專利名稱：治療眼部疾病的羅氟司特的眼科應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有PDE 4抑制劑的用于眼科疾病的治療的藥物制劑、制備該藥物制劑的方法、以及治療眼部疾病的方法。
背景技術(shù)：
環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(特別是4型)作為炎癥疾病治療的新藥物，特別是呼吸道疾病的治療諸如哮喘或氣道梗阻(諸如，例如，COPD＝慢性阻滯性肺病)，是當(dāng)今最引人注意的新一代活性成分。許多PDE 4抑制劑現(xiàn)在正在進行進一步的臨床試驗，包括一種用于口服給藥的含有N-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN羅氟司特)活性成分的劑型。此類帶有苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的化合物及其它化合物以及用它們作為環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑治療疾病描述于WO 95/01338之中。
發(fā)明公開令人驚訝地，我們發(fā)現(xiàn)含有PDE 4抑制劑羅氟司特的藥物制劑在治療眼部疾病中顯示了非常好的效果，還顯示了其它的有益性質(zhì)。
因此，本發(fā)明的一個方面涉及選自羅氟司特、羅氟司特鹽、羅氟司特吡啶殘基的N-氧化物或其鹽的化合物在制備預(yù)防或治療眼部疾病的藥物制劑中的用途。
羅氟司特是式I化合物(INN) 其中R1是二氟甲氧基，
R2是環(huán)丙基甲氧基，以及R3是3，5-二氯吡啶-4-基。
該化合物的化學(xué)名為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟-甲氧基苯甲酰胺(INN羅氟司特)。羅氟司特的N-氧化物的化學(xué)名為3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基1-氧化物)苯甲酰胺。
式I化合物、其鹽、N-氧化物、其鹽以及用這些化合物作為磷酸二酯酶(PDE)4的抑制劑公開于國際專利申請WO 95/01338。
根據(jù)取代情況而定的式I化合物的適宜的鹽都是酸加成鹽，然而優(yōu)選的所有的鹽都帶有堿基。特別值得一提的是制藥工藝中常用的藥理學(xué)可接受的無機和有機酸和堿的鹽。
藥理學(xué)上不可接受的鹽，例如，可以是制備本發(fā)明工業(yè)規(guī)模的化合物的操作中的最初產(chǎn)物，通過本領(lǐng)域技術(shù)工人公知的方法轉(zhuǎn)化成藥物可接受的鹽。適宜的鹽一方面是與酸的水溶性和水不溶性酸加成鹽，酸諸如，例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、硫代水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸、或3-羥基-2-萘甲酸，所述酸以等摩爾量比用于制備鹽，或與之不同的量——根據(jù)酸是一元還是多元來決定酸的不同用量，以及根據(jù)所需的鹽來決定。
另一方面，帶有堿基的鹽也是特別適宜的。堿性鹽的例子是鋰、鈉、鉀、鈣、鋁、鎂、鈦、銨、葡甲胺或胍鎓的鹽類，同樣地，用于制備鹽的堿類以等摩爾比量，或者與之不同的量來制備鹽類。
用于治療眼部疾病的含有羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特吡啶殘基的N-氧化物或其鹽的藥學(xué)制劑可以通過本領(lǐng)域公知的以及本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的操作來進行制備。作為藥物制劑，本發(fā)明的活性成分可以諸如以，或優(yōu)選以與適宜的藥物輔料相結(jié)合的形式，例如以片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、貼劑、乳劑、混懸劑、凝膠或溶液的形式應(yīng)用，活性化合物含量優(yōu)選在0.1-95％之間。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識，對于所需藥物制劑適宜使用的輔料是非常熟悉的。除了溶劑、凝膠形成劑、軟膏基質(zhì)以及其它的活性化合物賦型劑之外，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑或滲透促進劑，都是可以使用的。進一步的例子是適宜制備片劑、乳劑、混懸劑、噴霧劑、油劑、軟膏、油膏、霜劑、糊劑、凝膠劑、泡沫劑或溶液劑、以及透皮治療系統(tǒng)的載體和/或賦型劑。
根據(jù)本發(fā)明的一項優(yōu)選的具體實施方式
，用于治療眼部疾病的藥物制劑是一種適于在眼內(nèi)、眼上、眼部附近給予的眼科藥物制劑。
在另一項具體實施方式
中，根據(jù)本發(fā)明的用于治療眼部疾病的藥物制劑是以系統(tǒng)性應(yīng)用的形式給藥的。
因此，本發(fā)明的另一項主題是同時含有治療有效量且是藥理學(xué)適宜量的選自化合物羅氟司特、羅氟司特鹽、羅氟司特N-氧化物和其鹽的活性藥物成分，以及一種或多種藥理學(xué)可接受的載體和/或賦型劑的一種眼科藥物制劑。
與眼科藥物制劑相關(guān)聯(lián)的例子是眼用浴液、眼用洗液、眼部插入物、眼用軟膏、眼用噴霧、滴眼液、眼內(nèi)使用的制劑[例如，玻璃體內(nèi)應(yīng)用、眼內(nèi)注射]和眼瞼軟膏。
在本發(fā)明一項具體實施方式
中，眼科用藥物制劑是一種適于在眼上以及眼部附近給藥的局部藥物制劑，含有治療有效量及藥理學(xué)適宜量的選自羅氟司特，羅氟司特的鹽、羅氟司特N-氧化物及其鹽的活性藥物成分和一種或多種藥學(xué)可接受的載體和/或賦型劑。
在本發(fā)明的另一項具體實施方式
中，眼科用藥物制劑是一種適于玻璃體內(nèi)和/或眼內(nèi)應(yīng)用的藥物制劑，含有治療有效量及藥理學(xué)適宜量的選自羅氟司特，羅氟司特的鹽、羅氟司特N-氧化物及其鹽的活性藥物成分，以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體和/或賦型劑。
在本發(fā)明一項優(yōu)選的具體實施方式
中，眼科用藥物制劑適于結(jié)膜或眼瞼給藥。
在一項優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明的劑型是眼用軟膏或滴眼液。根據(jù)本發(fā)明，滴眼液優(yōu)選含有活性成分的水性或油性混懸液。優(yōu)選，所使用的活性成分90％的粒徑小于10μm。
在水性混懸液的情況下，除了防腐劑(如，氯甲酚、苯基汞化合物、苯乙醇、氯芐烷銨或個別成分的混合物)之外，優(yōu)選使用的是混懸液穩(wěn)定劑，諸如，例如，取代的纖維素(如，甲基纖維素、羥丙甲基纖維素)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，以及，在適宜的情況下，加入氯化鈉以調(diào)節(jié)等滲性。在油性滴眼液的情況下，優(yōu)選使用的是蓖麻油、花生油或中鏈長甘油三酯。在眼用軟膏的情況下，可以根據(jù)本發(fā)明使用具有以下性質(zhì)的軟膏基質(zhì)無菌或低微生物含量、無-刺激性、活性優(yōu)良、活性成分或其溶液在軟膏中分布優(yōu)良、柔軟、在眼球上以薄膜態(tài)快速分散、對眼球粘附優(yōu)良、穩(wěn)定性優(yōu)良，以及對視覺損傷較低。因此，根據(jù)本發(fā)明，含碳氫化合物或膽固醇的基質(zhì)優(yōu)選用于眼用軟膏。在凡士林軟膏的情況中，優(yōu)選加入液體石蠟以保持一致性。為了獲得優(yōu)良的鋪展效果，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選提供一種有限粘度的組合物。在32℃下，粘度優(yōu)選低于1000mPa.s，屈服點優(yōu)選低于300mPa。在混懸液軟膏的情況下，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選90％的活性成分顆粒低于10μm，并且不能出現(xiàn)大于90μm的顆粒。在水/油乳液軟膏情況下，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選加入防腐劑諸如氯芐烷銨、硫柳汞或苯乙醇。
用于系統(tǒng)性應(yīng)用的本發(fā)明藥物制劑可以是經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)，例如，如下文中所描述的系統(tǒng)Pharmazeutische TechnologieModerne Arzneiformen，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH Stuttgart 1997，pages 81 et sec。TTS(s)的主要特征是向皮膚以給定形式供給藥物、TTS中藥物的總劑量、總給藥面積以及其它的用以釋放藥物的面積、藥物不可滲透的覆蓋層(背襯層)、藥物貯庫、控制藥物向皮膚供給的控制元素、(壓力-敏感性)粘附層以及可分離的保護層。有時，多種功能可由同一元素來實現(xiàn)，如，貯庫、控制和粘附功能可由適宜的粘附基體來實現(xiàn)。根據(jù)藥物工藝的觀點，TTS(s)是根據(jù)控制功能所獲得的方法來進行分類的，也即，如何控制藥物向皮膚的供給。此處所提到的例子是具有薄膜滲透-控制釋放(薄膜控制的藥物釋放)的TTS(s)、具有基體擴散-控制釋放的TTS(s)，以及具有微貯庫溶液-控制釋放的TTS(s)。
具有薄膜滲透-控制釋放的TTS(s)的特征是控制藥物從貯庫向皮膚滲透的由PVA-VA共聚物(Chronomer)組成的聚合物薄膜。藥物最初在貯庫內(nèi)以固體顆粒、或分散體或溶液的形存在。該聚合物薄膜可以各種方式(擠壓、封裝、微囊化)粘附到貯庫上。具有基體擴散-控制釋放的TTS(s)具有較為簡單的結(jié)構(gòu)。其不含單獨的控釋元素。藥物的釋放由親脂性或親水性聚合物基體和/或粘附層控制。根據(jù)基體的特點，可以將凝膠形式的基體型TTS(s)和具有固體聚合物薄層制品的TTS(s)區(qū)別開來。藥物貯庫通過藥物溶于基體(單片系統(tǒng))而形成，或者是一種固體藥物顆粒的均一分散體?；wTTS可以通過在室溫下將藥物顆粒和粘性液體或半固體聚合物混合后將聚合物鏈進行交聯(lián)而制得。進一步可能的方法是將藥物在高溫下與軟化的聚合物(熱熔融技術(shù))相混合，或者，兩種組分(溶于一種有機溶劑中)一同混合，然后將溶劑在真空下除去(蒸發(fā)溶劑)。成形可以通過澆鑄到適宜的模具中，用特殊的裝備(小刀)或者擠壓鋪展。對于具有微貯庫溶液-控制釋放的TTS(s)(微封藥物釋放，MDD原理)，將含有活性成分的眾多10-200μm的微型隔室植入到基體中，使其同時代表貯庫和傳遞-控制元素。由于基體的存在，這些TTS(s)實際上被設(shè)計成基體體系。對于生產(chǎn)，藥物最初與水和40％的聚乙二醇400一同分散在棕櫚酸異丙酯之中，棕櫚酸異丙酯作為滲透促進劑使用。所得分散體通過高能分散技術(shù)摻入到粘性硅酮彈性體之中，同時進行催化聚合作用。含藥物的基體可以在其與載體以已有記載的方式相結(jié)合之前，通過熔融或擠壓技術(shù)特別地成形。根據(jù)藥物的物化性質(zhì)和所需的釋放作用，可以用一層生物可相容聚合物覆蓋基體，用以調(diào)整裝置機理以及釋放速率。
在本發(fā)明的另一項具體實施方式
中，用于系統(tǒng)性給藥的藥物制劑是用于口服給藥的劑型，優(yōu)選為片劑。
適宜的可用于本發(fā)明口服給藥的劑型中的藥物賦型劑是諸如填充劑、附加粘合劑、片劑崩解劑或者其它的潤滑劑和脫模劑。其它可使用的適宜的賦型劑是，例如，矯味物質(zhì)(諸如矯味劑和甜味劑)、緩沖物質(zhì)、防腐劑、著色物質(zhì)(諸如黃氧化鐵或紅氧化鐵)或者乳化劑。矯味劑通常以0.05-1％重量的比例加入。其它的矯味物質(zhì)的示例諸如檸檬酸，甜味劑的示例諸如糖精、阿斯巴坦、環(huán)己氨磺酸鈉或者麥芽糖，均按照所需結(jié)果加入。
在本發(fā)明一項優(yōu)選的具體實施方式
中，用于口服給藥的片劑使用了聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作為粘合劑。特別是，根據(jù)本發(fā)明所使用的聚乙烯吡略烷酮(PVP)是一種水溶性的PVP，平均分子量高于2000，優(yōu)選高于20000?？梢灾赋龅睦邮荎ollidon 12 PF(分子量2000-3000)、Kollidon 17 PF(分子量7000-11000)、Kollidon 25(分子量28000-34000)、Kollidon 30(分子量44000-54000)、Kollidon 90F(分子量1000000-1500000)。更高分子量的PVP諸如，例如，Kollidon25、Kollidon 30和Kollidon 90 F可作為優(yōu)選使用。
如有需要，也可使用除了PVP以外的粘合劑諸如聚乙酸乙烯酯(如，KollidonVA 64)、明膠、玉米淀粉膠液、預(yù)溶脹淀粉(Starch1500)、羥丙甲基纖維素(HPMC)或羥丙基纖維素(L-HPC)。
根據(jù)本發(fā)明，適宜的填充劑諸如碳酸鈣(如，MagGranCC或Destab95)和碳酸鈉，糖醇諸如甘露醇(如，Perlitol或ParteckM)、山梨醇(如，Karion)、木糖醇或麥芽糖醇、淀粉諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和小麥淀粉、微晶纖維素，糖類諸如葡萄糖、乳糖(如，乳糖單水合物)、果糖、蔗糖和右旋糖。如有需要，也可使用它們的混合物。作為優(yōu)選，可指出玉米淀粉、微晶纖維素和乳糖。
適宜的潤滑劑和脫模劑的例子是硬脂酰醇富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石和無水膠態(tài)硅石(Aerosil)。
根據(jù)本發(fā)明，適宜的崩解劑特別是，不溶性聚乙烯吡咯烷酮(不溶性PVP、交聯(lián)聚維酮)、羧甲基淀粉鈉[＝淀粉甘醇酸鈉]、羧甲基纖維素鈉、海藻酸，以及能實現(xiàn)崩解劑功能的淀粉(如，Starch 1500)。
在本發(fā)明劑型中的PDE 4抑制劑的比例(以最終劑型為基礎(chǔ)，以重量百分數(shù)計)通常根據(jù)PDE 4抑制劑的性質(zhì)來決定，在0.01-50％重量之間。優(yōu)選，PDE 4抑制劑的比例高至20％重量。
根據(jù)本發(fā)明，粘合劑(PVP，以及如果適宜的話，其它的粘合劑)的比例(以最終劑型為基礎(chǔ)，以重量百分數(shù)計)可以優(yōu)選在0.5-20％重量之間。PVP的比例優(yōu)選在1-5％重量，特別優(yōu)選為2-3％重量。
本發(fā)明片劑中的填充劑的比例(以最終劑型為基礎(chǔ)，以重量百分數(shù)計)有利地為40-99％重量之間。填充劑的比例優(yōu)選為60-97％重量之間。
在快速崩解片劑中的崩解劑的比例(以最終劑型為基礎(chǔ)，以重量百分數(shù)計)可高至35％重量。崩解劑的比例優(yōu)選在2-20％重量之間。崩解劑的比例特別優(yōu)選在5-10％重量之間。
在快速崩解片中的潤滑劑或脫模劑的比例(以最終劑型為基礎(chǔ)，以重量百分數(shù)計通常為0.1-5％重量。潤滑劑或脫模劑優(yōu)選在0.3-3％重量之間。潤滑劑或脫模劑的比例特別優(yōu)選在0.5-2％重量之間。
在本發(fā)明一項優(yōu)選的具體實施方式
中，劑型是片劑。對于片劑來說，除了活性成分和PVP以外，優(yōu)選含有作為進一步的藥物賦型劑的至少一種填料和至少一種潤滑劑或脫模劑。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的制備片劑和丸劑的方法來制備。
在本發(fā)明的一項具體實施方式
中，本發(fā)明的藥物制劑通過生產(chǎn)活性成分在作為載體的粘合劑PVP中的固溶體來制得。此可以示例性的通過溶劑方法來實施，其中的PVP、活性成分，以及適宜時，其它的藥物賦型劑溶于適宜的溶劑中，隨后通過噴霧干燥、正常干燥、真空干燥或冷凍干燥除去溶劑。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，固溶體的生產(chǎn)也可以通過混合方法實施，其中活性成分，如果適宜的話，以及其它的藥物賦型劑與PVP進行劇烈攪拌。
在將固溶體進一步處理成片劑或丸劑的操作中，固溶體可以作為活性成分組分與填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑組分一同采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的生產(chǎn)操作進行處理，以獲得本發(fā)明的口服劑型。根據(jù)本發(fā)明，活性成分溶于作為載體的粘合劑PVP之中的固溶體指的是具有無定形結(jié)構(gòu)的固溶體，其中的活性成分在載體物質(zhì)中以分子分散體形式存在。
該藥物制劑可以通過制備用于口服給予活性成分的片劑或丸劑劑型的方法來進行制備，該方法包括以下步驟(a)制備活性成分的PVP固溶體形式的活性成分制劑，(b)制備活性成分制劑與藥物賦型劑的混合物，以及(c)將步驟(b)中得到的混合物用PVP水溶液進行制粒。
當(dāng)本發(fā)明劑型是片劑時，步驟(c)中所得的顆?？梢栽诟稍锖笈c潤滑劑或脫模劑混合，之后在壓片機中壓片。當(dāng)本發(fā)明的劑型是丸劑時，步驟(c)中得到的濕顆?？梢酝ㄟ^擠壓機/球化機進行處理獲得適宜的丸劑。另外，活性成分制劑的分散體/混懸液可以活性成分的PVP固溶體的形式摻入適宜的溶劑中，以形成丸狀載體(如，粒狀物或含HPMC的小丸)。
本發(fā)明劑型也可通過以下方法制備將活性成分和藥物賦型劑的混合物用PVP水溶液制粒，干燥顆粒，并且，如有需要，混合入其它的藥物賦型劑。在制粒后得到的濕制劑可以進一步加工成丸劑，也可隨后裝入膠囊中。如有需要，在混入了其它的藥物賦型劑之后，干燥的顆?？梢栽谂c脫模劑混合后在壓片機中壓片。成粒優(yōu)選在流化床造粒機中在適宜的條件下進行。進而可能的是，如有需要，活性成分以與一種藥物賦型劑(特別是填充劑)研制品的形式與其它賦型劑混合。當(dāng)活性成分在劑型中的含量小于5％重量時，這是特別優(yōu)選的。所述研磨品可以常規(guī)地通過研磨活性成分與藥物賦型劑(特別是填充劑)而獲得。
因此，藥物制劑可以通過制備用于口服活性成分的片劑或丸劑的操作來進行制備，該操作包括(a)制備活性成分和藥物賦型劑的混合物，以及(b)將(a)中得到的混合物用PVP水溶液進行制粒。
該藥物制劑也可以通過對以下混合物(a)活性成分、或者活性成分與玉米淀粉的研磨品，(b)玉米淀粉，以及(c)乳糖單水合物用PVP水溶液制粒、干燥顆粒、將顆粒與脫模劑混合、在壓片機中壓片而獲得。
另外，該藥物制劑可以通過將以下混合物(a)活性成分、或者活性成分與玉米淀粉的研磨品，(b)玉米淀粉，(c)微晶纖維素，以及(d)羧甲基淀粉鈉用PVP溶液水制粒、干燥顆粒、將顆粒與脫模劑混合、以及在壓片機中壓片來制得。
該藥物制劑可以通過以下方法制備將藥物賦型劑與活性成分在PVP水溶液中的混懸劑組成的混合物進行制粒、干燥顆粒、如有需要加入另外的藥物賦型劑。通過這種方法獲得的制劑在與脫模劑混合后，在壓片機中壓片。造粒優(yōu)選在流化床制粒機中在適宜條件下進行。
該藥物制劑也可通過以下步驟制備(a)制備藥物賦型劑的混合物，并且(b)將步驟(a)中得到的混合物用活性成分在PVP水溶液中的混懸液進行制粒。
該藥物制劑可以以下方式制備將玉米淀粉和乳糖單水合物的混合物用活性成分在PVP水溶液中的混懸液制粒、干燥所得顆粒、將顆粒與脫模劑混合、在壓片機中壓片。
本發(fā)明藥物制劑的制備通過以下實施例進行闡述。以下實施例更為詳細地解釋了本發(fā)明，而不是限制了本發(fā)明。
實施例本發(fā)明藥物制劑的制備實施例1眼用軟膏的組成(1000克的量)羅氟司特1g鯨蠟醇 4g高粘度石蠟 200g白凡士林795g制備鯨蠟醇的澄清熔融物、高粘度石蠟、以及白凡士林在約70℃條件下制備。攪拌入微?；牧_氟司特(90％的顆粒低于10μm)，使用Ultra-Turrax制備得到均勻的分散體。在攪拌下將混懸液冷卻至室溫，用于填充到適宜的管子中。
實施例2乳液形式的滴眼液的組成(1000毫升的量)羅氟司特1.5g中鏈長甘油三酯 100.0g卵磷脂 12.0g甘油25.0g硫柳汞 0.1g純凈水 加至1000ml制備首先，羅氟司特和然后卵磷脂在30-40℃條件下溶于中鏈長甘油三酯和甘油中。劇烈攪拌的同時，加入純凈水，使之勻化直至分散相的液滴尺寸低于500nm。通過攪拌溶解硫柳汞。乳液用0.45μm濾器過濾，并分配到適宜的容器中。
實施例3
乳液形式的滴眼溶液的組成(1000毫升的量)羅氟司特 1.5g卵磷脂1.5g硫柳汞0.1g聚維酮(Kollidon17) 10.0g0.9％氯化鈉溶液 加至1000ml在劇烈攪拌的同時，卵磷脂、硫柳汞和聚維酮溶于0.9％的氯化鈉溶液中。攪拌加入微?；牧_氟司特(90％的顆粒低于10μm)并均勻地分配。
本發(fā)明片劑的制備實施例A以含0.1mg羅氟司特的片劑為基礎(chǔ)的重量1.羅氟司特(微?；?0.100mg2.乳糖單水合物 49.660mg3.玉米淀粉 13.390mg4.聚維酮K90 1.300mg5.硬脂酸鎂(植物)0.650mg總計65.100mg制備(1)與部分的(3)混合，在行星式磨中制備研磨品。將研磨品與(2)和剩余的(3)一同置于流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，(4)溶于純凈水得到的5％的制粒溶液噴霧在上面后在適宜條件下干燥。向顆粒中加入(5)，并將混合后所得的混合物在壓片機中壓成平均重量為65.1mg的片劑。
實施例B以含0.125mg羅氟司特的片劑為基礎(chǔ)的重量1.羅氟司特 0.125mg2.乳糖單水合物 49.660mg3.玉米淀粉 13.390mg
4.聚維酮K90 1.300mg5.硬脂酸鎂(植物)0.650mg總計65.125mg制備(1)與部分的(3)混合，在行星式磨中制備研磨品。將研磨品與(2)和剩余的(3)一同置于流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，(4)溶于純凈水得到的5％的制粒溶液噴霧在上面后在適宜條件下干燥。向顆粒中加入(5)，并將混合后所得的混合物在壓片機中壓成平均重量為65.125mg的片劑。
實施例C以含0.25mg羅氟司特的片劑為基礎(chǔ)的重量1.羅氟司特 0.250mg2.微晶纖維素33.990mg3.玉米淀粉 2.500mg4.聚維酮K90 2.250mg5.羧甲基淀粉鈉(A型) 20.000mg6.硬脂酸鎂(植物)0.600mg總計59.500mg制備(1)與部分的(3)混合，在行星式磨中制備研磨品。將研磨品與(2)、(5)和剩余的(3)一同置于流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，(4)溶于純凈水得到的5％的制粒溶液噴霧在上面后在適宜條件下干燥。向顆粒中加入(6)，并將混合后所得的混合物在壓片機中壓成平均重量為59.5mg的片劑。
實施例D以含0.25mg羅氟司特的片劑為基礎(chǔ)的重量1.羅氟司特 0.250mg2.乳糖單水合物 49.660mg3.玉米淀粉 13.390mg4.聚維酮K90 1.300mg
5.硬脂酸鎂(植物)0.650mg總計65.250mg制備(1)與部分的(3)混合，在行星式磨中制備研磨品。將研磨品與(2)和剩余的(3)一同置于流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，(4)溶于純凈水得到的5％的制粒溶液噴霧在上面后在適宜條件下干燥。向顆粒中加入(5)，并將混合后所得的混合物在壓片機中壓成平均重量為65.25mg的片劑。
實施例E以含0.5mg羅氟司特的片劑為基礎(chǔ)的重量1.羅氟司特 0.500mg2.乳糖單水合物 49.660mg3.玉米淀粉 13.390mg4.聚維酮K90 1.300mg5.硬脂酸鎂(植物)0.650mg總計65.500mg制備(1)與部分的(3)混合，在行星式磨中制備研磨品。將研磨品與(2)和剩余的(3)一同置于流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，(4)溶于純凈水得到的5％的制粒溶液噴霧在上面后在適宜條件下干燥。向顆粒中加入(5)，并將混合后所得的混合物在壓片機中壓成平均重量為65.500mg的片劑。
實施例F以含0.5mg羅氟司特的片劑為基礎(chǔ)的重量1.羅氟司特 0.500mg2.乳糖單水合物 99.320mg3.玉米淀粉 26.780mg4.聚維酮K902.600mg5.硬脂酸鎂(植物) 1.300mg總計 130.500mg
制備(1)與部分的(3)混合，在行星式磨中制備研磨品。將研磨品與(2)和剩余的(3)一同置于流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，(4)溶于純凈水得到的5％的制粒溶液噴霧在上面后在適宜條件下干燥。向顆粒中加入(5)，并將混合后所得的混合物在壓片機中壓成平均重量為130.500mg的片劑。
實施例G以含2.5mg羅氟司特的片劑為基礎(chǔ)的重量1.羅氟司特 2.500mg2.微晶纖維素 33.990mg3.玉米淀粉 2.500mg4.聚維酮K902.250mg5.羧甲基淀粉鈉(A型)20.000mg6.硬脂酸鎂(植物) 0.600mg總計 61.750mg制備(1)與部分的(3)混合，在行星式磨中制備研磨品。將研磨品與(2)、(5)和剩余的(3)一同置于流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，(4)溶于純凈水得到的5％的制粒溶液噴霧在上面后在適宜條件下干燥。向顆粒中加入(6)，并將混合后所得的混合物在壓片機中壓成平均重量為61.75mg的片劑。
實施例H含有活性成分0.1mg羅氟司特的片劑的制備(一批次70000片的重量)1.羅氟司特(微粒化的)7.000g2.乳糖單水合物 3476.200g3.玉米淀粉 937.300g4.聚維酮K90 91.000g5.硬脂酸鎂(植物)45.500g總計4557.000g
制備(1)與70g的(3)混合，在行星式磨中制備研磨品。研磨品與(2)和剩余的(3)一同置于流化床系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，(4)溶于純凈水中得到的5％的制粒溶液噴霧在上面(噴霧壓力3巴；產(chǎn)物溫度28-33℃；前三分之一的噴霧操作的氣流速率為100m3/h；在隨后的噴霧操作中的氣流速率為150m3/h；輸入氣溫40-70℃；噴霧速率30-40g/min)。當(dāng)噴霧結(jié)束之后，進行干燥直至產(chǎn)物溫度達到34℃。顆粒通過篩目寬度0.8mm的不銹鋼篩，測定相對表面濕度并將該值調(diào)節(jié)至20-50％。將(5)加入到顆粒之中，將混合后得到的混合物在壓片機中壓制成平均重量為65.1mg的片劑。
實施例I含有活性成分0.25mg羅氟司特的片劑的制備(一批次70000片的重量)1.羅氟司特(微?；?35.000g2.乳糖單水合物 3476.200g3.玉米淀粉 937.300g4.聚維酮K90 91.000g5.硬脂酸鎂(植物)45.500g總計4585.000g制備19.25g(1)與192.5g的(3)混合，在行星式磨中制備研磨品。研磨品與(2)和剩余的(3)一同置于流化床系統(tǒng)的產(chǎn)品容器中，(4)溶于純凈水中得到的5％的制粒溶液噴霧在上面(噴霧壓力3巴；產(chǎn)物溫度28-33℃；前三分之一的噴霧操作的氣流速率為100m3/h；在隨后的噴霧操作中的氣流速率為150m3/h；輸入氣溫40-70℃；噴霧速率30-40g/min)。當(dāng)噴霧結(jié)束之后，進行干燥直至產(chǎn)物溫度達到34℃。顆粒通過篩目寬度0.8mm的不銹鋼篩，測定相對表面濕度并將該值調(diào)節(jié)至20-50％。將(5)加入到顆粒之中，將混合后得到的混合物在壓片機中壓制成平均重量為65.5mg的片劑。
實施例J
含有活性成分0.1mg羅氟司特的片劑的制備(一批次70000片的重量)1.羅氟司特(微?；?7.000g2.乳糖單水合物 3476.200g3.玉米淀粉 937.300g4.聚維酮K90 91.000g5.硬脂酸鎂(植物)45.500g總計4557.000g制備(1)均勻地混懸于(4)溶于純凈水中得到的制粒溶液之中。(2)和(3)置于適宜的流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器之中，并用上述制粒混懸液制粒，隨后干燥。(5)加入到顆粒之中，將混合后得到的混合物置于壓片機中壓制成平均重量為65.1mg的片劑。
實施例K含有活性成分0.25mg羅氟司特的片劑的制備(一批次70000片的重量)1.羅氟司特(微粒化的)35.000g2.乳糖單水合物 3476.200g3.玉米淀粉 937.300g4.聚維酮K90 91.000g5.硬脂酸鎂(植物)45.500g總計4585.000g制備(1)均勻地混懸于(4)溶于純凈水中得到的制粒溶液之中。(2)和(3)置于適宜的流化床制粒系統(tǒng)的產(chǎn)品容器之中，并用上述制?；鞈乙褐屏?，隨后干燥。(5)加入到顆粒之中，將混合后得到的混合物置于壓片機中壓制成平均重量為65.25mg的片劑。
實施例L以含0.25mg羅氟司特的片劑為基礎(chǔ)的重量1.羅氟司特 0.250mg
2.乳糖單水合物 49.660mg3.馬鈴薯淀粉10.000mg4 玉米淀粉 3.590mg5 PVP 251.500mg6.硬脂酸鎂(植物)0.650g總計65.650g制備用(4)和水制備分散體，并將(1)均勻地混懸其中。將(5)溶于水中，并加入到分散體之中。在適宜條件下將(2)和(3)置于適宜的流化床制粒體系中用分散體進行制粒。向此混合物中加入(6)，將混合得到的混合物置于壓片機中壓制成平均重量為65.650mg的片劑。
實施例M以含0.25mg羅氟司特的片劑為基礎(chǔ)的重量1.羅氟司特 0.250mg2.乳糖單水合物 49.660mg3.玉米淀粉 13.390mg4 聚維酮K90 1.300mg5 明膠 1.300mg6.硬脂酸鎂(植物)0.650g總計66.550g制備(1)與部分的(3)混合，在行星式磨中制備研磨品。將研磨品與(2)和剩余量的(3)一同置于流化床制粒體系的產(chǎn)物容器之中，在適宜條件下，將(4)和(5)溶于純凈水中得到的5％的制粒溶液噴霧在上面并干燥。將(6)加入到顆粒之中，將混合得到的混合物置于壓片機中壓制成平均重量為66.55mg的片劑。
實施例M1兒科用制劑以含0.125mg羅氟司特的片劑為基礎(chǔ)的重量1.羅氟司特 0.125mg
2.乳糖單水合物 49.660mg3.玉米淀粉 13.390mg4 聚維酮K90 1.300mg5 甘露糖醇 32.238mg6 香料(Tutti Frutti)0.329mg7 PVP(不可溶) 12.895mg8.硬脂酸鎂(植物)1.649g總計111.586g根據(jù)上文公開的方法制備該制劑。
工業(yè)實用性本發(fā)明的藥物制劑可以用于治療及預(yù)防所有的被認為是通過使用PDE4抑制劑可進行治療或預(yù)防的眼部疾病。本發(fā)明的藥物制劑適于治療選自以下的眼部疾病眼瞼炎、常規(guī)非-感染性眼瞼皮膚病、常規(guī)眼瞼皮膚病(過敏性、濕疹性、接觸性)、紅斑慢性盤癥(紅斑狼瘡樣慢性盤癥(erythematodes chronicus discoides))、瞼板腺囊腫、慢性眼瞼炎癥、淚溢、慢性淚穴炎、小血管炎(canaliculitis)、結(jié)膜炎(過敏性、急性)、角膜結(jié)膜炎、慢性結(jié)膜炎、眼瞼結(jié)膜炎、結(jié)膜性充血、結(jié)膜性水腫、假性翳狀胬肉、眼部或結(jié)膜性天皰瘡、上鞏膜炎、鞏膜炎、鞏膜和鞏膜外層炎癥、葡萄腫、角膜炎(網(wǎng)狀的、慢性炎性、mummular、后彈性層炎性、星形、條紋形)、光性角膜炎、太陽性-及強光性角膜炎、角膜結(jié)膜炎(神經(jīng)麻痹性、小皰性、曝光引起的)、伴隨結(jié)膜炎的淺表角膜炎、干眼綜合征(角膜干燥)，眼炎、蠶食性角膜潰瘍、瘢痕、角膜渾濁、間質(zhì)性及深層角膜炎、角膜新生血管形成(退變及糜爛)、肉樣瘤病或別赫捷列夫氏病引起的虹膜睫狀體炎、急性和慢性虹膜睫狀體炎、虹膜炎、前色素層炎、虹膜萎縮、角質(zhì)層沉淀、植入眼內(nèi)透鏡后的炎癥情況、視網(wǎng)膜水腫、(術(shù)前)黃斑水腫、肉芽腫性色素層炎、術(shù)前預(yù)防、炎性并發(fā)癥、青光眼、慢性虹膜睫狀體炎引起的白內(nèi)障、色素性視網(wǎng)膜炎或Usher氏綜合征、糖尿病視網(wǎng)膜炎、黃斑變性、眼部球后視神經(jīng)炎、神經(jīng)脊髓炎、玻璃體視網(wǎng)膜病變、眼內(nèi)透鏡植入術(shù)后的炎癥狀況以及視網(wǎng)膜水腫。
本發(fā)明進一步涉及治療患有上述任一疾病的哺乳動物包括人類的方法。該方法的特征在于向患有疾病的哺乳動物給予治療有效量及藥理學(xué)適宜量的選自化合物羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特N-氧化物及其鹽的活性藥物成分。
在另一項優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明涉及患有被認為通過使用PDE4抑制劑可以治療或預(yù)防的眼部疾病的哺乳動物包括人類的方法。
在本發(fā)明一項具體實施方式
中，方法的特征在于，“給予”是系統(tǒng)性或全身性的施用藥物制劑。在此種情況下，眼部疾病優(yōu)選自眼瞼炎、常規(guī)非-感染性眼瞼皮膚病、常規(guī)眼瞼皮膚病(過敏性、濕疹性、接觸性)、紅斑慢性盤癥(紅斑狼瘡樣慢性盤癥(erythematodeschronicus discoides))、瞼板腺囊腫、慢性眼瞼炎癥、淚溢、慢性淚穴炎、小血管炎(canaliculitis)、結(jié)膜炎(過敏性、急性)、角膜結(jié)膜炎、慢性結(jié)膜炎、眼瞼結(jié)膜炎、結(jié)膜性充血、結(jié)膜性水腫、假性翳狀胬肉、眼部或結(jié)膜性天皰瘡、上鞏膜炎、鞏膜炎、鞏膜和鞏膜外層炎癥、葡萄腫、角膜炎(網(wǎng)狀的、慢性炎性、mummular、后彈性層炎性、星形、條紋形)，光性角膜炎、太陽性-及強光性角膜炎、角膜結(jié)膜炎(神經(jīng)麻痹性、小皰性、曝光引起的)、伴隨結(jié)膜炎的淺表角膜炎、干眼綜合征(角膜炎干燥)、眼炎、蠶食性角膜潰瘍、瘢痕、角膜渾濁、間質(zhì)性及深層角膜炎、角膜新生血管形成(退變及糜爛)，肉樣瘤病或別赫捷列夫氏病引起的虹膜睫狀體炎、急性和慢性虹膜睫狀體炎、虹膜炎、前色素層炎、虹膜萎縮、角質(zhì)層沉淀、植入眼內(nèi)透鏡后的炎癥狀況、視網(wǎng)膜水腫。
在本發(fā)明的另一項具體實施方式
中，方法的特征在于“給予”是系統(tǒng)性或眼內(nèi)和/或玻璃體內(nèi)給予藥物制劑。在此種情況下，眼部疾病優(yōu)選自(術(shù)前)黃斑水腫、肉芽腫性色素層炎、術(shù)前預(yù)防、炎性并發(fā)癥、青光眼、慢性虹膜睫狀體炎引起的白內(nèi)障、色素性視網(wǎng)膜炎或Usher氏綜合征、糖尿病視網(wǎng)膜炎、黃斑變性、眼部球后視神經(jīng)炎、神經(jīng)脊髓炎、玻璃體視網(wǎng)膜病變、眼內(nèi)透鏡植入術(shù)后的炎癥狀況以及視網(wǎng)膜水腫。
本發(fā)明的藥物制劑含有用于治療特定疾病的常用劑量的活性藥物成分。活性成分的劑量為PDE抑制劑的常規(guī)數(shù)量級，也可以一個或多個劑量單位每日給藥。常規(guī)劑量例如公開于WO 95/01338之中。系統(tǒng)性治療(口服)的普通劑量在0.001-3mg每千克每天。本發(fā)明用于局部給藥的優(yōu)選的藥物制劑含有0.005mg-5mg的羅氟司特，優(yōu)選0.01mg-2.5mg，特別優(yōu)選為0.1mg-0.5mg羅氟司特每劑量單位。本發(fā)明的藥物制劑的例子含有0.01mg、0.1mg、0.125mg、0.25mg及0.5mg的羅氟司特每劑量單位。
權(quán)利要求
1.選自羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特吡啶殘基的N-氧化物或其鹽的化合物在制備預(yù)防或治療眼部疾病的藥物制劑中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中的羅氟司特是式I的化合物 其中，R1是二氟甲氧基，R2是環(huán)丙基甲氧基，以及R3是3，5-二氯吡啶-4-基。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中的眼部疾病選自眼瞼炎、常規(guī)非-感染性眼瞼皮膚病、常規(guī)眼瞼皮膚病(過敏性、濕疹性、接觸性)、紅斑慢性盤癥(紅斑狼瘡樣慢性盤癥(erythematodes chronicusdiscoides))、瞼板腺囊腫、慢性眼瞼炎癥、淚溢、慢性淚穴炎、小血管炎(canaliculitis)、結(jié)膜炎(過敏性、急性)、角膜結(jié)膜炎、慢性結(jié)膜炎、眼瞼結(jié)膜炎、結(jié)膜性充血、結(jié)膜性水腫、假性翳狀胬肉、眼部或結(jié)膜性天皰瘡、上鞏膜炎、鞏膜炎、鞏膜和鞏膜外層炎癥、葡萄腫、角膜炎(網(wǎng)狀的、慢性炎性、mummular、后彈性層炎、星形、條紋形)，光性角膜炎、太陽性-及強光性角膜炎、角膜結(jié)膜炎(神經(jīng)麻痹性、小皰性、曝光引起的)、伴隨結(jié)膜炎的淺表角膜炎、干眼綜合征(干性角膜炎)、眼炎、蠶食性角膜潰瘍、瘢痕、角膜渾濁、間質(zhì)性及深層角膜炎、角膜新生血管形成(退變及糜爛)、肉樣瘤病或別赫捷列夫氏疾病引起的虹膜睫狀體炎、急性和慢性虹膜睫狀體炎、虹膜炎、前色素層炎、虹膜萎縮、角質(zhì)層沉淀、植入眼內(nèi)透鏡后的炎癥情況、視網(wǎng)膜水腫、(術(shù)后)黃斑水腫、肉芽腫性色素層炎、術(shù)前預(yù)防、炎性綜合征、青光眼、慢性虹膜睫狀體炎引起的白內(nèi)障、色素性視網(wǎng)膜炎或Usher氏綜合征、糖尿病視網(wǎng)膜炎、黃斑變性、眼部球后視神經(jīng)炎、神經(jīng)脊髓炎、玻璃體視網(wǎng)膜病變、眼內(nèi)透鏡植入術(shù)后的炎癥狀況以及視網(wǎng)膜水腫。
4.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中的藥物制劑是眼科藥物制劑。
5.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中的藥物制劑選自眼用浴液、眼用洗液、眼部插入物、眼用軟膏、眼用噴霧、滴眼液、眼內(nèi)使用的制劑和眼瞼軟膏。
6.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中的藥物制劑適于系統(tǒng)性施用。
7.治療患有被認為是通過使用PDE4抑制劑能夠治療或預(yù)防的眼病的哺乳動物，包括人類的方法，其特征在于向患有此種疾病的哺乳動物給予治療有效量及藥理學(xué)適宜量的選自化合物羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特N-氧化物及其鹽的活性藥物成分。
8.權(quán)利要求8的方法，其中的疾病選自眼瞼炎、常規(guī)非-感染性眼瞼皮膚病、常規(guī)眼瞼皮膚病(過敏性、濕疹性、接觸性)、紅斑慢性盤癥(紅斑狼瘡樣慢性盤癥(erythematodes chronicusdiscoides))、瞼板腺囊腫、慢性眼瞼炎、淚溢、慢性淚穴炎、小血管炎(canaliculitis)、結(jié)膜炎(過敏性、急性)、角膜結(jié)膜炎、慢性結(jié)膜炎、眼瞼結(jié)膜炎、結(jié)膜性充血、結(jié)膜水腫、假性翳狀胬肉、眼部或結(jié)膜性天皰瘡、上鞏膜炎、鞏膜炎、鞏膜和鞏膜外層炎癥、葡萄腫、角膜炎(網(wǎng)狀的、慢性炎性、mummular、后彈性層炎、星形、條紋形)，光性角膜炎、太陽性-及強光性角膜炎、角膜結(jié)膜炎(神經(jīng)麻痹性、小皰性、曝光引起的)、伴隨結(jié)膜炎的淺表角膜炎、干眼綜合征(干性角膜炎)、眼炎、蠶食性角膜潰瘍、瘢痕、角膜渾濁、間質(zhì)性及深層角膜炎、角膜新生血管形成(退變及糜爛)、肉樣瘤病或別赫捷列夫氏病引起的虹膜睫狀體炎、急性和慢性虹膜睫狀體炎、虹膜炎、前色素層炎、虹膜萎縮、角質(zhì)層沉淀、植入眼內(nèi)透鏡后的炎癥情況、視網(wǎng)膜水腫、(術(shù)后)黃斑水腫、肉芽腫性色素層炎、術(shù)前預(yù)防、炎性綜合征、青光眼、慢性虹膜睫狀體炎引起的白內(nèi)障、色素性視網(wǎng)膜炎或Usher氏綜合征、糖尿病視網(wǎng)膜炎、黃斑變性、眼部球后視神經(jīng)炎、神經(jīng)脊髓炎、玻璃體視網(wǎng)膜病變、眼內(nèi)透鏡植入術(shù)后的炎癥狀況和視網(wǎng)膜水腫。
9.含有治療有效量和藥理學(xué)適宜量的選自化合物羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特N-氧化物及其鹽的活性藥物成分，以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體和/或賦型劑的眼科藥物制劑。
10.選自眼用浴液、眼用洗液、眼部插入物、眼用軟膏、眼用噴霧、滴眼液、眼內(nèi)使用的制劑和眼瞼軟膏的眼科藥物制劑。
11.權(quán)利要求10的藥物制劑，特征在于含有活性藥物成分摻于載體和/或賦型劑中形成的混懸液。
12.權(quán)利要求11的藥物制劑，其以90％活性藥物成分的粒徑小于10μm的滴眼液的形式存在。
全文摘要
本發(fā)明描述了用于治療眼部疾病的含有羅氟司特的藥物制劑。
文檔編號A61P27/14GK1655782SQ03812094
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月28日
發(fā)明者R·克寧, R·林德 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司