專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有以高濃度溶解的N-(3-氯-4嗎啉-4基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒的藥物組合物，該組合物具有改進(jìn)了的藥物穩(wěn)定性以及恒定的品質(zhì)。
背景技術(shù)：
N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒是公開于WO01/32164的一種化合物，并被認(rèn)為能夠選擇性地抑制20-HETE-生產(chǎn)酶以控制腎臟疾病、心血管疾病、腦血管疾病(特別是腦梗塞)。
公知的改善微溶于水的藥物的水溶性以獲得可注射的溶液等的方法有使其成鹽、膠束、助溶劑以及脂質(zhì)乳液制劑，以及β-環(huán)糊精包合法。對(duì)于通過(guò)β-環(huán)糊精包合的微水溶性藥物的增溶情況，WO85/02767公開了通過(guò)羥丙基β-環(huán)糊精包合的微水溶性藥物的增溶情況，USP 5134127公開了通過(guò)硫代丁基醚β-環(huán)糊精包合的微水溶性藥物的增溶情況。
然而，由于各種藥物之間特性的差異，獲得適宜的增溶方法是非常困難的。進(jìn)而，即使可以增溶，在長(zhǎng)時(shí)間的溶解度和安全性上也會(huì)產(chǎn)生各種問(wèn)題。
盡管N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒優(yōu)選通過(guò)靜脈途徑給藥，然而它在水中的溶解度非常低，而由于其在酸性溶液中不穩(wěn)定的特性，它也不適于制成酸式鹽的形式增溶，而且在溶液狀態(tài)將其暴露在光線下也是不穩(wěn)定的。因此，需要某些特殊的方法以制備諸如注射溶液之類的藥物組合物。此外，對(duì)于腦梗塞的預(yù)防性療法，由于需要考慮到延長(zhǎng)的靜脈輸注，因此有必要在藥物制劑的生產(chǎn)操作中考慮到生物體的安全性。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供一種含有以高濃度溶解的N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒的藥物組合物。該藥物組合物不僅具有優(yōu)良的經(jīng)時(shí)、熱及光照穩(wěn)定性，而且對(duì)于生物體是安全的。
由于為了實(shí)現(xiàn)上述目的的重復(fù)試驗(yàn)的結(jié)果，本發(fā)明發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)向N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒加入硫代丁基醚β-環(huán)糊精或其鹽，可以得到含有以高濃度溶解的該藥物的制劑，并且在熱及光暴露下具有改進(jìn)的穩(wěn)定性同時(shí)不會(huì)在給藥時(shí)對(duì)生物體造成傷害。本發(fā)明以此發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)而完成。本發(fā)明涉及一種含有藥學(xué)有效量的N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒和硫代丁基醚β-環(huán)糊精或其鹽的藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物之中，其進(jìn)一步的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性可以通過(guò)將其制成凍干制劑來(lái)保證。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明在下文中進(jìn)行更為詳細(xì)的描述。
本發(fā)明涉及一種含有藥學(xué)有效量的N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒，以及硫代丁基醚β-環(huán)糊精或其鹽的藥物組合物。
在本發(fā)明之中，N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒可以通過(guò)，例如，WO01/32164(化合物302)中所記載的方法合成，劑量則根據(jù)疾病和給藥形式的不同而不同，其通常劑量為0.1-3000mg每天，優(yōu)選1-300mg每天。
硫代丁基醚β-環(huán)糊精或其鹽可作為商業(yè)產(chǎn)品得到(例如，CyDex.Inc.制造的Captisol)，或者根據(jù)USP 5134127所述的方法，可以通過(guò)將硫代丁基基團(tuán)引入到β-環(huán)糊精的OH基團(tuán)上合成。單個(gè)β-環(huán)糊精分子的OH上取代的硫代丁基基團(tuán)的數(shù)量稱為“取代度”。所有β-環(huán)糊精分子取代度的平均值稱為“平均取代度”。平均取代度優(yōu)選為約5-8，更優(yōu)選的約為6-7，最優(yōu)選約為7。硫代丁基醚β-環(huán)糊精的優(yōu)選的鹽是藥學(xué)可接受的鹽，諸如堿金屬鹽。特別優(yōu)選的是鈉鹽。
每摩爾N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒中通常含有1.18-35.45摩爾，優(yōu)選5.91-17.7摩爾的硫代丁基醚β-環(huán)糊精或其鹽。
例如，以一份N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒重量計(jì)，通常含有10-300重量份，優(yōu)選50-150重量份的Captisol。
此外，如有需要，還可含有藥物可接受的載體或其它添加劑諸如等滲劑(例如，甘油或葡萄糖)以及pH調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明藥物組合物可以配制成各種藥物形式諸如注射溶液、凍干可注射制劑、片劑、顆粒、粉末、膠囊、內(nèi)用溶液或干糖漿。特別地，優(yōu)選可注射溶液和凍干可注射溶液。這些可注射溶液以及凍干可注射制劑可以單次給藥或者通過(guò)靜脈輸注給藥。
本發(fā)明藥物組合物可以通過(guò)常規(guī)制備方法配制。例如，制備可注射溶液的通常方法，包括將N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒、硫代丁基醚β-環(huán)糊精或其鹽、注射用水?dāng)嚢杌旌喜⑷芙庠摶旌衔?。特別地，有一種方法包括將注射用水加入到N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒、硫代丁基醚β-環(huán)糊精或其鹽的粉末之中，并溶解該混合物；還有一種方法包括先將硫代丁基醚β-環(huán)糊精或其鹽溶解于注射用水中，再向所得溶液中加入N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒，并溶解該混合物。攪拌通常是通過(guò)攪拌器來(lái)實(shí)施，然而，為了諸如縮短溶解時(shí)間等目的，也可以使用具有剪切力或研磨力的乳化器或勻化器。
常規(guī)的高壓蒸汽滅菌法和過(guò)濾除菌法是可注射溶液制備中的滅菌方法，然而，在本發(fā)明的藥物組合物的情況下，高壓蒸汽滅菌法有降低藥物含量的可能，因此優(yōu)選的是過(guò)濾除菌法。通常，過(guò)濾除菌可以通過(guò)使用孔徑約為0.2μm的濾器實(shí)施。除了諸如吸附等問(wèn)題之外，濾器的材料沒(méi)有特別的限制。
為了制備冷凍干燥可注射制劑，可以使用普通的冷凍干燥器。進(jìn)而，為了防止藥物分解，不管組合物的溶液狀況或冷凍狀況如何，可以優(yōu)選將小瓶或安瓿的頂端空間用氮?dú)馓娲?br> 正如隨后的試驗(yàn)實(shí)施例中所顯示的，本發(fā)明的藥物組合物可含有以非常高的濃度溶解的N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒。也就是說(shuō)，在硫代丁基醚β-環(huán)糊精鈉鹽的10w/v％的水溶液的情況下，N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒在硫代丁基醚β-環(huán)糊精或其鹽水溶液中的溶解度為25℃下3.57mg/mL；而在20w/v％水溶液的情況下，該藥物的溶解度為25℃下7.67mg/mL。相反，上述藥物在用于將其制備成膠束、共溶劑及脂質(zhì)乳膠制劑的5％Tween 80、10％聚乙二醇、大豆油和橄欖油的之中的溶解度不高于25℃下0.5mg/mL。由此，本發(fā)明藥物組合物與常規(guī)制劑相比，可含有以顯著更高的濃度溶解的上述藥物。
進(jìn)而，在硫代丁基醚β-環(huán)糊精溶液中，N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒在熱和光照下也是非常穩(wěn)定的，因此，其便于實(shí)際的應(yīng)用。
本發(fā)明將通過(guò)以下實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例進(jìn)行更為詳細(xì)的闡述，這些實(shí)施例并非用于限制本發(fā)明的范圍。根據(jù)這些詳細(xì)的描述，各種改變和修飾對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)都是顯而易見的，而所述改變和修飾仍然屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。
實(shí)施例實(shí)施例1稱取N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒(1g)和硫代丁基醚β-環(huán)糊精鈉鹽(Captisol；平均取代度約為7)(110g)，加入注射用蒸餾水(1L)；通過(guò)攪拌器分散后，使用勻化器溶解混合物。然后，使用濾器(孔徑0.22μm)過(guò)濾對(duì)溶液除菌。將溶液(10mL)填充入20mL的琥珀色小瓶中。每一小瓶頂端空間用氮?dú)馓娲?；封堵小瓶得到?mg/mL藥物的可注射溶液。
實(shí)施例2稱取N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒(1g)和硫代丁基醚β-環(huán)糊精鈉鹽(Captisol；平均取代度約為7)(110g)，加入注射用蒸餾水(1L)；通過(guò)攪拌器分散之后，使用勻化器將混合物溶解。然后，使用濾器(孔徑0.22μl)對(duì)溶液過(guò)濾除菌。溶液(10mL)填充入20mL-琥珀色小瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，冷凍架溫度設(shè)為-10℃。每一小瓶的頂端用氮?dú)獯妫粚⑿∑糠舛?，得到每瓶?0mg藥物的凍干可注射制劑。
對(duì)比實(shí)施例1按照實(shí)施例1的相同方法得到N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒的飽和水溶液，除了沒(méi)有使用硫代丁基醚β-環(huán)糊精鈉鹽。
對(duì)比實(shí)施例2按照實(shí)施例2的相同的方法得到N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒的凍干可注射溶液，除了用等滲劑100g羥丙基β-環(huán)糊精和30g右旋甘露糖醇替代110g硫代丁基醚β-環(huán)糊精鈉鹽。
測(cè)試實(shí)施例1[增溶測(cè)試]將過(guò)量N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒分別加入到10w/v％和20w/v％硫代丁基醚β-環(huán)糊精鈉鹽(Captisol；平均取代度約為7)的水溶液以及作為空白對(duì)照的純凈水之中。在調(diào)節(jié)到25℃的水浴中搖晃一天，測(cè)定藥物的溶解度。
結(jié)果是，N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒在純凈水中的空白對(duì)照溶解度為0.08mg/mL，并發(fā)現(xiàn)在向溶液加入了硫代丁基醚β-環(huán)糊精鈉鹽后，溶解度增加，結(jié)果示于表1之中。
相應(yīng)地，結(jié)果顯示了硫代丁基醚β-環(huán)糊精可用于溶解N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒。
表1

測(cè)試實(shí)施例2[光穩(wěn)定性測(cè)試]實(shí)施例1的溶液和對(duì)比實(shí)施例1的溶液分別置于無(wú)色透明的有蓋玻璃管之中，并在3000lux的熒光條件下保存，測(cè)定N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒的剩余率。結(jié)果是，如表2所示，在實(shí)施例1的溶液中的N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒比在對(duì)比實(shí)施例1的溶液中更穩(wěn)定。相應(yīng)地，結(jié)果顯示，硫代丁基醚β-環(huán)糊精非常有用于使N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒穩(wěn)定。
表2

測(cè)試實(shí)施例3[凍干可注射制劑的穩(wěn)定性測(cè)試]將實(shí)施例2的凍干可注射制劑和比較實(shí)施例2的凍干可注射制劑在60℃下保存7天之后，測(cè)定其藥物的剩余率。
結(jié)果如表3所示，在實(shí)施例2的凍干可注射制劑中的N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒比在對(duì)比實(shí)施例2的凍干可注射劑中的要穩(wěn)定得多。相應(yīng)地，結(jié)果顯示硫代丁基醚β-環(huán)糊精很有效地使N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒穩(wěn)定。作為結(jié)果，本發(fā)明的藥物組合物的凍干可注射制劑被證明在實(shí)際保存和使用中具有杰出的熱穩(wěn)定性和良好的便利度。
表3

工業(yè)實(shí)用性由于本發(fā)明藥物組合物可含有以高濃度溶解的N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒，并可使藥物在一段時(shí)間內(nèi)和在熱和光暴露下保持穩(wěn)定，因此該藥物對(duì)于實(shí)際應(yīng)用是十分便利的。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，含有N-(3-氯-4-嗎啉-4-基)苯基-N′-羥基亞氨甲脒和硫代丁基醚β-環(huán)糊精或其鹽。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，它是冷凍干燥的。
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，它是可注射溶液。
全文摘要
一種含有N－(3－氯－4－嗎啉－4－基)苯基－N′－羥基亞氨甲脒，以及硫代丁基醚β－環(huán)糊精或其鹽兩者中任一項(xiàng)的藥物組合物。硫代丁基醚β－環(huán)糊精可增加N－(3－氯－4－嗎啉－4－基)苯基－N′－羥基亞氨甲脒的溶解度。因此，該藥物組合物可在長(zhǎng)期穩(wěn)定性以及熱和光照穩(wěn)定性上得到改善。
文檔編號(hào)A61K31/724GK1655790SQ03811990
公開日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2003年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月28日
發(fā)明者伊藤修正, 三輪明生, 中野真理 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社