專利名稱：用于治療多動(dòng)腿綜合癥或相關(guān)疾病的腺苷a的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療多動(dòng)腿綜合癥或相關(guān)疾病的方法。該治療方法優(yōu)選地通過施用含有治療有效量的腺苷A2A受體拮抗劑的藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)。更優(yōu)選地，腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物。最優(yōu)選地，腺苷A2A受體拮抗劑是這里詳細(xì)描述的黃嘌呤衍生物。
背景技術(shù)：
多動(dòng)腿綜合癥多動(dòng)腿綜合癥(RLS)是可區(qū)別的卻又經(jīng)常被誤診的感覺運(yùn)動(dòng)障礙病。RLS的總發(fā)生率較高，它在103種與這些癥狀相關(guān)的診斷中是第7種最常確診的肌肉骨骼疾病[Arch.Intern.Med.，161，483-484(2001)]。RLS的特征還在于睡眠障礙，且經(jīng)常被診斷為失眠的原因[Sleep Med.，2，367-369(2001)；和Sleep，23，237-241(2000)]。
雖然RLS首次記載于17世紀(jì)，定義該綜合癥的典型特征是在1945年首次提出[The London practice of Physick.LondonBassett etal.Eds.(1962)；和Acta Med.Scand.Suppl.，158，1-123(1945)]。盡管從RLS首次被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)病癥后又經(jīng)過了數(shù)年，其診斷和治療仍然沒有徹底解決。雖然它會(huì)影響高達(dá)10％的美國(guó)人，它仍經(jīng)常不被認(rèn)識(shí)或誤診。在一些病例中，可以發(fā)現(xiàn)原因，例如缺鐵性貧血，從而RLS可以被治愈。但是，機(jī)動(dòng)車多動(dòng)癥(motor restlessness)通常難以確診和治療[IJCP，55，320-322(2001)]。
雖然尚不清楚RLS的病因?qū)W，RLS的異常機(jī)能的基本解剖定位可能是在脊柱系統(tǒng)[Disord.，13(suppl 2)，294(1998)]。一些新的診斷工具可以輔助識(shí)別RLS[J.Neurol.，249，164-170(2002)；和Clin.Neurophys.，113，571-578(2002)]。
伴隨RLS的特征包括肢端的感覺遲鈍，這迫使患者通過運(yùn)動(dòng)來(lái)緩解這種感覺，并且靜止會(huì)產(chǎn)生和加重感覺遲鈍，這主要發(fā)生在晚上和夜間[Health News，Greene，June，10(2001)]。1995年，國(guó)際RLS研究組織公布了該疾病的基本的相關(guān)特征[Mov.Dis.，10，634-642(1995)]。關(guān)于最近的評(píng)論，參見Latorre & Irr(2001)http//www.emedicine.com/NEURO/topic509.htm；2001 MedicalBulletin，Restless Legs Syndrome Foundation，Inc.；和Am.J.Med.Sci.，319，397-403(2000)。RLS的其它標(biāo)準(zhǔn)包括無(wú)意識(shí)的、有節(jié)奏的收縮運(yùn)動(dòng)，這發(fā)生在特別是夜間，尤其是I期和II期睡眠過程中；而睡眠障礙則導(dǎo)致白天疲勞。
雖然RLS是幾種疾病的一個(gè)組成部分，但它不能指示這些疾病[Sleep，23，361-367(2000)；Arch.Neurol.，59，421-424(2002)；J.Neurol.Sci.，196，33-36(2002)；和J.Neurol.Neurosurg.Psych.，72，555(2002)]。
根據(jù)多動(dòng)腿綜合癥基金會(huì)(www.rls.org)，患有RLS的成年人典型地具有全部的下面四種基本特征。首先，腿端產(chǎn)生不適的感覺，但是通常沒有痛感，產(chǎn)生不可抗拒的運(yùn)動(dòng)欲望。第二，當(dāng)患者靜止時(shí)，癥狀更嚴(yán)重或占主要地位(exclusively present)，而患病肢端的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)則經(jīng)常能緩解這種感覺。第三，癥狀在晚上或夜間更嚴(yán)重，特別當(dāng)患者躺下時(shí)。第四，當(dāng)患者晚上坐著或躺下時(shí)，經(jīng)常能看到腳趾、腳或腿的運(yùn)動(dòng)(已知是多動(dòng)癥)。該多動(dòng)癥被認(rèn)為是煩躁不安或神經(jīng)質(zhì)。
感覺遲鈍和伴隨的運(yùn)動(dòng)欲望最常見于晚上或夜間的早期(下午6點(diǎn)至凌晨4點(diǎn))[Sleep，22，901-912(1999)；和Mov.Disord.，14，102-110(1999)]?；颊咴诎滋鞎?huì)受到較少的癥狀困擾，即使是重度患者，在接近黎明時(shí)經(jīng)常會(huì)得到減輕。約三分之二的RLS患者的癥狀隨時(shí)間的流逝而發(fā)展，可能嚴(yán)重到殘疾、睡眠障礙、影響患者的生活和幸福。
患有RLS的成年人幾乎總是這樣描述在腿上最常見的不適感覺象電流、水流動(dòng)、蟲子蠕動(dòng)或發(fā)麻、疼痛或抓撓。還有許多其它的描述，并且有些患者根本就不能描述其感覺，只是說(shuō)會(huì)忍不住運(yùn)動(dòng)腿[Neurol.，47，1435-1441(1996)]。
在相當(dāng)少數(shù)(可能20～30％)的RLS患者中，胳膊也有相同的感覺，通常發(fā)生在更嚴(yán)重的處于疾病臨床晚期的患者身上[Eur.Neurol.，45，67-74(2001)；和Eur.Neurol.，44，133-138(2000)]。即使頻率較低，這些感覺還會(huì)發(fā)生在軀干或其它地方。這些感覺一般不會(huì)被描述成疼痛，但是如果直接詢問，少數(shù)(可能20％)患者會(huì)描述說(shuō)感覺疼痛。
RLS的肢體不適感覺會(huì)因停止或不活動(dòng)(例如躺在床上、乘車或飛機(jī)、或者坐在影劇院里)而加劇。有些患者描述說(shuō)，如果他們保持靜止則會(huì)加重不適和無(wú)意識(shí)的肢體顫動(dòng)。他們有運(yùn)動(dòng)腿的欲望，因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)后經(jīng)常會(huì)獲得緩解。為了緩解運(yùn)動(dòng)欲望，患者經(jīng)常散步，雖然他們可能會(huì)想通過更多方式的運(yùn)動(dòng)(例如搖擺、晃動(dòng)、伸展、原地踏步、踱步或彎腰)來(lái)獲得緩解。有些病人簡(jiǎn)單地通過站立來(lái)獲得緩解。
患者選擇的用來(lái)減輕癥狀的這些不同的運(yùn)動(dòng)處于有意識(shí)的控制下，可以根據(jù)指令停止。停止可能急劇增加患者的不適，但是幾乎沒有嚴(yán)重的患者在發(fā)作時(shí)能夠抑制他們的不停的運(yùn)動(dòng)，哪怕只是很短的一段時(shí)間。在極少數(shù)病例中，主要癥狀就是發(fā)生運(yùn)動(dòng)，且很少能意識(shí)到這種運(yùn)動(dòng)欲望。
在多數(shù)病例中，尚不清楚RLS的原因。這種自發(fā)病可能是家族性的，并且，如果是這樣，還會(huì)以常染色體的顯性方式傳遞。在一些家族中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，后代的發(fā)病年齡逐漸降低。家族性RLS患者趨向于較早的發(fā)病年齡和較慢的發(fā)展。除了多巴胺藥物在治療RLS方面的應(yīng)用外，還發(fā)現(xiàn)參與多巴胺能神經(jīng)傳遞的基因?qū)LS沒有影響[Neurol.，57，1304-1306(2001)]。
RLS的相關(guān)特征RLS綜合癥會(huì)造成難以入睡和保持熟睡，這導(dǎo)致清醒時(shí)異常疲憊。慢性的睡眠匱乏和由此導(dǎo)致的白天困倦會(huì)影響患者的工作、參加社會(huì)活動(dòng)和參與消遣娛樂的能力，還會(huì)造成情緒波動(dòng)，影響他們的人際關(guān)系。
RLS也可能是其它疾病的結(jié)果，如果存在這些疾病，它們會(huì)加重潛在的RLS。這被稱作繼發(fā)性RLS。在懷孕時(shí)，特別是在最后的幾個(gè)月，高達(dá)15％的婦女發(fā)生RLS。產(chǎn)后，她們的癥狀經(jīng)常會(huì)消失。其它的原因包括缺乏鐵、葉酸和B-12、或鎂。缺乏鐵、葉酸、B-12會(huì)導(dǎo)致貧血。缺鎂很少見，除非是在有不正常的飲食時(shí)。RLS的初始癥狀是缺鐵。多發(fā)性神經(jīng)病也會(huì)導(dǎo)致RLS。多發(fā)性神經(jīng)病的原因包括酗酒、淀粉樣變性、糖尿病、腰骶神經(jīng)根病、拉姆病(Lyme disease)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、尿毒癥或維生素B-12缺乏；胃的手術(shù)，它會(huì)造成食物的吸收障礙；慢性阻塞性肺病(COPD)，它會(huì)造成血液化學(xué)的改變，例如酸毒癥或堿毒癥、低氧飽和度、或二氧化碳潴留，這些血液化學(xué)的改變會(huì)反過來(lái)刺激外周神經(jīng)并導(dǎo)致RLS；慢性靜脈機(jī)能不全或靜脈曲張；攝入某些藥物，例如醇、咖啡因、抗痙攣藥、抗抑郁藥、β阻斷劑、鋰或某些主要的安定藥；突然停用某些藥物，例如血管舒張藥、鎮(zhèn)靜藥或抗抑郁藥；脊髓病或脊髓炎；甲狀腺機(jī)能減退或甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)；甲狀旁腺功能減退或甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)；急性間歇性卟啉癥(porphrya)；肝衰竭；癌癥。
雖然RLS在中年人中最常確診，但是許多RLS患者(特別是初期的RLS患者)的癥狀可以追溯至童年。這些癥狀可能已經(jīng)被稱作生長(zhǎng)疼痛，或者這些兒童被認(rèn)為多動(dòng)，因?yàn)樗麄兒茈y安靜地坐下來(lái)。
沒有實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)?zāi)艽_認(rèn)RLS的診斷。但是，全身檢查，包括必要的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，可以揭示可能與RLS相關(guān)的暫時(shí)疾病，例如缺鐵。有些患者需要徹夜的睡眠實(shí)驗(yàn)，以檢測(cè)他們睡眠障礙的其它原因。
治療如果發(fā)現(xiàn)潛在的缺鐵或維生素是患者多動(dòng)腿的原因，補(bǔ)充鐵、維生素或葉酸(如所指示的)可能足以緩解癥狀。目前的推薦意見包括，檢查血清中的鐵蛋白水平(以驗(yàn)證儲(chǔ)鐵狀況)，如果鐵蛋白水平低于50μg/L，則補(bǔ)充鐵。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用硬化劑對(duì)靜脈曲張的患者有益。尿毒癥患者在腎移植或用促紅細(xì)胞生成素治療以后得以緩解。
有些藥物的使用似乎會(huì)惡化RLS的癥狀。這些藥物包括鈣通道阻斷劑、大多數(shù)止吐藥、一些感冒和過敏藥、主要的安定藥、苯妥英和大多數(shù)抗抑郁藥。
不幸的是，在許多病例中，通過治療潛在的疾病和實(shí)行生活方式的改變不能從根本上解決RLS癥狀，而且RLS癥狀隨時(shí)間的流逝而發(fā)展，結(jié)果這些方法不足以緩解。在任何一個(gè)病例中，藥物的使用都會(huì)變成必需的。
美國(guó)FDA尚未批準(zhǔn)用來(lái)治療RLS的藥物，但是一些藥物已經(jīng)通過了RLS的臨床研究，并且已經(jīng)被批準(zhǔn)用于其它疾病。這些藥物可以分成四大類多巴胺藥物，鎮(zhèn)靜藥，解痛藥和抗痙攣藥。每一種藥或每一類藥都有其自己的優(yōu)點(diǎn)、局限性和副作用。藥物的選擇取決于時(shí)間的選擇和癥狀的嚴(yán)重性。通常，治療從低劑量開始，睡前一小時(shí)或二小時(shí)服用。如果出現(xiàn)藥物的耐受性，可以用另一類藥物代替。
多巴胺藥物治療RLS的基本的和首要的選擇是多巴胺藥物[Expert Opin.Investig.Drugs，11，501-514(2002)；Neurol.，58(Suppl.1)，S87-S92(2002)；和Danek等人In Neurological DisordersCourse和Treatment Academic Press，pp.819-823(1996)]。多巴胺能間腦脊髓神經(jīng)元的活性變化發(fā)生在所有區(qū)域[Brain Res.，342，340-351(1985)]。
雖然多巴胺藥物被用于治療帕金森病，但是RLS并非一種帕金森病[J.Neurol.Sci.，196，33-36(2002)]。所有的這些藥物都應(yīng)當(dāng)從低劑量開始并非常慢的增加，以減少潛在的副作用。由于能阻止與長(zhǎng)期多巴胺能活化相關(guān)的副作用，這類藥物已經(jīng)被長(zhǎng)期用于RLS。
已經(jīng)記載了多種用于治療RLS的多巴胺藥物。它們包括卡比多巴、左旋多巴、卡比多巴和左旋多巴聯(lián)用(Sinemet)、羅匹尼羅(ropinerole)、普拉克索、卡麥角林、恩他卡朋和吡貝地爾[Mov.Dis.，17，421(2002)；Mov.Dis.，16，579-581(2001)；Eur.Neurol.，46(suppl 1)，24-26(2001)；美國(guó)專利號(hào)6,194,445；6,114,326；6,001,861；5,945,424；和美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?001/0029262]。
多巴胺藥物會(huì)導(dǎo)致副作用，已知為加重或反彈。加重包括癥狀在晚上的發(fā)作時(shí)間比治療前更早、在白天也表現(xiàn)出癥狀、其它身體部分也發(fā)作以及癥狀惡化。這時(shí)能做的只有停止用藥。其它的副作用包括惡心、眩暈、恍惚、失眠、便秘、體位(postural)低血壓、乏力和幻覺。
鎮(zhèn)靜藥鎮(zhèn)靜藥用于緩解RLS的夜間癥狀最有效。它們?cè)谒X時(shí)與多巴胺藥物一起使用，或者用于主要有夜間癥狀的患者。最常用的鎮(zhèn)靜藥是氯硝安定(Klonopin)。其它建議的藥物(例如抗組胺劑、NK1-受體拮抗劑)可以通過它們的鎮(zhèn)靜效果起作用。
解痛藥解痛藥最常用于RLS的嚴(yán)重多動(dòng)癥狀。這類藥物的實(shí)例包括可待因、Darvon(達(dá)爾豐)或Darvocet(丙氧吩)，Dolophine(美沙酮)，Percocet(氧可酮)，Ultram(曲馬多)和Vicodin(氫可酮)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鴉片樣物質(zhì)在緩解癥狀方面最有效，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)輸送嗎啡或丁哌卡因會(huì)緩解[Acta Anaesthesiol.Scand.，46，114-117(2002)]。鴉片樣物質(zhì)是RLS和PLMS的有效抑制劑，但是濫用和成癮的風(fēng)險(xiǎn)限制了它們的使用。副作用和負(fù)反應(yīng)包括眩暈、鎮(zhèn)靜、惡心、嘔吐、便秘、幻覺和頭痛。
抗痙攣藥這些藥物對(duì)于一些(但不是全部)具有顯著的白天癥狀的患者特別有效，特別是對(duì)于那些有與RLS相關(guān)的疼痛癥狀的患者。加巴噴丁(Gabapentin，Neurontin)是在治療RLS癥狀方面顯示出最好前景的抗痙攣藥[Neurol.，57，1717-1719(2001)]。
其它治療其它建議的治療包括經(jīng)皮的電神經(jīng)刺激、癥狀(conditioning)治療和各種減少靜脈機(jī)能不全的方法。但是這些輔助治療都尚未被清楚的公認(rèn)為有效[Health Technol.Assess.，1，1-135(1997)；Sleep，19，442-444(1996)；和Dermatol.Surg.，21，328-332(1995)]。
特別是，Edinburgh靜脈研究表明，大多數(shù)下肢癥狀(包括RLS)可能具有非靜脈的原因，而外科手術(shù)(即硬化療法或“靜脈拆除”)好像能夠減輕癥狀[Brit.Med.J.，318，353-35(1999)]。有些人擁護(hù)他們稱作“低滲phlebopathy”(輕度的靜脈機(jī)能不全)的藥物療法，但是它們的臨床描述跟RLS的癥狀幾乎完全吻合[MinervaCardioangiol.，48，277-285(2000)]。
已經(jīng)提出建議用其它的藥物治療RLS。它們包括5HT拮抗劑，α2拮抗劑例如米氮平，NK1-受體拮抗劑，抗組胺劑，纈草的藥草提取物[Neurol.，53，1154(1999)；美國(guó)專利號(hào)6,346,283；6,329,401；6,319,927；6,281,207；6,214,837；和美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?002/0035057；2001/0034320；2002/0010201]。但是，米氮平會(huì)導(dǎo)致RLS[Psych.Clin.Neurosci.，56，209-210(2002)]。
兒童最近的文獻(xiàn)也指出RLS和注意力不集中的多動(dòng)癥之間的聯(lián)系[Sleep，25，213-218(2002)]。少數(shù)病例報(bào)告和一個(gè)病例系列具有驗(yàn)證過的針對(duì)兒童的治療。這些病例報(bào)告已經(jīng)記載了對(duì)實(shí)施兒童睡眠計(jì)劃中的嚴(yán)格界限設(shè)定、限制咖啡因攝入和使用藥物(例如氯硝安定、卡比多巴/左旋多巴、培高利特或吡可樂定)的個(gè)體反應(yīng)[PicchiettiIn Wilson，ed.Sleep thiefrestless legs syndrome.Orange Park，F(xiàn)LGalaxy Books pp.82-94(1996)；Pediatr.Neurol.，22，182-186(2000)；Sleep Res.，22，70(1993)；Pediatr Neurol.，11，241-245(1994)；和Sleep，22，297-300(1999)]。
苯二氮草、抗痙攣藥、α-腎上腺素能藥和鴉片樣物質(zhì)已經(jīng)廣泛地用于患有除了RLS以外的疾病的兒童，就象左旋多巴長(zhǎng)期用于治療多巴反應(yīng)性張力障礙[J.Am.Acad.Child Adoles c.Psych.，33，424-426(1994)；和Neurol.，41，174-181(1991)]。培高利特用于五個(gè)患有RLS的兒童來(lái)治療RLS的開放標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明，不只是睡眠參數(shù)，連兒童的注意力和沖動(dòng)的分?jǐn)?shù)也得到了提高[Pediatr.Neurol.，22，182-186(2000)]。
PLMS約80％的RLS患者有單側(cè)的或雙側(cè)的周期性睡眠肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS)，也稱作夜間肌陣攣。沒有RLS的患者也有PLMS。這些運(yùn)動(dòng)是睡眠早期肢體(只是腿，或腿和胳膊一起)的定型的、重復(fù)的緩慢彎曲。這些運(yùn)動(dòng)半有節(jié)奏地發(fā)生，間隔5至60秒，持續(xù)約1.5至2.5秒。在下肢，觀察到隨著踝、膝和大腿的屈曲，伴有足大趾的重復(fù)性背側(cè)屈曲和足小趾的展開。胳膊的運(yùn)動(dòng)通常由前臂和手腕的彎曲組成。運(yùn)動(dòng)的數(shù)量可能在不同的夜晚有所變化。
在患者清醒時(shí)也會(huì)發(fā)生PLMS，這稱作運(yùn)動(dòng)障礙。這種運(yùn)動(dòng)障礙不常見，但是在RLS患者中的發(fā)生率高達(dá)50％。
PLMS隨著年齡而增加。有35％或更多的65歲和年齡更大的人有PLMS。PLMS也在年輕人中發(fā)生，雖然普遍性較低。男人和女人有同等的發(fā)生幾率。PLMS的準(zhǔn)確原因尚不清楚。其潛在的機(jī)理可能包括神經(jīng)系統(tǒng)的因素，雖然研究尚未揭示任何異常的一致性。
PLMS在醫(yī)學(xué)上認(rèn)為并不嚴(yán)重。但是，它們能作為影響因素參與慢性失眠和/或白天疲憊，因?yàn)樗鼈兡茉斐梢归g失眠。有時(shí)，PLMS可以作為嚴(yán)重醫(yī)學(xué)疾病(例如腎病、糖尿病或尿毒癥)的指征。
已經(jīng)證明許多藥物在治療PLMS時(shí)有效，但是治療只有在PLMS伴有多動(dòng)腿(RLS)、失眠或白天疲憊時(shí)才是必需的。
腺苷A2A受體已知腺苷通過四種主要的受體亞型A1、A2A、A2B、A3起作用，這些受體亞型的特征在于它們的基本序列[Pharmacol.Rev.，46，143-156(1994)]。腺苷A2A受體在不同生物的尾狀殼核(caudate-putamen)、阿肯伯氏核(nucleus accumbens)、嗅結(jié)節(jié)(olfactory tubercle)中都很豐富[Brain Res.，519，333-337(1990)]。已經(jīng)合成了多種A2A受體拮抗劑(美國(guó)專利號(hào)6,262,106；6,222,035；6,197,788；5,756,735；5,703,085；5,670,498；5,565,460；和5,484,920)。
在尾狀殼核中，腺苷A2A受體位于幾個(gè)神經(jīng)元上，已經(jīng)證明它們用于調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰膽堿和谷氨酸酯的神經(jīng)傳遞[J.Neurochem.，66，1882-1888(1996)；J.Neurosci.，16，605-611(1996)；Neuroscience，100，53-62(2000)；Trends Pharmacol.Sci.，18，338-344(1997)；和Biosci.Biotechnol.Biochem.，65，1447-1457(2001)]。這些A2A受體的作用有助于控制運(yùn)動(dòng)行為，因?yàn)锳2A受體激動(dòng)劑能抑制嚙齒類動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)行為和減少?gòu)?qiáng)直性昏厥[Adv.Neurol.，80，121-123(1999)；和Psychopharmacology，147，90-95(1999)]。相反，腺苷A2A受體拮抗劑能阻止裸鼠的多巴胺D2受體的運(yùn)動(dòng)干擾[J.Neurosci.，20，5848-5852(2000)]。
已經(jīng)用帕金森猴子驗(yàn)證了A2A受體拮抗劑，表明它們對(duì)治療帕金森病的癥狀有效[Ann.Neurol.，43，507-513(1998)；NeuroReport，9，2857-2860(1998)；和Exp.Neurol.，162，321-327(2000)]。還證明了腺苷A2A受體拮抗劑KW-6002表現(xiàn)出抗帕金森活性，并且不會(huì)產(chǎn)生多動(dòng)癥和造成運(yùn)動(dòng)障礙[Neurology，52，1673-1677(1999)]。
最近，已經(jīng)證明在MPTP-誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)變性中證明了腺苷A2A受體拮抗劑KW-6002的神經(jīng)保護(hù)作用[J.Neurochem.，80，262-270(2002)；和J.Neurosci.，21，RC143(1-6)(2001)]。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及治療多動(dòng)腿綜合癥或相關(guān)疾病的方法，該方法通過給需要的患者施用含有治療有效量的腺苷A2A受體拮抗劑的藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明還涉及腺苷A2A受體拮抗劑在制備用于治療多動(dòng)腿綜合癥的治療性藥物中的應(yīng)用，以及用于治療多動(dòng)腿綜合癥的含有腺苷A2A受體拮抗劑的治療性藥物。
腺苷A2A受體拮抗劑優(yōu)選地是黃嘌呤衍生物或其可藥用鹽。更優(yōu)選地，腺苷A2A受體拮抗劑是這里詳細(xì)描述的黃嘌呤衍生物或其可藥用鹽。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及下面的(1)至(26)。
(1)一種治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，它包括給需要的患者施用治療有效量的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑。
(2)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其可藥用鹽。
(3)根據(jù)上面(2)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的黃嘌呤衍生物由下式(I)代表 其中R1，R2和R3獨(dú)立地代表氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基；R4代表環(huán)烷基、-(CH2)n-R5(其中R5代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜環(huán)基；且n是0～4的整數(shù))或 {其中Y1和Y2獨(dú)立地代表氫、鹵素或低級(jí)烷基；且Z代表取代的或未取代的芳基，或 (其中R6代表氫、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、硝基或氨基；且m代表1～3的整數(shù))}；且X1和X2獨(dú)立地代表O或S。
(4)根據(jù)上面(2)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的黃嘌呤衍生物由下式(I-A)代表 其中R1a和R2a獨(dú)立地代表甲基或乙基；R3a代表氫或低級(jí)烷基；且Za代表 (其中R7、R8和R9中的至少一個(gè)代表低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，且其它的代表氫；R10代表氫或低級(jí)烷基)或 (其中R6和m分別具有與上面定義相同的含義)。
(5)根據(jù)上面(2)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的黃嘌呤衍生物由下式(I-B)代表 其中R1b和R2b獨(dú)立地代表氫、丙基、丁基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基；R3b代表氫或低級(jí)烷基；Zb代表取代的或未取代的萘基，或
(其中R6和m分別具有與上面定義相同的含義)；且Y1和Y2分別具有與上面定義相同的含義。
(6)根據(jù)上面(2)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的黃嘌呤衍生物是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
(7)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(II)所代表的化合物 其中R11代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜環(huán)基；R12代表氫、鹵素、低級(jí)烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜環(huán)基；R13代表氫、鹵素或X2R14(其中X2代表O或S；且R14代表取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、或取代的或未取代的芳烷基)；且Q2代表氫或3，4-二甲氧基芐基{如5-氨基-7-(4-苯甲酰哌嗪基)-2-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶}，或其可藥用鹽。
(8)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(III)所代表的化合物
其中R15代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R16代表氫、鹵素、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；m3和n3獨(dú)立地為0～4的整數(shù)；Q3代表氫或3，4-二甲氧基芐基；R20代表氫、鹵素、羥基、或取代的或未取代的低級(jí)烷基；R17代表羥基、羥基取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烷氧基或咪唑并[1，2-a]吡啶基；且R18和R19獨(dú)立地代表氫、取代的或未取代的低級(jí)烷基、或取代的或未取代的芳基；或R18和R19與相鄰的碳原子一起形成取代的或未取代的環(huán)烷基{如5-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶}，或其可藥用鹽。
(9)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(IV)所代表的化合物 其中Z4代表O或S；且R21代表Ph-(CH2)n4Y4(其中Ph代表未取代的或被鹵素或低級(jí)烷基取代的苯基；Y4是單鍵、O或S；且n4是0～5的整數(shù)){如7-氨基-2-(2-呋喃基)-5-苯氧基[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶}，或其可藥用鹽。
(10)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(V)所代表的化合物
其中R22代表氫、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烷?；?；R23代表氫、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)鏈烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的雜環(huán)基；R24代表取代的或未取代的雜環(huán)基；X5代表單鍵、O、S、S(O)、S(O)2或NR25(其中R25代表氫、或取代的或未取代的低級(jí)烷基)；且A代表N或CR26(其中R26代表氫、或取代的或未取代的低級(jí)烷基)，或其可藥用鹽。
(11)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(VI)所代表的化合物 其中R27代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜環(huán)基；Y6代表O、S或NR29(其中R29代表氫、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、或取代的或未取代的芳基)；R28代表氫、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)鏈烯基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的雜環(huán)基；且B和相鄰的兩個(gè)碳原子一起形成取代的或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)，或其可藥用鹽。
(12)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(VII)所代表的化合物
其中R30代表取代的或未取代的低級(jí)烷基、或取代的或未取代的芳基；W代表CH2CH2、CH＝CH或CC；R31代表氫、羥基、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的氨基、或取代的或未取代的雜環(huán)基；R32代表氫、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、或取代的或未取代的低級(jí)鏈烯基；且R33代表氫、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的低級(jí)鏈烯基、或取代的或未取代的低級(jí)炔基{如4-[6-氨基-8-(3-氟苯基)-9-甲基-9H-2-芴基]-2-甲基-3-丁炔基-2-醇}，或其可藥用鹽。
(13)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(VIII)所代表的化合物 其中R35代表氫或低級(jí)烷基；R36和R37獨(dú)立地代表氫、取代的或未取代的低級(jí)烷基、或取代的或未取代的芳基；且R38、R39、R40、R41、R42和R43獨(dú)立地代表氫、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜環(huán)基，或其可藥用鹽。
(14)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(IX)所代表的化合物
其中X9代表CH或N；R44代表低級(jí)烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜環(huán)基；R45代表取代的或未取代的低級(jí)烷基、或取代的或未取代的雜環(huán)基；且R46代表羥基、鹵素、或取代的或未取代的低級(jí)烷基{如3-[2-(噻唑-2-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶}，或其可藥用鹽。
(15)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(X)所代表的化合物 其中X10代表O或S；R47和R48獨(dú)立地代表氫、低級(jí)烷基、芳基、羥基、烷氧基、氰基或硝基，或一起形成羰基、肟、亞氨基或腙基；R49代表低級(jí)烷基或芳基；且R50、R51和R52獨(dú)立地代表羥基、鹵素、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的芳基、硝基、氰基或烷氧基{如(2R)-2-(1-羥基-2-丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基2-噻吩基甲酮}，或其可藥用鹽。
(16)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(XI)所代表的化合物
其中R53代表氫、羥基、鹵素、取代的或未取代的氨基、或取代的或未取代的低級(jí)烷基；R54代表氫、鹵素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)鏈烯基、取代的或未取代的低級(jí)烷基、或取代的或未取代的低級(jí)烷氧基；R55代表取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；Ar代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；且Q11和W11獨(dú)立地代表N或CH{如5-[6-氨基-8-(3-氟苯基)-9H-9-嘌呤基]-1-甲基-1，2-二氫-2-嘧啶}，或其可藥用鹽。
(17)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(XII)所代表的化合物 其中R56代表取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的環(huán)烯基、或取代的或未取代的雜芳基；X12代表單鍵或C(O)；且R57代表取代的或未取代的低級(jí)烷基，或其可藥用鹽。
(18)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(XIII)所代表的化合物
其中A13代表單鍵、-S-、-N(R63)-(其中R63代表氫或低級(jí)烷基)、-(CH2)2-、-CH＝CH-、-CC-或-O-；X13和Y13獨(dú)立地代表N或CH；R58代表氫，取代的或未取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基，鹵素、氰基或環(huán)烷基；R59代表氫、鹵素、氰基、硝基，取代的或未取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基，或取代的或未取代的芳基；R60代表低級(jí)烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；且R61和R62獨(dú)立地代表氫、或取代的或未取代的芳基，或其可藥用鹽。
(19)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(XIV)所代表的化合物 其中R64代表取代的或未取代的低級(jí)烷氧基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R65和R67獨(dú)立地代表氫、氰基或S(O)2苯基；R66代表氫、鹵素、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、或取代的或未取代的氨基；且R68代表取代的或未取代的氨基{如2-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-7-m-甲苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺}，或其可藥用鹽。
(20)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(XV)所代表的化合物
其中A15代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；B15代表取代的或未取代的雜芳基；R69和R70獨(dú)立地代表氫、或取代的或未取代的氨基，或其可藥用鹽。
(21)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(XVI)所代表的化合物 其中R71代表氰基、羧基、或取代的或未取代的氨基甲?；籖72代表氫、羥基、取代的或未取代的低級(jí)烷氧基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；且R73和R74獨(dú)立地代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜環(huán)基，或其可藥用鹽。
(22)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是式(XVII)所代表的化合物 其中R75代表氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芐氧基或OCF3；R76和R77獨(dú)立地代表羥基、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R78代表氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、羧基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧基羰基、(CH2)n17-OH(其中n17是0～4的整數(shù))、取代的或未取代的苯基、2，3-二氫-1H-吲哚基、氮雜環(huán)庚-1-基或1，4-氧雜氮雜環(huán)庚-4-基；R79代表取代的或未取代的苯基；且X17代表O、S或2H{如4-羥基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺}，或其可藥用鹽。
(23)根據(jù)上面(1)的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是(-)-(11S，2’R)-α-2-哌啶基-2，8-二(三氟甲基)-4-喹啉甲醇，或其可藥用鹽。
(24)上面(1)至(23)中的任意一項(xiàng)所述的腺苷A2A受體拮抗劑在制備用于多動(dòng)腿綜合癥的治療性藥物中的應(yīng)用。
(25)用于多動(dòng)腿綜合癥的治療性藥物，它含有上面(1)至(23)中的任意一項(xiàng)所述的腺苷A2A受體拮抗劑。
(26)一種治療夜間肌陣攣的方法，它包括給需要的患者施用治療有效量的上面(1)至(23)中的任意一項(xiàng)所述的腺苷A2A受體拮抗劑。
在本發(fā)明的方法中使用的腺苷A2A受體拮抗劑沒有限制，只要它具有A2A受體拮抗活性即可。A2A受體拮抗活性包括通過例如結(jié)合到腺苷A2A受體上、妨礙或阻止腺苷與受體的結(jié)合來(lái)抑制、阻止或減小至少一種腺苷介導(dǎo)的生物活性的活性。腺苷A2A受體拮抗劑的實(shí)例包括US5,484,920、US5,703,085、WO92/06976、WO94/01114、US5,565,460、WO98/42711、WO00/17201、WO99/43678、WO99/26627、WO01/92264、WO99/35147、WO00/13682、WO00/13681、WO00/69464、WO01/40230、WO01/02409、WO01/02400、EP1054012、WO01/62233、WO01/17999、WO01/80893、WO02/14282、WO01/97786等所公開的化合物。更具體地說(shuō)，實(shí)例包括上述的式(I)、(I-A)、(I-B)或(II)至(XVII)所代表的化合物、(-)-(11S，2’R)-α-2-哌啶基-2，8-二(三氟甲基)-4-喹啉甲醇，和其可藥用鹽。
在本發(fā)明的方法中使用的腺苷A2A受體拮抗劑優(yōu)選地是下面顯示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤(在下文中稱作化合物A)。

在式(I)、(I-A)、(I-B)或(II)至(XVII)的每一組的定義中，低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基、羥基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；偷图?jí)烷氧基羰基中的低級(jí)烷基包括直鏈的或分支的具有1～8個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。低級(jí)鏈烯基包括直鏈的或分支的具有2～8個(gè)碳原子的鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、異丁烯基、丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基和2-辛烯基。低級(jí)炔基包括直鏈的或分支的具有2～8個(gè)碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基和2-辛炔基。環(huán)烷基包括具有3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。環(huán)烯基包括具有4～8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，例如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。芳基包括具有6～14個(gè)碳原子的那些，例如苯基和萘基。芳烷基包括具有7～15個(gè)碳原子的那些，例如芐基、苯乙基、二苯甲基和萘基甲基。雜芳基的實(shí)例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噠嗪基、噠嗪酰基、三嗪基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基和苯并噻唑基。雜環(huán)基的實(shí)例是吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、嗎啉基、硫代嗎啉代、硫代嗎啉基、高哌啶子基、高哌啶基、高哌嗪基、四氫吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、咪唑烷基、噻唑烷基和噁唑烷基以及作為雜芳基的實(shí)例所列出的基團(tuán)。鹵素包括氟、氯、溴和碘。B和相鄰的兩個(gè)碳原子形成的碳環(huán)包括具有4～8個(gè)碳原子且至少有一個(gè)雙鍵的那些，例如環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯和環(huán)辛烯。B和相鄰的兩個(gè)碳原子形成的雜環(huán)的實(shí)例是吡咯、吡喃、噻喃、吡啶、噻唑、咪唑、嘧啶、三嗪、吲哚、喹啉、苯并噻唑、吡咯啉、四氫吡啶、四氫吡嗪、四氫喹啉和四氫異喹啉。
取代的低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷氧基、取代的低級(jí)烷?；腿〈牡图?jí)鏈烯基中的每一個(gè)都有，例如，1～3個(gè)獨(dú)立地選出的取代基。取代基的實(shí)例是羥基、取代的或未取代的低級(jí)烷氧基、鹵素、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芐氧基、苯基和苯氧基。低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基和二(低級(jí)烷基)氨基中的烷基具有與上面定義的低級(jí)烷基相同的含義。鹵素具有與上面定義的鹵素相同的含義。取代的低級(jí)烷氧基的取代基實(shí)例是羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、疊氮基、羧基和低級(jí)烷氧基羰基。低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷氧基羰基中的低級(jí)烷基具有與上面定義的低級(jí)烷基相同的含義，鹵素具有與上面定義的鹵素相同的含義。
取代的芳基、取代的萘基、取代的苯基、取代的芳烷基、取代的雜環(huán)、取代的雜芳基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、取代的B和相鄰的兩個(gè)碳原子形成的碳環(huán)、和取代的B和相鄰的兩個(gè)碳原子形成的雜環(huán)中的每一個(gè)都有，例如，1～4個(gè)獨(dú)立地選出的取代基。取代基的實(shí)例是低級(jí)烷基、羥基、取代的或未取代的低級(jí)烷氧基、鹵素、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芐氧基、苯基和苯氧基。低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基和二(低級(jí)烷基)氨基中的烷基具有與上面定義的低級(jí)烷基相同的含義。鹵素具有與上面定義的鹵素相同的含義。取代的低級(jí)烷氧基的取代基實(shí)例是羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、疊氮基、羧基和低級(jí)烷氧基羰基。低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷氧基羰基的低級(jí)烷基具有與上面定義的低級(jí)烷基相同的含義，鹵素具有與上面定義的鹵素相同的含義。
取代的氨基和取代的氨基甲酰基中的每一個(gè)都有1或2個(gè)獨(dú)立地選出的取代基。取代基的實(shí)例是取代的或未取代的低級(jí)烷基、或取代的或未取代的低級(jí)烷氧基。低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基中的烷基具有與上面定義的低級(jí)烷基相同的含義。取代的低級(jí)烷基和取代的低級(jí)烷氧基的取代基實(shí)例是羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、疊氮基、羧基和低級(jí)烷氧基羰基。低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷氧基羰基的低級(jí)烷基具有與上面定義的低級(jí)烷基相同的含義，鹵素具有與上面定義的鹵素相同的含義。
在下文中，式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)至(XVII)代表的化合物分別是指化合物(I)、(I-A)、(I-B)和(II)至(XVII)。
化合物(I)、(I-A)、(I-B)和(II)至(XVII)的可藥用鹽包括可藥用的酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽和氨基酸加成鹽。
可藥用的酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽，和有機(jī)酸加成鹽，例如醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽和檸檬酸鹽；可藥用的金屬鹽包括堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鎂鹽和鈣鹽、鋁鹽和鋅鹽；可藥用的銨鹽包括銨和四甲基銨；可藥用的有機(jī)胺加成鹽包括嗎啉或哌啶的加成鹽；可藥用的氨基酸加成鹽包括賴氨酸、甘氨酸或苯丙氨酸的加成鹽。
化合物(I)、(I-A)、(I-B)和(II)至(XVII)及其可藥用鹽可以按照US5,484,920、US5,703,085、WO92/06976、WO94/01114、US5,565,460、WO98/42711、WO00/17201、WO99/43678、WO99/26627、WO01/92264、WO99/35147、WO00/13682、WO00/13681、WO00/69464、WO01/40230、WO01/02409、WO01/02400、EP1054012、WO01/62233、WO01/17999、WO01/80893、WO02/14282、WO01/97786等所述的方法來(lái)制備。
用于本發(fā)明施用的藥物組合物含有作為活性成分的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑，它任選地與可藥用載體組合。這些組合物可以通過任何能夠?qū)崿F(xiàn)其目的的方式施用。本發(fā)明的組合物的給藥量和方式可以由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在治療RLS患者時(shí)很容易地決定。
這里描述的藥物組合物可以通過任何合適的方法來(lái)施用，包括但不限于口服，鼻內(nèi)，肺內(nèi)，腸胃外，例如皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)，十二指腸內(nèi)，透皮，或含服。
給藥劑量是有效量，這取決于患者的年齡、健康和體重，以前的或同時(shí)進(jìn)行治療的類型(如果有的話)，治療的頻率，和要達(dá)到的效果的性質(zhì)。在決定合適的劑量時(shí)通常要考慮幾個(gè)因素。這些因素包括患者的年齡、性別和體重，要治療的疾病，疾病的嚴(yán)重性和施用的藥的形式。
“有效量”是足以產(chǎn)生有益的或需要的臨床結(jié)果的量。有效量可以通過一個(gè)或幾個(gè)劑量來(lái)給藥。在治療方面，有效量是足以減輕、改善、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)或減慢疾病或紊亂的發(fā)展，或者減少疾病或紊亂的病理后果的量。有效量通常由醫(yī)生根據(jù)個(gè)案的情況決定，這在本領(lǐng)域人員的技術(shù)范圍內(nèi)。
除了活性成分外，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有合適的可藥用的載體，例如促進(jìn)活性成分進(jìn)入可藥用制劑中的賦形劑。優(yōu)選地，這些制劑，特別是能夠口服的和能夠用于優(yōu)選的給藥類型的那些，例如片劑、錠劑和膠囊，和能夠直腸給藥的制劑，例如栓劑，以及合適的通過注射給藥或口服給藥的溶液，含有約0.1～99％、優(yōu)選約20～85％的活性成分，還含有賦形劑。液體制劑可以，例如，通過把這里所述的化合物溶解或分散到液體賦形劑中來(lái)制備，液體賦形劑例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油或乙醇。藥物組合物還可以含有其它的藥劑、藥物、載體或輔料，例如潤(rùn)濕劑或乳化劑、或pH緩沖劑。
本發(fā)明的藥物組合物通過適合于組合物形式的模式給藥。典型的途徑包括皮下、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、口服、鼻內(nèi)和肺內(nèi)(即通過氣霧劑)。給人用的本發(fā)明的藥物組合物典型地口服給藥。
用于口服、鼻內(nèi)或局部施用的藥物組合物可以制成固體、半固體或液體的形式，包括片劑、膠囊、粉末、液體和懸浮液。用于注射的藥物組合物可以制成液體溶液或懸浮液、乳狀液、或適合在注射前分散或懸浮到液體中的固體形式。對(duì)于呼吸道給藥，優(yōu)選的藥物組合物是這樣的，它在使用合適的氣霧裝置時(shí)能提供固體、粉末或液體氣霧。盡管沒有要求，藥物組合物優(yōu)選地制成適合以精確的量給藥的單位劑量形式。本發(fā)明還預(yù)見到緩釋或持續(xù)釋放的形式，從而可以在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)提供相對(duì)一致的活性成分水平。
腺苷A2A受體拮抗劑可以優(yōu)選地以約0.001～約20.0mg/kg體重的量施用。更優(yōu)選約0.01～約10.0mg/kg體重的劑量范圍。由于本發(fā)明中施用的腺苷A2A受體拮抗劑最終將從血液中清除，建議并優(yōu)選再次施用藥物組合物。
腺苷A2A受體拮抗劑可以以能夠與劑型相兼容的方式、以治療有效量施用。全身劑量取決于患者的年齡、體重和狀況以及給藥途徑。
在本發(fā)明的方法中可以使用的藥物制劑是由已知的方式制備的。藥物組合物的制備按照普遍接受的制備藥物制劑的方法來(lái)操作[例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences 18thEdition(1990)，E.W.Martin ed.，Mack Publishing Co.，Pa]。根據(jù)目的用途和給藥方式，在制備藥物組合物的過程中可能需要進(jìn)一步處理活性成分。適當(dāng)?shù)奶幚砜赡馨缇?、與適當(dāng)?shù)臒o(wú)毒的且無(wú)干擾的組分混合、分裝成劑量單位、裝入輸送裝置。
口服的藥物制劑可以這樣獲取將活性成分與固體賦形劑相組合，任選地磨碎得到的混合物，處理顆粒的混合物，加入合適的輔料后，如果需要或必須的話，以得到片劑。
合適的賦形劑包括填充劑，例如糖類，如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素衍生物，鋅化合物，和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣、磷酸氫鈣；粘合劑，例如淀粉糊，它使用，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉或馬鈴薯淀粉；明膠；黃芪膠；和/或聚乙烯吡咯烷酮。
輔料包括流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅石、滑石、硬脂酸或其鹽、和/或聚乙二醇。如果需要，片劑、囊片或膠囊心帶有合適的包衣，它在需要時(shí)能耐受胃液。為此目的，可以使用濃縮的糖溶液，它可以任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。為了制備能夠耐受胃液的包衣，即腸衣，使用了適宜的纖維素制品(例如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)的溶液。也可以向片劑或包衣中加入染料或顏料，例如，為了識(shí)別或?yàn)榱藰?biāo)記活性化合物劑量的組合。
可以口服的其它藥物制劑包括用明膠制成的推進(jìn)式膠囊、用明膠和增塑劑(例如甘油或山梨醇)制成的密封軟膠囊。推進(jìn)式的膠囊可以含有顆粒形式的活性成分，它可以與下述物質(zhì)混合填充劑如乳糖，黏合劑如淀粉，和/或潤(rùn)滑劑如滑石或硬脂酸鎂，和任選的穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選地溶解或懸浮在合適的液體中，例如脂肪油或液體石蠟。另外，還可以加入穩(wěn)定劑。
本發(fā)明的腺苷A2A受體拮抗劑還可以在與可生物降解的緩釋載體摻合后以植入物的方式施用?；蛘撸瑢⒒钚猿煞种瞥捎糜谶B續(xù)釋放活性成分的透皮貼劑。制備植入物和貼劑的方法是本領(lǐng)域熟知的[Remington’s Pharmaceutical Sciences 18thEdition(1990)，E.W.Martin ed.，Mack Publishing Co.，Pa；and Kydonieus ed.(1992)Treatise on controlled drug delivery Marcel Dekker，NY]。
下面的非限制性的實(shí)施例進(jìn)一步解釋了本發(fā)明。這里引用的所有參考文獻(xiàn)都合并在此作為參考。
實(shí)施例1動(dòng)物模型，用A2A受體拮抗劑治療RLS已經(jīng)在動(dòng)物模型和高度帕金森病的患者的II期早期研究中證明了新型的有效的腺苷A2A受體拮抗劑化合物A在改善帕金森癥狀方面是有效的?；衔顰與中腦多巴胺能系統(tǒng)和GABA能系統(tǒng)相互作用的能力提供了治療RLS的基礎(chǔ)。
已經(jīng)報(bào)導(dǎo)，A11神經(jīng)核雙側(cè)的6-OHDA病變導(dǎo)致與RLS的臨床狀況相似的行為關(guān)聯(lián)，即增加了站立行為的平均數(shù)量(standingepisodes)和增加了總站立時(shí)間[Ondo et al.，Mov.Dis.，15，154-158(2000)]。值得注意的是，用多巴胺激動(dòng)劑普拉克索治療病變的動(dòng)物會(huì)導(dǎo)致更少的站立行為和更短的總站立時(shí)間。這些發(fā)現(xiàn)與將在RLS的動(dòng)物模型中發(fā)生的現(xiàn)象相一致。
為了確定A2A受體拮抗劑在RLS動(dòng)物模型系統(tǒng)中的有效性，使用了Ondo等人(2000)的方法。給麻醉的大鼠的右側(cè)和左側(cè)A11神經(jīng)核立體定位地注射約8μg 6-OHDA，所述的6-OHDA溶解在含有0.01-0.05w/v％抗壞血酸的磷酸鹽緩沖液(PBS)中。對(duì)照大鼠類似的注射不含有6-OHDA的載體。
在注射6-OHDA或載體以后的2～12周，觀察動(dòng)物30～120分鐘，根據(jù)它們用兩腿站立的次數(shù)和兩腿站立的總時(shí)間量，對(duì)它們的行為打分。也可以測(cè)定總的睡眠持續(xù)時(shí)間。引入腦電圖法或肌電描記法有助于進(jìn)一步闡明動(dòng)物的行為特征，發(fā)生了病變還是沒有。隨后評(píng)價(jià)對(duì)病變動(dòng)物的藥理學(xué)治療效果。在病變動(dòng)物中觀察到施用腺苷A2A受體拮抗劑能夠抵消改變的行為。用載體或普拉克索治療的病變動(dòng)物分別作為陰性或陽(yáng)性對(duì)照。
完成了行為實(shí)驗(yàn)和藥物治療或?qū)φ罩委熀?，處死大鼠并取出它們的全腦。在低溫恒溫器中切割含有A11群的間腦區(qū)的冠狀面，隨后用酪氨酸羥化酶(TH)免疫組織化學(xué)處理得到的切片。在光學(xué)顯微鏡下觀察染色的切片，以確認(rèn)適當(dāng)?shù)腁11神經(jīng)核病變。參考病變結(jié)果，對(duì)比與A2A受體拮抗劑的對(duì)照組的結(jié)果。
實(shí)施例2人臨床實(shí)驗(yàn)，用A2A拮抗劑治療RLS該實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了化合物A在RLS中的功效。將共計(jì)45位診斷為患有中度至重度先天性RLS和PLMS的患者分成3組。對(duì)一種治療或者組合治療都沒有反應(yīng)的患者不適用于該研究。通過給藥患者的視覺模糊評(píng)分表、臨床醫(yī)生的臨床整體評(píng)估表(CGI)和多導(dǎo)睡眠記錄儀評(píng)價(jià)原始的RLS和PLMS癥狀。第一組中的患者接受5mg化合物A，第二組接受20mg，第三組接受80mg，每日一次，共8周。在治療過程中，每周進(jìn)行評(píng)價(jià)。用統(tǒng)計(jì)分析，將第8周的評(píng)價(jià)值與原始值進(jìn)行對(duì)照。
實(shí)施例3人臨床實(shí)驗(yàn)，用A2A拮抗劑治療RLS為了評(píng)價(jià)代表性的A2A拮抗劑在治療RLS中的功效，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法啟動(dòng)并進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，測(cè)定了患者在國(guó)際RLS等級(jí)表(IRLSRS)中的總分?jǐn)?shù)和總PLMS指數(shù)(多導(dǎo)睡眠記錄儀；PLMS指數(shù)代表在睡眠時(shí)每小時(shí)肢體周期性運(yùn)動(dòng)的次數(shù))，以評(píng)價(jià)化合物A在RLS中的功效[Understanding and Diagnosing Restless Legs Syndrome(2003)，Restless Legs Syndrome Foundation，819 Second Street，SW Rochester，MN 55902]。
根據(jù)對(duì)主持者的下述指令為IRLSRS打分(最高的IRLSRS總分為40)。
指示主持者讓患者根據(jù)下面的問題對(duì)他/她的癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)。患者(而不是主持者)進(jìn)行評(píng)價(jià)，但是主持者可以澄清患者可能有的關(guān)于問題的任何誤解。主持者或者患者在表格上標(biāo)記答案。在問題1、2、4、5、6、9和10中，使用下面的分?jǐn)?shù)(4)非常嚴(yán)重；(3)嚴(yán)重；(2)中等；(1)較輕；和(0)無(wú)。
1.總體上，你如何評(píng)價(jià)你的腿或胳膊的RLS不適？2.總體上，你如何評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)欲望？3.總體上，通過運(yùn)動(dòng)你能多大程度地緩解RLS胳膊或腿的不適？(4)沒有緩解；(3)稍微緩解；(2)中等緩解；(1)完全或者幾乎完全緩解；(0)沒有RLS癥狀，因而該問題不適用；4.總體上，你的RLS癥狀對(duì)睡眠的影響有多嚴(yán)重？5.RLS癥狀使你疲憊或困倦到多嚴(yán)重？6.總體上，你的RLS整體有多嚴(yán)重？7.你經(jīng)常有RLS癥狀嗎？(4)非常嚴(yán)重(指6～7天/周)；(3)嚴(yán)重(指4～5天/周)；(2)中等(指2～3天/周)；(1)較輕(指1天/周或更少)；(0)沒有癥狀；8.當(dāng)你有RLS癥狀時(shí)，它們平均每天有多嚴(yán)重？(4)非常嚴(yán)重(指8小時(shí)/24小時(shí)或更久)；(3)嚴(yán)重(指3～8小時(shí)/24小時(shí))；(2)中等(指1～3小時(shí)/24小時(shí))；(1)較輕(指低于1小時(shí)/24小時(shí))；(0)沒有癥狀；9.總體上，RLS癥狀對(duì)你處理日常事務(wù)(例如處理令人滿意的家族、家庭、社會(huì)、學(xué)校或工作生活)的能力的沖擊有多嚴(yán)重？10.RLS癥狀對(duì)你情緒(例如生氣、沮喪、憂愁、憂慮或急躁)的影響有多嚴(yán)重？從開始篩選到治療結(jié)束，診斷為原發(fā)RLS的患者停止用藥。逐漸減少所有的RLS藥物后，篩選適用的患者。在第2周，患者在觀察日的前夜進(jìn)入實(shí)驗(yàn)場(chǎng)所來(lái)適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室的睡眠環(huán)境。篩選后，在第1天測(cè)量患者的IRLSRS總分?jǐn)?shù)和總PLMS指數(shù)，以建立基準(zhǔn)并評(píng)價(jià)RLS的波動(dòng)范圍。只有中度至重度RLS(IRLSRS總分?jǐn)?shù)為15和更高)的患者參與該研究。在第1周觀察和第1天觀察(基線)之間，在IRLSRS和/或多導(dǎo)睡眠記錄儀中顯示出超過35％波動(dòng)的患者不再進(jìn)一步研究。
在第1天觀察后，開始用化合物A(80mg，每日一次)治療，持續(xù)進(jìn)行6周?；衔顰的最終劑量在第6周的觀察日確定。在第8周，對(duì)患者進(jìn)行RLS評(píng)價(jià)(IRLSRS總分?jǐn)?shù)和總PLMS指數(shù))。根據(jù)下面的方程計(jì)算每一分?jǐn)?shù)的抑制比例。
抑制比例(％)＝{[(第1天的分?jǐn)?shù))-(第8周的分?jǐn)?shù))]/(第1天的分?jǐn)?shù))}×100結(jié)果如下面的表1所示。
表1

N＝4如表1所示，IRLSRS總分?jǐn)?shù)和總PLMS指數(shù)在第8周分別比基線值有所降低。即，80mg化合物A(每日一次，持續(xù)6周)會(huì)減輕和改善中度至重度RLS患者的RLS癥狀。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案在下面的實(shí)施例中予以描述。
實(shí)施例1片劑以常規(guī)方法制備具有下述組分的片劑。
將化合物A(40g)與286.8g乳糖和60g馬鈴薯淀粉混合，然后加入120g 10％的羥丙基纖維素水溶液。用常規(guī)方法對(duì)得到的混合物揉捏、造粒并干燥。把顆粒精制成用于制備片劑的顆粒。將顆粒與1.2g硬脂酸鎂混合后，用帶有8mm直徑的杵棒的制片機(jī)(型號(hào)RT-15，Kikusui)將混合物制成片劑，每一片含有20mg活性成分。
配方如表2所示。
表2化合物A 20mg乳糖143.4mg馬鈴薯淀粉 30mg羥丙基纖維素6mg硬脂酸鎂0.6mg200mg實(shí)施例2膠囊以常規(guī)方法制備具有下述組分的膠囊。
將化合物A(200g)與995g微晶纖維素(Avicel)和5g硬脂酸鎂混合。用膠囊填充機(jī)(型號(hào)LZ-64，Zanashi)將混合物裝入容量為120mg的4號(hào)硬膠囊中制成膠囊，每一粒含有20mg活性成分。
配方如表3所示。
表3化合物A 20mg微晶纖維素99.5mg硬脂酸鎂 0.5mg120mg
實(shí)施例3注射劑以常規(guī)方法制備具有下述組分的注射劑。
將化合物A(1g)溶解到100g純化的豆油中，然后加入12g純化的蛋黃卵磷脂和25g注射用甘油。用蒸餾過的注射用水將得到的混合物補(bǔ)齊到1000ml，徹底混合，用常規(guī)方法乳化。用0.2μm的一次性膜過濾器對(duì)得到的混合物過濾除菌，然后無(wú)菌地每份2ml裝入玻璃瓶中制成注射劑，每瓶含有2mg活性成分。
配方如表4所示。
表4化合物A 2mg純化的豆油 200mg純化的蛋黃卵磷脂24mg注射用甘油 50mg蒸餾過的注射用水1.72ml2.00ml
權(quán)利要求
1.一種治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，它包括給需要的患者施用治療有效量的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其可藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的黃嘌呤衍生物由下式(I)代表 其中R1，R2和R3獨(dú)立地代表氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基；R4代表環(huán)烷基、-(CH2)n-R5(其中R5代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜環(huán)基；且n是0～4的整數(shù))或 {其中Y1和Y2獨(dú)立地代表氫、鹵素或低級(jí)烷基；且Z代表取代的或未取代的芳基，或 (其中R6代表氫、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、硝基或氨基；且m代表1～3的整數(shù))}；且X1和X2獨(dú)立地代表O或S。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的黃嘌呤衍生物由下式(I-A)代表 其中R1a和R2a獨(dú)立地代表甲基或乙基；R3a代表氫或低級(jí)烷基；且Za代表 (其中R7、R8和R9中的至少一個(gè)代表低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，且其它的代表氫；R10代表氫或低級(jí)烷基)或 (其中R6和m分別具有與上面定義相同的含義)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的治療多動(dòng)腿綜合癥的方法，其中所述的黃嘌呤衍生物是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
6.權(quán)利要求1至5中的任意一項(xiàng)所述的腺苷A2A受體拮抗劑在制備用于多動(dòng)腿綜合癥的治療性藥物中的應(yīng)用。
7.用于多動(dòng)腿綜合癥的治療性藥物，它含有權(quán)利要求1至5中的任意一項(xiàng)所述的腺苷A2A受體拮抗劑。
8.一種治療夜間肌陣攣的方法，它包括給需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1至5中的任意一項(xiàng)所述的腺苷A2A受體拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療多動(dòng)腿綜合癥或相關(guān)疾病的方法，它包括給需要的患者施用有效量的至少一種腺苷A
文檔編號(hào)A61K31/522GK1671390SQ03818000
公開日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月30日
發(fā)明者加瀨廣, 妹尾直樹, 森明久, 趙大堯 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社