專利名稱：Dpp iv抑制劑和心血管化合物的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種組合，如組合制劑或藥物組合物，其含有DPP IV抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽和心血管化合物(異于斯他汀(statin))或其藥學(xué)可接受的鹽。
發(fā)明特別涉及一種組合如組合制劑或藥物組合物，其含有DPP IV抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽以及至少一種心血管化合物，即選自如下的治療劑(i)AT1-受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(ii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iii)腎素抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iv)β-腎上腺素能受體阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(v)α-腎上腺素能受體阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vi)鈣通道阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vii)醛固酮合酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(viii)醛固酮受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(ix)中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(x)雙重的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(xi)內(nèi)皮素受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，以及(xii)利尿劑或其藥學(xué)可接受的鹽。
術(shù)語“至少一種治療劑”應(yīng)當(dāng)指除式(I)化合物之外的、依據(jù)本發(fā)明所詳細(xì)說明的、可被組合應(yīng)用的一種或多種、例如兩種以及三種活性成分。
此處所使用的術(shù)語“DPP-IV”意指二肽基肽酶IV，也稱為CD26。DPP-IV是一種屬于斷裂脯氨酸/丙氨酸之后的氨基-二肽酶類的絲氨酸蛋白酶，其特異性地從2位具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白上去除兩個(gè)N-末端氨基酸。由于DPP-IV的底物包括促胰島激素、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)以及腸抑胃肽(GIP)，故其可用于控制糖代謝。GLP-1和GIP只有在其處于完整形態(tài)時(shí)才具有活性，去除其兩個(gè)N-末端氨基酸可使其失活。
體內(nèi)施用DPP-IV的人工合成抑制劑可防止GLP-1和GIP的N-末端降解，導(dǎo)致這些激素的血漿濃度較高，促進(jìn)胰島素分泌，因而提高糖耐量。
術(shù)語“DPP-IV抑制劑”意指一種分子，該分子顯示對DPP-IV及功能相關(guān)性酶的酶活性(如1-100％抑制)的抑制，并特別地保護(hù)底物分子的作用，所述底物分子包括但不限于GLP-1、GIP、肽組氨酸甲硫氨酸、P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y以及其它通常在第二氨基末端位含有丙氨酸或脯氨酸殘基的分子。使用DPP-IV抑制劑治療可延長肽物質(zhì)的作用持續(xù)時(shí)間，同時(shí)提高其完整、未降解形式的水平，從而產(chǎn)生與所公開的發(fā)明有關(guān)的生物活性譜。
為此目的，對化合物抑制純化CD26/DPP-IV酶活性的能力進(jìn)行了檢測。簡言之，在體外通過其裂解合成底物Gly-Pro-對硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力來測定CD26/DPP-IV的活性。DPP-IV裂解Gly-Pro-pNA而釋放產(chǎn)物p-硝基苯胺(pNA)，其產(chǎn)生速度直接與酶活性成比例。特定的酶抑制劑可抑制酶活性，降低pNA的生成。抑制劑和酶之間的相互作用越強(qiáng)，則導(dǎo)致pNA的生成速度越慢。因此，pNA積累速度的抑制程度是酶抑制強(qiáng)度的直接量度。pNA的積累通過分光光度法測定。將固定量的酶和幾種不同濃度的抑制劑和底物一起溫育，測定每一化合物的抑制常數(shù)Ki。
在本文中，“DPP-IV抑制劑”也意欲包括活性代謝物及其前體藥物，比如DPP-IV抑制劑的活性代謝物和前體藥物?；钚浴按x物”為當(dāng)DPP-IV抑制劑被代謝時(shí)所產(chǎn)生的DPP-IV抑制劑的活性衍生物?！扒绑w藥物”為被代謝成為DPP-IV抑制劑或被代謝成為與DPP-IV抑制劑一樣的代謝物的化合物。
DPP-IV抑制劑是本領(lǐng)域已知的。例如，DPP-IV抑制劑分別概括和具體地公開于WO 98/19998、DE 19676486A1、WO 00/34241、WO 95/15309、WO 01/72290、WO 01/52825、WO 9310127、WO 9925719、WO 9938501、WO 9946272、WO 9967278和WO 9967279中。在每種情況下均特別地公開于化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例的終產(chǎn)物中，將主題終產(chǎn)物、藥物制劑和權(quán)利要求在此引入本申請作為參考。
已公開的專利申請WO 9819998公開了N-(N’-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷，特別是1-[2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基]-乙基氨基]乙?；?2-氰基-(S)吡咯烷(NVP-DPP728)。
DE 19616486A1公開了val-pyr、val-噻唑烷、異亮氨?；?噻唑烷、異亮氨?；?吡咯烷以及異亮氨酰基-噻唑烷和異亮氨?；?吡咯烷的富馬酸鹽。
已公布的專利申請WO 0034241和已公布的專利US 6110949分別公開了N-取代的金剛烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和W(取代的甘氨?；?-4-氰基吡咯烷。所討論的DPP-IV抑制劑尤其是那些在權(quán)利要求1至4中所引用的抑制劑。
已公布的專利申請WO 9515309公開了作為DPP-IV抑制劑的氨基酸2-吡咯烷酰胺。已公布的專利申請WO 9529691公開了α-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，特別是那些帶有脯氨酸或相關(guān)結(jié)構(gòu)的衍生物。所討論的DPP-IV抑制劑尤其是那些在表1至8中所引用的抑制劑。
在WO 01/72290中，所討論的DPP-IV抑制劑尤其是那些在實(shí)施例1和權(quán)利要求1、4和6中所引用的抑制劑。
WO 01/52825特別公開了(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2基]氨基}乙基-氨基乙?；鶀-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷。
已公布的專利申請WO 9310127公開了可用作DPP-IV抑制劑的脯氨酸硼酸酯。所討論的DPP-IV抑制劑尤其是那些在實(shí)施例1至19中所引用的抑制劑。
已公布的專利申請WO 9925719公開了sulphostin，其為一種通過培養(yǎng)鏈霉菌微生物所制得的DPP-IV抑制劑。
已公布的專利申請WO 9938501公開了N-取代的4-8元雜環(huán)。所討論的DPP-IV抑制劑尤其是那些在權(quán)利要求15至20中所引用的抑制劑。
已公布的專利申請WO 9946272公開了作為DPP-IV抑制劑的磷化合物。所討論的DPP-IV抑制劑尤其是那些在權(quán)利要求1至23中所引用的抑制劑。
已公布的專利申請WO 9967278和WO 9967279公開了DPP-IV的前體藥物和A-B-C型的抑制劑，其中C為DPP-IV的一種穩(wěn)定或不穩(wěn)定抑制劑。
在此引入作為參考的上述專利文獻(xiàn)中所公開的任何物質(zhì)都被認(rèn)為潛在地可用作用于實(shí)施本發(fā)明的DPP-IV抑制劑。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑為N-取代的金剛烷基-氨基-乙?；?2-氰基吡咯烷、N-(取代的甘氨?；?-4-氰基吡咯烷、N-(N’-取代的甘氨?；?-2-氰基吡咯烷、N-氨基?；邕蛲?、N-氨基酰基吡咯烷、L-別-異亮氨?；邕蛲?、L-蘇型-異亮氨?；量┩楹蚅-別-異亮氨酰基吡咯烷、1-[2-(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙?；?2-氰基-(S)-吡咯烷及其藥用鹽。
特別優(yōu)選的為下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙?；?2(S)-氰基吡咯烷二鹽酸鹽 尤其是其二鹽酸鹽，以及下式的1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷 L-蘇型-異亮氨?；邕蛲?依據(jù)Probiodrug的化合物編碼為P32/98)及其藥用鹽。
特別優(yōu)選的為口服活性的DPP-IV抑制劑。
ATi-受體拮抗劑(也稱為血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素II受體阻斷劑)應(yīng)理解為那些結(jié)合至血管緊張素II受體AT1-受體亞型但不會(huì)導(dǎo)致受體激活的活性成分。由于抑制AT1-受體，這些拮抗劑可以例如用作抗高血壓藥或用于治療充血性心衰。
AT1-受體拮抗劑類包含具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物，基本上優(yōu)選的為非肽化合物。例如，可提及的化合物選自纈沙坦(參見EP443983)、洛沙坦(參見EP253310)、坎地沙坦(參見459136)、依普沙坦(參見EP403159)、依貝沙坦(參見EP454511)、奧美沙坦(參見EP503785)、他索沙坦(參見EP539086)、替米沙坦(參見EP522314)、沙普立沙坦(saprisartan)、命名為E-1477的下式化合物 命名為SC-52458的下式化合物 以及命名為化合物ZD-8731的下式化合物
或者在每種情況下為其藥學(xué)可接受的鹽。
優(yōu)選的AT1-受體拮抗劑為那些已上市的藥劑，最優(yōu)選的為纈沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽。
使用所謂的ACE-抑制劑(也稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)阻斷血管緊張素I至血管緊張素II的酶降解是血壓調(diào)節(jié)的成功變通方式，同時(shí)也是一種治療充血性心衰的方法。
ACE抑制劑類包含具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可提及的化合物選自阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪噠普利、賴諾普利、莫西普利、莫替普利、噴托普利、培哚普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、雷米普利拉、螺拉普利、替莫普利、群多普利和佐諾普利，或者在每種情況下為其藥學(xué)可接受的鹽。
優(yōu)選的ACE抑制劑為那些已上市的藥劑，最優(yōu)選的為貝那普利、雷米普利、賴諾普利和依那普利。
從腎臟釋放的腎素可分解循環(huán)系統(tǒng)中的血管緊張素原形成十肽血管緊張素I，血管緊張素I再被肺、腎臟和其它器官中的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶裂解形成八肽血管緊張素II。八肽的血管緊張素II既可直接通過動(dòng)脈血管收縮又可間接從腎上腺釋放潴鈉離子激素醛固酮、伴以細(xì)胞外液容量增加，從而升高血壓。腎素酶活性的抑制劑使血管緊張素I的形成減少。結(jié)果，可產(chǎn)生更少量的血管緊張素II。這些活性肽激素的濃度降低是例如腎素抑制劑的抗高血壓效果的直接原因。因此，腎素抑制劑或其鹽可用作例如抗高血壓藥物或用于治療充血性心衰。
腎素抑制劑類包含具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可提及的化合物選自ditekiren(化學(xué)名[1S-[1R*，2R*，4R*(1R*，2R*)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨?；?L-苯丙氨酰基-N-[2-羥基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-組氨酰胺)；特拉吉侖(terlakiren)(化學(xué)名[R-(R*，S*)]-N-(4-嗎啉基羰基)-L-苯丙氨酰基-N-[1-(環(huán)己基甲基)-2-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)；zankiren(化學(xué)名[1S-[1R*[R*(R*)]，2S*，3R*]]-N-[1-(環(huán)己基甲基)-2，3-二羥基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-噻唑丙酰胺)，特別是其鹽酸鹽；分別如下式的RO 66-1132和RO-66-1168， 或 特別優(yōu)選的為特別公開于EP 678503A的下式化合物 其化學(xué)定義為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺(通用名阿利吉侖(aliskiren))，或者為其藥學(xué)可接受的鹽，特別是其半富馬酸鹽。
在所述的組合中，β腎上腺素能受體阻斷劑優(yōu)選為選自以下的代表藥物選擇性β1-阻斷劑如阿替洛爾、比索洛爾(特別為其富馬酸鹽)、美托洛爾(特別為其半(R，R)富馬酸鹽或富馬酸鹽)、艾司洛爾(特別為其鹽酸鹽)、塞利洛爾(特別為其鹽酸鹽)、倍他洛爾(特別為其鹽酸鹽)或他林洛爾(taliprolol)，或非選擇性β-阻斷劑如氧烯洛爾(特別為其鹽酸鹽)、吲哚洛爾、普萘洛爾(特別為其鹽酸鹽)、噻嗎洛爾(特別為其馬來酸鹽)、布拉洛爾(特別為其鹽酸鹽)、噴布洛爾(特別為其硫酸鹽)、甲吲洛爾(特別為其硫酸鹽)、卡替洛爾(特別為其鹽酸鹽)或納多洛爾，以及具有α-阻斷活性的β-阻斷劑如卡維地洛或拉貝洛爾；或者在每種情況下為其藥學(xué)可接受的鹽。
在所述的組合中，α1腎上腺素能受體阻斷劑優(yōu)選為選自以下的代表藥物多沙唑嗪、哌唑嗪或特拉唑嗪；或者在每種情況下為其藥學(xué)可接受的鹽。所有這些α1腎上腺素能受體阻斷劑均用作抗高血壓藥物。
鈣離子通道阻斷劑類(CCB)基本包括二氫吡啶類(DHP)和非DHP類如地爾硫卓類和維拉帕米類CCB。可用于所述組合的CCB優(yōu)選為選自以下的DHP代表藥物氨氯地平、非洛地平、柳的平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄健⒛崮仄?、尼索地平、尼群地平和尼伐地平；且?yōu)選選自以下的非DHP類代表藥物氟桂利嗪、普尼拉明、地爾硫卓、芬地林、加洛帕米、咪拉地爾、哎利派米、噻烷丙胺和維拉帕米；以及在每種情況下為其藥學(xué)可接受的鹽。所有這些CCB在治療上均用作例如抗高血壓藥、抗心絞痛藥和抗心律不齊藥。
優(yōu)選的CCB包括氨氯地平、地爾硫卓、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平以及維拉帕米，或者例如根據(jù)特定的CCB為其藥學(xué)可接受的鹽。特別優(yōu)選的DHP為氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽，特別為其苯磺酸鹽。特別優(yōu)選的非DHP的代表為維拉帕米或其藥學(xué)可接受的鹽，特別為其鹽酸鹽。
醛固酮合酶是將皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為醛固酮的酶，其通過將皮質(zhì)酮羥基化形成18-OH-皮質(zhì)酮以及18-OH-皮質(zhì)酮羥基化進(jìn)而形成醛固酮。已知醛固酮合酶抑制劑類用于治療高血壓和原發(fā)醛固酮增多癥，包括有甾體類和非甾體類醛固酮合酶抑制劑，后者最優(yōu)選。
優(yōu)選市售可得的醛固酮合酶抑制劑或那些已經(jīng)被衛(wèi)生當(dāng)局批準(zhǔn)的醛固酮合酶抑制劑。
醛固酮合酶抑制劑類包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可提及的化合物選自非甾體類芳香酶抑制劑阿那曲唑、法曲唑(包括其(+)-對映體)，或在每種適用的情況下為其藥學(xué)可接受的鹽。
最優(yōu)選的非甾體類醛固酮合酶抑制劑為下式的法曲唑鹽酸鹽的(+)-對映體(US專利4617307和4889861) 或其藥學(xué)可接受的其它備選鹽形式。
優(yōu)選的甾體類醛固酮受體拮抗劑為下式的依普利酮(eplerenone)(參見EP122232A) 或螺內(nèi)酯。
鈉尿肽構(gòu)成了一族包括心鈉素(ANP)、腦鈉素(BNP)和C-型鈉尿肽(CNP)的肽。鈉尿肽可產(chǎn)生血管舒張、尿鈉排泄、利尿、降低醛固酮釋放、減慢細(xì)胞生長以及抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用，這些均顯示其涉及血壓和水鈉平衡的調(diào)節(jié)。中性肽鏈內(nèi)切酶24.11(NEP)抑制劑阻止鈉尿肽的降解，并引發(fā)潛在有利于控制數(shù)種心血管病癥的藥理學(xué)作用?？捎糜谒鼋M合的NEP抑制劑為選自以坎沙曲、依卡曲爾(sinorphan)、SCH 34826和SCH 42495為代表的活性劑。
對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和中性肽鏈內(nèi)切酶均具有抑制作用的化合物，即所謂的ACE/NEP抑制劑，可用于治療心血管疾病。優(yōu)選的雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑為例如奧馬曲拉(omapatrilat)(參見EP 629627)、法西多曲(fasidotril)或法西多曲拉(fasidotrilat)(參見EP 419327)，或Z 13752A(參見WO 97/24342)，或者在適合時(shí)為其藥學(xué)可接受的鹽。
內(nèi)皮素(ET)為由血管內(nèi)皮合成和釋放的高度有效的血管收縮肽。內(nèi)皮素(ET)存在三種同工型(ET-1、ET-2和ET-3)。(ET應(yīng)指任何或所有的ET同工型)。已報(bào)導(dǎo)在患有例如原發(fā)性高血壓的患者的血漿中，ET水平升高。內(nèi)皮素受體拮抗劑可用于抑制ET所引起的血管收縮作用。
優(yōu)選的內(nèi)皮素拮抗劑為例如波生坦(參見EP 526708A)、恩拉生坦(enrasentan)(參見WO 94/25013)、阿曲生坦(atrasentan)(參見WO96/06095)、特別是鹽酸阿曲生坦、達(dá)蘆生坦(darusentan)(參見EP785926A)、BMS 193884(參見EP 702012A)、塞塔生坦(sitaxsentan)(參見US 5594021)、特別是塞塔生坦鈉、YM 598(參見EP 882719A)、S 0139(參見WO 97/27314)、J 104132(參見EP 714897 A或WO 97/37665)，還有替唑生坦(tezosentan)(參見WO 96/19459)，或者在每種情況下為其藥學(xué)可接受的鹽。
利尿劑為例如選自氯噻嗪、氫氯噻嗪、甲氯噻嗪和氯噻酮的噻嗪類衍生物。最優(yōu)選的為氫氯噻嗪。
優(yōu)選的為組合如組合制劑或藥物組合物，其含有式(I)的DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽以及作為第二活性藥劑的選自如下的活性劑纈沙坦、貝那普利、雷米普利、賴諾普利、依那普利、氨氯地平、特別是其苯磺酸鹽、阿利吉侖、特別是其半富馬酸鹽、阿替洛爾、美托洛爾、特別是其半(R，R)富馬酸鹽或富馬酸鹽、氧烯洛爾、多沙唑嗪、法曲唑的(+)-對映體、依普利酮、奧馬曲拉、Z 13752A、塞塔生坦、特別是塞塔生坦鈉、達(dá)蘆生坦和氫氯噻嗪。
此外優(yōu)選的為組合如組合制劑或藥物組合物，其含有式(I)的DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽以及一種選自如下的活性劑纈沙坦、貝那普利、雷米普利、賴諾普利、依那普利、氨氯地平、特別是其苯磺酸鹽、阿利吉侖、特別是其半富馬酸鹽、阿替洛爾、美托洛爾、特別是其半(R，R)富馬酸鹽或富馬酸鹽、氧烯洛爾、多沙唑嗪、法曲唑的(+)-對映體、依普利酮、奧馬曲拉、Z 13752A、塞塔生坦、特別是塞塔生坦鈉以及達(dá)蘆生坦，此外還包含作為第三種活性劑的氫氯噻嗪。
通過種屬或商品名所確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可取自標(biāo)準(zhǔn)綱要“默克索引”的現(xiàn)行版或取自數(shù)據(jù)庫，例如Patents International(例如IMS WorldPublication)。其相應(yīng)內(nèi)容在此引入作為參考。所屬領(lǐng)域的任何技術(shù)人員完全能夠鑒定這些活性藥劑，并且根據(jù)這些參考文獻(xiàn)，同樣能夠制備并在體內(nèi)和體外標(biāo)準(zhǔn)檢測模型中檢測其藥學(xué)適應(yīng)癥和屬性。
相應(yīng)的活性成分或其藥學(xué)可接受的鹽也可以以溶劑合物的形式使用，如水合物或含有用于結(jié)晶的其它溶劑。
所組合的化合物可以以藥學(xué)可接受的鹽存在。如果這些化合物具有例如至少一個(gè)堿性中心，其可形成酸加成鹽。如果需要的話，也可形成具有另外存在的堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的化合物也可與堿形成鹽。
更令人驚奇的是，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)組合施用DPP-IV抑制劑或其鹽和選自(i)至(xii)的治療劑不但可產(chǎn)生有益的、特別是協(xié)同的治療效果，而且還可產(chǎn)生由組合施用所帶來的與僅使用此處所示組合中所使用的藥學(xué)活性化合物的單藥療法相比的其它益處以及其它令人驚奇的有益作用。
通過確定的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵约疤貏e是本文中所述的那些實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢燥@示式(I)的DPP-IV抑制劑與選自(i)至(xii)的治療劑的組合產(chǎn)生更有效的預(yù)防或優(yōu)選治療下文所詳細(xì)說明的疾病的作用。特別是，通過確定的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵约疤貏e是本文所述的那些實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢燥@示本發(fā)明的組合產(chǎn)生更有效的預(yù)防或優(yōu)選治療下文所詳細(xì)說明的疾病的作用。
對于本文所述的許多組合而言，如果同時(shí)給藥，則不但產(chǎn)生進(jìn)一步增強(qiáng)的有益的、特別是協(xié)同的治療效果，而且還可從同時(shí)治療中產(chǎn)生額外的益處如令人驚奇的功效延長、更多樣的治療處理，以及令人驚奇的有益效果，例如對于糖尿病相關(guān)疾病和病癥而言體重增加較少。此外，對人類患者而言，特別是對于老年人，記住同時(shí)、例如餐前服用兩片藥物要比交錯(cuò)服藥即依據(jù)更復(fù)雜的治療方案更方便、更容易。更優(yōu)選地，兩種活性成分以固定的組合施用，即在本文所述的所有情況下均以單個(gè)片劑施用。服用單個(gè)片劑也要較同時(shí)服用兩片藥物更加便于操作。此外，包裝也可花費(fèi)較少工作。
相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠選擇一種相關(guān)且標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C實(shí)上下文中所述的治療適應(yīng)癥和有益效果。
施用式(I)的DPP-IV抑制劑或依據(jù)本發(fā)明所使用的活性劑組合所達(dá)到的藥學(xué)活性可例如通過使用相關(guān)領(lǐng)域已知的相應(yīng)藥理學(xué)模型來證明。
為評(píng)價(jià)依照本發(fā)明組合的抗高血壓活性，可使用例如Lovenberg W“高血壓研究的動(dòng)物模型”，Prog.Clin.Biol.Res.1987，229，225-240所描述的方法。為評(píng)價(jià)依照本發(fā)明的組合可用于治療充血性心衰，可使用例如Smith HJ，Nuttall A“心衰的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀保珻ardiovasc Res 1985，19，181-186所描述的方法。并且，Doggrell SA和Brown L(Cardiovasc Res 1998，3989-105)所描述的高血壓和心衰的大鼠模型也可用于本發(fā)明組合的藥理學(xué)評(píng)價(jià)。同時(shí)也描述了分子方法如轉(zhuǎn)基因方法，例如Luft等人“高血壓所引起的末端器官損傷”，“老問題的新轉(zhuǎn)基因解決方法”，Hypertension 1999，33，212-218。
依照本發(fā)明的組合的胰島素分泌增強(qiáng)屬性可通過例如在T.Ikenoue等人，Biol.Pharm.Bull 29(4)，354-359(1997)刊物中所公開的下述方法進(jìn)行測定。
單獨(dú)給予或組合給予的活性劑的心血管作用和葡萄糖利用效果的同時(shí)評(píng)價(jià)可采用模型如Nawano等人，Metabolism 481248-1255，1999刊物中所描述的zucker肥胖大鼠模型進(jìn)行。并且，在Sato等人，Metabolism 45457-462，1996刊物中也描述了使用糖尿病性自發(fā)性高血壓大鼠的研究。此外，大鼠模型如Cohen-Rosenthal糖尿病性高血壓大鼠(Rosenthal等人，Hypertension 1997；291260-1264)也可用于同時(shí)評(píng)價(jià)該組合對血壓和葡萄糖代謝的效果。
這八篇文獻(xiàn)的相應(yīng)主題引入本說明書作為參考。
因此，依照本發(fā)明的組合可用于如預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療可被DPP-IV抑制劑所抑制、可被胰島素分泌增強(qiáng)所抑制以及可被胰島素致敏所抑制的疾病和病癥。特別是，依照本發(fā)明的組合可用于例如預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療選自以下的疾病和病癥高血壓(包括但不限于單純收縮期高血壓和家族性脂質(zhì)異常性高血壓)、充血性心衰、左室肥大、外周動(dòng)脈疾病、糖尿病、特別是II型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經(jīng)病、X綜合征、經(jīng)前期綜合征、冠心病、心絞痛、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、中風(fēng)、血管再狹窄、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、抗胰島素性、糖代謝不良、糖耐量減低病癥、空腹血糖異常病癥、肥胖癥、勃起功能障礙、皮膚和結(jié)締組織疾患、足潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙和血管順應(yīng)性減低。優(yōu)選地，所述的組合可用于治療高血壓，特別是單純收縮期高血壓(ISH)、充血性心衰、內(nèi)皮功能障礙、血管順應(yīng)性減低、糖耐量減低和II型糖尿病。
本申請中所定義的“可被DPP-IV抑制劑所抑制的疾病或病癥”包括但不限于抗胰島素性、糖代謝不良、糖耐量減低病癥、空腹血糖異常病癥、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化、糖尿病性神經(jīng)病、勃起功能障礙、經(jīng)前期綜合征、冠心病、高血壓、心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)、血管再狹窄、皮膚和結(jié)締組織疾患、足潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙和血管順應(yīng)性減低。
與“可被心血管化合物[選自(i)-(xii)組]所抑制的疾病或病癥”、“可被胰島素分泌增強(qiáng)所抑制的疾病或病癥”有關(guān)的高血壓包括但不限于如Journel of Hypertension 1999，17151-183、具體第162頁中所定義的輕度、中度以及重度高血壓。特別優(yōu)選的是ISH。ISH為50歲以上人群中最常見的高血壓分型。其定義為收縮期血壓升高(高于140mmHg)、同時(shí)舒張期血壓正常(低于90mmHg)。收縮期血壓升高為心血管疾病的一項(xiàng)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，并可導(dǎo)致如心肌肥大和心衰。此外，ISH還以定義為收縮期血壓和舒張期血壓之差的脈壓的升高為特征。脈壓升高被認(rèn)為是最不可能良好控制的高血壓分型。降低收縮期血壓升高以及相應(yīng)的脈壓與心血管死亡危險(xiǎn)性的顯著減低相關(guān)?，F(xiàn)已令人驚奇的發(fā)現(xiàn)在患有II型糖尿病和未患有II型糖尿病的高血壓患者中，如本發(fā)明所述的DPP-IV和心血管化合物的組合可導(dǎo)致ISH和脈率的降低。
術(shù)語“預(yù)防”指向健康患者預(yù)防性施用此組合以預(yù)防本文所提及的病癥的發(fā)作。此外，術(shù)語“預(yù)防”也指向處于待治療病癥的前置階段(pre-stage)的患者預(yù)防性施用此組合。
本文中所使用的術(shù)語“延緩進(jìn)展”指的是向處于待治療病癥的前置階段、同時(shí)已確診相應(yīng)病癥的前期形式的患者施用此組合如組合制劑或藥物組合物。所包括的病癥為如JNC 7報(bào)導(dǎo)(JAMA2003，2892560-2572)中所定義的帶有“強(qiáng)制性適應(yīng)癥”的“高血壓前期”。高血壓前期定義為收縮期血壓為120-139mmHg或舒張期血壓為80-89mmHg。
術(shù)語“治療”理解為以對抗疾病、病癥或疾患為目的的患者處理和護(hù)理。
優(yōu)選地，聯(lián)合治療有效量的依照本發(fā)明組合的活性劑可同時(shí)或以任何順序相繼施用，例如分別或以固定的組合施用。
在某些情況下，可以組合具有不同作用機(jī)制的藥物。不過，只考慮具有不同作用方式但作用于相似領(lǐng)域的任意藥物組合未必可成為具有有益作用的組合。
更加令人驚奇的是，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)組合施用依照本發(fā)明的DPP-IV抑制劑或每種情況下的其藥學(xué)可接受的形式，不但可以產(chǎn)生有益的、特別是增效的或協(xié)同的治療效果，除此之外，還可以獲得額外的來自組合治療的益處，如令人驚奇的功效延長、更多樣的治療處理以及令人驚奇的對與糖尿病相關(guān)的疾病和病癥的有益效果例如減少體重增加。本發(fā)明另外的且優(yōu)選的方面為預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療單純收縮期高血壓病癥和意味著血管彈性降低的血管順應(yīng)性減低病癥。
術(shù)語“增效”應(yīng)指相應(yīng)的藥理學(xué)活性或治療效果的分別增加。通過共同施用依照本發(fā)明的另一種成分而增效依據(jù)本發(fā)明組合的一種成分是意指獲得了高于單獨(dú)一種成分所取得的效果。
術(shù)語“協(xié)同”應(yīng)指當(dāng)一起服用藥物時(shí)所產(chǎn)生的總聯(lián)合效果高于每種藥物單獨(dú)施用時(shí)所獲得效果之和。
與II型糖尿病相關(guān)的疾病、疾患或病癥包括但不限于糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病以及糖尿病性神經(jīng)病。
此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，長期共同施用胰島素敏化劑或胰島素分泌增強(qiáng)劑可為血管形態(tài)和功能帶來有益作用，結(jié)果可降低血管僵硬度并相應(yīng)地維持并改善血管順應(yīng)性。
因此，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，將DPP-IV抑制劑添加至心血管化合物將增強(qiáng)其對收縮期血壓的作用，并進(jìn)一步改善血管僵硬/順應(yīng)性。反過來，已證實(shí)的心血管化合物對收縮期和舒張期血壓的抗高血壓效果也可通過添加DPP-IV抑制劑而增效。這些組合的益處還可延及對內(nèi)皮功能的額外或增效作用，并改善各種器官/組織、包括腎臟、心臟、眼睛和腦中的血管功能和結(jié)構(gòu)。通過降低血糖水平，也可證實(shí)抗血栓形成和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。葡萄糖降低可預(yù)防或最小化心臟-腎臟系統(tǒng)中任意結(jié)構(gòu)或功能蛋白的糖基化作用。DPP-IV抑制劑可通過獨(dú)特的機(jī)制獨(dú)自改善心血管的功能和結(jié)構(gòu)，因此心血管化合物在與DPP-IV抑制劑一起施用時(shí)，其血糖降低的效果可通過對血管功能/結(jié)構(gòu)所產(chǎn)生的額外或協(xié)同作用從而證實(shí)高度有益。
此外，抗胰島素性可對糖尿病、高血壓以及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展起部分作用(Fukuda等人，2001)。已知血管緊張素II可削弱胰島素的信號(hào)傳遞(Fukuda等人，2001)，并且使用ACE抑制劑中斷腎素血管緊張素系統(tǒng)也能部分恢復(fù)胰島素敏感性(Sato等人，1996；Nawano等人，1999)。胰島素可產(chǎn)生血管擴(kuò)張并降低血壓(Baron和Steinberg，1996)。一種抗胰島素性的動(dòng)物模型Zucker肥胖大鼠已顯示患有顯著的高血壓(Alonso-Galicia等人，1996)。在此模型中，ACE抑制劑可降低血壓并改善胰島素敏感性(Nawano等人，1999)。組合施用如本發(fā)明中所述的心血管化合物和DPP-IV抑制劑較單獨(dú)施用任一種活性劑后，可在高血壓患者中引發(fā)進(jìn)一步抗高血壓效果并將血管動(dòng)力學(xué)改善至更高程度。有趣的是，共同施用心血管化合物和DPP-IV抑制劑可在升高胰島素水平及改善葡萄糖利用的同時(shí)，通過防止腎素血管緊張素系統(tǒng)所引發(fā)的胰島素信號(hào)傳遞路徑的受損而部分地恢復(fù)胰島素敏感性。從而，組合施用可同時(shí)改善代謝異常和心血管異常這兩種常常共存于患者中的病癥。
其它益處有依據(jù)本發(fā)明所組合的單個(gè)藥物的劑量較低，因此可用于降低劑量，例如，所需的劑量不僅常常更少，而且給藥次數(shù)也更少，或者可用于減少副作用的發(fā)生。這符合所治療患者的需求和需要。
例如，已顯示，依照本發(fā)明的組合特別對治療中度高血壓或ISH具有益處，這有益于所有糖尿病患者，無論其高血壓狀況如何，例如通過兩種不同的作用方式來降低負(fù)性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。
依照本發(fā)明的DPP-IV已證明可用于治療II型糖尿病，并可同樣用于在例如改善微量蛋白尿中降低血壓。在亞治療劑量時(shí)，相對于高血壓的治療，依照本發(fā)明的組合可只用于治療糖尿病，特別是II型糖尿病。鑒于依照本發(fā)明所使用的DPP-IV抑制劑的劑量減低，故而該組合有著相當(dāng)?shù)陌踩?，從而使其適合一線治療。
應(yīng)用本發(fā)明組合物的其它益處有依據(jù)本發(fā)明所組合的單個(gè)藥物的劑量較低，因此可用于降低劑量，例如，所需的劑量不僅常常更少，而且給藥次數(shù)也更少，或者可用于減少副作用的發(fā)生。這符合所治療患者的需求和需要。
優(yōu)選地，聯(lián)合治療有效量的依照本發(fā)明組合的活性劑可以同時(shí)或以任何順序相繼施用，分別或以固定的組合施用。
施用依照本發(fā)明所使用的活性劑的組合的藥學(xué)活性可通過例如采用相關(guān)領(lǐng)域已知的相應(yīng)藥理學(xué)模型來證明。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇一種相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C實(shí)上下文中所說明的治療適應(yīng)癥和有益效果。
為評(píng)價(jià)依照本發(fā)明組合的抗高血壓活性，可使用例如Lovenberg W“高血壓研究的動(dòng)物模型”，Prog.Clin.Biol.Res 1987，229，225-240所描述的方法。為評(píng)價(jià)依照本發(fā)明的組合可用于治療充血性心衰，可使用如Smith HJ，Nuttall A“心衰的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀盋ardiovasc Res 1985，19，181-186所描述的方法。例如Luft等人“高血壓所引起的末端器官損傷”，“老問題的新轉(zhuǎn)基因解決方法”，Hypertension 1999，33，212-218還描述了分子解決方法如轉(zhuǎn)基因方法。
依照本發(fā)明的組合的胰島素分泌增強(qiáng)屬性可通過例如T.Ikenoue等人Biol.Pharm.Bull 29(4)，354-359(1997)刊物所公開的以下方法進(jìn)行測定。
這些文獻(xiàn)的相應(yīng)主題在此引入本說明書作為參考。
上下文中所述的依照本發(fā)明的藥物組合物可以同時(shí)或以任何順序相繼使用，用于分別使用或以固定的組合物使用。
因此，發(fā)明進(jìn)一步涉及預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療選自以下的疾病或病癥的方法(a)II型糖尿病及相關(guān)疾病、疾患或病癥(包括但不僅限于糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病以及糖尿病性神經(jīng)病)，(b)抗胰島素性和X綜合征、肥胖癥，(c)高血壓，包括老年人中的高血壓、家族性脂質(zhì)異常性高血壓以及單純收縮期高血壓(ISH)；高血壓之后的膠原形成增加、纖維變性和重塑(該組合的抗增殖效果)；勃起功能障礙、血管順應(yīng)性減低、中風(fēng)；所有這些與高血壓相關(guān)或不相關(guān)的疾病或病癥，(d)充血性心衰、左室肥大、心肌梗死(MI)后存活、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、血栓形成，(e)腎衰竭、尤其是慢性腎衰竭、腎小球硬化、腎病，(f)甲狀腺功能減退癥，(g)伴發(fā)或不伴發(fā)高血壓的內(nèi)皮功能障礙，(h)高脂血癥、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥以及高膽固醇血癥；(i)黃斑變性、白內(nèi)障、青光眼，
(j)皮膚和結(jié)締組織疾患，以及(k)經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄以及冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后的再狹窄；外周血管病。
該方法包括向有需要的溫血?jiǎng)游?、包括人施用?lián)合有效量的DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽與至少一種選自如下的治療劑的組合(i)AT1-受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(ii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iii)腎素抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iv)β-腎上腺素能受體阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(v)α-腎上腺素能受體阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vi)鈣通道阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vii)醛固酮合酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(viii)醛固酮受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(ix)中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(x)雙重的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(xi)內(nèi)皮素受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，以及(xii)利尿劑或其藥學(xué)可接受的鹽。
此外，本發(fā)明涉及DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽與至少一種選自如下的治療劑的組合的用途，(i)AT1-受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(ii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iii)腎素抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iv)β-腎上腺素能受體阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(v)α-腎上腺素能受體阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vi)鈣通道阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vii)醛固酮合酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(viii)醛固酮受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，
(ix)中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(x)雙重的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(xi)內(nèi)皮素受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，以及(xii)利尿劑或其藥學(xué)可接受的鹽。
用于制備用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療選自如下的疾病或病癥的藥物(a)II型糖尿病及相關(guān)疾病、疾患或病癥(包括但不僅限于糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病以及糖尿病性神經(jīng)病)，(b)抗胰島素性和X綜合征、肥胖癥，(c)高血壓，包括老年人中的高血壓、家族性脂質(zhì)異常性高血壓以及單純收縮期高血壓(ISH)；高血壓之后的膠原形成增加、纖維變性和重塑(該組合的抗增殖效果)；勃起功能障礙、血管順應(yīng)性減低、中風(fēng)；所有這些與高血壓相關(guān)或不相關(guān)的疾病或病癥，(d)充血性心衰、左室肥大、心肌梗死(MI)后存活、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、血栓形成，(e)腎衰竭、尤其是慢性腎衰竭、腎小球硬化、腎病，(f)甲狀腺功能減退癥，(g)伴發(fā)或不伴發(fā)高血壓的內(nèi)皮功能障礙，(h)高脂血癥、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥以及高膽固醇血癥；(i)黃斑變性、白內(nèi)障、青光眼，(j)皮膚和結(jié)締組織疾患，以及(k)經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄以及冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后的再狹窄；外周血管病。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療選自如下的疾病或病癥的藥物組合物(a)II型糖尿病及相關(guān)疾病、疾患或病癥(包括但不僅限于糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病以及糖尿病性神經(jīng)病)，(b)抗胰島素性和X綜合征、肥胖癥，
(c)高血壓，包括老年人中的高血壓、家族性脂質(zhì)異常性高血壓以及單純收縮期高血壓(ISH)；高血壓之后的膠原形成增加、纖維變性和重塑(該組合的抗增殖效果)；勃起功能障礙、血管順應(yīng)性減低、中風(fēng)；所有這些與高血壓相關(guān)或不相關(guān)的疾病或病癥，(d)充血性心衰、左室肥大、心肌梗死(MI)后存活、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、血栓形成，(e)腎衰竭、尤其是慢性腎衰竭、腎小球硬化、腎病，(f)甲狀腺功能減退癥，(g)伴發(fā)或不伴發(fā)高血壓的內(nèi)皮功能障礙，(h)高脂血癥、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥以及高膽固醇血癥；(i)黃斑變性、白內(nèi)障、青光眼，(j)皮膚和結(jié)締組織疾患，以及(k)經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄以及冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后的再狹窄；外周血管病，該藥物組合物包含DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽與至少一種選自如下的治療劑的組合以及藥學(xué)可接受載體(i)AT1-受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(ii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iii)腎素抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iv)β-腎上腺素能受體阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(v)α-腎上腺素能受體阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vi)鈣通道阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vii)醛固酮合酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(viii)醛固酮受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(ix)中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(x)雙重的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(xi)內(nèi)皮素受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，以及
(xij)利尿劑或其藥學(xué)可接受的鹽。
優(yōu)選地，聯(lián)合治療有效量的依照本發(fā)明的組合的活性劑可以分別或以固定的組合同時(shí)或以任何順序相繼施用。
上下文中所述的依照本發(fā)明的藥物組合物可用于同時(shí)使用或以任何順序相繼使用，用于分別使用或作為固定的組合使用。
本發(fā)明的另一方面是用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療依照本發(fā)明的疾病或病癥的藥盒，其包含(a)第一單位劑型的一定量的DPP IV抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽；(b)第二等單位劑型的一定量的至少一種選自成分(i)至(xii)的治療劑，或者在每種適當(dāng)?shù)那闆r下為其藥學(xué)可接受的鹽；以及(c)用于容納第一、第二等單位劑型的容器。
在本發(fā)明的一種變通方式中，本發(fā)明同樣涉及一種“組分藥盒(kit-of-parts)”，例如意即依照本發(fā)明所組合的組分可單獨(dú)或通過使用特定量組分的不同固定組合給藥，即同時(shí)或于不同時(shí)間點(diǎn)給藥。由此，組分藥盒中的各部分可例如同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)施用，即組分藥盒中的各部分于不同的時(shí)間點(diǎn)并以相同或不同的時(shí)間間隔施用。優(yōu)選地，時(shí)間間隔的選擇應(yīng)使得組合使用各組分對所治療疾病或病癥的效果大于僅使用任一組分所獲得的效果。
因此，本發(fā)明還涉及一種組分藥盒，其包含(a)第一單位劑型的一定量的DPP IV抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽；(b)兩種或三種或更多種組分(i)至(xii)的獨(dú)立單位形式的、一定量的至少一種選自組分(i)至(xii)的治療劑，或者在每種適合的情況下為其藥學(xué)可接受的鹽。
發(fā)明還涉及一種商業(yè)包裝，其包含依照本發(fā)明的組合以及用于同時(shí)、分別或相繼使用的說明書。
在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(商業(yè))產(chǎn)品為一種商業(yè)包裝，其包含作為活性成分的依照本發(fā)明的組合(兩種或三種或更多種組分(i)至(xii)的獨(dú)立單位形式)，以及其在治療或延緩本文所述疾病(a)至(k)的進(jìn)展中用于同時(shí)、分別或相繼使用的說明書。
本文中所提及的所有優(yōu)選均適用于本發(fā)明的組合、組合物、用途、治療方法、“組分藥盒”以及商業(yè)包裝。
這些藥物制劑經(jīng)腸內(nèi)如口服以及經(jīng)直腸或胃腸外施用于恒溫動(dòng)物，該制劑包含單獨(dú)的藥理學(xué)活性化合物或還包含常規(guī)藥用輔助物質(zhì)。例如，藥物制劑包括約0.1％至90％、優(yōu)選約1％至約80％的活性化合物。用于腸內(nèi)或胃腸外以及用于眼睛施用的藥物制劑為例如單位劑量形式，如包衣片劑、片劑、膠囊或栓劑以及安瓿劑。這些制劑以本身已知的方式制備，例如使用常規(guī)的混和、制粒、包衣、溶解或凍干方法。由此，用于口服施用的藥物制劑可如下獲得將活性化合物與固體賦形劑混和，如果需要將所獲得的混合物制粒，并且如果需要或必要，添加合適的輔助物質(zhì)后將混合物或顆粒加工成片劑或包衣片芯。
活性化合物的劑量可取決于各種因素，如施用方式、恒溫動(dòng)物種類、年齡和/或個(gè)體狀況。
依照本發(fā)明的藥物組合的活性成分的優(yōu)選劑量為治療有效劑量，特別市售可得的那些。
通常，在口服施用時(shí)，例如對于重約75kg的患者而言，其近似的每日劑量估算為約1mg至約360mg。
活性化合物的劑量可取決于各種因素，如施用方式、恒溫動(dòng)物種類、年齡和/或個(gè)體狀況。
藥物制劑可以以合適的劑量單位形式提供，例如膠囊或片劑，并含有例如與其它一種或多種組分聯(lián)合有效的量，例如施用于溫血?jiǎng)游?、例如約70kg體重的人的式(I)的DPP-IV抑制劑的劑量，特別是抑制腎素酶例如降低血壓和/或改善青光眼癥狀有效劑量，為每人每天約3mg至約3g、優(yōu)選約10mg至約1g、例如約20mg至200mg，優(yōu)選分為可例如相同大小的1至4劑。通常，兒童接受約半數(shù)成人劑量。每一個(gè)體所需的劑量可例如通過測定活性成分的血清濃度進(jìn)行監(jiān)測并調(diào)整至最佳水平。單次劑量包括例如10、40或100mg/成年患者。
作為AT1-受體拮抗劑類代表的纈沙坦，可以以合適的劑量單位形式提供，例如膠囊或片劑，并含有可應(yīng)用于患者的治療有效量的、例如約20至約320mg纈沙坦?；钚猿煞置咳兆疃嗫山o藥3次，從例如20mg或40mg纈沙坦的每日劑量開始，經(jīng)過80mg/日并進(jìn)一步至160mg/日直至增加至320mg/日。優(yōu)選地，纈沙坦分別以每次80mg或160mg的劑量每日給藥兩次。相應(yīng)劑量可于例如早晨、中午或晚上服用。
ACE抑制劑的優(yōu)選劑量單位形式為例如片劑或膠囊，含有例如約5mg至約40mg、優(yōu)選5mg、10mg、20mg或40mg的貝那普利；約6.5mg至100mg、優(yōu)選6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg的卡托普利；約2.5mg至約40mg、優(yōu)選2.5mg、5mg、10mg、20mg或40mg的依那普利；約10mg至約40mg、優(yōu)選10mg或200mg的福辛普利；約2mg至約8mg、優(yōu)選2mg或4mg的培哚普利；約5mg至約40mg、優(yōu)選5mg、10mg或20mg的喹那普利；約1.25mg至約20mg、優(yōu)選1.25mg、2.5mg或5mg的雷米普利。
腎素拮抗劑的優(yōu)選劑量單位形式為例如片劑或膠囊，含有例如約5mg至約500mg的腎素抑制劑，如使用阿利吉侖則優(yōu)選例如50至250mg(相當(dāng)于游離酸)的阿利吉侖，例如每天施用一次。
β-阻斷劑的優(yōu)選劑量單位形式為例如片劑或膠囊，含有例如約25mg至100mg、特別是25mg、50mg或100mg的阿替洛爾；約2.5mg至10mg、特別是2.5mg、5mg或10mg的比索洛爾、特別是其富馬酸鹽；約50mg至200mg、特別是50mg、100mg或200mg的美托洛爾、特別是其半-(R，R)-富馬酸鹽或富馬酸鹽；約100mg至2.5g、特別是100mg或2.5g的艾司洛爾、特別是其鹽酸鹽；200mg的塞利洛爾、特別是其鹽酸鹽；約50mg至100mg、特別是50mg或100mg的他林洛爾；約200mg至800mg、特別是200mg或400mg的醋丁洛爾、特別是其鹽酸鹽；約10mg至30mg、特別是10mg或20mg的噻嗎洛爾、特別是其馬來酸鹽；約5mg至20mg、特別是5mg、10mg或20mg的倍他洛爾、特別是其鹽酸鹽；約20mg至80mg、特別是20mg、40mg或80mg的納多洛爾；約40mg至160mg、特別是40mg、80mg或160mg的氧烯洛爾、特別是其鹽酸鹽；約5mg至40mg、特別是5mg、10mg、20mg或40mg的吲哚洛爾；約25mg至160mg、特別是25mg、40mg、80mg、100mg或160mg的普萘洛爾、特別是其鹽酸鹽；約50mg至100mg、特別是50mg或100mg的布拉洛爾、特別是其鹽酸鹽；約2.5mg至40mg、特別是2.5mg、5mg、10mg、20mg或40mg的噴布洛爾、特別是其硫酸鹽；約2.5mg至10mg、特別是2.5mg、5mg或10mg的卡替洛爾，特別是其鹽酸鹽；約3.125mg至25mg、特別是3.125mg、6.25mg、12.5mg或25mg的卡維地洛；約100mg至800mg、特別是100mg、200mg、400mg或800mg的拉貝洛爾，特別是其鹽酸鹽。
優(yōu)選地，如果為自由組合，所優(yōu)選的為經(jīng)批準(zhǔn)并上市的最初投入市場產(chǎn)品的劑量。
特別優(yōu)選的為低劑量組合。
權(quán)利要求
1.一種組合，其包含DPP IV抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽和異于斯他汀的心血管化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其包含DPP IV抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽和至少一種選自如下的治療劑(i)AT1-受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(ii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iii)腎素抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iv)β-腎上腺素能受體阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(v)α-腎上腺素能受體阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vi)鈣通道阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vii)醛固酮合酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(viii)醛固酮受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(ix)中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(x)雙重的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(xi)內(nèi)皮素受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，以及(xii)利尿劑或其藥學(xué)可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中的DPP IV抑制劑為(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2基]氨基}乙基-氨基乙?；鶀-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中AT1-受體拮抗劑為洛沙坦、奧美沙坦或纈沙坦；ACE抑制劑為貝那普利、依那普利、賴諾普利或雷米普利；腎素抑制劑為阿利吉侖；β阻斷劑為美托洛爾；α阻斷劑為多沙唑嗪；鈣通道阻斷劑為氨氯地平；醛固酮合酶抑制劑為法曲唑或法曲唑的(+)對映體；醛固酮受體拮抗劑為依普利酮；中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑為坎沙曲或sinorphan；雙重的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑為奧馬曲拉；內(nèi)皮素受體拮抗劑為波生坦；利尿劑為氫氯噻嗪；或者在每種情況下為其藥學(xué)可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其包含(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2基]氨基}乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷或其藥學(xué)可接受的鹽，以及纈沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽，或阿利吉侖或其藥學(xué)可接受的鹽。
6.預(yù)防、延緩進(jìn)展、治療選自如下的疾病或病癥的方法(a)II型糖尿病及相關(guān)疾病、疾患或病癥(包括但不僅限于糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病以及糖尿病性神經(jīng)病)，(b)抗胰島素性和X綜合征、肥胖癥，(c)高血壓，包括老年人中的高血壓、家族性脂質(zhì)異常性高血壓以及單純收縮期高血壓(ISH)；高血壓之后的膠原形成增加、纖維變性和重塑(該組合的抗增殖效果)；勃起功能障礙、血管順應(yīng)性減低、中風(fēng)；所有這些與高血壓相關(guān)或不相關(guān)的疾病或病癥，(d)充血性心衰、左室肥大、心肌梗死(MI)后存活、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、血栓形成，(e)腎衰竭、尤其是慢性腎衰竭、腎小球硬化、腎病，(f)甲狀腺功能減退癥，(g)伴發(fā)或不伴發(fā)高血壓的內(nèi)皮功能障礙，(h)高脂血癥、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥以及高膽固醇血癥；(i)黃斑變性、白內(nèi)障、青光眼，(j)皮膚和結(jié)締組織疾患，以及(k)經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄以及冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后的再狹窄；外周血管?。辉摲椒òㄏ蛴行枰臏匮?jiǎng)游?、包括人施用?lián)合有效量的DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽與至少一種選自如下的治療劑的組合(i)AT1-受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(ii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iii)腎素抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iv)β-腎上腺素能受體阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(v)α-腎上腺素能受體阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vi)鈣通道阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vii)醛固酮合酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(viii)醛固酮受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(ix)中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(x)雙重的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(xi)內(nèi)皮素受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，以及(xii)利尿劑或其藥學(xué)可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合的用途，用于制備預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療選自如下的疾病或病癥的藥物(a)II型糖尿病及相關(guān)疾病、疾患或病癥(包括但不僅限于糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病以及糖尿病性神經(jīng)病)，(b)抗胰島素性和X綜合征、肥胖癥，(c)高血壓，包括老年人中的高血壓、家族性脂質(zhì)異常性高血壓以及單純收縮期高血壓(ISH)；高血壓之后的膠原形成增加、纖維變性和重塑(該組合的抗增殖效果)；勃起功能障礙、血管順應(yīng)性減低、中風(fēng)；所有這些與高血壓相關(guān)或不相關(guān)的疾病或病癥，(d)充血性心衰、左室肥大、心肌梗死(MI)后存活、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、血栓形成，(e)腎衰竭、尤其是慢性腎衰竭、腎小球硬化、腎病，(f)甲狀腺功能減退癥，(g)伴發(fā)或不伴發(fā)高血壓的內(nèi)皮功能障礙，(h)高脂血癥、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥以及高膽固醇血癥；(i)黃斑變性、白內(nèi)障、青光眼，(j)皮膚和結(jié)締組織疾患，以及(k)經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄以及冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后的再狹窄；外周血管病。
8.一種組分藥盒，其包含(a)第一單位劑型的一定量的DPP IV抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽；(b)兩種或三種或更多種組分(i)至(xii)的獨(dú)立單位形式的、一定量的至少一種選自如下的治療劑(i)AT1-受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(ii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iii)腎素抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iv)β-腎上腺素能受體阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(v)α-腎上腺素能受體阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vi)鈣通道阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vii)醛固酮合酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(viii)醛固酮受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(ix)中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(x)雙重的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(xi)內(nèi)皮素受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，以及(xii)利尿劑或其藥學(xué)可接受的鹽，或在每種適合的情況下其藥學(xué)可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的組合、根據(jù)權(quán)利要求6的方法、根據(jù)權(quán)利要求7的用途、根據(jù)權(quán)利要求8的組分藥盒，其中DPP IV抑制劑為(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2基]氨基}乙基-氨基乙?；鶀-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷，且其中AT1-受體拮抗劑為洛沙坦、奧美沙坦或纈沙坦；ACE抑制劑為貝那普利、依那普利、賴諾普利或雷米普利；腎素抑制劑為阿利吉侖；β阻斷劑為美托洛爾；α阻斷劑為多沙唑嗪；鈣通道阻斷劑為氨氯地平；醛固酮合酶抑制劑為法曲唑或法曲唑的(+)對映體；醛固酮受體拮抗劑為依普利酮；中性肽內(nèi)切酶抑制劑為坎沙曲或sinorphan；雙重的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑為奧馬曲拉；內(nèi)皮素受體拮抗劑為波生坦；利尿劑為氫氯噻嗪或者在每種情況下為其藥學(xué)可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的組合、根據(jù)權(quán)利要求7的用途、根據(jù)權(quán)利要求8的組分藥盒，其包括(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2基]氨基}乙基-氨基乙?；鶀-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷或其藥學(xué)可接受的鹽，以及纈沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽，或阿利吉侖或其藥學(xué)可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種組合，如組合制劑或藥物組合物，其分別含有DPP IV抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽和心血管化合物(異于斯他汀)或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還涉及此種組合預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療選自如下的疾病和病癥的用途高血壓、充血性心衰、左室肥大、外周動(dòng)脈疾病、糖尿病、特別是II型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經(jīng)病、X綜合征、經(jīng)前期綜合征、冠心病、心絞痛、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、中風(fēng)、血管再狹窄、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、抗胰島素性、糖代謝不良、糖耐量減低病癥、空腹血糖異常病癥、肥胖癥、勃起功能障礙、皮膚和結(jié)締組織疾患、足潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙和血管順應(yīng)性減低。
文檔編號(hào)A61K31/40GK1655786SQ03812184
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月29日
發(fā)明者D·G·霍姆斯, S·S·舍蒂, T·E·休斯 申請人:諾瓦提斯公司