專利名稱：：新的腺苷類似物以及它們作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及衍生自通式(I)的腺苷和它們的類似物的化合物以及它們作為藥物的用途，其中R1、A、B、Q、T、W和X如下文定義。本發(fā)明進(jìn)一步涉及如說明書所定義的通式(III)化合物的中間體。腺苷及其類似物的生理和藥理作用是通過處于細(xì)胞表面的特異性受體介導(dǎo)的。人們已確定了四個腺苷受體亞型，分別稱為A1、A2A、A2B以及A3受體。人們已合成了幾個有效的腺苷新陳代謝穩(wěn)定的類似物，經(jīng)證實它們對這些受體亞型具有不同程度的選擇性。自然界中存在大量具有廣泛的生理和藥理作用的腺苷類似物，所述作用包括對心血管、腎臟和脂細(xì)胞功能的顯著改變。例如，由US-A5,561,134、WO98/01426和WO00/23447已知，腺苷衍生物可以用作抗高血壓、心臟保護(hù)、抗局部缺血和抗解脂藥物。與本發(fā)明化合物不同的是，這類腺苷衍生物不存在任何取代基，所述取代基包含鹵素且分別與四氫呋喃或環(huán)戊烷部分連接。根據(jù)通式(II)的具有包含鹵素的取代基且所述取代基與四氫呋喃部分連接的腺苷衍生物公開于WO99/24449和WO99/24450中。所述化合物可以，例如，作為解脂作用的抑制劑用作心臟保護(hù)劑或者它們可以用于治療糖尿病。除非特別指出，WO99/24449和WO99/24450中定義的上式取代基如下所述除三個另外的選擇方案(4-6)未在下文列出之外，Z代表選自下列的基團(tuán)(1)-(alk)n-(C3-7)環(huán)烷基，包括橋環(huán)烷基，所述環(huán)烷基基團(tuán)任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、鹵素、-(C1-3)烷氧基，其中(alk)代表C1-3亞烷基且n代表0或1。(2)含有至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子的4-6元環(huán)的脂族雜環(huán)基團(tuán)，任選被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基取代-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(＝O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb獨立代表H或C1-3烷基)或＝O；并且在所述雜環(huán)中存在一個硫原子，所述硫原子任選被(＝O)n取代，其中n為1或2。(3)直鏈或支鏈C1-12烷基，任選在烷基鏈中包含一個或多個O、S(＝O)n(其中n為0、1或2)或N基團(tuán)，所述烷基任選被一個或多個下列基團(tuán)取代苯基、鹵素、羥基或NRaRb，其中Ra和Rb均代表C1-3烷基或氫。Z2代表C1-3-烷基、鹵素或氫；Z3代表氟代的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)(如WO99/24449)或所述氟代的烷基基團(tuán)通過-OCH2-與呋喃部分相連(如WO99/24450)；至于Z1至Z3的定義，進(jìn)一步在WO99/24449和WO99/24450中有所描述適當(dāng)?shù)兀琙1可以代表(alk)n-C3-6-環(huán)烷基，其中n為0或1且所述環(huán)烷基可以被至少一個選自鹵素(特別是氟)以及OH的取代基取代，并且也可以是未取代的。優(yōu)選的n為0。更優(yōu)選地，環(huán)烷基基團(tuán)被OH或氟單取代，進(jìn)一步優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)具有5個碳原子?；蛘遉1可以代表取代或未取代的脂族雜環(huán)基團(tuán)，取代基選自下列基團(tuán)-CO2-(C1-4)烷基、-CO-(C1-3)烷基、-S(＝O)n-(C1-3)烷基、CONRaRb，且在該環(huán)中存在一個雜原子S，該雜原子任選被(＝O)n取代，其中n為1或2。更優(yōu)選該雜環(huán)環(huán)為未取代的或取代基為-CO2-(C1-4)烷基，或者當(dāng)雜原子為S時，取代基(＝O)n與雜環(huán)硫原子相連。進(jìn)一步優(yōu)選的定義在WO99/24450中有描述，當(dāng)在環(huán)中存在硫雜原子時，該S是未取代的。適當(dāng)?shù)?，脂族雜環(huán)基團(tuán)為未取代的或當(dāng)取代基為-CO2(C1-4)烷基時，雜原子為N且取代基直接與所述環(huán)氮原子連接。優(yōu)選雜環(huán)為6元且更優(yōu)選只含有一個O、N或S雜原子。另外，Z1可以代表1-6個碳原子(WO99/24449)或1-5個碳原子(WO99/24450)的直鏈或支鏈烷基，并且在該鏈中任選具有至少一個S(＝O)n和/或N，當(dāng)該鏈中存在S(＝O)n時，優(yōu)選n為1或2。烷基基團(tuán)可以適當(dāng)?shù)貫槲慈〈幕虮恢辽僖粋€OH基團(tuán)取代。Z2優(yōu)選代表氫、甲基或鹵素，更優(yōu)選氫、氯或(僅有WO99/24450)甲基。Z3優(yōu)選代表C1-3氟烷基基團(tuán)，特別是氟甲基或(僅有WO99/24449)氟乙基基團(tuán)，更優(yōu)選F2C(Me)-、FCH2-(WO99/24449)或F3C-(WO99/24450)。作為實例，5′脫氧-5′-氟代-N-(2S-羥基-環(huán)戊-(S)-基)-腺苷和5′-脫氧-5′-氟代-N-(2，2-二甲基-丙基)-腺苷在WO99/24449中有描述，而N-(2-吡啶-4-基-乙基)-5′-O-三氟甲基-腺苷、N-(2S-氟代-環(huán)戊-(S)-基)-5′-O-三氟甲基-腺苷、N-叔-丁基-5′-O-三氟甲基-腺苷、N-(2S-羥基環(huán)戊-(S)-基)-5′-O-三氟甲基-腺苷、N-(rel-2，3-二羥基-丙基)-5′-O-三氟甲基-腺苷、N-環(huán)戊基-5′-O-(2，2，2-三氟代-乙基)腺苷和N-(2R-羥基-環(huán)戊-(R)-基)-5′-O-(2，2，2-三氟代-乙基)-腺苷則在WO99/24450中有描述。在WO99/24449或WO99/24450中明確公開的化合物不是本發(fā)明的目的。WO95/07921公開了通式(II)的腺苷衍生物，其中Z2為鹵素、氨基、全鹵甲基、氰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基或C1-6-烷基氨基。這些化合物可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。WO97/33591公開了通式(II)的腺苷衍生物用于治療人體細(xì)胞因子紊亂疾病的用途，所述疾病包括自體免疫紊亂、炎癥、關(guān)節(jié)炎、I型或II型糖尿病、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、骨質(zhì)疏松癥、敗血癥性休克或經(jīng)期并發(fā)癥。在WO97/33591中，通式(II)化合物如下定義Z1選自包含下列的基團(tuán)其中Q為氮或碳，n為1-3且其中基團(tuán)(a)可以任選被一個或兩個下列基團(tuán)取代C1-6-烷基基團(tuán)、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、苯氧基、苯基磺?；⒈搅蚧?、羥基、苯基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、苯硫基烷基或其中Y為O、S或NZ4，Z4為H、C1-6-烷基或苯基，且其中基團(tuán)(b)可以任選被下列基團(tuán)取代C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、苯氧基、苯基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，或者Z1為-NR2R3或-YR4，其中Y為氧；R2為C1-6-烷基；R3為苯基或C1-6-烷基，可以被苯基或苯氧基取代；R4為直鏈C1-6-烷基、支鏈C3-8-烷基、C2-8-鏈烯基或C3-8-環(huán)烷基，并且這些基團(tuán)可以被苯基或苯氧基取代，而所述苯基和苯氧基又可以被硝基、鹵素或胺取代；Z2代表氫、鹵素、氨基、全鹵甲基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基或苯基；Z3為羥基甲基、甲基、氯代甲基、溴代甲基、氟代甲基、氰基甲基、氨基甲基、乙烯基、甲硫基甲基或甲氧基甲基。優(yōu)選Z1為-OR4，其中R4為直鏈C1-6-烷基、支鏈C3-8-鏈烯基或C3-8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)可以被苯基或苯氧基取代，而所述苯基和苯氧基又可以被硝基、鹵素或胺取代。因此，本發(fā)明通式(I)化合物沒有在WO97/33591中公開。而WO97/33591中明確公開的化合物也不是本發(fā)明的目的。胰島素抗性和2型糖尿病的病理生理學(xué)表現(xiàn)如下胰島素抗性，被定義為對正常的胰島素循環(huán)濃度的敏感度減弱的一種狀態(tài)，這是2型糖尿病的顯著特征，其使肌肉、脂肪組織和肝臟發(fā)生異常。胰島素抗性先于2型糖尿病的發(fā)作，當(dāng)胰腺β-細(xì)胞水平上存在進(jìn)一步的損傷時，糖尿病就會發(fā)作。只要外圍胰島素抗性可以通過增加胰島素產(chǎn)生來彌補(bǔ)，那么葡萄糖就可以進(jìn)行自我平衡。即便不是2型糖尿病，胰島素抗性也是其它人類疾病狀態(tài)的關(guān)鍵特性。削弱的胰島素作用與高胰島素血癥結(jié)合引發(fā)了各種異常，包括升高的甘油三酸酯、低水平的HDL(高密度脂蛋白)、VLDL分泌的增加(極低密度脂蛋白)、凝血紊亂、增加的血管抵抗、類固醇激素水平的變化、外圍血流減少和體重增加。因此，胰島素抗性通常與中心性肥胖、高血壓、多囊卵巢綜合征、血脂異常和動脈粥性硬化(JCI106，163-164，2000)相關(guān)。胰島素抗性的特征是增強(qiáng)脂肪組織的解脂作用，結(jié)果是增加了游離脂肪酸水平，以減少葡萄糖在肌肉中的利用，增加脂肪酸至肝臟的流量，隨之增加VLDL的產(chǎn)生，損害了β-細(xì)胞中的胰島素分泌；在肝臟中則是通過增加肝葡萄糖產(chǎn)生以及VLDL分泌，以致分別引起高血糖癥和高甘油三酯血癥，在肌肉中減少葡萄糖利用率，引起高血糖癥。通過腺苷A1受體拮抗劑的外周解脂作用的抑制可以使血漿游離脂肪酸減少(主要藥理作用)。游離脂肪酸至肌肉的減少的利用率使葡萄糖利用增加，而減少了VLDL在肝臟中的生成，同時引起血漿甘油三酸酯減少(次要藥理作用)。因此，非常需要一類可以用于治療胰島素抗性和2型糖尿病的化合物。本發(fā)明的目的是提供具有這個能力的化合物。本發(fā)明的目的通過一類代謝穩(wěn)定的腺苷類似物以及它們的衍生物得以實現(xiàn)，所述化合物具有出人意料地所需的藥理性質(zhì)，即它們是具有獨特的治療性質(zhì)、脂細(xì)胞特異性并且不具有直接的心變時活性的抗解脂藥物。由于這些化合物特異性的抗解脂作用活性和由此實現(xiàn)的血漿脂(如游離脂肪酸和甘油三酸酯)的減少，使這些化合物減少了心血管和新陳代謝的風(fēng)險因素，并且也可以用于治療心血管疾病。因此，本發(fā)明涉及通式(I)的腺苷類似物其中W為N、N→O或CH；Q為CH2或O；R1選自下列基團(tuán)氫、C1-C10-烷基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基和C1-C10-環(huán)烷基；X選自下列基團(tuán)其中n和p獨立為0、1、2或3，前提是n+p至少為1；以及未取代的和至少單取代的C1-C10-亞烷基-Y、C1-C10-亞鏈烯基-Y、C3-C10-亞環(huán)烷基-Y和C3-C10-亞環(huán)烯基-Y，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、CF3、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；E為O或S；Y選自下列基團(tuán)氫；以及未取代的和至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、雜環(huán)基、芳基-(C1-C10-亞烷基)-和雜環(huán)基-(C1-C10-亞烷基)，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷氧基-(C1-C6-亞烷基)-、硝基、羧基、烷氧羰基、羧基-(C1-C6-亞烷基)-、烷氧羰基-(C1-C6-亞烷基)-、羥基、羥基-(C1-C6-亞烷基)-、巰基、(C1-C6-烷基)硫代、巰基-(C1-C6-亞烷基)-、被至少一個鹵素取代的C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)磺?；?、氨基磺?；?、(C1-C6-烷基)氨基磺酰基-、(C1-C6-烷基)磺酰氨基-、(C1-C6-烷基)-磺?；?(C1-C6-亞烷基)氨基-、HO3S-(C1-C6-亞烷基)-、氨基甲?；?(C1-C6-亞烷基)-、(C1-C6-烷基)-氨基甲?；?C1-C6-烷基)-C(O)O-、(C1-C6-烷基)-CO-、-SO3H和氨基甲?；?；T選自下列基團(tuán)C1-C10-烷基、C1-C10-環(huán)烷基、芳基-(C1-C10-亞烷基)-和雜環(huán)基-(C1-C10-亞烷基)，這些基團(tuán)被鹵素或OR2單取代，且這些基團(tuán)可以任選被至少一個選自下列基團(tuán)的取代基進(jìn)一步取代鹵素、擬鹵素、巰基、NH2、硝基、羥基、未取代的和至少單取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)硫代、芳基和雜環(huán)基，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和羥基；R2為被至少一個鹵素取代的C1-C10-烷基；A為氫、C1-C10-烷基、羥基-(C1-C10-亞烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亞烷基)-或OR′；B為氫、C1-C10-烷基、羥基-(C1-C10-亞烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亞烷基)-或OR″；R′和R″獨立選自下列基團(tuán)氫、C1-C6-烷基、芳基-(C1-C6-亞烷基)-、(C1-C6-烷基)-CO、烷氧羰基、芳基-(C1-C6-亞烷基)-CO-和芳基-O-CO-；當(dāng)A和B分別為OR′和OR″時，R′和R″可以一起形成選自下列基團(tuán)的取代基和Rc為氫或C1-C6-烷基；Rd和Re獨立為氫、C1-C10-烷基或與它們連接的碳原子一起形成1，1-環(huán)烷基基團(tuán)；雜環(huán)基為含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的4-10元的單-或雙環(huán)雜環(huán)；芳基為苯基、茚滿-1-基、茚滿-2-基、萘-1-基或萘-2-基；或它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑化物；前提是，如果Q為O且Y為氫，那么X不是C3-C6-亞環(huán)烷基或被至少一個鹵素取代的C3-C6-亞環(huán)烷基；如果Q為O且Y為氫、C1-C10-烷基或被至少一個羥基取代的C1-C10-烷基，那么X不是未取代的C1-C10-亞烷基；如果Q為O且Y-X為2-吡啶-4-基-乙基，那么T不是CF3OCH2-；如果Q為O且T為被鹵素單取代的甲基，那么Y-X不是未取代的或取代的C1-C10-烷基、C1-C10-鏈烯基、2-苯乙基或(C3-C10-環(huán)烷基)甲基。如上文和在本發(fā)明說明書全文所用，除非特別說明，下列術(shù)語具有下列含義在式(I)化合物中，如果基團(tuán)或取代基，例如芳基、雜芳基、烷基等存在多次時，它們均彼此獨立具有所述定義，并有因此，在每一情況下，可以彼此相同或不同。一個實例為二(C1-C6-烷基)氨基基團(tuán)，其中烷基取代基可以相同或不同。烷基、亞烷基、鏈烯基、亞鏈烯基和炔基基團(tuán)可以為直鏈或支鏈并且為非環(huán)狀的。當(dāng)它們是其它基團(tuán)的一部分或當(dāng)它們是被取代時也適用于此，例如烷氧基基團(tuán)、烷氧基羰基基團(tuán)或氨基基團(tuán)。烷基基團(tuán)的實例為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、這些基團(tuán)的n-異構(gòu)體，異丙基、異丁基、異戊基、仲-丁基、叔-丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基。另外，除非特別指明，此處使用的術(shù)語烷基也包括未取代的烷基基團(tuán)以及被一個或多個例如1、2、3或4個相同或不同的例如芳基基團(tuán)取代的烷基。在取代的烷基基團(tuán)，例如芳基烷基、羥基烷基(如-(C1-C3)-烷基-OH)或烷氧基烷基(如-(C1-C3)-烷基-O-(C1-C4)-烷基)中，所述取代基可以在任意位置存在。鏈烯基和炔基基團(tuán)的實例有乙烯基基團(tuán)、1-丙烯基基團(tuán)、2-丙烯基基團(tuán)(烯丙基基團(tuán))、2-丁烯基基團(tuán)、2-甲基-2-丙烯基基團(tuán)、3-甲基-2-丁烯基基團(tuán)、乙炔基基團(tuán)、2-丙炔基基團(tuán)(炔丙基基團(tuán))、2-丁炔基基團(tuán)或3-丁炔基基團(tuán)。亞烷基基團(tuán)的實例有亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基。另外，除非特別指明，此處所述術(shù)語亞烷基包括未取代的亞烷基基團(tuán)以及可以被一個或多個例如1、2、3或4個相同或不同的基團(tuán)(例如芳基基團(tuán))取代的亞烷基基團(tuán)，所述取代基可以在任何需要的位置存在。含有至少三個碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)的實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。所有環(huán)烷基基團(tuán)可以被一個或多個相同或不同的(C1-C4)-烷基基團(tuán)，特別是甲基取代。取代的環(huán)烷基基團(tuán)的實例為4-甲基環(huán)己基、4-叔-丁基環(huán)己基或2，3-二甲基環(huán)戊基。環(huán)烯基基團(tuán)的實例有環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。所有環(huán)烯基基團(tuán)可以被一個或多個相同或不同的(C1-C4)-烷基基團(tuán)，特別是甲基取代。如果沒有特別指明，上述苯基基團(tuán)、萘基基團(tuán)和茚滿基基團(tuán)可以是未取代的或在任何所需位置具有一個或多個，例如1、2、3或4個如上文所定義的取代基。如果式(I)化合物的硝基基團(tuán)以取代基的形式存在，優(yōu)選在分子中最多存在兩個硝基基團(tuán)。在單取代的苯基基團(tuán)中，取代基可以在2-位、3-位或4-位，在雙取代的苯基基團(tuán)中，取代基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基基團(tuán)中，取代基可以在2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。在四取代的苯基基團(tuán)中，取代基可以在2，3，4，5-位、2，3，4，6-位或2，3，5，6-位。甲苯基(＝甲基苯基)可以為2-甲苯基、3-甲苯基或4-甲苯基。萘基可以為1-萘基或2-萘基。在單取代的1-萘基基團(tuán)中，取代基可以在2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位，在單取代的2-萘基基團(tuán)中，可以在1-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。在高取代的萘基基團(tuán)中，例如1-萘基基團(tuán)或2-萘基基團(tuán)中，具有二或三個取代基，取代基也可以位于所有可能的位置。茚滿基基團(tuán)包括茚滿-1-基基團(tuán)和茚滿-2-基基團(tuán)，它們可以是未取代的或具有一個或多個所述取代基。如果茚滿基基團(tuán)為取代的，取代基可以在任何可能的位置。上下文中關(guān)于單價基團(tuán)的定義，同樣還適用于二價基團(tuán)亞苯基、亞萘基和亞雜芳基。這些二價基團(tuán)可以與相鄰的基團(tuán)通過任何環(huán)碳原子相連。在亞苯基基團(tuán)中，可以在1，2-位(鄰-亞苯基)、1，3-位(偏-亞苯基)或1，4-位(對-亞苯基)。在亞萘基基團(tuán)中，自由鍵可以在1，2-位(＝1，2-亞萘基或1，2-萘二基)或1，3-位、1，4-位、1，5-位、1，6-位、1，7-位、1，8-位、2，3-位、2，6-位或2，7-位。在含有一個雜原子如噻吩或呋喃的5-元環(huán)芳基中，兩個自由鍵可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位或3，4-位。衍生自吡啶的二價基團(tuán)可以為2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-吡啶二基基團(tuán)。在本發(fā)明的不對稱二價基團(tuán)中，包括所有位置的異構(gòu)體，即，在2，3-吡啶二基基團(tuán)中，例如，包括其中一個相鄰的基團(tuán)在2-位存在，另一個相鄰基團(tuán)在3-位的化合物，以及一個相鄰基團(tuán)在3-位，另一個相鄰基團(tuán)在2-位的化合物。除非特別指明，雜環(huán)基基團(tuán)包括雜芳基基團(tuán)、亞雜芳基基團(tuán)和環(huán)，所述環(huán)通過連接至氮的兩個基團(tuán)形成，優(yōu)選衍生自含有1、2、3或4個雜原子的雜環(huán)，所述雜原子可以是相同或不同的；更優(yōu)選衍生自含有1、2或3個特別是1或2個雜原子的雜環(huán)，所述雜原子可以相同或不同。除非特別指明，雜環(huán)可以是單環(huán)或多環(huán)，例如單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)。優(yōu)選為單環(huán)或三環(huán)。環(huán)優(yōu)選為5-元環(huán)、6-元環(huán)或7-元環(huán)?？梢匝苌鍪?I)化合物的基團(tuán)的單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)系的實例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-噁唑(＝噁唑)、1，2-噁唑(＝異噁唑)、1，3-噻唑(＝噻唑)、1，2-噻唑(＝異噻唑)、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡喃、噻喃、1，4-二噁英、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮雜、1，2-二氮雜、1，3-二氮雜、1，4-二氮雜、1，3-氧氮雜、1，3-硫氮雜、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮雜萘、噻吩并噻吩、嗎啉基、1，8-二氮雜萘和其它二氮雜萘、蝶啶或吩噻嗪，包括它們每一個的飽和形式(全氫形式)如哌啶、吡咯烷、四氫呋喃或四氫吡喃或部分飽和形式(例如二氫形式或四氫形式)或最多的不飽和形式，只要各自的形式是已知的和穩(wěn)定的即可。此處使用的術(shù)語“芳基”和術(shù)語“雜芳基”包含雙環(huán)基團(tuán)，其中兩個環(huán)均是芳香族的或者兩個環(huán)基團(tuán)中只有一個環(huán)為芳香族的。適當(dāng)?shù)碾s環(huán)包括，例如，飽和的雜環(huán)吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉。雜環(huán)基團(tuán)飽和度在它們各自的定義表示。不飽和雜環(huán)的環(huán)系中可以包含，例如，1、2或3個雙鍵。特別地，5-元環(huán)和6-元環(huán)也可以是芳香族的。衍生自這些雜環(huán)的取代基可以通過任何適當(dāng)?shù)奶荚舆B接。衍生自含氮雜環(huán)的基團(tuán)可以在環(huán)氮原子上具有一個氫原子或取代基，實例包括吡咯、咪唑、吡咯烷、嗎啉、哌嗪基團(tuán)等。這些含氮雜環(huán)基團(tuán)也可以通過一個環(huán)氮原子連接，特別是當(dāng)各自的雜環(huán)基團(tuán)連接至碳原子時。例如噻吩基基團(tuán)可以以2-噻吩基基團(tuán)或3-噻吩基基團(tuán)存在，呋喃基基團(tuán)可以以2-呋喃基基團(tuán)或3-呋喃基基團(tuán)的形式存在，吡啶基基團(tuán)可以以2-吡啶基基團(tuán)、3-吡啶基基團(tuán)或4-吡啶基基團(tuán)的形式存在，哌啶基基團(tuán)可以以1-哌啶基基團(tuán)(＝哌啶子基基團(tuán))、2-哌啶基基團(tuán)、3-哌啶基基團(tuán)或4-哌啶基基團(tuán)的形式存在，(硫代)嗎啉基基團(tuán)可以以2-(硫代)嗎啉基基團(tuán)、3-(硫代)嗎啉基基團(tuán)或4-(硫代)嗎啉基基團(tuán)(＝硫代碼啉代基團(tuán))的形式存在。衍生自1，3-噻唑或咪唑的通過一個碳原子連接的基團(tuán)的連接可以在2-位、4-位或5-位。如果雜環(huán)基團(tuán)被取代，它可以具有一個或多個，例如1、2、3或4個，相同的或不同的取代基。雜環(huán)上的取代基可以存在于任何所需位置，例如2-噻吩基基團(tuán)或2-呋喃基基團(tuán)可以在3-位和/或4-位和/或5-位，3-噻吩基基團(tuán)或3-呋喃基基團(tuán)在2-位和/或4-位和/或5-位，2-吡啶基基團(tuán)在3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，3-吡啶基基團(tuán)在2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，4-吡啶基基團(tuán)在2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。適當(dāng)?shù)暮s環(huán)也可以以N-氧化物或含有衍生自藥學(xué)上可接受的酸的對抗離子的季鹽的形式存在。吡啶基基團(tuán)，例如可以以吡啶-N-氧化物的形式存在。鹵素為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。擬鹵素的實例有CN和N3，優(yōu)選的擬鹵素為CN?！巴檠趸币庵竿榛?O基團(tuán)，其中“烷基”如前文所述。示例基團(tuán)包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基和n-丁氧基?！巴檠豸驶币庵甘紺nH2n+1OH的醇酯化的羧基取代基，其中n為1-約6。“前體藥物”意指在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的化合物，例如通過在血液中水解?！八帉W(xué)上可接受的前體藥物”意指這樣的化合物，即根據(jù)正確的醫(yī)學(xué)判斷范圍，這些化合物適于用作病人的藥物，而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等，并且對所需用途有效，這些化合物包括藥學(xué)上可接受的酯和兩性離子形式，如果可以，還包括本發(fā)明的肽化合物。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的前體藥物描述于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugsasNovelDeliverySystems，A.C.S.SymposiumSeries的第14卷，以及EdwardB.Roche，ed.，BioreversibleCarriersinDrugDesign，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987中，此處引用了這兩個資料作為參考。“溶劑化物”意指本發(fā)明化合物與一個或多個溶劑化分子物理結(jié)合的形式。該物理結(jié)合包括各種程度的離子和共價鍵結(jié)合，包括氫鍵結(jié)合。在某些情況下，可以分離得到溶劑化物，例如當(dāng)一個或多個溶劑分子嵌入結(jié)晶固體的晶格中時?！叭軇┗铩卑ㄒ合嗪涂煞蛛x的溶劑化物。典型的溶劑化物包括乙醇化物、甲醇化物等?！逅衔铩迨瞧渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑化物。式I化合物含有手性(不對稱)中心。本發(fā)明包括單獨的對映體和非對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物。單獨的異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域熟知的方法或下文所述方法制備或分離。此處所述化合物可以以游離堿、酸加成鹽或水合物的形式使用。所有這些形式均包括在本發(fā)明范圍中。酸加成鹽是更便于使用的形式。在實踐中，鹽形式的使用與堿形式的使用相同?？梢杂糜谥苽渌峒映甥}的酸優(yōu)選包括那些可以生成，當(dāng)與游離堿結(jié)合時，藥學(xué)上可接受的鹽，意即，鹽為其陰離子在該鹽的藥物劑量下對受體沒有毒性，因此由游離堿產(chǎn)生的有用的抗解脂作用不會因陰離子的副作用而減弱。盡管本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的，但是所有的酸加成鹽均可以以用作游離堿形式的化合物的來源，即使特定的鹽本身只作為所需的中間產(chǎn)物，例如，當(dāng)形成該鹽只是為了要進(jìn)行純化和鑒定，或當(dāng)在離子交換過程中用作中間體以制備藥學(xué)上可接受的鹽時。本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽是那些衍生自下列酸的鹽無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；以及有機(jī)酸如乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、富馬酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、奎尼酸等。相應(yīng)的酸加成鹽分別包括下列鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、環(huán)己基磺酸鹽和奎尼酸鹽。本發(fā)明的酸加成鹽可以通過下列兩種方法方便地制備將游離堿溶于含有適當(dāng)酸的水或水-醇溶液或其它溶劑中，并通過蒸發(fā)溶劑分離鹽，或者將游離堿和酸在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中反應(yīng)，鹽可以直接或通過濃縮溶液分離。在式I范圍內(nèi)，包括下列類型的化合物N6-取代的腺苷；N6-取代的碳環(huán)腺苷(或者，也可以為，二羥基[N6-取代的-9-腺嘌呤]環(huán)戊烷)和它們的N-氧化物。同樣在式I范圍內(nèi)，還包括上述分類化合物的衍生物，其中一個或兩個環(huán)戊烷環(huán)的2-或3-羥基基團(tuán)均為取代的，或者，在含有核糖部分的這類化合物，核糖環(huán)的2′-或3′-羥基基團(tuán)為取代的。此類衍生物自身可以包含生物活性化合物部分，可以用于治療胰島素抗性和作為抗解脂藥，或者可以為此類生物活性化合物的前體藥物，在生理條件下可以生成此類所需化合物。優(yōu)選的式(I)化合物是這樣的化合物，其中一個或多個基團(tuán)具有下列給出的定義，具有所有優(yōu)選取代基定義的的化合物是本發(fā)明的目的。至于所有優(yōu)選的式(I)化合物，本發(fā)明也包括它們的所有藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑化物。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，式(I)的取代基R1、A、B、Q、T、W、X和Y彼此獨立，具有下列定義。因此，一個或多個取代基R1、A、B、Q、T、W、X和Y具有優(yōu)選的定義，更優(yōu)選的定義、更加優(yōu)選的定義，非常優(yōu)選的定義和/或最優(yōu)選的定義在下文給出。W優(yōu)選為N；Q優(yōu)選為CH2；R1優(yōu)選為氫或C1-C6-烷基；R1最優(yōu)選為氫；X優(yōu)選選自下列基團(tuán)未取代的和至少單取代的C1-C10-亞烷基-Y和C3-C10-亞環(huán)烷基-Y，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、CF3、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；X更優(yōu)選選自下列基團(tuán)未取代的和至少單取代的C1-C6-亞烷基-Y，所述取代基選自下列基團(tuán)CH3、CH3-CH2、Cl、F、CF3和CH3-O；n+p優(yōu)選為3或4；Y優(yōu)選選自下列基團(tuán)氫；和未取代的和至少單取代的C1-C10-烷基、芳基和雜環(huán)基，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷氧基-(C1-C6-亞烷基)-、硝基、羧基、烷氧羰基、羥基、羥基-(C1-C6-亞烷基)-、巰基、(C1-C6-烷基)硫代、巰基-(C1-C6-亞烷基)-、被至少一個鹵素取代的C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)磺?；?、氨基磺酰基-；(C1-C6-烷基)氨基磺?；?、(C1-C6-烷基)磺酰氨基-、SO3H和氨基甲?；籝更優(yōu)選選自下列基團(tuán)未取代的和至少單取代的芳基和雜環(huán)基，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、NH2、(C1-C3-烷基)氨基、二(C1-C3-烷基)氨基、C1-C3-烷氧基-(C1-C3-亞烷基)-、硝基、羧基、羥基、羥基-(C1-C3-亞烷基)-、巰基、(C1-C3-烷基)硫代、巰基-(C1-C3-亞烷基)-和CF3；Y最優(yōu)選選自下列基團(tuán)未取代的和至少單取代的苯基、吡啶基和噻吩基，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羥基、巰基和CF3；T優(yōu)選為C1-C10-烷基，并且為被鹵素或OR2單取代的，且C1-C10-烷基可以進(jìn)一步任選被至少一個選自下列的取代基取代鹵素、擬鹵素、巰基、NH2、硝基、羥基、未取代的和至少單取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)硫代、芳基和雜環(huán)基，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和羥基；T更優(yōu)選為被至少一個選自下列的取代基取代的C1-C10-烷基鹵素和OR2；T更加為優(yōu)選被至少一個選自下列的取代基取代的C1-C6-烷基氟和OR2；T非常優(yōu)選氟甲基、三氟甲氧基甲基或二氟甲氧基甲基；T最優(yōu)選氟甲基；R2優(yōu)選被至少一個氟取代的C1-C10-烷基；R2更優(yōu)選被至少一個氟取代的C1-C3-烷基；R2最優(yōu)選CF3；A優(yōu)選OR′；B優(yōu)選OR″；優(yōu)選地，R′和R″均為氫，或者R′和R″優(yōu)選一起形成選自下列基團(tuán)的取代基和R′和R″更優(yōu)選一起形成Rc優(yōu)選為氫或甲基；Rd和Re優(yōu)選獨立為氫，或C1-C6-烷基；Rd和Re更優(yōu)選均為C1-C3-烷基；Rd和Re更加優(yōu)選均為甲基；A和B最優(yōu)選均為羥基；雜環(huán)基優(yōu)選選自下列基團(tuán)吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和嗎啉基；雜環(huán)基更加優(yōu)選選自下列基團(tuán)吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基和嗎啉基；雜環(huán)最優(yōu)選吡啶基或噻吩基；芳基優(yōu)選為苯基、萘-1-基或萘-2-基；芳基最優(yōu)選苯基。其中部分或所有上文所述基團(tuán)具有優(yōu)選定義，上文所定義的更優(yōu)選的定義、更加優(yōu)選的定義、非常優(yōu)選的定義或最優(yōu)選的定義的式(I)化合物也是本發(fā)明的目的。最優(yōu)選的通式(I)化合物選自下列化合物(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇、(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇和(1R，2S，3R，5R)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇；或者它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑合物。本發(fā)明化合物也可以根據(jù)已知的方法或根據(jù)下述反應(yīng)流程制備。制備本發(fā)明化合物的起始原料是已知的或可得自商業(yè)的，或者可以通過已知的方法或此處所述的特定反應(yīng)流程制備。本發(fā)明也涉及用作藥物的通式(I)化合物、它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑化物，R1、A、B、Q、T、W和Y如上文給出。含有式(I)化合物的藥物也是本發(fā)明的目的，其中一個或多個(包括所有)上文定義的具有優(yōu)選的定義、更優(yōu)選的定義、更加優(yōu)選的定義、非常優(yōu)選的定義和/或最優(yōu)選的定義的上文所述基團(tuán)。式(I)化合物可以用于治療胰島素抗性或提供抗-解脂療效。在本發(fā)明文中所述的治療包括治療以及預(yù)防各類疾病。本發(fā)明化合物可以治療的疾病的實例包括2型糖尿病、新陳代謝綜合征、胰島素抗性、脂代謝紊亂如高甘油三脂血或心血管疾病。優(yōu)選地，式(I)化合物可以用于治療2型糖尿病或胰島素抗性。式(I)化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽，任選與其它藥物活性化合物聯(lián)合，可以用于給予動物，優(yōu)選哺乳動物，以及特別是人類，給藥形式包括作為藥物本身、與另一種藥物的混合物或以藥物制劑的形式。因此本發(fā)明的進(jìn)一步的目的也是用作藥物的式(I)化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽，以及特別是它們用于治療和預(yù)防上文所述疾病和綜合征以及它們用于制備具有這些作用的藥物的用途。另外，本發(fā)明的目的是藥物制劑(或藥用組合物)，包含有效劑量的至少一種式(I)化合物和/或它們藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體，即一種或多種藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)和/或添加劑。必要的達(dá)到所需生物效果的式(I)化合物的量取決于許多因素，例如所選擇的特定的化合物、預(yù)期用途、給藥方式以及病人的臨床狀況。通常，日劑量為0.3mg-100mg(典型的日劑量為3mg-50mg)每日每千克體重，例如3-10mg/kg/日。靜脈內(nèi)劑量，例如，在0.3mg-1.0mg/kg范圍內(nèi)，最適合以輸注的方式以10ng-100ng每千克每分鐘給藥。用于這些目的的適當(dāng)?shù)妮斪⑷芤嚎梢园纾?.1ng-10mg，典型為1ng-10mg每毫升。單一劑量可以包含，例如，1mg-10g活性成分。安瓿劑的注射劑量包含，例如，1mg-100mg，以及單一劑量劑型可以以口服形式給藥，例如，片劑或膠囊，含有例如，1.0-1000mg，典型為10-600mg。至于藥學(xué)上可接受的鹽，前述重量數(shù)據(jù)則是基于式(I)化合物的鹽的重量。為預(yù)防或治療上文所述紊亂，式(I)化合物可以單獨使用，但優(yōu)選以含有可接受的載體的藥用組合物形式使用。當(dāng)然載體必須是與其它組合物的成分相容并可接受的，并且對病人的健康無害。載體可以為固體或液體或兩者的混合且優(yōu)選與化合物一起配制為單一劑量的形式，例如片劑，含有重量0.05％-95％的活性成分。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語聯(lián)合制劑意指至少一種通式(I)的化合物與至少一種另外的藥物活性成分的聯(lián)合。這樣的聯(lián)合制劑也是本發(fā)明的目的。根據(jù)本發(fā)明，可以用于聯(lián)合制劑的藥物活性成分如下所有在RoteListe2002，Kapitel(chapter)12[Antidiabetika(antidiabetics)](RoteListe2002，ArzneimittelverzeichnisfürDeutschland(einschlieβlichEU-ZulassungenundbestimmterMedizinprodukte)；編者RoteListeServiceGmbH，F(xiàn)rankfurt/Main，德國；ECVEditioCantorVerlag，Aulendorf，德國；ISBN3-87193-252-3)中描述的抗糖尿病藥物，這些抗糖尿糖藥物可以，特別是與通式(I)化合物聯(lián)合用于協(xié)同提高療效。藥物活性成分與通式(I)化合物的聯(lián)合給藥可以單獨或以聯(lián)合制劑的形式給藥。大部分下文所述藥物活性成分描述于USPDictionaryofUSAN和InternationalDrugNames，USPharmacopeiaRockville2001?？固悄虿∷幬锇葝u素、胰島素衍生物如Lantus或HMR1964，根據(jù)US6,221,663快速起效的胰島素，GLP-1-衍生物如描述于WO98/08871(NovoNordiskA/S)中的那些以及口服的有效的降血糖藥物。口服有效的降血糖藥物優(yōu)選包含磺?；?、雙胍類、美格列奈、噁唑烷二酮、噻唑烷二酮、葡糖苷酶抑制劑、高血糖素拮抗劑、GLP-1-拮抗劑，和鉀通道開放劑(如下列文獻(xiàn)中描述的，例如WO97/26265或WO99/03861(NovoNordiskA/S))、胰島素敏化劑、參與葡糖異生和/或肝糖分解刺激的肝臟酶抑制劑、葡萄糖攝取的調(diào)節(jié)劑如腸內(nèi)葡萄糖再吸收抑制劑(如鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(SGLT-1)抑制劑、腎臟葡萄糖再吸收抑制劑(如鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑)、肝葡萄糖輸出抑制劑(如糖原磷酸化酶抑制劑)、改變脂肪代謝的化合物如抗高脂血化合物和抗脂血化合物、減少食物攝取的化合物(所有減肥藥物/減食欲藥，在″RoteListe2002，Kapitel(chapter)01[Abmagerungsmittel/Appetitzügler//slimmingagents/anorexics](RoteListe2002，ArzneimittelverzeichnisfürDeutschland(einschlieβlichEU-ZulassungenundbestimmterMedizinprodukte)；編者RoteListeServiceGmbH，F(xiàn)rankfurt/Main，德國；ECVEditioCantorVerlag，Aulendorf，德國；ISBN3-87193-252-3)有描述)″、調(diào)節(jié)能量排出的化合物(如β3拮抗劑)、PPAR-和PXR-拮抗劑和對β細(xì)胞ATP依賴性鉀通道有效的化合物。在本發(fā)明通式(I)的一個實施方案中，該化合物可以與HMGCoA還原酶抑制劑如塞伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或羅蘇伐他汀聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物優(yōu)選與膽固醇吸收抑制劑如依澤替米貝、替奎安或帕馬苷聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與PPARγ拮抗劑如羅西格列酮、吡格列酮、JTT-501或GI262570聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與PPARα拮抗劑如GW9578或GW7674聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與PPARα/γ拮抗劑聯(lián)合給藥，所述拮抗劑如GW1536、AVE8042、AVE8134、AVE0847，或如WO00/11833、W00/11490和DE10142734.4中所述。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與貝特(fibrate)如非諾貝特、氯貝特或苯扎貝特聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與MTP抑制劑如英普他派、BMS-201038或R-103757聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與US6,245,744或US6,221,897中所述的膽酸再吸收抑制劑如HMR1741聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與CETP抑制劑如JTT-705聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與膽酸聚合吸收劑如消膽胺或考來維侖聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與US6,342,512中所述LDL-受體誘導(dǎo)劑如HMR1171或HMR1586聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與ACAT抑制劑如阿伐麥布聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與抗氧化劑如OPC-14117聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與脂蛋白脂肪酶抑制劑如NO-1886聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與ATP-檸檬酸鹽裂解酶-抑制劑如SB-204990聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與鯊烯合成酶抑制劑如BMS-188494聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與脂蛋白拮抗劑如CI-1027或煙酸聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與脂肪酶抑制劑如奧利司他聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與胰島素聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與磺酰脲如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列吡嗪(glipicide)或格列美脲聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與雙胍如二甲雙胍(metoformine)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與格列奈如瑞格列奈聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與噻唑烷二酮聯(lián)合給藥，所述噻唑烷二酮包括如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅西格列酮或WO97/41097(Dr.Reddy′sResearchFoundation)中的化合物，特別是6-[[4-[(3，5-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基-甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與α-葡糖苷酶抑制劑如米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與對ATP依賴型β細(xì)胞鉀通道有效的藥物聯(lián)合給藥，所述藥物如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與上文所述一種以上的藥物活性化合物聯(lián)合給藥，如與磺酰脲和二甲雙胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與下列化合物聯(lián)合給藥CART-調(diào)節(jié)劑(根據(jù)“cocaine-amphetamine-regulated-transcriptinfluencesenergymetabolism，anxietyandgastricemptyinginmice”Asakawa，A等，M.HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY-拮抗劑如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-酰胺；(鹽酸鹽(CGP71683-A))MC4-激動劑如1-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯代-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺；(WO01/91752))，食欲素(orexin)拮抗劑，如1-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基-脲；(鹽酸鹽(SB-334867-A))，H3激動劑如3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙-1-酮、草酸鹽(WO00/63208))、TNF激動劑、CRF拮抗劑，如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基-苯基)-9H-1，3，9-三氮雜-芴-4-基]-二丙基-胺(WO00/66585)、CRFBP拮抗劑如尾加壓素、尾加壓素激動劑、β3-激動劑如1-(4-氯代-3-甲烷磺酰基甲基-苯基)-2-[[2-(2，3-二甲基-1-H-吲哚-6-基氧基)-乙基氨基]-乙醇；鹽酸鹽(WO01/83451)、MSH(黑色素細(xì)胞刺激素)激動劑、CCK-A激動劑如{2-[4-(4-氯代-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基-乙基)-三唑-2-基氨基甲?；鵠-5，7-二甲基-吲哚-1-基}-乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、5-羥色胺再吸收抑制劑，如右芬氟拉明、混合5-羥色胺和去甲腎上腺素能的化合物(WO00/71549)，5HT-激動劑如1-(3-乙基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪草酸鹽(WO01/09111)、bombesine激動劑、galanine拮抗劑，生長激素如人生長激素，釋放生長激素的化合物如6-芐基氧基-1-(2-二異丙基氨基-乙基氨基甲?；?-3，4，二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔-丁酯(WO01/85695)、EP0462844中的TRH激動劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素激動劑(如Lee，DanielW.；Leinung，MattewC.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia)；作為治療肥胖癥的潛在途徑的瘦素拮抗劑；DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881，DA激動劑如溴隱?；騞oprexin、脂肪酶/淀粉酶抑制劑(WO00/40569)、PPAR調(diào)節(jié)劑(WO00/78312)、RXR調(diào)節(jié)劑或TR激動劑。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與藥物活性化合物瘦素聯(lián)合給藥，所述瘦素如″perspectivesinthetherapeuticuseofleptin″，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，ExpertOpiniononPharmacotherapy(2001，2(10)，1615-1622。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與藥物活性物質(zhì)右苯丙胺或安非他命聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與藥物活性物質(zhì)氟苯丙胺或右芬氟拉明聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與藥物活性化合物西布曲明聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與藥物活性物質(zhì)奧利司他聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與藥物活性物質(zhì)馬吲哚或芬特明聯(lián)合給藥。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與下列化合物聯(lián)合給藥填充劑(bulkmaterial)，優(yōu)選不溶性填充劑(根據(jù)如Carob/Caromax(ZunftHJ；等，Carobpulppreparationfortreatmentofhypercholesterolemia，ADVANCESINTHERAPY(2001Sep-Oct)，18(5)，230-6)。Caromax是Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH，IndustrieparkHchst，65926Frankfurt/Main，德國公司的一種含有角豆素(carob)的產(chǎn)品)。通式I化合物和Caromax可以聯(lián)合也可以單獨給藥。Caromax也可以用作營養(yǎng)品，如加入餅干或牛奶食品(mueslibar)。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一個實施方案中，該化合物可以與至少一種選自下列的化合物聯(lián)合給藥斯達(dá)??；ACE-抑制劑；AT1-拮抗劑；Ca-拮抗劑；β阻斷劑；維生素特別是維生素C和維生素B6和煙酸。本發(fā)明的目的也是含有至少一種通式(I)化合物、至少一種上文所述藥物活性成分以及另外的上文沒有提到的藥物活性物質(zhì)的聯(lián)合制劑。本發(fā)明的藥用組合物可以通過一種已知的制藥方法生產(chǎn)，所述方法主要包括將上述成分與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑混合。除了本發(fā)明化合物和載體，藥物制劑也可以包含添加劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖劑、溶劑、增溶劑、用于起到儲存作用的物質(zhì)、改變滲壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。本發(fā)明的藥用組合物是那些適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌肉、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的組合物物，但是每種情況下最適合的給藥形式取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及在每種情況下所使用的式(I)化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋劑也在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選對酸和胃液有抗性的制劑。對胃液有抗性的適當(dāng)?shù)陌掳ㄒ宜崂w維素酞酸酯、聚乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的離子聚合物。用于口服給藥的適當(dāng)?shù)乃幱没衔锟梢韵铝行问酱嬖讵毩挝?，如膠囊、扁囊劑、可吸片劑或片劑，每個單位包含一定量的式(I)化合物；粉劑或顆粒劑；水或非水溶液或懸浮劑；或者水包油型或油包水型乳劑。如上所述，這些組合物可以根據(jù)任何適當(dāng)?shù)闹扑幏椒ㄖ苽?，該方法包括將活性成分和載體(可以包含一種或多種附加成分)結(jié)合在一起的步驟。通常，該組合物可以以下述方法生成將活性成分和液體和/或經(jīng)細(xì)分的固體載體均勻混合，此后如果需要，可以使產(chǎn)品成形。因此，例如，片劑可以將化合物的粉末或顆粒通過壓制或模塑生產(chǎn)，適當(dāng)時，可以加入一種或多種附加成分。壓制片劑可以通過將自由-流動形式的化合物例如粉末或顆粒在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中制成片劑來生產(chǎn)，并且適當(dāng)時可以加入粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑。模塑片劑可以通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中模塑粉末形式并用惰性液體稀釋劑濕潤的化合物來生產(chǎn)。經(jīng)口給藥的藥用組合物(舌下)包括可吸片劑，該片劑含有式(I)化合物和調(diào)味劑，通常是蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠，以及錠劑，該錠劑包含化合物和惰性基質(zhì)，如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠(gumarabric)。適當(dāng)?shù)挠糜谖改c外給藥的藥用組合物優(yōu)選包含式(I)化合物的無菌水制劑，該制劑優(yōu)選與所治療的宿主的血液等張。盡管這些制劑可以通過皮下、肌肉或皮內(nèi)注射給藥，但優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥。這些制劑可以優(yōu)選采用下述方法生產(chǎn)將化合物與水混合，然后制備無菌并與血液等張的溶液。本發(fā)明注射用組合物通常包含0.1-5％重量的活性化合物。適當(dāng)?shù)挠糜谥蹦c給藥的藥用組合物優(yōu)選以單一劑量的栓劑形式存在。這些藥物可以采用下述方法生產(chǎn)將式(I)化合物與一種或多種常規(guī)固體載體例如可可脂混合，然后塑型得到的混合物。適當(dāng)?shù)挠糜谄つw局部使用的藥用組合物優(yōu)選為軟膏、乳膏、洗液、糊劑、噴霧劑、氣溶膠或油的形式?？梢允褂玫妮d體如凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和上述兩種或更多種物質(zhì)的組合。該活性成分通常的存在濃度為組合物重量的0.1-5％，例如0.5-2％。也可以經(jīng)皮給藥。經(jīng)皮使用的適當(dāng)?shù)乃幱媒M合物可以采用單一貼劑的形式，這種形式適于與病人表皮長期緊密接觸。這一類貼劑適當(dāng)?shù)匕谌我獾木彌_水溶液中的活性成分，溶于和/或分散于粘合劑或分散的聚合體中。適當(dāng)?shù)幕钚猿煞值臐舛葹榧s1％-35％，優(yōu)選約3％-15％。作為一個特例，活性成分可以如PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中所述，通過電轉(zhuǎn)運或離子電滲療法釋放。另外，含有式(I)化合物的適當(dāng)?shù)乃幱媒M合物也可以以下列形式給藥丸劑、漆涂片劑(lacqueredtablet)、糖包衣片劑、硬或軟明膠膠囊劑、糖漿劑、酊劑、乳膏、洗液、鼻噴霧劑、氣溶膠混合物、微囊、植入劑或棒。下列制劑用于說明本發(fā)明，但不用于限制本發(fā)明。實施例A每個軟明膠膠囊含有100mg活性成分實施例B每5ml乳劑含有60mg活性成分實施例C直腸藥物形式每個栓劑含有40mg活性成分實施例D每片片劑含有40mg活性成分實施例E每片包衣片劑含有50mg活性成分實施例F下列配方適于生產(chǎn)硬明膠膠囊a)b)實施例G滴劑可以根據(jù)下列配方生產(chǎn)(100mg活性成分，每1ml＝20滴)本發(fā)明也涉及通式(I)化合物的中間體。本發(fā)明的中間體如通式(III)所示，其中W為N、N→O或CH；Q為CH2或O；D為鹵素；T選自下列基團(tuán)C1-C10-烷基、C1-C10-環(huán)烷基、芳基-(C1-C10-亞烷基)-和雜環(huán)基-(C1-C10-亞烷基)，這些基團(tuán)可以被鹵素或OR2單取代，且這些基團(tuán)可以任選被至少一個選自下列的取代基取代鹵素、擬鹵素、巰基、NH2、硝基、羥基、未取代的和至少單取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)氨基、芳基和雜環(huán)基，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和羥基；R2選自下列基團(tuán)被至少一個選自下列的取代基取代的C1-C10-烷基鹵素、C1-C6-烷基-S(O)2-和(C1-C6-烷基)硫代-C(S)-；A為氫、C1-C10-烷基、羥基-(C1-C10-亞烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亞烷基)-或OR′；B為氫、C1-C10-烷基、羥基-(C1-C10-亞烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亞烷基)-或OR″；R′和R″獨立選自下列基團(tuán)氫、C1-C6-烷基、芳基-(C1-C6-亞烷基)-、(C1-C6-烷基)-CO、烷氧羰基、芳基-(C1-C6-亞烷基)-CO-和芳基-O-CO-；當(dāng)A和B分別為OR′和OR″時，R′和R″可以一起形成選自下列基團(tuán)的取代基和Rc為氫或C1-C6-烷基；Rd和Re獨立為氫、C1-C10-烷基，或與它們連接的碳原子一起形成1，1-環(huán)烷基基團(tuán)；雜環(huán)基為含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的4-10-元單-或雙環(huán)雜環(huán)；芳基為苯基、茚滿-1-基、茚滿-2-基、萘1-基或萘-2-基；或它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑合物。前提是，當(dāng)Q為O且D為氯時，T不為被鹵素單取代的甲基；當(dāng)Q為O、A和B均為羥基且D為氯時，T不是被氟取代的C1-C6-烷基；當(dāng)Q為O、A和B均為羥基且D為氯時，R2不是被氟取代的C1-C6-烷基。優(yōu)選的式(III)化合物是這樣的化合物，其中它們含有的一個或多個基團(tuán)如下文定義，所有定義的優(yōu)選取代基的組合均為本發(fā)明的目的。所有本發(fā)明優(yōu)選的式(III)化合物也包括它們所有的藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑化物。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，式(III)的取代基A、B、D、Q、T和W互相獨立，具有下述定義。因此，一個或多個取代基A、B、D、Q、T和W具有下文給出的優(yōu)選定義、更優(yōu)選的定義、甚至更優(yōu)選的定義、更加優(yōu)選的定義和/或最優(yōu)選的定義。W優(yōu)選N；Q優(yōu)選CH2；D優(yōu)選氯或氟，D最優(yōu)選氯；T優(yōu)選C1-C10-烷基，可以被鹵素或OR2單取代，且其中C1-C10-烷基可以進(jìn)一步任選被至少一個選自下列的取代基取代鹵素、擬鹵素、巰基、NH2、硝基、羥基、未取代的和至少單取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)氨基、芳基和雜環(huán)基，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和羥基；T更優(yōu)選被至少一個選自下列的取代基取代的C1-C10-烷基鹵素和OR2；T甚至更優(yōu)選氟甲基、三氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、CH3SC(S)-O-CH2-或CH3S(O)2-O-CH2-；T更加優(yōu)選氟甲基、三氟甲氧基甲基或二氟甲氧基甲基；T最優(yōu)選氟甲基；A優(yōu)選OR′；B優(yōu)選OR″；優(yōu)選地，R′和R″均為氫或R′和R″優(yōu)選一起形成選自下列基團(tuán)的取代基和R′和R″更優(yōu)選一起形成Rc優(yōu)選氫或甲基；Rd和Re優(yōu)選獨立為氫或C1-C6-烷基，Rd和Re更優(yōu)選均為C1-C3-烷基；Rd和Re甚至更優(yōu)選均為甲基。上文定義的部分或所有上文所述基團(tuán)具有優(yōu)選定義，更優(yōu)選的定義或最優(yōu)選的定義的式(III)化合物也是本發(fā)明的目的。最優(yōu)選的通式(III)化合物選自下列化合物6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤，6-氟代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤，6-氯代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-氟甲基-1，2-二羥基-環(huán)戊-3-基-)-9H-嘌呤，6-氟代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-氟甲基-1，2-二羥基-環(huán)戊-3-基-)-9H-嘌呤，6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-三氟甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤，6-氟代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-三氟甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氫環(huán)戊-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤，6-氯代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-三氟甲氧基-甲基-1，2-二羥基-環(huán)戊-3-基-)-9H-嘌呤，和6-氟代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-三氟甲氧基甲基-1，2-二羥基-環(huán)戊-3-基-)-9H-嘌呤，或它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑合物。本發(fā)明化合物也可以根據(jù)下述流程制備式I化合物，其中W＝N，Q為CH2且T為CH2F，可以采用反應(yīng)流程A的產(chǎn)物作為原料制備。在這個反應(yīng)中，將6-氯代aristeromycine(其中碳環(huán)的1和2羥基基團(tuán)被保護(hù)(保護(hù)基團(tuán)P))用磺?；苌铮缂谆酋Ｂ忍幚?，產(chǎn)物磺酸鹽用適當(dāng)?shù)姆x子源例如四丁基氟化銨處理，得到5-氟甲基衍生物。反應(yīng)流程A(P＝保護(hù)基團(tuán))式I化合物，其中W＝N，Q為CH2且T為CH2OCF3，可以采用反應(yīng)流程B的產(chǎn)物作為原料制備。在該反應(yīng)中，將6-氯代aristeromycine(其中與碳環(huán)的1和2羥基基團(tuán)被保護(hù))用CS2和烷化劑例如CH3I處理，反應(yīng)在氫氧化物堿水溶液(例如50％的NaOH溶液)和相轉(zhuǎn)換劑(例如四丁基硫酸氫銨)存在下進(jìn)行，產(chǎn)物硫代碳酸鹽用適當(dāng)?shù)姆x子源例如氟化氫吡啶復(fù)合物和適當(dāng)?shù)挠H電子試劑源例如1，3-二溴代-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲處理，得到5-三氟甲基衍生物。反應(yīng)流程B(P＝保護(hù)基團(tuán))本發(fā)明的N6-取代的腺苷和碳環(huán)腺苷類似物可以這樣形成使6-鹵代嘌呤核糖甙或反應(yīng)流程A或B的產(chǎn)物與各種適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)，如反應(yīng)流程C所示。6-鹵代嘌呤優(yōu)選6-氟代嘌呤或6-氯代嘌呤。反應(yīng)流程C其中X和Y如上文定義，或為它們保護(hù)的衍生物。本發(fā)明化合物，其中W為N→O，即N-氧化物，也可以根據(jù)已知的方法，通過將相應(yīng)的腺苷或碳環(huán)腺苷類似物氧化制備，例如用過氧化氫的乙酸溶液處理。用于制備本發(fā)明化合物的起始化合物的官能基團(tuán)和中間體可以采用本領(lǐng)域已知的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)(P)保護(hù)。氨基和羥基官能基團(tuán)的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)如T.W.Greene，″ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis″，Wiley，NewYork(1984)中所述。羥基基團(tuán)也可以被保護(hù)為酯例如酰基衍生物或醚的形式。相鄰碳原子上的羥基基團(tuán)可以優(yōu)選以縮酮或縮醛的形式被保護(hù)。在實踐中，可以通過形成1，2異亞丙基衍生物，容易地保護(hù)反應(yīng)流程A和B的起始化合物中相鄰的1和2羥基基團(tuán)。通過酸水解，例如，或者其它有機(jī)化學(xué)上常用的溶劑分解或氫解作用反應(yīng)可以復(fù)原游離羥基。在下列合成中，典型地，本發(fā)明化合物可以通過硅膠或Florisil基質(zhì)進(jìn)行中壓液相層析(MPLC)、快速層析或柱層析純化，隨后結(jié)晶。對式I化合物來說，典型的溶劑系列包括氯仿∶甲醇、乙酸乙酯∶己烷和二氯甲烷∶甲醇。洗脫液可以自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、己烷或氯仿等中結(jié)晶。需要中和的化合物可以用弱堿如碳酸氫鈉中和，隨后用二氯甲烷和鹽水洗滌。純化的油形式的產(chǎn)物有時可以在最終結(jié)晶之前先用己烷/乙醇研磨。下列實施例用于闡述本發(fā)明。實施例1制備(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基-5-氟甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟1制備3(S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基-吡咯烷)-叔-丁氧基氨基甲酸酯向冷卻的(0℃)3(R)-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(5g，24.03mmol)的THF(15ml)溶液中，加入PPh3(7.25g，27.64mmol)和苯鄰二甲酰亞胺(4.07g，27.64mmol)。向產(chǎn)生的白色懸浮液中，滴加DIAD(5.73ml，27.64mmol)的THF(15ml)溶液，將產(chǎn)生的黃色溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?7小時。然后將溶液用水(30ml)和100ml的K2CO3飽和水溶液處理，分離水溶液層并用EtOAc提取2次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮濾液得到殘留物，將該殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液25％-35％EtOAc的環(huán)己烷)，得到3(S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基-吡咯烷)-叔-丁氧基氨基甲酸酯，為白色固體。步驟23(S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-吡咯烷鹽酸鹽將3(S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基-吡咯烷)-叔-丁氧基氨基甲酸酯(6.2g，17.64mmol)溶于4MHCl的二噁烷溶液(60ml)，并于室溫下將懸浮液攪拌2小時。加入Et2O，將固體經(jīng)過濾收集，用Et2O洗滌4次并真空干燥，得到3(S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-吡咯烷鹽酸鹽，為白色固體。步驟33(S)-3-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3-基]-異吲哚-1，3-二酮將3(S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-吡咯烷鹽酸鹽(500mg，1.98mmol)、NEt3(833μl，5.94mmol)、3-氯苯基-硼酸(638mg，3.96mmol)和Cu(OAc)2(359mg，1.98mmol)在CH2Cl2(11ml)中混合，并將藍(lán)色懸浮液于空氣中攪拌17小時。然后將綠色懸浮液用NH4Cl飽和水溶液(30ml)處理，分離水溶液層并用EtOAc提取3次。合并的有機(jī)層用NH4Cl飽和水溶液洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮濾液得到殘留物，將該殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液22％EtOAc的環(huán)己烷)，得到3(S)-3-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3-基]-異吲哚-1，3-二酮，為黃色油狀物。步驟4制備1-(3-氯代-苯基)-吡咯烷-3(S)-基胺鹽酸鹽將3(S)-3-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3-基]-異吲哚-1，3-二酮(630mg，1.74mmol)和水合肼(252μl，5.21mmol)在EtOH(25ml)中混合，并加熱至回流3小時。然后將懸浮液冷卻至室溫，濾除固體，用EtOH洗滌3次，將濾液蒸發(fā)至干，在1NHCl水溶液(10ml)、水(30ml)和EtOAc中分配，分離水溶液層并用EtOAc提取3次，用5NNaOH水溶液使呈堿性，用EtOAc提取3次并將堿性提取物用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮濾液得到殘留物，將該殘留物溶于10ml的4NHCl的二噁烷溶液和Et2O(10ml)；將溶液蒸發(fā)至干并真空干燥殘留物，得到1-(3-氯代-苯基)-吡咯烷-3(S)-基胺鹽酸鹽，為褐色泡沫。步驟5制備甲磺酸(3aR，4R，6R，6aS)-6-(6-氯代-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲酯將6-氯代aristeromycine丙酮化物(324mg，1mmol)溶于8ml吡啶中，冷卻溶液至0℃并滴加甲磺酰氯(120μl，1.5mmol)。然后于0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時，使其溫?zé)嶂潦覝夭腋∫簞×覕嚢?小時。然后將溶劑蒸發(fā)至干并將殘留物在水和EtOAc中分配，分離水溶液層并用EtOAc提取2次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮濾液得到甲磺酸(3aR，4R，6R，6aS)-6-(6-氯代-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲酯，為黃色油狀殘留物，直接用于下一步。步驟6制備6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤將如上述方法制備的甲磺酸(3aR，4R，6R，6aS)-6-(6-氯代-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲酯(402mg，1mmol)和1M氟化四丁基銨(以下稱TBAF)THF溶液(3ml，3mmol)在THF(10ml)中混合，并于室溫下將褐色溶液攪拌過夜。然后將溶劑蒸發(fā)至干并將殘留物在水和EtOAc中分配，分離水溶液層并用EtOAc提取2次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮濾液得到殘留物，該殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液40％EtOAc的環(huán)己烷)，得到6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤和6-氟代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤，它們以約1∶1的比例存在，然后用于下一步。步驟7制備[(5)-1-(3-氯代-苯基)-吡咯烷-3-基]-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺將如實施例1步驟4方法制備的1-(3-氯代-苯基)-吡咯烷-3(S)-基胺鹽酸鹽(300mg，1.29mmol)和如上述方法制備的6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤(420mg，1.29mmol)在EtOH(12ml)中混合，然后加入NEt3(730μl，5.15mmol)并在氬氣氛、于回流下攪拌產(chǎn)生的褐色溶液。22小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)至干，將殘留物在水和EtOAc中分配，分離水溶液層并用EtOAc提取2次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮濾液得到殘留物，該殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液先用40％EtOAc的環(huán)己烷，然后用5％MeOH的CH2Cl2)，得到[(S)-1-(3-氯代-苯基)-吡咯烷-3-基]-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺。步驟8(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇將如上述方法制備的[(S)-1-(3-氯代-苯基)-吡咯烷-3-基]-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺(250mg，0.5mmol)溶于THF(8ml)，并將產(chǎn)生的溶液用12NHCl的水溶液(500μl，6mmol)處理，于室溫下攪拌2小時。然后將溶劑蒸發(fā)至干并真空干燥殘留物，得到(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇，為它的二鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，(CD3)2SOd6，于353K，δ，以ppm表示)1.75-1.95(mt1H)；2.15-2.55(mt4H)；3.30-3.50(mt2H)；3.54(mt1H)；3.73(dd，J＝10和6.5Hz1H)；3.96(mt1H)；4.38(dd，J＝9和6Hz1H)；4.56(dmt，JHF＝47.5Hz2H)；4.86(mt1H)；5.18(mf1H)；6.54(大的d，J＝8Hz1H)；6.57(大的s1H)；6.65(大的d，J＝8Hz1H)；7.18(t，J＝8Hz1H)；8.47(s1H)；8.63(s1H)；9.10-9.50(mf1H)。實施例2制備(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟1制備[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基]-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺將(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基胺鹽酸鹽(1.36g，6mmol)和如上述方法制備的6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氫環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤(1.63g，5mmol)在nBuOH(40ml)中混合，然后加入iPr2NEt(3.5ml，20mmol)并在氬氣氛、于回流下攪拌產(chǎn)生的溶液。5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在水、鹽水和EtOAc中分配，分離水溶液層并用EtOAc提取2次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓濃縮濾液得到殘留物，該殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液2％MeOH的CH2Cl2)，得到[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基]-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺步驟2(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基-5-氟甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇將如上述方法制備的[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基]-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺(1.23g，2.56mmol)溶于THF(31ml)中并將產(chǎn)生的溶液用12NHCl的水溶液(2.56ml，30.7mmol)處理，于室溫下攪拌2小時。然后將溶劑蒸發(fā)至干并將殘留物在水和AcOEt中分配，并用飽和碳酸氫鈉溶液中和，分離水溶液層并用EtOAc提取2次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓濃縮濾液得到殘留物，該殘留物溶于iPr2O并將產(chǎn)生的溶液用戊烷稀釋，過濾固體，用戊烷洗滌3次并干燥，得到(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇。1HNMR(300MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm表示)0.92(t，J＝7,5Hz3H)；1.68(mt2H)；1.84(mt1H)；2.31(mt2H)；3.13(mt2H)；3.92(mt1H)；4.40(mt1H)；4.51(mf1H)；4.55(dmt，JHF＝48Hz2H)；4.75(mt1H)；4.94(d，J＝3,5Hz1H)；5.10(d，J＝6Hz1H)；6.98(d，J＝5Hz1H)；7.43(d，J＝5Hz1H)；7.72(寬峰d，J＝8Hz1H)；8.18(mf1H)；8.23(s1H).m.p。＝143℃。實施例3制備(1R，2S，3R，SR)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟1制備二硫代碳酸O-[(3aR，4R，6R，6aS)-6-(6-氯代-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基]酯S-甲酯向6-氯代aristeromycine丙酮化物(1g，3.08mmol)的甲苯溶液(12ml)中，依次加入CS2(3.1ml，51.3mmol)、Bu4NHSO3(1.05g，3.08mmol)、MeI(211μl，3.39mmol)和NaOH(3.08ml的50％水溶液，38.5mmol)。于室溫下，將產(chǎn)生的白色懸浮液劇烈攪拌90分鐘。然后加入10ml甲苯和30ml水，分離水溶液層并用EtOAc提取3次。合并的有機(jī)層用水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮濾液得到殘留物，該殘留物真空干燥得到二硫代碳酸O-[(3aR，4R，6R，6aS)-6-(6-氯代-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基]酯S-甲酯，為粘性黃色固體。步驟2制備(1R，2S，3R，5R)-3-(6-氯代-嘌呤-9-基)-5-三氟甲氧基甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇向冷卻的(-78℃)1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(1.26g，9.24mmol)的CH2Cl2懸浮液(25ml)中，加入HFx吡啶復(fù)合物(6ml)和二硫代碳酸O-[(3aR，4R，6R，6as)-6-(6-氯代-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基]酯S-甲酯(1.28g，3.08mmol)(如步驟1所述方法制備)的CH2Cl2(10ml)。于-78℃，將產(chǎn)生的混合物攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃1小時。然后將反應(yīng)混合物傾至180mlNaHCO3飽和水溶液和50mlNa2SO3的50％水溶液混合物中，攪拌20分鐘，然后用CH2Cl2提取4次。合并的有機(jī)層用水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮濾液得到殘留物，該殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液14％環(huán)己烷的EtOAc、然后10％MeOH的CH2Cl2)，得到(1R，2S，3R，5R)-3-(6-氯代-嘌呤-9-基)-5-三氟甲氧基甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇，為褐色泡沫。步驟3制備(1R，2S，3R，5R)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇向如實施例1步驟4方法制備的1-(3-氯代-苯基)-吡咯烷-3(S)-基胺鹽酸鹽(130mg，0.55mmol)的EtOH溶液(14ml)中，加入NEt3(196μl，1.4mmol)，然后加入如上制備的(1R，2S，3R，5R)-3-(6-氯代-嘌呤-9-基)-5-三氟甲氧基甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇(182mg，0.46mmol)，并將產(chǎn)生的溶液于回流下攪拌24小時。然后將溶劑蒸發(fā)至干并將殘留物在水和AcOEt中分配。分離水溶液層并用EtOAc提取2次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥得到殘留物，該殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫液先用EtOAc，然后用8％MeOH的CH2Cl2)，得到固體經(jīng)制備性LC-MS再純化。含有化合物的部分溶于水和NaHCO3溶液并用EtOAc提取2次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥，得到(1R，2S，3R，5R)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇，為黃色油狀殘留物。1HNMR(300MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm表示)1.82(mt1H)；2.21(mt1H)；2.25-2.45(mt3H)；3.25-3.40(mt2H)；3.48(mt1H)；3.66(mt1H)；3.91(mt1H)；4.23(mt2H)；4.43(mt1H)；4.77(mt1H)；4.80-5.05(寬峰mf1H)；5.01(d，J＝4.5Hz1H)；5.12(d，J＝6Hz1H)；6.51(mt2H)；6.62(寬峰d，J＝8Hz1H)；7.18(t，J＝8Hz1H)；8.05(mf1H)；8.27(s2H)。實施例4(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇，1HNMR(300MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm表示)1.75-1.95(mt1H)；2.20-2.55(mt4H)；3.60-3.85(mt3H)；3.90-4.05(mt2H)；4.37(dd，J＝9和5.5Hz1H)；4.55(dd.J＝47.5和5.5Hz2H)；4.80-5.00(mt2H)；6.79(大的d.J＝9Hz1H)；7.93(寬峰d.J＝9Hz1H)；8.41(寬峰s1H)；8.51(mf1H)；8.69(s1H)；9.50-10.00(mf1H)。實施例5(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-環(huán)戊-1-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇實施例6(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(5-氯代-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇。1HNMR(300MHz.(CD3)2SOd6.δ，以ppm表示)1.75-1.95(mt1H)；2.20-2.55(mt4H)；3.55-3.80(mt3H)；3.92(mt2H)；4.37(dd.J＝9和6Hz1H)；4.53(dd.J＝47.5和5Hz2H)；4.87(mt1H)；4.96(mf1H)；6.84(大的d.J＝8.5Hz1H)；7.81(寬峰d.J＝8.5Hz1H)；8.13(d.J＝2.5Hz1H)；8.50(mf1H)；8.69(s1H)；9.40-10.00(mfs1H)。實施例7(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(4-三氟甲基-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.178℃實施例8(1R，2S，3R，5R)-3-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.142℃實施例9(1R，2S，3R，5R)-3-{6-[1-(5-氯代-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.130℃實施例10(1R，2S，3R，5R)-3-{6-[1-(4-三氟甲基-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.153℃實施例11(1R，2S，3R，5R}-3-{6-[(R}-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基}-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟甲氧基甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.140℃實施例126-氯代-9-((3aS，4R，6R，6aR)-6-二氟甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤于室溫下，將6-氯代aristeromycine丙酮化物(5g，15.4mmol)、8g(122mmol)鋅粉和10g分子篩3A°與100ml二氯甲烷攪拌30分鐘。加入4.5g(15.4mmol)ZnBrCF3×2CH3CN并于室溫下將產(chǎn)生的混合物攪拌過夜。再加入2.2g(7.5mmol)ZnBrCF3×2CH3CN并將混合物再攪拌8小時。最后，加入另一份2.2gZnBrCF3×2CH3CN，并將混合物于50℃加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，加入二氯甲烷，有機(jī)相用NaHCO3水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)層析純化(硅膠；n-庚烷/乙酸乙酯5/1)，得到6-氯代-9-((3aS，4R，6R，6aR)-6-二氟甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤。1HNMR(500MHz.(CDCl3)δ，以ppm表示)1.35(s，3H)；1.6(s，3H)，2.55(m，3H)，4.05(m，2H)，4.7(m，1H)，4.85(m，1H)，5.05(m，1H)，6.30(t，1H)，8.1(s，1H)，8.75(s，1H)。采用特氟龍儀器進(jìn)行該反應(yīng)。生物數(shù)據(jù)A.在麻醉大鼠中的血脂(游離脂肪酸、甘油三酸酯、膽固醇)測定采用麻醉大鼠測定血脂水平。簡單說，經(jīng)腹膜內(nèi)注射戊巴比妥鈉(60mg/kg)麻醉大鼠，切開氣管，且每只大鼠頸靜脈插管靜脈給藥(彈丸式(bolus)注射或輸注)。經(jīng)皮下輸注戊巴比妥鈉(調(diào)整個體動物的麻醉深度；約24mg/kg/h)使麻醉持續(xù)至7小時。用直腸探針溫度計測定體溫，且經(jīng)加熱外科手術(shù)板使溫度保持在37℃。術(shù)后使大鼠血液水平穩(wěn)定多至2小時，然后腹膜內(nèi)注射測試化合物。每隔15分鐘由尾部末端取血液樣本(10μl)用作葡萄糖分析。為分析血脂，給予化合物后至多2小時內(nèi)每隔10-15分鐘或至多5小時內(nèi)每小時由頸靜脈取血液樣本(0.3ml)。采用標(biāo)準(zhǔn)酶分析方法測定血糖(Bergmeyer，1974)。B.在清醒大鼠中測定胰島素靈敏度經(jīng)每天一次口服試驗化合物，治療胰島素抗性ZuckerFatty大鼠或ZuckerDiabeticFatty(ZDF)大鼠3周。在各自的研究日吸入麻醉時經(jīng)眶后放血獲取血漿參數(shù)。研究后期讓大鼠空腹過夜并使其接受胰島素彈丸式注射(3U/kgs.c.)，測定血糖衰減6小時。在經(jīng)試驗化合物提高胰島素靈敏度的實例中，血糖衰減與對照組相比更加顯著且持久。C.重組細(xì)胞系體外機(jī)能分析在采用FLIPRTM(熒光成像板讀取器，MolecularDevices)技術(shù)表達(dá)腺苷受體亞型的重組細(xì)胞系中，通過檢測激動劑誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度變化進(jìn)行機(jī)能分析。為通過Ca2+得到最優(yōu)信號，用cDNA穩(wěn)定地雙轉(zhuǎn)染中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞，獲得腺苷受體亞型(A1、A2a、A2b或A3)與G-蛋白Gα16或雜交蛋白Gα6qi4myr(德國專利申請?zhí)?00333532.2)的適當(dāng)組合的表達(dá)。采用如下組合得到最優(yōu)信號(1.)CHO-腺苷A1受體-Gα6qi4myr(2.)CHO-腺苷A2a受體-Gα16(3.)CHO-腺苷A2b受體-Gα16(4.)CHO-腺苷A3受體-Gα6qi4myr為進(jìn)行測定，將重組細(xì)胞接種于96孔盤(50000細(xì)胞/孔)并生長過夜。然后移除培養(yǎng)基并在含有染料Fluo-4的緩沖液中將細(xì)胞培養(yǎng)1小時。與染料一起培養(yǎng)后，洗滌細(xì)胞，加入試驗化合物并經(jīng)FLIPR測定細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度變化。測定值表示為與對照組相比的％變化(0％不加入試驗化合物；100％加入1μM腺苷)，用于計算劑量-反應(yīng)曲線并隨后測定EC50值。EC50值(對腺苷受體的激動活性；μM)D.對分離豚鼠心房的作用經(jīng)頸后重?fù)魵⑺啦徽摯菩鄣碾嗍蟛⒎叛?。取出它們的心臟并將心房移出。將標(biāo)本(心房)迅速移入溫度32℃的Ringer溶液(JT431)，并用95％O2和5％CO2的混合物起泡。所述溶液(g/ml)的組成為NaCl9.0；KCl0.42CaCl20.24；NaHCO30.2；葡萄糖1.0。心房以500mg起始張力自然跳動。收縮力和心率用計算機(jī)程序記錄并自動計算(B-mon和A-monPC程序。Fa.Jckel.Hanau.德國)。平衡后，將試驗化合物加至最終浴濃度。N為每種濃度4-6只。對收縮力和心率的作用E.對分離大鼠脂肪細(xì)胞的抗解脂作用為制備分離大鼠脂肪細(xì)胞，自斬首殺死的雄性Sprague-Dawley大鼠(150-180g)取得附睪脂肪墊。用鑷子將主要脂肪墊血管移除并將這些墊切成小片。于37℃，在搖動水浴中，經(jīng)處理1g墊切片20分鐘(用3ml的1mg/ml膠原酶(I型，CLS，Worthington)的1％BSA、組分V在KRH(用25mMHEPES/KOH緩沖的Krebs-Ringer溶液，pH7.4，含有2.5mMCaCl2、2mM葡萄糖、1mM丙酮酸鈉、0.5單位/ml腺苷脫氨酶和200nM苯基異丙基腺苷)中)進(jìn)行消化。脂細(xì)胞經(jīng)孔篩足夠大的尼龍網(wǎng)過濾，使得在過濾時，除用塑膠抹刀輕輕施壓外不需要施加其他壓力使細(xì)胞通過。離心分離(500g，1分鐘)三次后，吸出下層液(infranatant)。將細(xì)胞懸浮于含有4％BSA的KRH，并再懸浮于含有1％脫脂BSA的KRH中。將最終懸浮液的少量等分試樣抽至血球容量毛細(xì)管并在微血球容量離心機(jī)中離心分離1分鐘，以測定包含脂細(xì)胞的懸浮液組分。以每單位體積壓積脂肪細(xì)胞(相應(yīng)于相當(dāng)量的細(xì)胞)的活性表示的結(jié)果是以該離心分離步驟為基礎(chǔ)的。加入或不加入8μl適當(dāng)?shù)脑囼炍镔|(zhì)的100％DMSO溶液(相當(dāng)于最終混合物中濃度的100倍的濃度)，將100μl脂肪細(xì)胞懸浮液的等分試樣加至700μl培養(yǎng)培養(yǎng)液[預(yù)熱至37℃，包含KRH、4％脫脂BSA和1U/ml腺苷脫氨酶(I型，Sigma)]中使解脂作用開始。因此，在培育混合物中DMSO的最終濃度不大于1％且不影響細(xì)胞生存力(根據(jù)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的解脂作用與胰島素對它的抑制作用測定脂肪細(xì)胞靈敏度進(jìn)行測定)。于37℃，在振動水浴(140周期/分鐘，振幅4.5cm)中搖動的5ml聚丙烯瓶中，進(jìn)行培養(yǎng)20、40和60分鐘。加入200μl用Tris緩沖至pH7.4的50mMEDTA，終止培養(yǎng)。為甘油測定，用研磨玻璃槌在1ml研磨玻璃均質(zhì)管中(10個脈沖)迅速混合并勻化全部混合物。將勻漿迅速移入預(yù)冷至4℃的1.5mlEppendorf杯，此后將提取物保持在4℃。然后將勻漿離心分離(10，000g，15分鐘)并用玻璃Pasteur移液管將脂肪塊下面的下層液移除，注意不要抽出膜沉淀，并移入另一個Eppendorf杯。將300μl等分的下層液試樣加至300μl體積的10％(w/v)HClO4中。在每次，均經(jīng)離心分離(10，000g，2分鐘)移除沉淀物并用20％(w/v)KOH將上清液中和，然后加入50μl1MTris/HCl，pH7.4。隨后用1ml0.1MHEPES/KOH，pH7.5，含有2mMATP、0.5mM4-氨基安替比林、1mMEDTA、0.5U甘油激酶、4U丙三醇-3-磷酸氧化酶、2U過氧化物酶、2.7mMp-氯苯酚、0.04％TritonX-100和2mMMgSO4·7H2O培養(yǎng)50μl樣品(5分鐘，37℃)，甘油含量于505nm處通過吸收率測定。為測定游離脂肪酸，將300μl培養(yǎng)混合物等分試樣加至3ml含有2％(v/v)甲醇的氯仿/庚烷(1∶1v/v)中，釋出的游離脂肪酸用銅試劑和bathocuproine測定。通過用劑量的對數(shù)與反應(yīng)百分比(腺苷脫氨酶誘導(dǎo)的解脂作用設(shè)定于100％)，由合并產(chǎn)物(甘油和游離脂肪酸釋出)測定cyclipostins抑制活性。采用平行線生物鑒定技術(shù)分析處于劑量對數(shù)-反應(yīng)百分比曲線線性部分的數(shù)據(jù)?？菇庵饔脵?quán)利要求1.通式(I)化合物其中W為N、N→O或CH；Q為CH2或O；R1選自下列基團(tuán)氫、C1-C10-烷基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基和C1-C10-環(huán)烷基；X選自下列基團(tuán)其中n和p獨立為0、1、2或3，前提是n+p至少為1；和未取代的和至少單取代的C1-C10-亞烷基-Y、C1-C10-亞鏈烯基-Y、C3-C10-亞環(huán)烷基-Y和C3-C10-亞環(huán)烯基-Y，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、CF3、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；E為O或S；Y選自下列基團(tuán)氫和未取代的和至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、雜環(huán)基、芳基-(C1-C10-亞烷基)-和雜環(huán)基-(C1-C10-亞烷基)，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷氧基-(C1-C6-亞烷基)-、硝基、羧基、烷氧羰基、羧基-(C1-C6-亞烷基)-、烷氧羰基-(C1-C6-亞烷基)-、羥基、羥基-(C1-C6-亞烷基)-、巰基、(C1-C6-烷基)硫代、巰基-(C1-C6-亞烷基)-、被至少一個鹵素取代的C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)磺?；?、氨基磺?；?、(C1-C6-烷基)氨基磺?；?、(C1-C6-烷基)磺酰氨基-、(C1-C6-烷基)-磺?；?(C1-C6-亞烷基)氨基-、HO3S-(C1-C6-亞烷基)-、氨基甲?；?(C1-C6-亞烷基)-、(C1-C6-烷基)-氨基甲?；?、(C1-C6-烷基)-C(O)O-、(C1-C6-烷基)-CO-、-SO3H和氨基甲?；?；T選自下列基團(tuán)C1-C10-烷基、C1-C10-環(huán)烷基、芳基-(C1-C10-亞烷基)-和雜環(huán)基-(C1-C10-亞烷基)，該基團(tuán)被鹵素或OR2單取代，且該基團(tuán)可以任選被至少一個選自下列的基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、擬鹵素、巰基、NH2、硝基、羥基、未取代的和至少單取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)硫代、芳基和雜環(huán)基，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和羥基；R2為被至少一個鹵素取代的C1-C10-烷基；A為氫、C1-C10-烷基、羥基-(C1-C10-亞烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亞烷基)-，或OR′；B為氫、C1-C10-烷基、羥基-(C1-C10-亞烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亞烷基)-，或OR″；R′和R″獨立選自下列基團(tuán)氫、C1-C6-烷基、芳基-(C1-C6-亞烷基)-、(C1-C6-烷基)-CO、烷氧羰基、芳基-(C1-C6-亞烷基)-CO-和芳基-O-CO-；當(dāng)A和B分別為OR′和OR″時，R′和R″可以一起形成選自下列基團(tuán)的取代基和Rc為氫或C1-C6-烷基；Rd和Re獨立為氫、C1-C10-烷基或與它們連接的碳原子一起形成1，1-環(huán)烷基基團(tuán)；雜環(huán)基為含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的4-10-元單-或雙環(huán)雜環(huán)；芳基為苯基、茚滿-1-基、茚滿-2-基、萘-1-基或萘-2-基；或它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑化物；前提是，如果Q為O且Y為氫，那么X不是C3-C6-亞環(huán)烷基或被至少一個鹵素取代的C3-C6-亞環(huán)烷基；如果Q為O且Y為氫、C1-C10-烷基或被至少一個羥基取代的C1-C10-烷基，那么X不是未取代的C1-C10-亞烷基；如果Q為O且Y-X為2-吡啶-4-基-乙基，那么T不是CF3OCH2-；如果Q為O且T為被鹵素單取代的甲基，那么Y-X不是未取代的或取代的C1-C10-烷基、C1-C10-鏈烯基、2-苯乙基或(C3-C10-環(huán)烷基)甲基。2.權(quán)利要求1的化合物，在式(I)中W為N；Q為CH2；R1為氫或C1-C6-烷基；X選自下列基團(tuán)和未取代的和至少單取代的C1-C10-亞烷基-Y和C3-C10-亞環(huán)烷基-Y，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、CF3、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；n+p為3或4；Y選自下列基團(tuán)氫；和未取代的和至少單取代的C1-C10-烷基、芳基和雜環(huán)基，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷氧基-(C1-C6-亞烷基)-、硝基、羧基、烷氧羰基、羥基、羥基-(C1-C6-亞烷基)-、巰基、(C1-C6-烷基)硫代、巰基-(C1-C6-亞烷基)-、被至少一個鹵素取代的C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)磺酰基-、氨基磺酰基-；(C1-C6-烷基)氨基磺酰基-、(C1-C6-烷基)磺酰氨基-、SO3H和氨基甲?；?；T為C1-C10-烷基，并且可以被鹵素或OR2單取代，且所述C1-C10-烷基可以進(jìn)一步被至少一個選自下列的取代基任選取代鹵素、擬鹵素、巰基、NH2、硝基、羥基、未取代的和至少單取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)氨基、(C1-C6-烷基)硫代、芳基和雜環(huán)基，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和羥基；R2為被至少一個氟取代的C1-C10-烷基；A為OR′；B為OR″；R′和R″均為氫或R′和R″一起形成選自下列基團(tuán)的取代基和Rc為氫或甲基；Rd和Re獨立為氫或C1-C6-烷基；雜環(huán)基選自下列基團(tuán)吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和嗎啉基；芳基為苯基、萘-1-基或萘-2-基；或它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑化物。3.權(quán)利要求1或2的化合物，在式(I)中W為N；Q為CH2；R1為氫；X選自下列基團(tuán)和未取代的和至少單取代的C1-C6-亞烷基-Y，所述取代基選自下列基團(tuán)CH3、CH3-CH2、Cl、F、CF3和CH3-O；n+p為3或4；Y選自下列基團(tuán)未取代的和至少單取代的芳基和雜環(huán)基，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、NH2、(C1-C3-烷基)氨基、二(C1-C3-烷基)氨基、C1-C3-烷氧基-(C1-C3-亞烷基)-、硝基、羧基、羥基、羥基-(C1-C3-亞烷基)-、巰基、(C1-C3-烷基)硫代、巰基-(C1-C3-亞烷基)-和CF3；T為被至少一個選自下列的取代基取代的C1-C10-烷基鹵素和OR2；R2為被至少一個氟取代的C1-C10-烷基；A和B均為羥基；雜環(huán)基選自下列基團(tuán)吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基和嗎啉基；芳基為苯基；或它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑合物。4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，在式(I)中W為N；Q為CH2；R1為氫；X選自下列基團(tuán)和未取代的和至少單取代的C1-C6-亞烷基-Y，所述取代基選自下列基團(tuán)CH3、CH3-CH2、Cl、F、CF3和CH3-O；n+p為3或4；Y選自下列基團(tuán)未取代的和至少單取代的苯基、吡啶基和噻吩基，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羥基、巰基和CF3；T為氟代甲基、三氟代甲氧基甲基或二氟代甲氧基甲基；A和B均為羥基；或它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑合物。5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，選自下列化合物(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基}-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟代甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇；(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[(R)-1-(3-氯代-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-氟代甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇；和(1R，2S，3R，5R)-3-{6-[1-(3-氯代-苯基-1-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-三氟代甲氧基甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇；或它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑合物。6.通式(III)的化合物其中W為N、N→O或CH；Q為CH2或O；D為鹵素；T為選自下列的基團(tuán)C1-C10-烷基、C1-C10-環(huán)烷基、芳基-(C1-C10-亞烷基)-和雜環(huán)基-(C1-C10-亞烷基)，所述基團(tuán)可被鹵素或OR2單取代，且所述基團(tuán)也可以任選被至少一個選自下列的取代基取代鹵素、擬鹵素、巰基、NH2、硝基、羥基、未取代的和至少單取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)氨基、芳基和雜環(huán)基，所述取代基選自下列基團(tuán)鹵素、擬鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和羥基；R2為被至少一個選自下列的取代基取代的C1-C10-烷基鹵素、C1-C6-烷基-S(O)2-和(C1-C6-烷基)硫代-C(S)-；A為氫、C1-C10-烷基、羥基-(C1-C10-亞烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亞烷基)-或OR′；B為氫、C1-C10-烷基、羥基-(C1-C10-亞烷基)-、C1-C10-烷氧基-(C1-C10-亞烷基)-或OR″；R′和R″獨立選自下列基團(tuán)氫、C1-C6-烷基、芳基-(C1-C6-亞烷基)-、(C1-C6-烷基)-CO、烷氧羰基、芳基-(C1-C6-亞烷基)-CO-和芳基-O-CO-；當(dāng)A和B分別為OR′和OR″時，R′和R″可以一起形成選自下列基團(tuán)的取代基和Rc為氫或C1-C6-烷基；Rd和Re獨立為氫、C1-C10-烷基，或與它們連接的碳原子一起形成1，1-環(huán)烷基基團(tuán)；雜環(huán)基為4-10-元的含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的單-或雙環(huán)雜環(huán)；芳基為苯基、茚滿-1-基、茚滿-2-基、萘-1-基或萘-2-基；或它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑合物；前提是當(dāng)Q是O且D是氯時，T不是被鹵素單取代的甲基；當(dāng)Q是O、A和B均為羥基且D是氯時，T不是被氟取代的C1-C6烷基；當(dāng)Q是O、A和B均為羥基且D是氯時，R2不是被氟取代的C1-C6烷基。7.權(quán)利要求6的化合物，在式(III)中W為N；Q為CH2；D為氯或氟；T為氟代甲基、三氟代甲氧基甲基、二氟代甲氧基甲基、CH3SC(S)-O-CH2-或CH3S(O)2-O-CH2-；A為OR′；B為OR″；R′和R″為氫或R′和R″一起形成選自下列基團(tuán)的取代基和Rc為氫或C1-C3-烷基；Rd和Re獨立為氫或C1-C3-烷基；或它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑合物。8.權(quán)利要求6或7的化合物，選自下列化合物6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟代甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤；6-氟代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-氟代甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤；6-氯代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-氟代甲基-1，2-二羥基-環(huán)戊-3-基-)-9H-嘌呤；6-氟代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-氟代甲基-1，2-二羥基-環(huán)戊-3-基-)-9H-嘌呤；6-氯代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-三氟代甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氫-環(huán)戊-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤；6-氟代-9-((3aS，4R，6S，6aR)-6-三氟代甲氧基甲基-2，2-二甲基-四氫環(huán)戊-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-9H-嘌呤；6-氯代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-三氟代甲氧基-甲基-1，2-二羥基-環(huán)戊-3-基-)-9H-嘌呤，和6-氟代-9-((1R，2S，3R，5R)-5-三氟代甲氧基甲基-1，2-二羥基-環(huán)戊-3-基-)-9H-嘌呤，或它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑合物。9.權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)化合物、它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑合物，用作藥物。10.權(quán)利要求1-5中任一項定義的化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑合物在生產(chǎn)用于治療胰島素抗性、2型糖尿病、代謝綜合征、脂代謝紊亂或心血管疾病或提供抗-解脂作用的藥物中的用途。11.權(quán)利要求10的用途，其中所述藥物用于治療胰島素抗性或2型糖尿病。12.藥物制劑，該制劑含有藥學(xué)上可接受的載體和有效劑量的至少一種如權(quán)利要求1-5中任一項所定義的式(I)化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽、它們藥學(xué)上可接受的前體藥物、它們的N-氧化物、它們的水合物或它們的溶劑合物。13.權(quán)利要求12的藥物制劑，所述藥物制劑為下列形式丸劑、片劑、漆涂片劑、糖包衣片劑、可吸片劑、顆粒劑、膠囊劑、硬或軟明膠膠囊劑；水、醇或油溶液、糖漿劑、乳劑或混懸劑、栓劑、用于注射或輸注的溶液、軟膏、酊劑、乳膏、洗液、粉劑、噴霧劑、透皮給藥系統(tǒng)、鼻噴霧劑、氣溶膠混合物、微囊、植入劑、棒或貼劑。14.合成權(quán)利要求1-5中任一項化合物的方法，該方法包括使各自的6-氯嘌呤和/或6-氟代嘌呤與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)，隨后任選將這樣得到的化合物官能化。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R文檔編號A61K31/70GK1671728SQ03817966公開日2005年9月21日申請日期2003年6月26日優(yōu)先權(quán)日2002年6月27日發(fā)明者A·比戈,S·施藤格林,G·耶內(nèi),A·赫林,G·米勒,F·J·霍克,M·R·邁爾斯申請人:安萬特醫(yī)藥德國有限公司