″，包括藥物和一種或多種聚合物在共同溶劑中的溶解?！骞餐逶诖耸侵笇⑷芙馑幬锖途酆衔飪烧叩娜軇梢允腔衔锏幕旌衔?。在藥物和聚合物都已溶解之后，溶劑通過蒸發(fā)或通過與非溶劑混合而被快速去除。示例性工藝是噴霧干燥，噴霧涂覆(盤涂，流化床涂覆，等)，和通過聚合物和藥物溶液與CO2，水，或一些其它非溶劑的快速混合而進(jìn)行的沉淀。
溶劑可被去除以形成基本上均勻的固體分散體。如前所述，在這些基本上均勻分散體中，藥物盡可能均勻地分散在整個(gè)聚合物中且可被認(rèn)為是藥物分散在聚合物中的固體溶液。
溶劑可通過噴霧干燥工藝被去除。術(shù)語噴霧干燥按常規(guī)使用且廣義地表示包括以下步驟的過程將液體混合物破碎成小液滴(霧化)和在容器(噴霧干燥裝置)中從混合物中快速去除溶劑，其中存在強(qiáng)驅(qū)動力用于從液滴中蒸發(fā)溶劑。用于溶劑蒸發(fā)的強(qiáng)驅(qū)動力一般通過將噴霧干燥裝置中的溶劑的分壓力保持遠(yuǎn)低于溶劑在干燥液滴的溫度下的蒸氣壓力而提供。這通過以下方式實(shí)現(xiàn)(1)保持噴霧干燥裝置中的壓力處于部分真空(如，0.01至0.50atm)；(2)將液體液滴與暖干燥氣體混合；或(3)兩者。另外，用于蒸發(fā)溶劑所需的至少一部分熱可通過加熱噴霧溶液而提供。
適用于噴霧干燥的溶劑可以是其中藥物和聚合物是相互可溶的任何化合物。優(yōu)選，溶劑還是揮發(fā)性的，沸點(diǎn)為150攝氏度或更低。另外，溶劑應(yīng)該具有相對低的毒性和從分散體中被去除至根據(jù)國際諧調(diào)委員會(ICH)準(zhǔn)則可接受的水平。在噴霧干燥或噴霧涂覆工藝之后可需要盤干燥之類的工藝步驟才能將溶劑去除至該水平。優(yōu)選的溶劑包括醇如甲醇，乙醇，n-丙醇，異丙醇，和丁醇；酮如丙酮，甲基乙基酮和甲基異丁基酮；酯如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和各種其它溶劑如乙腈，二氯甲烷，甲苯，和1，1，1-三氯乙烷。也可使用較低揮發(fā)性溶劑如二甲基乙酰胺或二甲基亞砜。也可使用溶劑，如50％甲醇和50％丙酮的混合物，如同與水的混合物，只要聚合物和藥物充分可溶以使噴霧干燥工藝可實(shí)行。
一般，干燥氣體的溫度和流速選擇使得聚合物/藥物-溶液液滴在它們到達(dá)該裝置的壁時(shí)足夠干燥以使它們基本上是固體，并使得它們形成細(xì)粉末和不粘附至裝置壁。實(shí)現(xiàn)該干燥水平所需的實(shí)際的時(shí)間長短取決于液滴尺寸。液滴尺寸一般是1μm至1000μm(直徑)，其中5μm至200μm更常見。液滴的大表面/體積比率和用于蒸發(fā)溶劑的大驅(qū)動力導(dǎo)致凝固時(shí)間(即使足夠的溶劑被去除使得至少液滴的表面成為固體所需的時(shí)間)為幾秒或更低，和更通常低于0.1秒。
凝固時(shí)間應(yīng)該低于100秒，優(yōu)選低于幾秒，和更優(yōu)選低于1秒。一般來說，為了實(shí)現(xiàn)藥物/聚合物溶液的這種快速凝固，優(yōu)選的是，在噴霧干燥工藝過程中形成的液滴的平均尺寸低于約200μm(直徑)。如此形成的所得固體顆粒一般具有低于約200μm的平均直徑。
噴霧干燥工藝和噴霧干燥設(shè)備一般描述于《Perry氏化學(xué)工程手冊》，第六版(R.H.Perry，D.W.Green，J.O.Maloney，eds.)McGraw-Hill BookCo.1984，頁數(shù)20-54至20-57。有關(guān)噴霧干燥工藝和設(shè)備的更多細(xì)節(jié)概述于Marshall的″霧化和噴霧干燥，″50Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)。
為了使藥物轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)，必須在起始固體無定形分散體中存在最低濃度的藥物。藥物必須以足夠量存在，這樣藥物在處理?xiàng)l件下在起始固體無定形分散體中被過飽和。起始固體無定形分散體中的藥物濃度必須是藥物在處理?xiàng)l件下在分散體中的溶解度的至少1.25倍。這是因?yàn)榭赏ㄟ^處理轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)的藥物的量一般限于超過藥物在處理?xiàng)l件下在起始固體無定形分散體中的溶解度的藥物量。因此，例如，如果藥物在處理?xiàng)l件下在起始固體無定形分散體中具有溶解度5wt％，那么起始固體無定形分散體必須在相同條件下具有至少1.25倍溶解度，或6.25wt％的藥物濃度。在該例子中，20％的總藥物((6.25wt％-5.0wt％)/6.25wt％)可轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)。因?yàn)橐话銉?yōu)選將較大分?jǐn)?shù)的藥物轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)，更優(yōu)選，起始固體無定形分散體中的藥物濃度是藥物在處理?xiàng)l件下在起始固體無定形分散體中的溶解度的至少2倍，和甚至更優(yōu)選至少4倍。
起始固體無定形分散體可通過加熱增加藥物在分散體中的移動性而被處理以將至少一部分藥物轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)。起始固體無定形分散體的溫度可被升高以接近或高于分散體在處理?xiàng)l件下的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。一般來說，Tg/T最好低于或等于約1.0，其中Tg是起始固體無定形分散體在處理?xiàng)l件下的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Kelvin)，和T是處理?xiàng)l件溫度(Kelvin)。例如，如果處理?xiàng)l件是75％相對濕度和如果起始固體無定形分散體在75％相對濕度下的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是380K，那么處理?xiàng)l件的溫度應(yīng)該大于約380K。
在某些情況下，可需要使用較高溫度以實(shí)現(xiàn)藥物從無定形至半有序態(tài)的充分快速的轉(zhuǎn)化。一般來說，處理?xiàng)l件的溫度通常選擇為大于起始固體無定形分散體在處理?xiàng)l件下的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度約10K，20K或多達(dá)40K。溫度T可選擇使得Tg/T低于0.98，低于0.95，或甚至低于0.90。但處理?xiàng)l件的溫度不應(yīng)太高以造成藥物或聚合物化學(xué)降解至不可接受的程度。
分散體可使用用于加熱藥物組合物的任何常規(guī)設(shè)備加熱。因此，分散體可通過使用暖空氣，暖惰性氣體(如氮)，加熱外殼，紅外燈，微波加熱，干燥爐，流化床，等而加熱。
起始固體無定形分散體也可通過暴露于移動性增強(qiáng)劑而處理。移動性增強(qiáng)劑增加藥物在起始固體無定形分散體中的移動性以使藥物在分散體內(nèi)相對迅速地?cái)U(kuò)散。移動性增強(qiáng)劑可以是液體或蒸氣。移動性增強(qiáng)劑應(yīng)該能夠增塑該聚合物，或降低分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。但移動性增強(qiáng)劑不應(yīng)造成藥物在分散體中變得太可溶以使分散體中的藥物濃度降至低于上述的最低濃度。移動性增強(qiáng)劑降低分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，因此增加藥物在分散體中的移動性。合適的移動性增強(qiáng)劑包括水，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，二氧化碳，丙酮，甲基乙基酮，甲基異丁基酮，乙腈，四氫呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，和1，1，1-三氯乙烷，以及這些材料的混合物。
一種優(yōu)選的移動性增強(qiáng)劑是水。不愿局限于任何特殊理論，據(jù)信起始固體無定形分散體暴露于水(液體或蒸氣)可有助于形成藥物的半有序區(qū)域。對于相對憎水的，即，Clog P大于約2至3的藥物，情況尤其如此。Clog P是指在辛醇中的藥物溶解度與在水中的藥物溶解度的比率的10底對數(shù)。
這可能由于以下原因促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)(1)藥物在分散體聚合物或其它賦形劑中的溶解度下降；(2)分散體的Tg下降和藥物移動性的相應(yīng)增加；或(3)(1)和(2)兩者。
常常，最好通過暴露于移動性增強(qiáng)劑和加熱至升高的溫度而處理起始固體無定形分散體。在這些情況下，溫度可低于在不存在移動性增強(qiáng)劑時(shí)的所需溫度，因?yàn)橐苿有栽鰪?qiáng)劑一般降低分散體的Tg。
選擇該方法中的處理?xiàng)l件使得藥物″相對迅速地轉(zhuǎn)化″成半有序態(tài)?！逑鄬ρ杆俚剞D(zhuǎn)化″一般表示，該轉(zhuǎn)化優(yōu)選至少在1周內(nèi)和更優(yōu)選在1天內(nèi)發(fā)生。因此，藥物從無定形至半有序態(tài)的最大轉(zhuǎn)化速率應(yīng)該是至少約0.25wt％/hr，優(yōu)選至少約1.7wt％/hr，更優(yōu)選至少約4wt％/hr，和甚至更優(yōu)選至少約6wt％/hr?？梢岳斫?，轉(zhuǎn)化速率隨著時(shí)間而變化且可低于在其它時(shí)間，尤其在處理工藝要結(jié)束時(shí)的最大速率。一方面，至少40wt％的藥物在48小時(shí)內(nèi)，和更優(yōu)選在24小時(shí)內(nèi)從無定形轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)。在另一方面，至少50wt％的藥物在48小時(shí)內(nèi)，和更優(yōu)選在24小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)。
藥物變成半有序的速率取決于多種因素。相對于分散體中在處理?xiàng)l件下的藥物溶解度，使用具有相對高的藥物濃度的起始固體分散體一般導(dǎo)致較快的轉(zhuǎn)化速率，這估計(jì)由于用于時(shí)藥物擴(kuò)散和轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)的濃度驅(qū)動力增加。例如，由25wt％藥物在聚合物賦形劑基質(zhì)(其中它具有溶解度5wt％)中組成的分散體轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)的速率一般快于由在相同處理?xiàng)l件下處理的10wt％藥物組成的分散體。如果藥物具有低于聚合物的Tg，情況尤其如此。另外，由25wt％藥物組成和在分散體基質(zhì)中的藥物溶解度為5wt％的分散體與由25wt％的相同藥物組成但在分散體基質(zhì)中的溶解度為15wt％的類似分散體相比一般更迅速地轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)。選擇用于處理的條件也強(qiáng)烈影響轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)藥物富集區(qū)域的速率，其中較小Tg/T值導(dǎo)致較快的有序化動力學(xué)。例如，因?yàn)椴牧系腡g一般隨著水含量的增加而下降且材料的水含量隨著相對濕度的增加而增加，與在50攝氏度和50％相對濕度下處理相同的組合物相比，在50攝氏度和70％相對濕度下處理組合物一般導(dǎo)致較快轉(zhuǎn)化成半有序的速率。如果轉(zhuǎn)化速率太慢，藥物會形成大晶體，和具有處于其最低溶解度塊狀結(jié)晶形式的藥物的特征。
處理?xiàng)l件可在其中將起始分散體暴露于升高的溫度或移動性增強(qiáng)劑或兩者足夠時(shí)間的任何合適的工藝過程中或任何環(huán)境內(nèi)發(fā)生。一種方法是將起始固體無定形分散體在一種同時(shí)將分散體暴露于移動性增強(qiáng)劑的蒸氣和升高的溫度的受控環(huán)境中放置。例如，固體無定形分散體可放在具有相當(dāng)于50％起始相對濕度的水含量和如上所述選擇的升高的溫度的密封腔中。固體無定形分散體在密封腔中儲存足夠時(shí)間以將至少一部分藥物轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)。優(yōu)選，分散體留在密封腔中直至處于半有序態(tài)的藥物的分?jǐn)?shù)基本上停止增加。溫度可在整個(gè)處理過程中保持恒定或可在處理過程中變化。
或者，分散體可使用常規(guī)處理設(shè)備或在幾個(gè)常規(guī)處理步驟中的任何一個(gè)的過程中暴露于受控環(huán)境進(jìn)行處理。例如，處理可在盤式干燥器中在盤式干燥過程中進(jìn)行。作為另一選擇，可使用流化床，其中熱氣體流過床。氣體可以是空氣；氮，或另一氣體。氣體可以是干燥的或潮濕的。如果氣體是干燥的，床用移動性增強(qiáng)劑如水噴霧。作為另一例子，可使用受熱的回轉(zhuǎn)筒，其中移動性增強(qiáng)劑被噴霧到筒中或上。作為另一選擇，可使用高剪切造粒機(jī)。
處理分散體的另一方法是兩步法，其中起始固體無定形分散體首先用液體或蒸氣形式的移動性增強(qiáng)劑處理并隨后加熱。例如，固體無定形分散體可放在密封環(huán)境中，例如通過噴射液體水液滴而向其中加入水，噴霧，并隨后加熱。這種方法的一個(gè)例子是在包含固體分散體的高剪切造粒機(jī)內(nèi)進(jìn)行處理，其中液體水首先被噴射到造粒機(jī)中，和其中分散體隨后使用微波加熱。
用于處理分散體的另一方法是在擠出工藝過程中?？蓪⑺幬锏墓腆w無定形分散體加料到擠出機(jī)。移動性增強(qiáng)劑，如水也可被注入擠出機(jī)，一般在形成分散體之后的某個(gè)時(shí)候。擠出機(jī)可具有被加熱區(qū)以控制分散體在經(jīng)過擠出機(jī)時(shí)的溫度。一般，藥物，分散聚合物，和另外的添加劑的混合物被加料到擠出機(jī)，其中熱，混合，和剪切將混合物轉(zhuǎn)化成分散體。此時(shí)，移動性增強(qiáng)劑可任選被加料到擠出機(jī)中并可將分散體隨后經(jīng)過被加熱區(qū)，其中首先使藥物轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)，并隨后使移動性增強(qiáng)劑蒸發(fā)和冷卻所得混合物。
或者，藥物和聚合物可作為原料加料到擠出機(jī)中。擠出機(jī)的第一區(qū)的溫度可大于藥物和也許聚合物的熔化溫度以形成藥物和聚合物的熔體。擠出機(jī)的下一區(qū)的溫度可在藥物的熔化溫度和分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度之間，這樣將藥物轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)。擠出機(jī)的最后區(qū)可具有足夠低的溫度以淬滅該混合物，這樣形成處于半有序態(tài)的藥物和聚合物富集材料的組合物。
用于處理分散體的另一方法包括，通過在使得藥物轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)的條件下溶劑處理而形成起始固體無定形分散體。例如，藥物和聚合物在溶劑中的溶液可在噴霧干燥器中噴霧干燥以起初形成無定形分散體。典型地保留一部分溶劑的該分散體可隨后經(jīng)過在噴霧干燥器內(nèi)的被加熱區(qū)以使藥物轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)。根據(jù)在噴霧干燥過程中使用的溶劑和噴霧干燥條件，其它的溶劑可被噴入被加熱區(qū)中。所得顆粒隨后被收集和干燥。每個(gè)顆粒包含處于半有序態(tài)的藥物和聚合物。
或者，可形成藥物，聚合物，和可有可無的添加劑在溶劑中的溶液并隨后可將該溶液經(jīng)歷使得藥物濃度超過其溶解度的條件，這樣引發(fā)固體藥物顆粒的成核。該溶液可隨后如上所述噴霧干燥。
低解度藥物該藥物是一種″低溶解度藥物″，這意味著該藥物可以是″基本上水不可溶″(表示該藥物在生理相關(guān)pH(如，pH 1-8)下的最低水溶解度低于0.01mg/mL)，″少量水溶性的″(即，具有最高約1至2mg/mL的水溶解度)，或甚至低至中等的水溶解度(具有水溶解度約1mg/mL至高達(dá)約20至40mg/mL)。一般來說，可以說該藥物具有大于10mL，和更典型地大于100mL的劑量/水溶解度比率，其中藥物溶解度(mg/mL)是在包括USP模擬的胃和腸內(nèi)緩沖劑的任何生理相關(guān)水溶液(如，具有pH值1至8的那些)中所觀察到的最低值，和劑量以mg計(jì)。劑量/水溶解度比率可通過簡單地將劑量(mg)除以水溶解度(mg/mL)而確定。
本發(fā)明特別適用于具有強(qiáng)結(jié)晶傾向的藥物。對結(jié)晶傾向的一種度量是結(jié)晶態(tài)的熔點(diǎn)Tm，和無定形態(tài)藥物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg之間的差值。因此，優(yōu)選的藥物具有大于約70攝氏度，優(yōu)選大于約80攝氏度，和更優(yōu)選大于約90攝氏度的Tm-Tg值。對藥物結(jié)晶傾向的另一度量是Tm/Tg值，其中Tm和Tg都以Kelvin度量。優(yōu)選的藥物具有Tg/Tg值至少1.3，更優(yōu)選至少1.4，和甚至更優(yōu)選至少1.5。
優(yōu)選種類的藥物包括，但不限于，抗高血壓藥，抗焦慮劑，抗凝劑，抗驚厥劑，降血葡糖劑，減充血?jiǎng)?，抗組胺劑，鎮(zhèn)咳藥，抗腫瘤劑，β受體阻滯劑，抗炎藥，抗精神病藥劑，認(rèn)知增強(qiáng)劑，抗動脈粥樣硬化劑，降膽固醇劑，治肥胖病藥劑，自身免疫病藥，抗陽萎劑，抗細(xì)菌和抗真菌劑，安眠劑，抗帕金森病劑，抗阿爾茨海默病劑，抗生素，抗抑郁劑，和抗病毒劑，糖原磷酸化酶抑制劑，和膽甾醇酯酶轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)抑制劑。
每種所稱的藥物應(yīng)該理解為包括藥物的中性形式和其藥物形式。″藥物可接受的形式″是指任何藥物可接受的衍生物或變型，包括立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體混合物，對映異構(gòu)體，溶劑合物，水合物，同形體，多晶型物，互變體，鹽形式，和前藥?？垢哐獕核幍木唧w例子包括派唑嗪，硝苯地平，阿羅地平磺酸鹽，曲馬唑嗪和多沙唑嗪；降血葡糖劑的特定例子是格列吡嗪和氯磺丙脲；抗陽萎劑的具體例子是sildenafil和檸檬酸sildenafil；抗腫瘤劑的具體例子包括苯丁酸氮芥，洛莫司汀和棘霉素；咪唑型抗腫瘤劑的具體例子是tubulazole；抗高血膽甾醇劑的具體例子是atorvastatin和atorvastatin鈣；抗焦慮劑的具體例子包括鹽酸羥嗪和鹽酸多塞平；抗炎癥劑的具體例子包括倍他米松，氫化強(qiáng)的松，阿斯匹林，吡羅昔康，valdecoxib，卡布洛芬，celecoxib，氟比洛芬和(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-環(huán)戊烯-1-基}-N-羥基脲；巴比妥酸鹽的具體例子是苯巴比妥；抗病毒藥的具體例子包括阿昔洛韋，nelfinavir，和三氮唑核苷；維生素/營養(yǎng)劑的具體例子包括維生素A和維生素E；β受體阻滯劑的具體例子包括噻嗎洛爾和納多洛爾；催吐藥的具體例子是阿樸嗎啡；利尿藥的具體例子包括氯噻酮和螺內(nèi)酯；抗凝結(jié)劑的具體例子是雙羥香豆素；強(qiáng)心劑的具體例子包括地高辛和洋地黃毒甙；雄激素的具體例子包括17-甲基睪酮和睪酮；鹽皮質(zhì)激素的具體例子是脫氧皮質(zhì)酮；甾族安眠劑/麻醉藥的具體例子是阿法沙龍；促合成代謝劑的具體例子包括氟甲睪酮和methanstenolone；抗抑郁劑的具體例子包括舒必利，[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺，3，5-二甲基-4-(3′-戊氧基)-2-(2′，4′，6′-三甲基苯氧基)吡啶，pyroxidine，氟西汀，氟苯哌苯醚，文拉法辛和舍曲林；抗生素的具體例子包括卡茚西林鈉，鹽酸卡巴西林，三乙酰竹桃霉素，doxycyline hyclate，氨芐青霉素和青霉素G；抗感染劑的具體例子包括苯扎氯銨和氯己定；冠狀血管擴(kuò)張藥的具體例子包括硝酸甘油和米氟嗪；安眠劑的具體例子是依托咪酯；碳酸酐酶抑制劑的具體例子包括乙酰唑胺和氯唑胺；抗真菌劑的具體例子包括益康唑，特康唑，氯康唑，voriconazole，和灰黃霉素；抗原生動物劑的具體例子是甲硝唑；抗腸蟲藥劑的具體例子包括噻苯達(dá)唑和奧芬達(dá)唑和莫侖太爾；抗組胺劑的具體例子包括阿司咪唑，左卡巴斯汀，西替利嗪，decarboethoxyloratadine和桂利嗪；抗精神病藥的具體例子包括ziprasidone，olanzepine，氨砜噻噸鹽酸鹽，氟司必林，利培酮和五氟利多；胃腸劑的具體例子包括洛哌丁胺和西沙必利；血清素拮抗劑的具體例子包括酮色林和米安色林；麻醉藥的具體例子是利多卡因；抗低血糖劑的具體例子是醋酸己脲；抗催吐藥的具體例子是茶苯海明；抗細(xì)菌的具體例子是cotrimoxazole；多巴胺能劑的具體例子是L-DOPA；抗Alzheimer′s疾病劑的具體例子是THA和donepezil；抗?jié)儎?H2拮抗劑的具體例子是法莫替??；鎮(zhèn)靜劑/安眠劑的具體例子包括利眠寧和三唑侖；血管擴(kuò)張藥的具體例子是前列地爾；血小板抑制劑的具體例子是前列環(huán)素；ACE抑制劑/抗高血壓藥劑的具體例子包括enalaprilicacid，喹那普利和賴諾普利；四環(huán)素抗生素的具體例子包括土霉素和米諾環(huán)素；大環(huán)內(nèi)酯抗生素的具體例子包括紅霉素，克拉霉素，和螺旋霉素；azalide抗生素的具體例子是阿奇霉素；糖原磷酸化酶抑制劑的具體例子包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羥基-3-{甲氧基甲基氨基}-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-(2R)-羥基-3-((3R，4S)-二羥基-吡咯烷-1-基-)-3-氧基丙基]酰胺；和膽甾醇酯轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)(CETP)抑制劑的具體例子包括[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯，[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯，[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯。
本發(fā)明特別適用于同時(shí)酸敏感的和低溶解度的藥物。示例性酸敏感的低溶解度藥物包括(+)-N-{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-基}-N-羥基脲；奧美拉唑；依托泊苷；法莫替??；紅霉素；喹那普利；lansoprazole；和progabide；以及CCR1抑制劑如喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-3-氟芐基-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]酰胺和喹喔啉-2-羧酸[1-芐基-4-(4，4-二氟-1-羥基-環(huán)己基)-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?丁基]-酰胺。
本發(fā)明可用于提高選自以下的化合物的本征溶解速率(intrinsicdissolution rate)。本征溶解速率被定義為純藥物活性成分在條件如表面積，攪動-攪拌速度，溶解介質(zhì)的pH和離子強(qiáng)度等保持恒定時(shí)的溶解速率。本征溶解速率進(jìn)一步被定義為在水中在37攝氏度下使用攪拌速度為50rpm的配有Wood′s裝置(Wood，JH；Syarto，JE和Letterman，HJ.Pharm.Sci.54(1965)，1068)的USP II溶解裝置測定。本征溶解速率被定義為每分鐘從單位表面積上溶解的藥物的mg數(shù)，因此，本征溶解速率以單位mg/min-cm2表示。
本發(fā)明的組合物和方法尤其適用于本征溶解速率優(yōu)選低于0.1mg/min-cm2，更優(yōu)選低于0.05mg/min-cm2的化合物。
本發(fā)明組合物特別適用于MIP-1與存在于炎性和免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞(優(yōu)選白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)的其受體CCR1結(jié)合的選擇性抑制劑。一種可用于本發(fā)明的CCR1抑制劑由具有結(jié)構(gòu)式CCR1-I的二羥基己酸衍生物組成 R1是(C2-C9)雜芳基，任選被一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代氫，鹵素，氰基，(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；R2是苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-，(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-基團(tuán)的所述苯基，萘基，(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分分別可任選被一個(gè)，兩個(gè)，或三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代氫，鹵素，CN，(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，苯氧基，芐基氧基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；R3是氫，(C1-C10)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-，(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-，(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-或芳基-(CH2)n-；其中所述R3(C1-C10)烷基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代氫，鹵素，CN，(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；和其中所述(C1-C10)烷基的任何碳-碳單鍵可任選被碳-碳雙鍵替代；其中所述R3(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)的(C3-C10)環(huán)烷基部分可任選被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代氫，鹵素，CN，(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基，其中所述R3(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜環(huán)烷基部分可含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫、氧、＞S(＝O)、＞SO2或＞NR6的雜原子。其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)的所述(C2-C9)雜環(huán)烷基部分可任選在能夠形成其它鍵的任何環(huán)碳原子上(優(yōu)選一個(gè)至三個(gè)取代基/環(huán))被獨(dú)立地選自以下的取代基取代氫，鹵素，CN，(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；其中所述R3(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜芳基部分可包含一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自氮，硫或氧的雜原子，其中所述(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-基團(tuán)的所述(C2-C9)雜芳基部分可任選在能夠形成其它鍵的任何環(huán)碳原子上被選自以下的取代基取代(優(yōu)選一個(gè)至三個(gè)取代基/環(huán))氫，鹵素，CN，(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C8)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；和其中所述R3芳基-(CH)n-基團(tuán)的所述芳基部分是任選取代的苯基或萘基，其中所述苯基和萘基可任選被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代氫，鹵素，CN，(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；或R3和它所連接的碳形成五至七元碳環(huán)，其中所述五元碳環(huán)的任何碳原子可任選被選自以下的取代基取代氫，鹵素，CN，(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；其中所述五至七元碳環(huán)環(huán)的一個(gè)碳-碳鍵可任選稠合至任選取代的苯基環(huán)上，其中所述取代基可獨(dú)立地選自氫，鹵素，CN，(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；R4是氫，(C1-C6)烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)q-，(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)q-，(C2-C9)雜芳基-(CH2)q-，苯基-(CH2)q-，或萘基-(CH2)q-；其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基，(C2-C9)雜芳基，苯基和萘基基團(tuán)可任選被一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基取代氫，鹵素，氰基，(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；
R5是氫，(C1-C6)烷基或氨基；或R4和R5與它們所連接的氮原子形成任選被一個(gè)或兩個(gè)選自以下的取代基取代的(C2-C9)雜環(huán)烷基基團(tuán)氫，鹵素，氰基，(C1-C6)烷基，羥基，羥基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C2-C9)雜環(huán)烷基，和(C2-C9)雜芳基；g是整數(shù)零至四；m是0，1，2，3，或4；n是整數(shù)零至六；和q是0，1，2，3，或4；前提是如果R4或R5之一是氫，和其它的R4或R5是(C1-C6)烷基；R2是(C3-C10)環(huán)烷基或異丙基和R3是(C3-C5)烷基，苯基，甲基乙烯基，二甲基乙烯基，鹵代乙烯基，羥基(C1-C3)烷基或氨基(C1-C4)烷基，那么R1必須不是吲哚-5-基，6-吖吲哚-2-基，2，3-二氯-吡咯-5-基，4-羥基喹啉-3-基，2-羥基喹喔啉-3-基，6-氮雜二氫吲哚-3-基，或任選取代的吲哚-2或3-基；和這些化合物的藥物可接受的鹽。
除非另有說明，本文所提及的烷基和鏈烯基基團(tuán)，以及本文所提及的其它基團(tuán)(如，烷氧基)的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，和它們也可是環(huán)狀的(如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基)或是直鏈或支鏈的和包含環(huán)狀部分。這些烷基和烷氧基基團(tuán)可被一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)鹵素和/或羥基原子，優(yōu)選氟原子取代。
除非另有說明，″鹵素″和″鹵化物″包括氟，氯，溴，和碘。
″(C3-C10)環(huán)烷基″在本文中使用時(shí)是指包含零至兩個(gè)不飽和度的環(huán)烷基基團(tuán)如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，1，3-環(huán)己二烯，環(huán)庚基，環(huán)庚烯基，雙環(huán)[3.2.1]辛烷，降冰片烷基，和類似物。
″(C2-C9)雜環(huán)烷基″在本文中使用時(shí)是指吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫吡喃基，吡喃基，噻喃基，氮丙啶基，環(huán)氧乙烷基，亞甲基二氧基，色烯基，異噁唑烷基，1，3-噁唑烷-3-基，異噻唑烷基，1，3-噻唑烷-3-基，1，2-吡唑烷-2-基，1，3-吡唑烷-1-基，哌啶基，硫代嗎啉基，1，2-四氫噻嗪-2-基，1，3-四氫噻嗪-3-基，四氫噻二嗪基，嗎啉基，1，2-四氫二嗪-2-基，1，3-四氫二嗪-1-基，四氫氮雜基，哌嗪基，色滿基，和類似物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，所述(C2-C9)雜環(huán)烷基環(huán)通過碳或sp3雜化氮雜原子連接。
″(C2-C9)雜芳基″在本文中使用時(shí)是指呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基，1，3，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，3，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，吡唑并[3，4-b]吡啶基，噌啉基，蝶啶基，嘌呤基，6，7-二氫-5H-[1]環(huán)戊二烯并吡啶基，苯并[b]噻吩基，5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并異噁唑基，苯并咪唑基，硫茚基，異硫茚基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，異吲哚基，吲哚基，吲嗪基，吲唑基，異喹啉基，喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噁嗪基，和類似物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，所述(C2-C9)雜環(huán)烷基環(huán)通過碳原子或sp3雜化氮雜原子連接。
″芳基″在本文中使用時(shí)是指苯基或萘基。
″保護(hù)的胺″和″保護(hù)的氨基″是指其中一個(gè)氫原子被保護(hù)基團(tuán)(P)替代的胺基團(tuán)。任何合適的保護(hù)基團(tuán)可用于胺保護(hù)。合適的保護(hù)基團(tuán)包括芐酯基，t-丁氧基羰基(BOC)或9-芴基-亞甲基氧基羰基。
″藥物可接受的″是指并非生物或別的方面不受歡迎的材料，即，該材料可與所選的化合物一起向個(gè)體給藥而不會造成任何非所需生物作用或以有害方式與包含它的藥物組合物的任何其它組分相互作用。
術(shù)語″主體″是指個(gè)體。優(yōu)選，該主體是哺乳動物如靈長類，和更優(yōu)選，人。因此，″主體″可包括馴養(yǎng)動物，家畜，和實(shí)驗(yàn)室動物。
一般來說，″有效量″或″有效劑量″是指實(shí)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)所需結(jié)果(治療或預(yù)防病癥)所需的量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，效力和，因此，″有效量″可針對用于本發(fā)明的各種化合物而不同。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可容易評估這些化合物的效力。
具有式CCR1-I的化合物和其制造方法公開于共同轉(zhuǎn)讓的美國專利申請系列No.09/380,269(1998年2月5日遞交)，美國專利申請系列No.09/403,218(1999年1月18日遞交)，PCT出版物No.WO98/38167，和PCT出版物No.WO99/40061，都在此作為參考以任何目的完全并入本發(fā)明。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，CCR1抑制劑選自一種式CCR1-I的以下化合物喹喔啉-2-羧酸4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(3-氯-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-羧酸(1S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；6，7，8-三氟-喹啉-3-羧酸(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-羧酸(1(S)-芐基-2(S)，7-二羥基-4(R)-羥基氨基甲?；?7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-(2-氯-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-羧酸[1(S)-(2-氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-4(R)-羥基氨基甲酰基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-(2-氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-羧酸[1(S)-(3，4-二氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-4(R)-羥基氨基甲?；?7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-(3，4-二氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-羧酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)，7-二羥基-7-甲基-1(S)-萘-1-基甲基-辛基)-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-羧酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基)-酰胺；8-氟-喹啉-3-羧酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基)-酰胺；喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲?；?7-氟-1-(3(S)-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲?；?1-(2(S)-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-羧酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲酰基-4(S)-(2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-基)-2(S)-羥基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-羧酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-羧酸1(S)-芐基-5-環(huán)己基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基)-酰胺；喹喔啉-2-羧酸1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基)-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸[1(S)-芐基-2(S)-羥基-4(S)-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-羧酸[1(S)-芐基-4(S)-(4，4-二氟-1-羥基-環(huán)己基)-2(S)-羥基-4-羥基氨基甲酰基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-羧酸[1(S)-芐基-4-氨基甲酰基-4(S)-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2(S)-羥基-丁基]-酰胺；喹啉-3-羧酸(1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?4-環(huán)己基-2(S)-羥基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-羧酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-7-甲基-1(S)-噻吩-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-羧酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-7-氯-2(S)-羥基-辛-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-羧酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-5-苯基-戊基)-酰胺；N-1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-5，6-二氯-煙酰胺；喹喔啉-2-羧酸(4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基-1(S)-噻唑-4(R)-基甲基-辛基)-酰胺；苯并噻唑-2-羧酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；和苯并呋喃-2-羧酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺。
在另一實(shí)施方案中，具有結(jié)構(gòu)式Ia-1的化合物是喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺，它已被發(fā)現(xiàn)具有至少六種結(jié)晶形式，A，B，C，D，E和F。
結(jié)晶形式A-F可使用任何合適的方法而制備。形式A是半水合物，此形式具有約1.5％重量的水。形式B，C，D，E和F都是基本上無水的。游離堿在從約20攝氏度至約溶劑回流溫度的溫度下從溶劑體系中進(jìn)行結(jié)晶。
形式B可通過喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺游離堿在溶劑如二氯甲烷，甲醇，或其混合物等中結(jié)晶而形成。溶劑，如甲醇基本上在蒸餾中被去除并從中結(jié)晶產(chǎn)物。優(yōu)選，結(jié)晶在約室溫至約45攝氏度下進(jìn)行。結(jié)晶產(chǎn)物可使用任何合適的方法收集，包括過濾和離心。所收集的結(jié)晶產(chǎn)物隨后優(yōu)選在真空下在溫度約室溫至約45攝氏度下干燥。
形式A可通過將形式B，C，D或F在異丙基醚，甲苯，四氫呋喃，異丙醇，乙醇，丙酮，甲醇，甲基乙基酮，水，或其混合物中在約室溫至約45攝氏度下重結(jié)晶而形成。水在結(jié)晶介質(zhì)中的存在有助于從無水形式B，C，D或F轉(zhuǎn)化成形式A。
形式C和D可通過將喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺游離堿在乙腈中在約室溫下和在乙酸乙酯，四氫呋喃和甲基叔-丁基醚的混合物中在超過室溫，優(yōu)選在約45攝氏度下結(jié)晶而形成。
形式E和F可通過結(jié)晶喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺在乙酸乙酯中在約室溫至約45攝氏度下重結(jié)晶/重打漿而形成。
形式A-F典型地通過其單晶x-射線衍射圖案，粉末x-射線衍射峰，DSC值和固態(tài)核磁共振(ss-NMR)化學(xué)位移而確認(rèn)。
形式E是形式A-E中在室溫下熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶體形式。該晶體形式具有如表1所示的單晶x-射線結(jié)構(gòu)。對單晶x-射線結(jié)晶學(xué)的度量單位的討論可在《x-射線結(jié)晶學(xué)的國際表》(Intenational Tables forX-ray Crystallography)，Vol.IV，pp.55，99，149 BirminghamKynochPress，1974中找到。x-射線衍射數(shù)據(jù)在室溫下使用配有銅射線和石墨單色儀的Bruker x-射線衍射計(jì)收集。
表1-形式E的單晶x-射線結(jié)晶學(xué)分析
正如名稱所暗示，單晶x-射線分析的結(jié)果限于放在x-射線束中的一個(gè)晶體。大量晶體的結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)提供粉末x-射線衍射。形式A-F具有獨(dú)特的粉末x-射線衍射圖案。形式A-F的粉末x-射線衍射圖案分別描繪于圖7，9，11，13，15，和17。粉末x-射線衍射進(jìn)行時(shí)的實(shí)驗(yàn)條件如下Cu陽極；波長11.54056；波長21.54439(相對強(qiáng)度0.500)；范圍#1-偶合(coupled)3.000至40.000；步進(jìn)大小0.040；步進(jìn)時(shí)間1.00；平滑化寬度0.300；和閾值1.0。
粉末x-射線衍射圖案顯示可用于確認(rèn)特定晶體形式的高強(qiáng)度峰。但相對強(qiáng)度取決于幾種因素，包括，但不限于，晶體尺寸和形態(tài)。因此，相對強(qiáng)度值對于不同樣品可不同。粉末x-射線衍射值一般精確至±0.22-θ度內(nèi)，這是由于儀器和試驗(yàn)條件的輕微變化。每種晶體形式的粉末x-射線衍射圖案或衍射峰的集合提供用于比較未表征晶體的定性試驗(yàn)。檢測為大于5％相對強(qiáng)度的衍射峰在表2-7中提供。
表2形式A粉末x-射線衍射峰
表3形式B粉末x-射線衍射峰
表4形式C粉末x-射線衍射峰
表5形式D粉末x-射線衍射峰
表6形式E粉末x-射線衍射峰
表7形式F粉末x-射線衍射峰
另外，每種形式在以下2-θ處具有高強(qiáng)度峰形式A10.1，13.3，17.5，18.2，和22.0形式B7.4，11.0，17.8，23.1，和26.1形式C16.4，17.8，18.1，18.7，和19.7
形式D6.0，16.8，18.2，18.8，和20.0形式E15.2，16.6，18.5，20.6，和21.2形式F5.4，15.6，15.9，18.1，和22.3單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)提供晶體形式的晶胞尺寸和空間群。這些參數(shù)用作基礎(chǔ)以模擬該晶體形式的理想粉末圖案。計(jì)算可使用SHELXTL Plus計(jì)算機(jī)程序，Siemens分析x-射線儀器的參考手冊，章節(jié)10，p.179-181，1990而進(jìn)行。
通過比較計(jì)算的粉末x-射線衍射圖案和實(shí)驗(yàn)代表性粉末x-射線衍射圖案，確認(rèn)粉末樣品是否對應(yīng)于指定的單晶結(jié)構(gòu)。該步驟已針對晶體形式E進(jìn)行且計(jì)算的和實(shí)驗(yàn)的代表性粉末x-射線衍射圖案之間的匹配表明粉末樣品和相應(yīng)的單晶結(jié)構(gòu)之間的一致性。(參見圖19和表1，6和8)。表8提供基于單晶數(shù)據(jù)的形式E的計(jì)算衍射峰。
表8來自單晶數(shù)據(jù)的形式E粉末x-射線衍射峰*
*計(jì)算的粉末x-射線衍射圖案表示強(qiáng)度％大于5％的所有的峰。斜體/下劃線中的峰由于低強(qiáng)度或與相鄰峰在實(shí)驗(yàn)誤差0.2度2θ內(nèi)未被分辨而不存在于表6的實(shí)驗(yàn)圖案中。
示差掃描量熱法(DSC)分析在TA儀器DSC 2920或Mettler DSC821(用銦校準(zhǔn))上進(jìn)行。DSC樣品通過將2-4mg材料在具有針孔的鋁盤中稱重而制成。樣品在氮下在速率5攝氏度/分鐘下從約30攝氏度加熱至約300攝氏度。熔化吸熱的起始溫度被記錄為熔化溫度。
形式A-F的示差掃描量熱法(DSC)熱分析圖分別在圖8，10，12，14，16，和18中給出。熔化吸熱的起始溫度取決于加熱速率，樣品的純度，晶體和樣品的尺寸，以及其它因素。通常，DSC結(jié)果精確到約±2攝氏度內(nèi)，優(yōu)選±1.5攝氏度內(nèi)。熱分析圖可解釋如下。
參照圖8，形式A顯示出一個(gè)具有起始溫度約139攝氏度的主吸熱。
參照圖10，形式B顯示出具有起始溫度約160攝氏度的吸熱。
參照圖12，形式C顯示出具有起始溫度約154攝氏度的吸熱。
參照圖14，形式D顯示出一個(gè)具有起始溫度約156攝氏度的主吸熱。
參照圖16，形式E顯示出具有起始溫度約163攝氏度的吸熱。
參照圖18，形式F顯示出具有起始溫度約188攝氏度的主吸熱。
13C固態(tài)核磁共振(ss-NMR)提供每種晶體形式的獨(dú)特的13C化學(xué)位移光譜。形式A，B和E已用ss-NMR分析并分別描繪在圖20，21，和22中。進(jìn)行ss-NMR的實(shí)驗(yàn)條件如下在11.75T分光計(jì)(BrukerBiospin，Inc.，Billerica，MA)上收集，對應(yīng)于125MHz13C頻率和使用在環(huán)境溫度和壓力下操作的交叉極化幻角自旋(CPMAS)探頭獲取。采用4mm BL Bruker探頭，供給75mg樣品，最大速度15kHz。數(shù)據(jù)使用5.0Hz的指數(shù)線加寬功能處理。使用100kHz的質(zhì)子去耦。將足夠數(shù)目的獲得物取平均以得到所有峰的適當(dāng)?shù)男盘?噪音比率。通常，需要1500次掃描，且再循環(huán)延遲4.5s，對應(yīng)于約2-小時(shí)總采集時(shí)間?；媒鞘褂肒Br粉末根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)NMR供應(yīng)廠商實(shí)踐而調(diào)節(jié)。光譜相對金剛烷(ADMNT)在29.5ppm處的up-field共振作參考。光譜范圍至少包括220至-10ppm的光譜區(qū)域。約0至50ppm和約110至180ppm之間的13C化學(xué)位移可用于確認(rèn)晶體形式?；瘜W(xué)位移數(shù)據(jù)取決于測試條件(即spinning速度和樣品夾持器)，參考材料，和數(shù)據(jù)處理參數(shù)，以及其它因素。典型地，ss-NMR結(jié)果精確至約±0.2ppm內(nèi)。
形式A，B，和E的13C化學(xué)位移在表9中給出。
表9形式A，B和E的13C ss-NMR化學(xué)位移
*主峰的肩**低強(qiáng)度峰結(jié)晶形式A-F可使用任何合適的方法而制成。形式A是半水合物和本身具有約1.5％水重量。形式B，C，D，E和F都基本上是無水的。游離堿從溶劑體系中的結(jié)晶針對每種形式在約20攝氏度至約溶劑回流溫度，優(yōu)選約40攝氏度至約60攝氏度的溫度下進(jìn)行。通常，形式B從無定形固體中結(jié)晶，形式A，C，D，E，和F從形式B中結(jié)晶。
形式B可通過在溶劑如二氯甲烷，甲醇，或其混合物中結(jié)晶喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺游離堿而形成。溶劑，如甲醇基本上被蒸餾去除并將產(chǎn)物從中結(jié)晶。優(yōu)選，結(jié)晶在約室溫至約45攝氏度下發(fā)生。結(jié)晶產(chǎn)物可使用任何合適的方法收集，包括過濾和離心。所收集的結(jié)晶產(chǎn)物隨后優(yōu)選在真空下在約室溫至約45攝氏度的溫度下干燥。
形式A可通過在異丙基醚，甲苯，四氫呋喃，乙醇，丙酮，甲醇，水，或其混合物中在約室溫下重結(jié)晶形式B而形成。另外，己烷，異丙基醚，甲苯，四氫呋喃，異丙醇，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙酮，水，或其混合物可在超過室溫的溫度，優(yōu)選在約45攝氏度下使用。
形式C可通過在乙腈中在約室溫下和在四氫呋喃和甲基叔丁基醚的混合物中在超過室溫，優(yōu)選在約45攝氏度下重結(jié)晶形式B而形成。形式D可通過在乙腈中在超過室溫，優(yōu)選在約45攝氏度下重結(jié)晶形式B而形成。形式E和F可通過在乙酸乙酯中在超過室溫，優(yōu)選在約45攝氏度下重結(jié)晶形式B而形成。在該工藝中，乙酸乙酯被加入形式B中并將混合物加熱至回流。可任選加入己烷以促進(jìn)成粒和分離?；蛘?，二氯甲烷可用于將喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺游離堿直接結(jié)晶成形式E。在這種工藝中，游離堿可在與另一溶劑，如己烷按照任何合適的比率結(jié)合的二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷(5vol)/己烷(2vol)中結(jié)晶。這種結(jié)晶在約室溫至約45攝氏度下發(fā)生。結(jié)晶產(chǎn)物可通過溶解在二氯甲烷和甲醇中，隨后共沸蒸餾而重結(jié)晶。任選，可在收集結(jié)晶產(chǎn)物，如己烷之前使用另一溶劑。
結(jié)構(gòu)式(Ia-3)的喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺按共同待審美國專利申請系列號09/380,269(1998年2月5日遞交)和美國專利申請系列號09/403,218(1999年1月18日遞交)中所述制備。結(jié)構(gòu)式(Ia-3)的喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺可進(jìn)一步根據(jù)方案1或2制備。
方案1 喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺(Ia-3)通過打開三氟-乙酸3-(5-{2-(3-氟-苯基)-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-2-氧代-四氫-呋喃-3-基)-1，1-二甲基-丙基酯(IIa2-3)的內(nèi)酯基團(tuán)和水解其三氟乙酸酯基團(tuán)而形成，如方案1的步驟5所示。這可通過將化合物IIa2-3與氨(作為在有機(jī)溶劑中的無水形式或作為加入極性溶劑中的氫氧化銨的水溶液)在溫度約-10攝氏度至約35攝氏度，優(yōu)選在約30攝氏度下處理而實(shí)現(xiàn)。合適的溶劑包括，醇，如甲醇，乙醇，或丁醇；醚如四氫呋喃，甘醇二甲醚或二噁烷；或其混合物，包括含水混合物。優(yōu)選溶劑是甲醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物IIa2-3溶解在已用氨氣體飽和的甲醇中。在另一實(shí)施方案中，甲醇中的化合物IIa2-3用氫氧化銨在四氫呋喃中在室溫下處理。
化合物IIa2-3在方案1的步驟4中通過水合喹喔啉-2-羧酸{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-甲基-丁-2-烯基)-5-氧代-四氫呋喃-2-基]-乙基}-酰胺(IIIa2-3)的亞烷基基團(tuán)而制成。該水合可通過任何合適的方法而發(fā)生。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物IIIa2-3與三氟乙酸在二氯甲烷溶液中在室溫下反應(yīng)以形成化合物IIa2-3。水合可進(jìn)行幾小時(shí)以在室溫下完成?？蓪⒋呋康牧蛩峒尤敕磻?yīng)溶液中以增加反應(yīng)速率。
化合物IIIa2-3通過5-[1-氨基-2-(3-氟苯基)-乙基]-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-二氫呋喃-2-酮，甲苯磺酸鹽，(IVa2-2)和喹喔啉-2-羧酸或喹喔啉-2-羰基氯偶聯(lián)而形成，如方案1的步驟3所示。該偶聯(lián)反應(yīng)一般在溫度-30攝氏度至約80攝氏度，優(yōu)選約0攝氏度至約25攝氏度的溫度下進(jìn)行。偶聯(lián)反應(yīng)可使用能夠活化酸官能度的偶聯(lián)試劑進(jìn)行。示例性偶聯(lián)試劑包括二環(huán)己基碳二亞胺/羥基苯并三唑(DCC/HBT)，N-3-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳二亞胺(EDC/HBT)，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)，羰基二咪唑(CDI)/二甲基氨基吡啶(DMAP)，和二乙基磷酰基氰化物。偶聯(lián)在惰性溶劑，優(yōu)選質(zhì)子惰性溶劑，如乙腈，二氯甲烷，氯仿，或N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。一種優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。在一個(gè)實(shí)施方案中，喹喔啉酸與二氯甲烷，草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺相結(jié)合以形成酰氯配合物(acidchloride complex)。將化合物IVa2-2加入酰氯配合物中，隨后在溫度約0攝氏度至約25攝氏度下加入三乙基胺中以形成化合物IIIa2-3。
化合物IVa2-2在方案1的步驟2中通過去保護(hù){2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-甲基-丁-2-烯基)-5-氧代-四氫呋喃-2-基]-乙基}-t-丁氧基羰基-保護(hù)的胺(IVa1-2)而形成?？蛇M(jìn)行任何合適的酸性去保護(hù)反應(yīng)。在一個(gè)例子中，將在乙酸乙酯中的過量p-甲苯磺酸水合物在室溫下加入化合物IVa1-2中。合適的溶劑包括乙酸乙酯，醇，四氫呋喃，和其混合物。反應(yīng)可在環(huán)境或升高的溫度下進(jìn)行。通常，反應(yīng)在兩和十二小時(shí)內(nèi)基本上完成。所得化合物IVa2-2可結(jié)晶并從反應(yīng)混合物中分離，并可通過從熱乙酸乙酯中重結(jié)晶而進(jìn)一步純化以去除雜質(zhì)。
化合物IVa1-2通過將4-鹵代-2-甲基-2-丁烯(其中鹵代可以是碘，溴或氯)與[2-(3-氟苯基)-1-(5-氧代-四氫呋喃-2-基)-乙基]-保護(hù)的胺，(V-2)，在合適的堿的存在下反應(yīng)而制成，如方案1的步驟1所示。示例性堿包括二烷基氨基化鋰如N-異丙基-N-環(huán)己基氨基化鋰，二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰，二-異丙基氨基化鋰，和氫化鉀。合適的溶劑包括質(zhì)子惰性極性溶劑如醚(如四氫呋喃，甘醇二甲醚或二噁烷)，苯，或甲苯，優(yōu)選四氫呋喃。前述反應(yīng)在約-78攝氏度至約0攝氏度的溫度下，優(yōu)選在約-78攝氏度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，內(nèi)酯(V-2)的烷基化通過將內(nèi)酯(V-2)與二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰和二甲基烯丙基溴在四氫呋喃中在約-78攝氏度至約-50攝氏度的溫度下反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。反應(yīng)時(shí)間是幾小時(shí)，或如果存在添加劑如二甲基咪唑啉酮，反應(yīng)可在數(shù)分鐘內(nèi)完成。
方案2描繪了一種用于生產(chǎn)喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺(Ia-3)的另一反應(yīng)順序。
方案2
在方案2中，喹喔啉-2-羧酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟芐基)-2，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺(Ia-3)通過打開喹喔啉-2-羧酸{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-羥基-3-甲基-丁基)-5-氧代-四氫-呋喃-2-基]-乙基}-酰胺(IIa1-3)的內(nèi)酯基團(tuán)而形成。這通過將化合物IIa1-3與氨(作為在有機(jī)溶劑中的無水形式或作為被加入至極性溶劑的氫氧化銨的水溶液)在約-10攝氏度至約35攝氏度的溫度下，優(yōu)選在約30攝氏度下反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。合適的溶劑包括，醇，如甲醇，乙醇，或丁醇；醚如四氫呋喃，甘醇二甲醚或二噁烷，水；和這些溶劑的混合物。優(yōu)選溶劑是甲醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物IIa1-3溶解在已被氨氣體飽和的甲醇中。在另一實(shí)施方案中，將甲醇中的化合物IIa1-3用氫氧化銨在四氫呋喃中在室溫下處理。
化合物IIa1-3在方案2的步驟3中通過偶聯(lián)5-[1-氨基-2-(3-氟-苯基)-乙基]-3-(3-羥基-3-甲基-丁基)-二氫-呋喃-2-酮(IIIa1-2)，和喹喔啉-2-羧酸喹喔啉-2-羰基氯而制成。該偶聯(lián)反應(yīng)一般在溫度約-30攝氏度至約80攝氏度，優(yōu)選約0攝氏度至約25攝氏度下進(jìn)行。偶聯(lián)反應(yīng)可使用能夠活化酸官能度的偶聯(lián)試劑進(jìn)行。示例性偶聯(lián)試劑包括二環(huán)己基碳二亞胺/羥基苯并三唑(DCC/HBT)，N-3-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳二亞胺(EDC/HBT)，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)，羰基二咪唑(CDI)，和二乙基磷酰基氰化物。偶聯(lián)在惰性溶劑，優(yōu)選質(zhì)子惰性溶劑，如四氫呋喃，乙腈，二氯甲烷，氯仿，或N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。一種優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。在一個(gè)實(shí)施方案中，喹喔啉酸與CDI在無水四氫呋喃中結(jié)合并加熱以提供?；溥?。將化合物IIIa1-2在室溫下加入酰基咪唑中以形成化合物IIa1-3。
化合物IIa1-2通過水合亞烷基雙鍵和去保護(hù){2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-甲基-丁-2-烯基)-5-氧代-四氫呋喃-2-基]-乙基}-t-丁氧基羰基-保護(hù)的胺，(IVa1-2)而形成。通常，該步驟通過將磷酸與化合物IVa1-2反應(yīng)而進(jìn)行。優(yōu)選，該反應(yīng)在任何合適的溶劑，如非醇溶劑中發(fā)生。兩種優(yōu)選的溶劑包括四氫呋喃和二氯甲烷。反應(yīng)可在任何合適的溫度，優(yōu)選約-25攝氏度至約120攝氏度，更優(yōu)選約15攝氏度至約40攝氏度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間取決于溫度和批料大小，以及其它因素，但通常反應(yīng)時(shí)間是約2小時(shí)至約14小時(shí)。如方案2中的步驟1所描繪的化合物IVa1-2制備是如方案1中的步驟1所描繪的使用化合物V-2的相同化學(xué)反應(yīng)。
除非另有說明，以上每個(gè)反應(yīng)的壓力不是關(guān)鍵的。
一般，反應(yīng)在約一個(gè)至約三個(gè)大氣壓的壓力下，優(yōu)選在環(huán)境壓力(約一個(gè)大氣壓)下進(jìn)行。
增濃聚合物該組合物還包括增濃聚合物?！逶鰸狻迨侵敢宰銐蛄看嬖诘囊环N聚合物，使得該組合物相對于由等量結(jié)晶藥物組成但沒有增濃聚合物的對照物而言至少提供改進(jìn)的AUC，最大藥物濃度，或相對生物利用率。增濃聚合物應(yīng)該是藥物可接受的，和應(yīng)該在水溶液中在生理相關(guān)pH(如，1-8)下具有至少一些溶解度。在pH范圍1-8至少一部分中具有至少0.1mg/mL水溶解度的幾乎任何中性或可離子化聚合物都可以是合適的。
優(yōu)選的是，增濃聚合物是″兩親″性質(zhì)的，意味著該聚合物具有憎水和親水部分。兩親聚合物是優(yōu)選的，因?yàn)閾?jù)信這些聚合物傾向于具有相對強(qiáng)的與藥物的相互作用和可促進(jìn)在溶液中形成各種聚合物/藥物組合單元。
尤其優(yōu)選的兩親聚合物類別是可離子化的那些，這些聚合物的可離子化部分在被離子化時(shí)構(gòu)成該聚合物的至少一部分親水部分。例如，盡管不愿局限于特殊理論，這些聚合物/藥物組合單元可包含被增濃聚合物包圍的憎水藥物簇，其中聚合物憎水區(qū)域向內(nèi)朝向藥物且聚合物的親水區(qū)域向外朝向含水環(huán)境?；蛘撸酆衔锟膳c吸附至聚合物膠體的表面，尤其是該表面的憎水部分的藥物形成膠體結(jié)構(gòu)?；蛘撸鶕?jù)藥物的特定化學(xué)性質(zhì)，聚合物的離子化官能團(tuán)可例如，通過離子成對或氫鍵與藥物的離子或極性基團(tuán)締合。在可離子化聚合物的情況下，聚合物的親水區(qū)域可包括離子化官能團(tuán)。另外，這些聚合物(當(dāng)聚合物是可離子化的)的離子化基團(tuán)的類似電荷的排斥作用可用于將聚合物/藥物組合單元或膠體的尺寸限制至納米或亞微米級。溶液中的這些藥物/增濃聚合物組合單元非常象帶電的聚合物膠束樣結(jié)構(gòu)或膠體。在任何情況下，不論何種作用機(jī)理，發(fā)明人已經(jīng)觀察到，這些兩親聚合物，尤其可離子化纖維素聚合物如以下列舉的那些已被表現(xiàn)出能夠與藥物相互作用以保持藥物在含水使用環(huán)境中的更高濃度。
一類增濃聚合物包括非可離子化(中性)非纖維素聚合物。示例性聚合物包括具有至少一個(gè)選自羥基，烷基?；趸?，和環(huán)酰氨基的取代基的乙烯基聚合物和共聚物；至少一部分其重復(fù)單元處于未水解(乙酸乙烯酯)形式的聚乙烯醇；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯基吡咯烷酮；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，也稱作泊洛沙姆；和聚乙烯聚乙烯醇共聚物。
優(yōu)選的中性非纖維素聚合物包括至少一種親水的含羥基的重復(fù)單元和至少一種憎水的含烷基或芳基的重復(fù)單元的乙烯基共聚物。這些中性乙烯基共聚物稱作″兩親的羥基-官能乙烯基共聚物″。兩親羥基-官能乙烯基共聚物據(jù)信由于這些共聚物的兩親性而提供高的濃度增加作用，所述共聚物提供足夠的憎水基團(tuán)以與憎水低溶解度藥物相互作用以及提供足夠的親水基團(tuán)以具有足夠的水溶解度而溶解良好。兩親羥基-官能乙烯基共聚物的共聚物結(jié)構(gòu)還允許調(diào)節(jié)其親水性和憎水性以使對特定低溶解度藥物而言性能最大化。
優(yōu)選的共聚物具有以下一般結(jié)構(gòu) 其中A和B分別表示″親水的含羥基的″和″憎水的″取代基，和n和m分別表示每個(gè)聚合物分子的親水乙烯基重復(fù)單元的平均數(shù)目和憎水乙烯基重復(fù)單元的平均數(shù)目。
共聚物可以是嵌段共聚物，無規(guī)共聚物或它們可具有這兩種極端之間的任何結(jié)構(gòu)。n和m的總和一般是約50至約20,000和因此聚合物具有分子量約2,500至約1,000,000道爾頓。
親水的含羥基的重復(fù)單元″A″可簡單地是羥基(-OH)或它可以是其上連接一個(gè)或多個(gè)羥基的任何短鏈的1至6碳的烷基。羥基取代的烷基可通過碳-碳或醚鍵連接至乙烯基主鏈。因此除了羥基自身，示例性″A″結(jié)構(gòu)包括羥基甲基，羥基乙基，羥基丙基，羥基甲氧基，羥基乙氧基和羥基丙氧基。
憎水取代基″B″可簡單地是氫(-H)，在這種情況下憎水重復(fù)單元是亞乙基；通過碳-碳鍵連接的最高12個(gè)碳的烷基或芳基取代基如甲基，乙基或苯基；通過醚鍵連接的最高12個(gè)碳的烷基或芳基取代基如甲氧基，乙氧基或苯氧基；通過酯鍵連接的最高12個(gè)碳的烷基或芳基取代基如乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯或苯甲酸酯。本發(fā)明的兩親羥基官能乙烯基共聚物可通過任何用于制備取代的乙烯基共聚物的常規(guī)方法而合成。一些取代的乙烯基共聚物如聚乙烯醇/聚乙酸乙烯酯是熟知的和市售的。
特別適用于合成的一小類兩親羥基官能乙烯基共聚物是其中憎水取代基″B″包含親水取代基″A″的那些，其中烷基化物或芳基化物基團(tuán)通過與A的一個(gè)或多個(gè)羥基的酯鍵連接至A上。這些共聚物可通過首先形成具有取代基B的憎水乙烯基重復(fù)單元的均聚物，隨后水解一部分酯基團(tuán)以將一部分憎水重復(fù)單元轉(zhuǎn)化成具有取代基A的親水的含羥基的重復(fù)單元而合成。例如，均聚物聚丁酸乙烯基酯的部分水解得到共聚物，乙烯醇/丁酸乙烯基酯共聚物，其中A是羥基(-OH)和B是丁酸酯(-OOC-CH2-CH2-CH3)。
對于所有種類的共聚物，n的值必須相對m的值足夠大使得所得共聚物是至少部分水可溶的。盡管比率n/m的值根據(jù)A和B的特性而變化，該值一般是至少約1和更常見約2或更多。比率n/m可高達(dá)200。如果共聚物通過水解憎水均聚物而形成，那么n和m的相對值通常記錄為″％水解″，該值是處于水解或羥基形式的共聚物的總重復(fù)單元的分?jǐn)?shù)(以百分?jǐn)?shù)表示)。％水解，H，如下給出H＝100×(n/n+m)因此，具有％水解75％的丁酸乙烯基酯/乙烯醇共聚物(通過水解一部分丁酸酯基團(tuán)而形成)具有n/m比率3。
特別優(yōu)選種類的兩親羥基-官能乙烯基共聚物是其中A是羥基和B是乙酸酯的那些。這些共聚物稱作乙酸乙烯基酯/乙烯基醇共聚物。一些商業(yè)級有時(shí)也簡單地稱作聚乙烯醇。但真正的均聚物聚乙烯醇不是兩親的和幾乎是水不可溶的。優(yōu)選的乙酸乙烯基酯/乙烯基醇共聚物是其中H在約67％和99.5％之間，或n/m具有值約2至200的那些。優(yōu)選的平均分子量是約2500至1,000,000道爾頓和更優(yōu)選約3000至約100,000道爾頓。
適用于本發(fā)明的另一種類的聚合物包括可離子化非纖維素聚合物。示例性聚合物包括羧酸官能化乙烯基聚合物，如羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯類和羧酸官能化聚丙烯酸酯類如EUDRAGITS(由Rohm TechInc.，Malden，Massachusetts制造)；胺官能化聚丙烯酸酯類和聚甲基丙烯酸酯類；蛋白質(zhì)如明膠和白蛋白；和羧酸官能化淀粉如羥乙酸淀粉。兩親的非纖維素聚合物是相對親水和相對憎水單體的共聚物。例子包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。這些共聚物的示例性商業(yè)級包括EUDRAGITS，它是甲基丙烯酸酯類和丙烯酸酯類的共聚物。
優(yōu)選種類的聚合物包括具有至少一個(gè)酯-和/或醚-鍵接的取代基的可離子化和中性(或非可離子化)纖維素聚合物，其中該聚合物的每個(gè)取代基具有取代度至少0.05。應(yīng)該注意，在本文所用的聚合物命名法中，醚-鍵接的取代基在″纖維素″之前表示連接到醚基團(tuán)上的部分；例如，″乙基苯甲酸纖維素″具有乙氧基苯甲酸取代基。類似地，酯-鍵接的取代基在″纖維素″之后表示羧酸酯；例如，″纖維素鄰苯二甲酸酯″的每個(gè)鄰苯二甲酸酯部分的一個(gè)羧酸被酯-鍵接至聚合物上且另一羧酸未反應(yīng)。
還應(yīng)該注意，聚合物名稱如″纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯″(CAP)是指具有通過酯鍵連接至顯著部分的纖維素聚合物羥基基團(tuán)上的乙酸酯和鄰苯二甲酸酯基團(tuán)的任何纖維素聚合物。一般，每個(gè)取代基基團(tuán)的取代度可以是0.05至2.9，只要滿足聚合物的其它標(biāo)準(zhǔn)。″取代度″是指纖維素鏈上每個(gè)糖重復(fù)單元的三個(gè)羥基中已被取代的平均數(shù)目。例如，如果纖維素鏈上的所有的羥基已被鄰苯二甲酸酯取代，那么鄰苯二甲酸酯取代度是3。每種聚合物種類還包括具有以相對少量加入從而基本上不改變聚合物性能的其它的取代基的纖維素聚合物。
兩親纖維素包括其中母纖維素聚合物已在存在于每個(gè)糖重復(fù)單元上的任何或所有的3個(gè)羥基基團(tuán)上被至少一個(gè)相對憎水的取代基取代的聚合物。憎水取代基可基本上是任何取代基，只要它在取代至足夠的取代水平或取代度時(shí)可使得纖維素聚合物基本上水不可溶。憎水取代基的例子包括醚-鍵接的烷基基團(tuán)如甲基，乙基，丙基，丁基，等；或酯-鍵接的烷基基團(tuán)如乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，等；和醚-和/或酯-鍵接的芳基基團(tuán)如苯基，苯甲酸酯，或苯醚。聚合物的親水區(qū)域可以是相對未取代的那些部分(因?yàn)槲慈〈牧u基自身是相對親水的)，或被親水取代基取代的那些區(qū)域。親水取代基包括醚-或酯-鍵接的非可離子化基團(tuán)如羥基烷基取代基羥基乙基，羥基丙基，和烷基醚基團(tuán)如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。尤其優(yōu)選的親水取代基是屬于醚-或酯-鍵接的可離子化基團(tuán)的那些，如羧酸，硫代羧酸，取代的苯氧基基團(tuán)，胺類，磷酸鹽/酯類或磺酸鹽/酯類。
一種纖維素聚合物包括中性聚合物，這意味著該聚合物在水溶液中是基本上非可離子化的。這些聚合物包含可以是醚-鍵接的或酯-鍵接的非可離子化取代基。示例性醚-鍵接的非可離子化取代基包括烷基基團(tuán)，如甲基，乙基，丙基，丁基，等；羥基烷基基團(tuán)如羥基甲基，羥基乙基，羥基丙基，等；和芳基基團(tuán)如苯基。示例性酯-鍵接的非可離子化取代基包括烷基基團(tuán)，如乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，等；和芳基基團(tuán)如苯醚。
但如果包括芳基基團(tuán)，那么該聚合物可需要包括足夠量的親水取代基以使該聚合物在1至8的任何生理相關(guān)pH下具有至少一些水溶解度。
可用作該聚合物的示例性非可離子化(中性)纖維素聚合物包括羥基丙基甲基纖維素乙酸酯，羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素，甲基纖維素，羥基乙基甲基纖維素，羥基乙基纖維素乙酸酯，和羥基乙基乙基纖維素。
一組優(yōu)選的中性纖維素聚合物是兩親的那些聚合物。示例性聚合物包括羥基丙基甲基纖維素和羥基丙基纖維素乙酸酯，其中具有相對高數(shù)目的甲基或乙酸酯取代基(相對未取代的羥基或羥基丙基取代基而言)的纖維素重復(fù)單元構(gòu)成憎水區(qū)域，相對聚合物上的其它重復(fù)單元而言。
一類優(yōu)選的纖維素聚合物包括在生理相關(guān)pH下是至少部分可離子化的和包括至少一個(gè)可被醚-鍵接的或酯-鍵接的可離子化取代基的聚合物。示例性醚-鍵接的可離子化取代基包括羧酸，如乙酸，丙酸，苯甲酸，水楊酸，烷氧基苯甲酸如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸，烷氧基鄰苯二甲酸如乙氧基鄰苯二甲酸和乙氧基間苯二甲酸的各種異構(gòu)體，烷氧基煙酸如乙氧基煙酸的各種異構(gòu)體，和吡啶甲酸如乙氧基吡啶甲酸的各種異構(gòu)體，等；硫代羧酸，如硫代乙酸；取代的苯氧基基團(tuán)，如羥基苯氧基，等；胺類，如氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，三甲基氨基乙氧基，等；磷酸酯，如磷酸酯乙氧基；和磺酸酯，如磺酸酯乙氧基。示例性酯鍵接的可離子化取代基包括羧酸，如琥珀酸酯，檸檬酸酯，鄰苯二甲酸酯，對苯二甲酸酯，間苯二甲酸酯，1，2，4-苯三酸酯，和吡啶二羧酸的各種異構(gòu)體，等；硫代羧酸，如硫代琥珀酸酯；取代的苯氧基基團(tuán)，如氨基水楊酸；胺，如天然或合成氨基酸，如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯，如乙?；姿狨?；和磺酸酯，如乙?；撬狨?。對于也要具有必需水溶解度的芳族-取代的聚合物，也希望的是，足夠的親水基團(tuán)如羥基丙基或羧酸官能團(tuán)連接到聚合物上以使該聚合物至少在其中任何可離子化基團(tuán)被離子化的pH值下水可溶。在某些情況下，芳族取代基自身可以是可離子化的，如鄰苯二甲酸酯或1，2，4-苯三酸酯取代基。
在生理相關(guān)pH下至少部分離子化的示例性纖維素聚合物包括羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯，羥基丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，羥基乙基甲基纖維素琥珀酸酯，羥基乙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥基乙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，羥基乙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，羧基乙基纖維素，羧基甲基纖維素，羧基甲基乙基纖維素，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，乙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，羥基丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，羥基丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，羥基丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯，羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯鄰苯二甲酸酯，羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯鄰苯二甲酸酯，纖維素丙酸酯鄰苯二甲酸酯，羥基丙基纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯，纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，甲基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，乙基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，羥基丙基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，羥基丙基甲基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，羥基丙基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯琥珀酸酯，纖維素丙酸酯1，2，4-苯三酸酯，纖維素丁酸酯1，2，4-苯三酸酯，纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯，纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯，纖維素乙酸酯吡啶二羧酸酯，水楊基酸纖維素乙酸酯，羥基丙基水楊基酸纖維素乙酸酯，乙基苯甲酸纖維素乙酸酯，羥基丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯，乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯，乙基煙酸纖維素乙酸酯，和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。
滿足兩親定義(具有親水和憎水區(qū)域)的示例性纖維素聚合物包括聚合物如纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯和纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，其中具有一個(gè)或多個(gè)乙酸酯取代基的纖維素重復(fù)單元是憎水的，相對沒有乙酸酯取代基或具有一個(gè)或多個(gè)離子化鄰苯二甲酸酯或1，2，4-苯三酸酯取代基的那些而言。
特別理想的一小組纖維素可離子化聚合物是同時(shí)具有羧酸官能芳族取代基和烷基化物取代基和因此是兩親的那些。示例性聚合物包括纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，乙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，羥基丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥基丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，羥基丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯，纖維素丙酸酯鄰苯二甲酸酯，羥基丙基纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯，纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，甲基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，乙基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，羥基丙基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，羥基丙基甲基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，羥基丙基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯琥珀酸酯，纖維素丙酸酯1，2，4-苯三酸酯，纖維素丁酸酯1，2，4-苯三酸酯，纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯，纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯，纖維素乙酸酯吡啶二羧酸酯，水楊基酸纖維素乙酸酯，羥基丙基水楊基酸纖維素乙酸酯，乙基苯甲酸纖維素乙酸酯，羥基丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯，乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯，乙基煙酸纖維素乙酸酯，和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。
另一特別理想的小組的纖維素可離子化聚合物是具有非芳族羧酸酯取代基的那些。示例性聚合物包括羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯，羥基丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，羥基乙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，羥基乙基甲基纖維素琥珀酸酯，和羥基乙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯。在生理相關(guān)pH下至少部分離子化的這些纖維素聚合物中，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以下是最優(yōu)選的羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯和羧基甲基乙基纖維素。最優(yōu)選的是羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯。
另一類優(yōu)選的聚合物包括中和的酸性聚合物。″中和的酸性聚合物″是指其中顯著分?jǐn)?shù)的″酸性部分″或″酸性取代基″已被″中和″；即，以其去質(zhì)子化形式存在的任何酸性聚合物?！逯泻偷乃嵝岳w維素聚合物″是指其中顯著分?jǐn)?shù)的″酸性部分″或″酸性取代基″已被″中和″的任何纖維素酸性聚合物?！逅嵝跃酆衔铩迨侵妇哂酗@著數(shù)目的酸性部分的任何聚合物。一般來說，顯著數(shù)目的酸性部分大于或等于約0.1毫當(dāng)量的酸性部分/克聚合物。
″酸性部分″包括足夠酸性的任何官能團(tuán)，使得它在接觸水或溶解在水中時(shí)可至少部分向水提供氫陽離子和因此增加氫離子濃度。該定義包括pKa低于約10的任何官能團(tuán)或當(dāng)該官能團(tuán)共價(jià)連接到聚合物上時(shí)所稱的″取代基″。包括在以上描述中的示例性種類的官能團(tuán)包括羧酸，硫代羧酸，磷酸鹽/酯，酚類基團(tuán)，和磺酸鹽。這些官能團(tuán)可構(gòu)成聚合物的主要結(jié)構(gòu)如對于聚丙烯酸，但更一般地共價(jià)連接到母聚合物的主鏈上和因此稱作″取代基″。中和的酸性聚合物更詳細(xì)描述于普通轉(zhuǎn)讓的共同待決臨時(shí)專利申請U.S.系列No.60/300,256(題為″藥物和中和的酸性聚合物的藥物組合物″，2001年7月22日遞交，其相關(guān)公開內(nèi)容在此作為參考并入本發(fā)明。
該組合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度取決于構(gòu)成該組合物的材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。因?yàn)橛糜谛纬山M合物的主要材料之一是增濃聚合物，和因?yàn)樗幬锏牟ＡЩD(zhuǎn)變溫度通常較低，可選擇該增濃聚合物使得具有相對高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。因此，聚合物可在用具有相對濕度約50％的潮濕空氣平衡時(shí)具有至少70攝氏度，更優(yōu)選至少85攝氏度，和甚至更優(yōu)選大于100攝氏度的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。具有高Tg的聚合物的例子包括羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，羥基丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯，纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯，纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，和羧基甲基乙基纖維素。
盡管特定聚合物已被討論為適用于本發(fā)明的組合物，但這些聚合物的共混物也可以是合適的。因此，除了單個(gè)種類的聚合物外術(shù)語″增濃聚合物″意味著包括聚合物的共混物。
賦形劑和劑型盡管存在于組合物中的主要成分只是半有序態(tài)的藥物和增濃聚合物，但在組合物中包括其它賦形劑可能是有用的。這些賦形劑可用于該組合物以將該組合物配制成片劑，膠囊，栓劑，懸浮液，用于懸浮液的粉末，膏，透皮貼，depots，和類似物。該組合物可基本上以基本上不改變藥物的任何方式加至其它劑型成分中。賦形劑可與該組合物分開和/或包括在該組合物內(nèi)。
一類非常有用的賦形劑是表面活性劑。合適的表面活性劑包括脂肪酸和烷基磺酸鹽；商業(yè)表面活性劑如苯扎氯銨(HYAMINE1622，得自Lonza，Inc.，F(xiàn)airlawn，New Jersey)；二辛基磺基琥珀酸鈉，DOCUSATESODIUMTM(得自Mallinckrodt Spec.Chem.，St.Louis，Missouri)；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(TWEEN，得自ICI AmericasInc.，Wilmington，Delaware；LIPOSORBP-20，得自LipochemInc.，PattersonNew Jersey；CAPMULPOE-0，得自AbitecCorp.，Janesville，Wisconsin)，和天然表面活性劑如?；悄懰徕c，1-棕櫚酰基-2-油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿，卵磷脂，和其它磷脂類和單-和二甘油酯。這些材料可有利地通過促進(jìn)潤濕而用于增加溶解速率，這樣增加最大溶解濃度，以及利用機(jī)理如配合作用，形成包含配合物，形成膠束或吸附至固體藥物(結(jié)晶或無定形)的表面上通過與溶解藥物相互作用而抑制藥物的結(jié)晶或沉淀。這些表面活性劑可占組合物的最高5wt％。
pH改性劑如酸，堿，或緩沖劑的加入也可是有益的，這樣延遲組合物的溶解(如，酸如檸檬酸或琥珀酸，如果增濃聚合物是陰離子的)或，作為替代，增加組合物的溶解速率(如，堿如乙酸鈉或胺，如果聚合物是陽離子的)。
常規(guī)基質(zhì)材料，配位劑，增溶劑，填料，崩解劑(崩解劑)，或粘結(jié)劑也可作為組合物自身的一部分加入或通過造粒利用濕或機(jī)械或其它方式加入。這些材料可占組合物的最高90wt％。
基質(zhì)材料，填料，或稀釋劑的例子包括乳糖，甘露糖醇，木糖醇，微結(jié)晶纖維素，磷酸氫鈣，磷酸二鈣和淀粉。
崩解劑的例子包括羥乙酸淀粉鈉，藻酸鈉，羧基甲基纖維素鈉，甲基纖維素，和croscarmellose鈉，和聚乙烯基吡咯烷酮的交聯(lián)形式如以商品名CROSPOVIDONE銷售的那些(得自BASF公司)。
粘結(jié)劑的例子包括甲基纖維素，微結(jié)晶纖維素，淀粉，和樹膠如瓜爾膠，和黃芪膠。
潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，和硬脂酸。
防腐劑的例子包括亞硫酸鹽(抗氧化劑)，苯扎氯銨，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，芐基醇和苯甲酸鈉。
懸浮劑或增稠劑的例子包括黃原膠，淀粉，瓜爾膠，藻酸鈉，羧基甲基纖維素，羧基甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，聚丙烯酸，硅膠，硅酸鋁，硅酸鎂，和二氧化鈦。
抗結(jié)塊劑或填料的例子包括氧化硅和乳糖。
增溶劑的例子包括乙醇，丙二醇或聚乙二醇。
其它常規(guī)賦形劑可用于本發(fā)明的組合物，包括本領(lǐng)域熟知的那些賦形劑。一般，賦形劑如顏料，潤滑劑，香味劑，等等可用于常規(guī)用途且以典型用量使用而不會對組合物的性能產(chǎn)生不利影響。這些賦形劑可用于將組合物配制成片劑，膠囊，懸浮液，用于懸浮液的粉末，膏，透皮貼劑，和類似物。
本發(fā)明組合物可通過各種各樣的路徑遞送，包括，但不限于，口服，鼻，直腸，陰道，皮下，靜脈，和肺。一般，口服路徑是優(yōu)選的。
本發(fā)明組合物也可用于各種各樣的劑型中用于藥物給藥。示例性劑型是可干燥地口服或通過加入水或其它液體形成糊，淤漿，懸浮液或溶液而重配的粉末或粒劑；片劑；膠囊；多顆粒；和丸劑。各種添加劑可與本發(fā)明組合物混合，研磨，或造粒以形成適用于以上劑型的材料。
本發(fā)明組合物可用于治療通過藥物給藥而得到治療的任何病癥。
本發(fā)明的其它特點(diǎn)和實(shí)施方案從以下實(shí)施例顯然得出，這些實(shí)施例為了舉例說明本發(fā)明而給出而非用于限定其預(yù)期范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1A和1B(+)-N-{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-基}-N-羥基脲(″藥物1″)和聚合物羥丙基甲基纖維素(″HPMC″)的起始固體無定形分散體通過首先將藥物1在溶劑中與HPMC(E3 Prem LV級，由Dow Chemical Co.制造)一起混合形成溶液而制成。將這種包含0.25wt％藥物1，0.25wt％HPMC，49.75wt％丙酮，和49.75wt％甲醇的溶液通過使用ColeParmer 74900系列速率控制注射器泵將溶液在速率1.3mL/min下抽吸到″微″噴霧干燥器裝置中而噴霧干燥。該噴霧干燥器裝置配有Spraying Systems Co.雙流體噴嘴，型號SU1A，使用氮作為霧化氣體。氮被加壓和加熱至溫度100攝氏度。溶液從11-厘米直徑不銹鋼腔的頂部噴出。所得固體無定形噴霧干燥分散體在Whatman1濾紙上收集，在真空下干燥，和在干燥劑中儲存。固體無定形分散體是具有平均直徑約1.5μm，但具有寬顆粒尺寸分布的小顆粒的形式。在干燥之后，固體無定形分散體包含50wt％的藥物1。
測定該噴霧干燥分散體的作為相對濕度函數(shù)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。結(jié)果示于圖1，該圖描繪Tg作為相對濕度的函數(shù)。選擇導(dǎo)致Tg/T值等于或低于1.0(在特定RH下)的處理?xiàng)l件以得到合適的半有序藥物態(tài)同時(shí)不降解藥物。由于處于無定形態(tài)的藥物1在升高的溫度(大于約40攝氏度(313K))下的化學(xué)降解，40攝氏度/88％RH被選為處理?xiàng)l件。這樣得到Tg/T值0.942。噴霧干燥分散體在受控溫度/濕度腔中在40攝氏度/88％RH下處理12小時(shí)以形成實(shí)施例1A。
藥物1和HPMC的第二起始固體無定形分散體通過首先如上實(shí)施例1A所述形成溶液而制成。該溶液通過使用SK-76-16型壓力噴霧噴嘴在71巴下，在加料速率80g/min下將霧化噴霧導(dǎo)入Niro PSD-1噴霧干燥器的不銹鋼腔而噴霧干燥，其中使用氮作為干燥氣體，在入口處保持溫度130攝氏度；干燥氣體和蒸發(fā)的溶劑在60攝氏度下離開干燥器。
所得固體無定形分散體通過旋風(fēng)分離器而收集并隨后在Gruenberg溶劑盤式干燥器中干燥，其中將噴霧干燥顆粒鋪展到聚乙烯加襯的盤上至深度不超過1cm并隨后將它們在40攝氏度下干燥至少8小時(shí)。固體無定形分散體是具有平均直徑約15μm，具有寬尺寸分布的小顆粒的形式。在干燥之后，固體無定形分散體包含50wt％的藥物1。該第二起始固體無定形分散體在受控溫度/濕度腔中在40攝氏度/88％RH下處理12小時(shí)以形成實(shí)施例1B。
對照物1A對照物1A由用于形成實(shí)施例1A的起始固體無定形分散體組成，沒有在升高的溫度和濕度下后處理。
對照物1B對照物1B由用于形成實(shí)施例1B的起始固體無定形分散體組成，沒有在升高的溫度和濕度下后處理。
對照物1C對照物1C由結(jié)晶藥物1組成。通過掃描電子顯微鏡檢查(SEM)對結(jié)晶藥物的分析顯示少數(shù)1μm×5μm針，和許多100μm×20μm晶體塊。
對照物1D對照物1D由已被噴射粉碎得到尺寸從200nm圓形球變化至10μm板(通過SEM分析而確定)的結(jié)晶藥物1組成。
對照物1E對照物1E由相等重量的噴射粉碎的藥物1和HPMC的混合物組成。
實(shí)施例1B和對照物1B，1C，和1D的粉末x-射線衍射分析實(shí)施例1B，和對照物1B，1C和1D使用粉末x-射線衍射檢查，其中使用Bruker AXS D8高級衍射計(jì)。將樣品(約100mg)填充在配有Si(511)板作為杯的底部而沒有背景信號的Lucite樣品杯。樣品在ψ平面中在速率30rpm下旋轉(zhuǎn)以盡量減少晶體取向作用。x-射線源(KCuα，λ＝1.54埃)在電壓45kV和電流40mA下操作。每個(gè)樣品的數(shù)據(jù)在連續(xù)檢測器掃描模式下在掃描速度1.8秒/步和步進(jìn)大小0.04°/步下在27分鐘期間收集。衍射圖在2θ范圍4°至30°內(nèi)收集。
結(jié)果示于圖2。相應(yīng)圖案10-40的基線相互而言已經(jīng)移動，使得圖案能夠在同一圖中獨(dú)立地被看見。對照物1B具有僅顯示無定形暈環(huán)的衍射圖案10，而對照物1C具有顯示銳的峰的圖案30，對照物1D具有顯示稍寬于對照物1C的峰的圖案40。實(shí)施例1B在類似于結(jié)晶藥物1(對照物1C)的峰2θ值的2θ值處具有衍射峰。但不是存在于對照物1C中的所有的峰都存在于實(shí)施例1B的圖案中，且所存在的峰比結(jié)晶藥物的寬得多。實(shí)施例1B在18.8°2θ處的主峰在半高處的全寬是對照物1C中的結(jié)晶藥物的約2.0倍。
存在于實(shí)施例1B的衍射圖案20中的峰的寬度用于評估實(shí)施例1B中的半有序區(qū)域的特征尺寸，其中使用Scherrer等式D＝Kλ/Bτcos(2θ)，其中D是半有序區(qū)域的特征尺寸，K是該區(qū)域的形狀因子(shapefactor)(假設(shè)為0.9)，λ是所用的x-射線的波長(1.54埃)，Bτ是樣品(實(shí)施例1B)和結(jié)晶標(biāo)準(zhǔn)(對照物1C)之間在峰半高處全寬的差值(表示為弧度)，和2θ是峰的衍射角。(該等式計(jì)算立方晶體晶格的晶胞長度的特征尺寸。盡管半有序區(qū)域可能不處于立方晶體晶格，但如此計(jì)算的特征尺寸據(jù)信接近半有序區(qū)域的尺寸。)對于對照物1C，18.8°2θ處的峰在半高處的全寬是0.0028弧度。對于實(shí)施例1B，在相同的衍射角下的峰在半高處的全寬是0.0057弧度。因此，對于實(shí)施例1B，與對照物1C相比，Bτ是(0.0057-0.0028)或0.0029弧度。半有序區(qū)域的特征尺寸因此等于D＝(0.9)(1.54)/0029cos(18.8)＝1.386/0.0027≈500＝50nm.
使用相同的等式，對照物1D的噴射粉碎晶體的結(jié)晶區(qū)域的特征尺寸被計(jì)算為約400nm，與SEM觀察結(jié)果一致。
將實(shí)施例1B的在結(jié)晶峰下的面積與50wt％對照物1D和50wt％HPMC的物理混合物的面積進(jìn)行比較以評估半有序藥物的百分?jǐn)?shù)。使用區(qū)域16-19.5°2θ中的峰，實(shí)施例1B中的55％藥物被估計(jì)為半有序的。
濃度增加作用實(shí)施例1B相對對照物1C，1D和1E所提供的濃度增強(qiáng)作用在溶解試驗(yàn)中被證明。對于這些試驗(yàn)，將包含0.72mg實(shí)施例1B，0.36mg對照物1C或1D，或0.72mg對照物1E的樣品分開加入微離心管中。將管放在37攝氏度溫控腔中，并加入1.8mL MFDS溶液(pH 6.5)。將管的內(nèi)容物使用旋渦混合器快速混合約60秒。管隨后在13,000G下在37攝氏度下離心處理1分鐘。將上層清液取樣并用甲醇1∶6(體積)稀釋并隨后通過高效液體色譜(HPLC)分析。藥物1通過HPLC使用WatersSymmetry C18柱進(jìn)行分析。移動相由0.3vol％冰乙酸，0.2vol％三乙基胺在HPLC水/乙腈(體積比度50/50)中組成。各藥物濃度通過將在260nm處的UV吸光度與藥物1標(biāo)準(zhǔn)物的吸光度比較而計(jì)算。
將管的內(nèi)容物隨后再次在旋渦混合器上混合并不受擾動地在37攝氏度下放置直至取下一樣品。各管的樣品在4，10，20，40，90，和1200分鐘時(shí)收集。結(jié)果示于表1。
結(jié)果
比較例7此實(shí)施例說明與實(shí)施例10類似的制劑，除了省略AVICELCL-611，制得的制劑穩(wěn)定性較低，流下時(shí)間較短。
組合物
結(jié)果
在這些樣品中得到的藥物濃度用于確定Cmax90和AUC90的值。結(jié)果示于表2。從數(shù)據(jù)可以看出，實(shí)施例1B提供的最大藥物濃度是僅結(jié)晶藥物(對照物1C)的3.0倍，和AUC90是結(jié)晶對照物的3.8倍。數(shù)據(jù)還表明，實(shí)施例1B提供的最大藥物濃度是噴射粉碎的結(jié)晶藥物(對照物1D)的1.4倍，和AUC90是噴射粉碎的結(jié)晶對照物的1.5倍。另外，實(shí)施例1B提供的最大藥物濃度是具有聚合物的結(jié)晶藥物(對照物1E)的1.6倍，和AUC90是對照物1E的1.7倍。
表2
實(shí)施例1A和1B和對照物1A的穩(wěn)定性實(shí)施例1A和1B和對照物1A在各種升高的溫度和濕度條件下儲存以加速樣品老化。樣品的化學(xué)變化使用HPLC分析而檢查。樣品的物理變化通過觀察溶解性能的變化而檢查。
實(shí)施例1A和對照物1A使用HPLC在于40攝氏度/0％RH下儲存12周之后進(jìn)行純度分析。結(jié)果匯總于表3。這些數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明組合物在化學(xué)穩(wěn)定性方面具有相對改進(jìn)度6.6/1.2或5.5。
表3
實(shí)施例1A和對照物1A的溶解性能使用以上概述的程序在將樣品在40攝氏度/25％RH下儲存6周之后測定。結(jié)果匯總于表4，而且表明實(shí)施例1A在溶解性能穩(wěn)定性方面的相對改進(jìn)度是5.8(對于Cmax90)和3.3(對于AUC90)。
表4
實(shí)施例1B的溶解性能穩(wěn)定性通過使用以上概述的程序在于40/75％RH下儲存最高8周之后溶解測試實(shí)施例1B的樣品而檢查。數(shù)據(jù)匯總于表5。
表5
這些數(shù)據(jù)表明，實(shí)施例1B的溶解性能在升高的溫度/濕度下儲存時(shí)基本上隨著時(shí)間而穩(wěn)定。
實(shí)施例1B和對照物1B，1C，和1D的體內(nèi)試驗(yàn)實(shí)施例1B的組合物作為用于配制的口服粉末(OPC)而使用，用于評估該組合物在使用雄獵狗(beagle)的體內(nèi)試驗(yàn)中的性能。OPC作為在包含0.5wt％Methocel(Dow Chemical Co.)的溶液中的懸浮液給藥，和制備如下。首先，稱出5.0130g Methocel并在60攝氏度下慢慢加入約200ml水中以形成Methocel懸浮液。在加入所有的Methocel之后，將懸浮液放在冰水的燒杯中。然后，將800毫升冷卻水在攪拌下加入。將702.7mg實(shí)施例1B的樣品稱入研缽中。將1滴Methocel懸浮液加入研缽中并將藥物混合物用杵研磨。其它的Methocel懸浮液在研磨下逐漸加入直至得到可傾倒的懸浮液。懸浮液隨后轉(zhuǎn)移至小瓶。研缽和杵用剩余的Methocel懸浮液洗滌。將總共350ml Methocel懸浮液加入實(shí)施例1B樣品中。
六只雄獵狗用實(shí)施例1B的樣品給藥。將足夠量的OPC給藥使得每只狗接受10mgA/kg藥物1(其中″A″是指活性藥物)。在研究前一天，狗被喂以1罐液體食物。在研究那天，使用管飼法用管和注射器將OPC向狗給藥。在給藥之后0，1/2，1，2，3，4，6，8，和24小時(shí)時(shí)，使用20號針用包含肝素鈉的血漿vacutainer從頸靜脈取6ml全血樣品。樣品在冷凍(5攝氏度)離心箱中在3000rpm下旋轉(zhuǎn)5分鐘。將所得血漿樣品倒入2毫升低溫塑料管中和在取樣之后1/2小時(shí)內(nèi)在冷凍箱(-20攝氏度)中儲存。樣品隨后使用HPLC方法進(jìn)行藥物1的分析。
使用類似方法向狗供給對照物1B，對照物1C，和對照物1D的樣品。在各種組合物給藥之間使用至少1周的清洗時(shí)間。
表6匯總了這些試驗(yàn)的結(jié)果，表明實(shí)施例1B提供的Cmax是對照物1C的3.0倍，和對照物1D的1.4倍。實(shí)施例1B還提供是2.7(相對對照物1C)和1.4(相對對照物1D)的相對生物利用率(AUC(o-inf)的比率)。數(shù)據(jù)還表明，實(shí)施例1B提供的相對生物利用率基本上與未處理的分散體相同，這說明處理?xiàng)l件不影響固體無定形分散體所提供的濃度增強(qiáng)作用。
表6
實(shí)施例25-(2-(4-(3-苯并異噻唑基)-哌嗪基)乙基-6-氯羥吲哚(Ziprasidone)(″藥物2″)和HF級羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(″HPMCAS″)(HF級，來自Shin Etsu，Tokyo，日本)的起始固體無定形分散體通過首先將藥物2在溶劑中與HPMCAS混合形成溶液而制成。這種包含0.3wt％藥物2，2.7wt％聚合物，和97.0wt％甲醇的溶液通過使用雙流體外部混合噴霧噴嘴在110psi下在加料速率29g/min下將霧化噴霧導(dǎo)入Niro PSD-1噴霧干燥器的不銹鋼腔中而噴霧干燥，其中使用氮作為干燥氣體，在入口處保持溫度120攝氏度；干燥氣體和的蒸發(fā)溶劑在75攝氏度下離開干燥器。
所得固體無定形分散體通過旋風(fēng)分離器而收集并隨后在Gruenberg溶劑盤式干燥器中干燥，其中將噴霧干燥顆粒鋪在聚乙烯加襯的盤上至深度不超過1cm并隨后將它們在40攝氏度下干燥至少8小時(shí)。此固體無定形分散體是具有平均直徑約1.0μm，具有寬尺寸分布的小顆粒的形式。在干燥之后，固體無定形分散體包含10wt％藥物2。
測定該分散體的作為相對濕度函數(shù)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。結(jié)果在圖3中給出。將該分散體的樣品稱重，放入瓶中，并將10wt％水加入瓶中。將瓶蓋上并將密封瓶在80攝氏度爐中放置43小時(shí)以得到實(shí)施例2。該組處理?xiàng)l件得到Tg/T值0.876。
對照物2A對照物2A由用于形成實(shí)施例2的未處理起始固體無定形分散體組成。
對照物2B對照物2B僅由結(jié)晶藥物2組成。
對照物2C對照物2C由10wt％結(jié)晶藥物2和90wt％HPMCAS-HF的物理混合物組成。
實(shí)施例2和對照物2A和2B的粉末x-射線衍射和熱分析實(shí)施例2和對照物2A和2B使用實(shí)施例1中概述的步驟使用粉末x-射線衍射檢查。該分析的結(jié)果在圖4中匯總，而且表明，對照物2A具有僅顯示無定形暈環(huán)的圖案110，而實(shí)施例2具有顯示一些衍射峰的圖案120。對照物2B的結(jié)晶藥物具有顯示銳利峰的圖案130。實(shí)施例2的衍射圖案120在與結(jié)晶藥物2(對照物2B)的峰的2θ值類似的2θ值處顯示峰。但不是存在于對照物2B中的所有的峰都在實(shí)施例2中存在，且所存在的峰寬于對照物2B。實(shí)施例2在10.8°2θ處的主峰在半高處具有的全寬是實(shí)施例2B的結(jié)晶藥物的2.9倍。使用描述于實(shí)施例1的Scherrer等式，實(shí)施例2中的半有序區(qū)域的特征尺寸估計(jì)為約30nm。
實(shí)施例2的樣品使用示差掃描量熱計(jì)(DSC)分析。實(shí)施例2在干燥條件下的Tg被發(fā)現(xiàn)是118攝氏度，與僅HPMCAS-HF的Tg相同。另外，實(shí)施例2的DSC掃描沒有顯示出結(jié)晶峰(放熱事件)。對照物2A(未處理的分散體)的Tg被測定為111攝氏度，且結(jié)晶峰在192攝氏度(放熱事件)處。因此，實(shí)施例2中的基本上所有的藥物2處于半有序態(tài)。
濃度增加作用實(shí)施例2，對照物2B和對照物2C所提供的濃度增強(qiáng)作用使用體外溶解試驗(yàn)如下測定。將包含3.91mg實(shí)施例2，0.36mg對照物2B，或3.9mg對照物2C的樣品分開加入微離心管中。管在37攝氏度溫控腔中放置，并加入1.8mL MFDS溶液。將管的內(nèi)容物使用旋渦混合器迅速混合約60秒。管隨后在13,000G下在37攝氏度下離心1分鐘。將上層清液取樣并用甲醇稀釋1∶6(體積)并隨后通過高效液體色譜(HPLC)進(jìn)行分析。藥物2通過HPLC使用Phenomenex ODS 20柱(250mm×4.6mm)進(jìn)行分析。移動相由0.02M KH2PO4(pH 3)/乙腈按體積比率60/40組成。藥物濃度通過將在254nm處的UV吸光度與藥物2標(biāo)準(zhǔn)物的吸光度比較而計(jì)算。管的內(nèi)容物隨后再次在旋渦混合器上混合并不受擾動地在37攝氏度下放置直至取下一樣品。管的樣品在4，10，20，40，90，和1200分鐘時(shí)收集。結(jié)果示于表7。
表7
在這些樣品中得到的藥物濃度用于確定Cmax90和AUC90的值。結(jié)果示于表8。從這些數(shù)據(jù)可以看出，實(shí)施例2所提供的Cmax90是結(jié)晶對照物(對照物2B)的3.1倍，和AUC90是結(jié)晶對照物的2.6倍。數(shù)據(jù)還表明，實(shí)施例2所提供的最大藥物濃度是具有聚合物的結(jié)晶藥物(對照物2C)的4.2倍，和AUC90是對照物2C的3.5倍。
表8
實(shí)施例2和對照物2A和2B的體內(nèi)試驗(yàn)將實(shí)施例2的組合物放在明膠膠囊中使得膠囊包含40mg藥物2。將五只禁食的雄獵狗給藥一個(gè)膠囊并在給藥之后0，1/2，1，1.5，2，3，4，6，8，12，和24小時(shí)時(shí)使用20號針用包含肝素鈉的血漿vacutainer從頸靜脈中取出6ml全血樣品。將樣品在冷凍(5攝氏度)離心機(jī)中在3000rpm下旋轉(zhuǎn)5分鐘。將所得血漿樣品倒入2ml低溫塑料管中并在取樣之后1/2小時(shí)內(nèi)在冷凍箱(-20攝氏度)中儲存。類似試驗(yàn)針對包含40mg結(jié)晶藥物2(對照物2B)的明膠膠囊進(jìn)行。
表9匯總了這些試驗(yàn)的結(jié)果，表明實(shí)施例2所提供的Cmax是結(jié)晶對照物(對照物2B)的1.9倍，和AUC(0-inf)是結(jié)晶對照物的2.1倍。
表9
實(shí)施例3喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-3-氟芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]酰胺(″藥物3″)和乙酸乙烯酯-乙烯醇共聚物(98％水解成乙烯醇)(″PVA″)的起始固體無定形分散體通過首先將藥物3在溶劑中與PVA(由Aldrich，Milwaukee，Wisconsin供給)混合形成溶液而制成。將這種包含1.35wt％藥物3，0.45wt％PVA，49.1wt％水，和49.1wt％甲醇的溶液通過使用Cole Parmer 74900系列速率控制注射器泵在速率1.3mL/min下將溶液抽吸到″微″噴霧干燥器裝置中而噴霧干燥。該噴霧干燥器裝置配有Spraying Systems Co.雙流體噴嘴(型號SU1A)，使用氮作為霧化氣體。
將氮加壓和加熱至溫度100攝氏度。溶液從11-厘米直徑不銹鋼腔的上部噴出。所得固體無定形噴霧干燥分散體在Whatman1濾紙上收集，在真空下干燥，和儲存在干燥劑中。固體無定形分散體是小顆粒的形式。在干燥之后，固體無定形分散體包含75wt％的藥物3。
測定該噴霧干燥分散體的作為相對濕度函數(shù)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。結(jié)果在圖5中給出。選擇使Tg/T值等于或低于1.0(在特定RH下)的處理?xiàng)l件，這樣優(yōu)化半有序藥物的性能同時(shí)不降解藥物。由于處于無定形態(tài)的藥物3在升高的溫度(大于約40攝氏度(313K))下的化學(xué)降解，40攝氏度/75％RH被選為處理?xiàng)l件。這樣得到Tg/T值0.958。將噴霧干燥分散體在受控溫度/濕度腔中在40攝氏度/75％RH下處理48小時(shí)以得到實(shí)施例3。
對照物3A對照物3A由用于形成實(shí)施例3的起始固體無定形分散體組成，沒有在升高的溫度和濕度下后處理。
對照物3B對照物3B僅由結(jié)晶藥物3組成。
實(shí)施例3和對照物3A和3B的粉末x-射線衍射和熱分析實(shí)施例3和對照物3A和3B使用粉末x-射線衍射按照實(shí)施例1所概述的步驟檢查。結(jié)果示于圖6。這些數(shù)據(jù)表明，對照物3A(未處理的固體無定形分散體)具有僅顯示無定形暈環(huán)的衍射圖案210，而實(shí)施例3顯示具有一些峰的圖案220。對照物2C的結(jié)晶藥物具有衍射圖案230。實(shí)施例3顯示的圖案在與結(jié)晶藥物3(對照物3B)的峰的2θ值類似的2θ值處具有一些衍射峰。但不是存在于對照物3B中的所有的峰都在實(shí)施例3中存在，且所存在的峰寬于結(jié)晶藥物。實(shí)施例3在8.5°2θ處的峰在半高處的全寬是對照物3B的結(jié)晶藥物的2.5倍，在9.9°2θ處的峰在半高處的全寬是對照物3B的2.0倍，和在13.2°2θ處的峰在半高處的全寬是對照物3B的2.0倍。
將存在于實(shí)施例3衍射圖中的峰的寬度用于評估半有序區(qū)域的特征尺寸，如實(shí)施例1所概述。使用在8.6°和9.9°2θ處的峰和假設(shè)對照物3B的晶體大多數(shù)大于10μm，實(shí)施例3中的半有序區(qū)域被估計(jì)具有特征尺寸約35nm。
實(shí)施例3和對照物3A和3B的DSC分析用于評估半有序的藥物3在實(shí)施例3中的百分?jǐn)?shù)。對照物3A(未處理分散體)的DSC分析顯示沒有與有序化或熔化事件有關(guān)的熱流動，表明在實(shí)施例3中觀察到的任何熱事件可歸因于處理?xiàng)l件的使用。實(shí)施例3顯示歸因于半有序區(qū)域熔化的明顯的熱流動(吸熱事件)。起點(diǎn)在105°處，峰在137°處和終點(diǎn)在145°處。該熔化比純結(jié)晶藥物(對照物3B)的熔化(吸熱事件)明顯更寬和移向較低溫度，純結(jié)晶藥物的熔化顯示起始溫度135°，在144°處的峰，和在149°處的終點(diǎn)。DSC掃描的這些變化與實(shí)施例3中的熔化物質(zhì)種類(比對照物3B中的熔化物質(zhì)種類更無序)一致。實(shí)施例3的吸熱事件與對照物3B的DSC掃描的比較表明，實(shí)施例3中的藥物是約58％半有序的。(半有序藥物的量可能被該方法低估了，因?yàn)榘胗行騾^(qū)域不具有與塊狀結(jié)晶藥物相同的熔融熱。)濃度增加作用實(shí)施例3相對對照物3B所提供的濃度增強(qiáng)作用在溶解試驗(yàn)中被證明。對于這些試驗(yàn)，將包含4.8mg實(shí)施例3和3.6mg對照物3B的樣品分開加入微離心管中。管在37攝氏度溫控腔中放置，并加入1.8mLPBS(pH 6.5)和290mOsm/kg。將管的內(nèi)容物使用旋渦混合器迅速混合約60秒。管隨后在13,000G下在37攝氏度下離心1分鐘，并將上層清液取樣和用甲醇稀釋1∶6(體積)并通過高效液體色譜(HPLC)進(jìn)行分析。藥物3通過HPLC使用Kromasil C4柱(250mm×4.6mm)分析。移動相由0.2vol％H3PO4/乙腈按體積比率45/55組成。藥物濃度通過將在245nm處的UV吸光度與藥物3標(biāo)準(zhǔn)物的吸光度比較而計(jì)算。
管的內(nèi)容物隨后再次在旋渦混合器上混合并不受擾動地在37攝氏度下放置直至取下一樣品。管的樣品在4，10，20，40，90，和1200分鐘時(shí)收集。結(jié)果示于表10。
表10
將在這些樣品中得到的藥物濃度用于確定Cmax90和AUC90的值。結(jié)果示于表11。從數(shù)據(jù)可以看出，實(shí)施例3提供的Cmax90是僅結(jié)晶藥物3(對照物3B)的1.5倍而AUC90是僅結(jié)晶藥物3的1.6倍。
表11
用于前述說明書的術(shù)語和表述為了說明而非限定，且在使用這些術(shù)語和表述時(shí)無意于排除所示和所述特征的等同物或其部分，本發(fā)明的范圍被認(rèn)為僅由以下權(quán)利要求所規(guī)定和限定。
在整個(gè)該申請中，參考了各種出版物。這些出版物的公開內(nèi)容在此作為參考以任何目的完全并入本申請。
權(quán)利要求
1.一種組合物，包含(a)包含低溶解度藥物和增濃聚合物的固體；(b)所述增濃聚合物在所述組合物中的存在量足以使得所述組合物提供在使用環(huán)境中增加濃度的所述低溶解度藥物，相對于基本上由等量的結(jié)晶形式的所述藥物和等量的所述增濃聚合物的混合物組成的第一對照組合物而言；和(c)其中至少一部分所述藥物存在于藥物富集區(qū)域，且所述藥物富集區(qū)域遍及地散布在藥物貧乏、聚合物富集的區(qū)域中，而且其中至少20wt％的所述低溶解度藥物處于半有序態(tài)。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物提供改進(jìn)的穩(wěn)定性，相對于基本上由等量的所述藥物和等量的所述增濃聚合物的固體無定形分散體組成的第二對照組合物而言，其中所述第二對照組合物中的所述藥物是至少90wt％無定形的。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中處于所述半有序態(tài)的所述藥物具有至少一種以下特征(a)不同于所述第一對照組合物的粉末x-射線衍射圖案的粉末x-射線衍射圖案，其中存在于所述第一對照組合物的所述衍射圖案中的至少一個(gè)峰不存在于所述組合物中的所述藥物的所述衍射圖案中；(b)具有至少一個(gè)峰的粉末x-射線衍射圖案，該峰在半高處的全寬是所述第一對照組合物中的所述藥物所具有的相當(dāng)峰的至少1.1倍；(c)不同于第二對照組合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，所述第二對照組合物基本上由等量的所述藥物和等量的所述增濃聚合物的固體無定形分散體組成，其中所述第二對照組合物中的所述藥物是至少90wt％無定形的；和(d)與所述第一對照組合物中的所述藥物的熔化吸熱中的起點(diǎn)或最高值相比處于較低溫度下的熔化吸熱中的起點(diǎn)或最高值。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物具有以Kelvin度量的熔化溫度Tm和以Kelvin度量的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg，且Tm/Tg是至少1.3。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中至少40wt％的所述藥物處于所述半有序態(tài)。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物富集區(qū)域在其最小尺度上具有低于約100nm的特征尺寸。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述增加濃度的特征在于至少一種以下特征(a)所述藥物在所述使用環(huán)境中的最大溶解濃度是所述第一對照組合物所提供的至少1.25倍；(b)在濃度對時(shí)間曲線下至少90分鐘時(shí)間的溶解面積是所述第一對照組合物所提供的至少1.25倍；和(c)相對于所述第一對照組合物至少1.25的相對生物利用率。
8.權(quán)利要求2的組合物，其中所述改進(jìn)的穩(wěn)定性的特征在于至少一種以下特征(a)結(jié)晶速率，低于所述第二對照組合物中的所述藥物的結(jié)晶速率的90％；(b)相對于所述第二對照組合物至少1.25的化學(xué)穩(wěn)定性的相對改進(jìn)度；和(c)相對于所述第二對照組合物至少1.25的溶解性能穩(wěn)定性的相對改進(jìn)度。
9.一種用于形成藥物組合物的方法，包括(a)形成包含低溶解度藥物和增濃聚合物的無定形分散體；(b)通過至少一種以下方式處理所述無定形分散體以增加所述藥物在所述無定形分散體中的移動性(1)加熱所述分散體和(2)將所述分散體暴露于移動性增強(qiáng)劑；和(c)將至少20wt％的所述低溶解度藥物轉(zhuǎn)化成半有序態(tài)。
10.權(quán)利要求9的方法，其中處理所述分散體的所述步驟包括加熱所述分散體和將所述分散體暴露于所述移動性增強(qiáng)劑。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述移動性增強(qiáng)劑是蒸氣。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述分散體被加熱至溫度T使得Tg/T低于或等于約1.0，其中所述Tg是所述固體無定形分散體在所述移動性增強(qiáng)劑存在下的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，且所述T和所述Tg以Kelvin度量。
13.權(quán)利要求9的方法，其中所述藥物從無定形轉(zhuǎn)化成所述半有序態(tài)的最大速率是至少約0.25wt％/小時(shí)。
14.權(quán)利要求9的方法，其中至少40wt％的所述藥物在48小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)化成所述半有序態(tài)。
15.一種通過權(quán)利要求9-14任何一項(xiàng)的方法形成的組合物。
全文摘要
低溶解度藥物和增濃聚合物的固體組合物具有一部分處于半有序態(tài)的藥物。
文檔編號A61K9/14GK1681479SQ03821348
公開日2005年10月12日 申請日期2003年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月12日
發(fā)明者W·C·巴布科克, W·B·考德威爾, M·D·克魯, D·T·弗里森, D·T·史密塞, R·M·尚克爾 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司