專利名稱：用環(huán)加氧酶－2選擇性抑制劑和阿司匹林的組合治療疼痛、炎癥和炎癥相關(guān)疾病的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)涉及2002年1月7日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/346560并要求其優(yōu)先權(quán)，其全文通過引用結(jié)合到本文中；并且還涉及2003年1月7日提交的具有相同受讓人的專利申請(qǐng)，其標(biāo)題為Drug Mixture With Enhanced Dissolution Rate(具有增強(qiáng)的溶解速率的藥物混合物)。
背景技術(shù)：
(1)發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于預(yù)防、治療和緩解疼痛、炎癥和炎癥相關(guān)疾病的方法和組合物，更具體地說，涉及用于預(yù)防、治療和緩解疼痛、炎癥和炎癥相關(guān)疾病的方法和組合物，所述方法和組合物包括采用環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和阿司匹林的組合。
(2)相關(guān)領(lǐng)域的描述炎癥為身體對(duì)組織損害和感染的反應(yīng)的表現(xiàn)。雖然炎癥的復(fù)雜的機(jī)理尚未完全闡明，但已知炎癥與免疫應(yīng)答具有密切的關(guān)系，并且與患者的疼痛和發(fā)熱有關(guān)。
已知前列腺素是炎癥的重要的介質(zhì)，而且還調(diào)節(jié)其它的重要的非-炎癥-相關(guān)功能。對(duì)前列腺素的產(chǎn)生和活性的調(diào)節(jié)是抗炎藥開發(fā)活動(dòng)的共同目標(biāo)。然而，對(duì)減輕前列腺素-誘導(dǎo)的疼痛和與炎癥過程有關(guān)的腫脹有效的普通非-甾族抗炎藥(NSAIDs)對(duì)其它的前列腺素-與炎癥過程無關(guān)的調(diào)節(jié)過程也具有作用(有時(shí)是不利的作用)。另外，許多普通的NSAIDs的大劑量使用可產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，這限制了它們的治療潛力。
許多普通的NSAIDs的機(jī)理為通過抑制環(huán)加氧酶調(diào)節(jié)前列腺素的合成，環(huán)加氧酶能催化花生四烯酸的轉(zhuǎn)化--前列腺素合成路徑中的第一步。最近發(fā)現(xiàn)兩種環(huán)加氧酶參與這種轉(zhuǎn)化。這些酶被稱為環(huán)加氧酶-1(Cox-1)和環(huán)加氧酶-2(Cox-2)。見Needleman，P.等，J.Rheumatol.，24，Suppl.496-8(1997)。見Fu，J.Y.，等，J.Biol.Chem.，265(28)16737-40(1990)。
已顯示Cox-1為一種組成性所產(chǎn)生的酶，該酶參與與前列腺素有關(guān)的許多非-炎性調(diào)節(jié)功能。另一方面，Cox-2為一種明顯涉及炎性過程的誘導(dǎo)酶?，F(xiàn)在已知許多普通的NSAIDs為Cox-1和Cox-2兩者的抑制劑。因此，當(dāng)給予足夠大的劑量時(shí)，這些NSAIDs不僅影響Cox-2活性的炎性后果，而且也影響Cox-1的有益活性。
最近，已發(fā)現(xiàn)有些化合物能比抑制Cox-1的活性更大程度地選擇性地抑制Cox-2的活性?，F(xiàn)認(rèn)為Cox-2-選擇性抑制劑可提供許多優(yōu)點(diǎn)，這些優(yōu)點(diǎn)包括能預(yù)防或減輕炎癥，同時(shí)避免與抑制Cox-1有關(guān)的有害副作用。目前，市場上可獲得幾種Cox-2選擇性抑制劑，塞來考昔可以以商品名Celebrex(Pharmacia Corporation)獲得，而羅非考昔可以以商品名Vioxx(Merck & Co.)獲得。
如上所述，已知某些NSAIDs-特別是阿司匹林-在一些用藥者中引起不需要的副作用。這些副作用可包括上胃腸道并發(fā)癥，如出血或穿孔。因此，阿司匹林與Cox-2選擇性抑制劑的共同給藥顯示出非直觀性作用(counterintuitive)，因?yàn)槿藗儾⒉幌Ｍ＜坝蒀ox-2選擇性抑制劑提供的減輕上胃腸道并發(fā)癥的作用，這種作用是通過加入一種已知的胃腸道刺激劑--如阿司匹林(其提供與由Cox-2抑制劑提供的抗-炎和止痛類似的抗-炎和止痛作用)獲得的。
然而，除了它的抗-炎和止痛作用之外，也已報(bào)道阿司匹林能提供某些心臟保護(hù)益處，至少在給予常規(guī)劑量水平-每日給予1片約325mg時(shí)。避免上述不需要的胃腸道并發(fā)癥同時(shí)維持阿司匹林的有益的心保護(hù)效果的嘗試包括使用低于-正常劑量速率(低劑量)的阿司匹林，或使用具有能調(diào)節(jié)阿司匹林與胃表面的接觸的包衣的阿司匹林。然而，這些方法中的每一種在獲得所需的益處，同時(shí)避免不需要的副作用方面，效果仍不甚清楚。
Budd等，J.R.Soc.Med.，86(5)261-261(1993)報(bào)道阿司匹林制劑作為抗血小板劑以100-300mg/天的劑量一般使用或是以緩慢釋放的形式使用是非常有效的。然而，Weber等，Thromb.Res，97(5)365-367(2000)推斷在限定的順應(yīng)性條件下，40mg阿司匹林不足以抑制血小板功能。
另外，在胃腸道刺激、出血等方面，是否包衣的阿司匹林(特別是小劑量時(shí))比非-包衣的阿司匹林具有優(yōu)點(diǎn)，似乎仍不明確。例如，deAbajo等，BMC Clin.Pharmacol.，1(1)1(2001)，對(duì)與作為素片和腸包衣制劑的低劑量阿司匹林(75-300mg/天)有關(guān)的上胃腸道出血和穿孔的危險(xiǎn)進(jìn)行了試驗(yàn)。他們推斷低劑量阿司匹林增加上胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)，并且包衣沒有減輕這種作用。他們還報(bào)道將低劑量阿司匹林和大劑量NSAIDs(如對(duì)乙酰氨基酚、甾族化合物、抗凝劑、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑和抗?jié)兯?聯(lián)合用于具有高危險(xiǎn)的上胃腸道并發(fā)癥的患者。
另一方面，Savon等在Am.J.Gastroenterol.，90(4)581-585(1995)中報(bào)道以325mg/天給予腸包衣的阿司匹林比給予相同劑量水平的素片阿司匹林更容易引起嚴(yán)重的下胃腸道出血。其它人報(bào)道，300mg/天的腸包衣的阿司匹林比常規(guī)阿司匹林(Blondon等，F(xiàn)undam.Clin.Pharmacol.，14(2)155-157(2000))的胃毒性??；并且100mg/天的腸包衣的阿司匹林用藥7天引起的胃十二指腸的損害比相同劑量的素片阿司匹林小。Dammann等，Aliment.Pharmacol.Ther，13(8)1109-1114(1999)。
已發(fā)現(xiàn)有少數(shù)報(bào)道描述了阿司匹林與Cox-2選擇性抑制劑的共同用藥。發(fā)現(xiàn)這些報(bào)道明顯集中在闡明Cox-2選擇性抑制劑在與阿司匹林共同給予時(shí)對(duì)阿司匹林的抗-血小板聚集活性或心保護(hù)活性的作用。
在一實(shí)例中，Greenberg，H.E.等，J.Clinical Pharmacology，40(12Pt.2)1509-1515(2000)，報(bào)道羅非考昔(50mg/天)與阿司匹林(81mg/天)聯(lián)合給予健康人受試者時(shí)，不會(huì)改變阿司匹林的抗-血小板效果(抑制血小板聚集和來自體內(nèi)的血清-生成的血栓烷B2產(chǎn)生)，并且當(dāng)單獨(dú)或與阿司匹林聯(lián)合給予時(shí)具有良好的耐受性。
Nichtberger在美國專利號(hào)6,136,804中描述了在患者中通過聯(lián)合給予抗血小板劑與環(huán)加氧酶-2抑制劑治療、預(yù)防或減輕選自以下疾病發(fā)生危險(xiǎn)的藥用組合物和方法急性冠狀動(dòng)脈缺血綜合征、血栓形成、血栓栓塞、血栓形成閉塞和再閉塞、再狹窄、一過性缺血性發(fā)作，及首次或隨后的血栓形成性中風(fēng)。阿司匹林被鑒定為合適的抗血小板劑，并且討論了劑量約75mg/天-約325mg/天的量的阿司匹林。
通過給出對(duì)阿司匹林和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的有益和有害的作用的理解，對(duì)提供用于治療、預(yù)防或緩解疼痛、炎癥和炎癥相關(guān)疾病的方法(該方法將避免或減輕通常與使用阿司匹林有關(guān)的胃腸道并發(fā)癥)，同時(shí)獲得阿司匹林的心保護(hù)益處，將是有用的。如果這樣的益處能夠以低于與這種益處有關(guān)的通常劑量的劑量水平提供，這也將是有用的。
發(fā)明概述因此，簡言之，本發(fā)明涉及在需要這樣治療、預(yù)防或緩解的患者中預(yù)防、治療或緩解疼痛、炎癥或者炎癥相關(guān)疾病的新的方法，該方法包括給予患者環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和腸衣阿司匹林。
本發(fā)明也涉及用于治療、預(yù)防或緩解疼痛、炎癥或者炎癥相關(guān)疾病的新的組合物，該組合物含腸衣阿司匹林和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥。
本發(fā)明也涉及含腸衣阿司匹林、環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥及藥學(xué)上可接受的賦形劑的新的藥用組合物。
本發(fā)明也涉及適用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或者炎癥相關(guān)疾病的新的藥劑盒，所述藥劑盒包含含腸衣阿司匹林的第一劑型和含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的第二劑型，它們以含治療有效量的用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或者炎癥相關(guān)疾病的化合物的組合的量存在。
本發(fā)明也涉及在需要此種預(yù)防、治療或緩解的患者中用于預(yù)防、治療或緩解疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的新方法，該方法包括給予所述患者環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和低劑量的阿司匹林，其中阿司匹林以低于75mg/天的劑量水平給予。
本發(fā)明也涉及包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和低劑量的阿司匹林的新的組合物，其中阿司匹林以低于75mg的量水平存在。
本發(fā)明也涉及新的藥用組合物，它包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和低劑量的阿司匹林以及藥學(xué)上可接受的載體，其中阿司匹林以低于75mg的量水平存在。
本發(fā)明也涉及適合用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的新的藥劑盒，所述藥劑盒包含含有低于75mg阿司匹林的第一劑型和含有環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的第二劑型，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑(以及一定量阿司匹林)以包含治療有效量的用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的化合物組合的量存在。
本發(fā)明也涉及在需要此種預(yù)防、治療或緩解的患者中用于預(yù)防、治療或緩解疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的新方法，該方法包括給予所述患者包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和阿司匹林的組合，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自BMS-347070、S-33516、CS-502、達(dá)布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何藥學(xué)上的鹽或前藥。
本發(fā)明也涉及包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和阿司匹林的新的組合物，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自BMS-347070、S-33516、CS-502、達(dá)布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何藥學(xué)上的鹽或前藥。
本發(fā)明也涉及包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和阿司匹林以及藥學(xué)上可接受的載體的新的藥用組合物，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自BMS-347070、S-33516、CS-502、達(dá)布非酮、LAS 34475、LAS34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何藥學(xué)上的鹽或前藥。
本發(fā)明也涉及適合用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的新的藥劑盒，所述藥劑盒包含含有阿司匹林的第一劑型和包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的第二劑型，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自BMS-347070、S-33516、CS-502、達(dá)布非酮、LAS34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何藥學(xué)上的鹽或前藥，并且其中阿司匹林和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑以治療有效量的用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的化合物的組合的量存在。
因此，發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明提供的一些優(yōu)點(diǎn)中，可以注意到能提供用于治療、預(yù)防或緩解疼痛、炎癥和炎癥相關(guān)疾病的方法，所述方法避免或減輕通常與使用阿司匹林有關(guān)的胃腸道并發(fā)癥，同時(shí)獲得阿司匹林的心保護(hù)的益處，并能提供以低于通常此種益處有關(guān)的劑量的劑量水平來提供此種益處的方法，并且提供對(duì)使用本發(fā)明方法有用的組合物、藥用組合物和藥劑盒。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)在需要此種預(yù)防、治療或緩解的患者中，通過給予所述患者環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和腸衣阿司匹林，可以有效地預(yù)防、治療和/或緩解疼痛、炎癥和炎癥相關(guān)疾病。在另一實(shí)施方案中，通過給予所述患者環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和低劑量的阿司匹林可以實(shí)施該方法，其中阿司匹林以低于75mg/天的劑量水平給予。在另一個(gè)其它的實(shí)施方案中，預(yù)防、治療和/或緩解作用可以通過給予所述患者包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和阿司匹林的組合來進(jìn)行，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自BMS-347070、S-33516、CS-502、達(dá)布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何藥學(xué)上的鹽或前藥。
所述新方法的這些和其它的實(shí)施方案為預(yù)防、治療和緩解疼痛、炎癥以及炎癥相關(guān)疾病提供一種安全和有效的技術(shù)。此外，相信所述新方法可提供所需的心保護(hù)益處。
眾所周知，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑可提供NSAIDS的鎮(zhèn)痛益處并避免通常使用阿司匹林所致的上胃腸道刺激/侵蝕。另一方面，認(rèn)為阿司匹林可提供心臟保護(hù)益處，而這種益處是環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑不能提供的。然而，阿司匹林與環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的共同給予的作用是非直觀性的，因?yàn)榘⑺酒チ譃槭褂铆h(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑旨在避免-所謂上胃腸道刺激的問題的原因。事實(shí)上，在最近的文獻(xiàn)中已經(jīng)認(rèn)識(shí)到這些問題，但是提出的解決方案是發(fā)現(xiàn)結(jié)合阿司匹林-樣藥物藥動(dòng)學(xué)特性與環(huán)加氧酶-2抑制劑(如羅非考昔)的選擇性的理想的新藥。見Brune等，Clin.Exp.Rheumatol.，19(6 Suppl25)S51-S57(2001)。然而，在此公開的本發(fā)明的共同給予阿司匹林與環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的新方法避免了上胃腸道刺激的問題，而且也提供了這兩種藥物帶來的益處，而且無需開發(fā)新藥所需的不確定的工作、費(fèi)用。特別是，本方法提供有效地治療、預(yù)防和緩解疼痛、炎癥和炎癥相關(guān)疾病以及阿司匹林的心保護(hù)益處，同時(shí)降低(優(yōu)選避免)上胃腸道刺激。
除了作為用于在患者中治療、預(yù)防和/或緩解此類疾病的有效方法和組合物外，認(rèn)為此種方法和組合物也可提供所需的特性，如穩(wěn)定性、易于處理性、易于混合性、缺少副作用、易于制備或給藥性等。
所述新方法和組合物包括聯(lián)合使用阿司匹林和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。當(dāng)術(shù)語″阿司匹林″在本文中使用時(shí)，意指2-(乙酰氧基)苯甲酸(具有50-78-2的CAS RN)，在其它名稱中，它也稱作水楊酸乙酸酯和乙酰水楊酸。用于本發(fā)明的阿司匹林可以是任何來源的，并且可以具有在貿(mào)易中公知的為藥學(xué)用途可接受的任何純度。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語″阿司匹林″應(yīng)該被理解為包括阿司匹林的任何前藥、任何藥學(xué)上可接受的鹽及任何衍生物，其能夠在暴露于正常生理?xiàng)l件(如出現(xiàn)在哺乳動(dòng)物的血流或胃腸道中)時(shí)提供或產(chǎn)生阿司匹林。
″腸衣阿司匹林″(當(dāng)本文使用這些術(shù)語時(shí))指這樣一種形式的阿司匹林，即它被患者口服攝入后，在阿司匹林(至少部分)進(jìn)入該患者的下胃腸道前，能夠延遲用于吸收的阿司匹林的釋放。優(yōu)選腸衣阿司匹林延遲阿司匹林的這種釋放，直至阿司匹林大部分進(jìn)入患者的下胃腸道。
用于制備腸衣阿司匹林的方法是本領(lǐng)域熟知的，有關(guān)各種形式的腸衣阿司匹林和它們的制備方法的描述可在美國專利號(hào)5,238,686；4,975,283；4,900,559；4,857,337；4,780,318；4,507,276；及4,443,497等中發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明的組合的一個(gè)另外的成分為環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。術(shù)語″環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑″，或″Cox-2選擇性抑制劑″，在本文中可以互換使用，它包括選擇性地抑制環(huán)加氧酶-2超過抑制環(huán)加氧酶-1的化合物，而且還包括這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
實(shí)際上，Cox-2抑制劑的選擇性根據(jù)進(jìn)行試驗(yàn)的條件和待測的抑制劑而變化。然而，對(duì)于本說明書的目的來說，可將Cox-2抑制劑的選擇性測定為抑制Cox-1的體外或體內(nèi)IC50值除以抑制Cox-2的IC50值的比率(Cox-1 IC50/Cox-2 IC50)。Cox-2選擇性抑制劑為Cox-1 IC50與Cox-2 IC50的比率大于1的任何抑制劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該比率大于2，更優(yōu)選大于5，甚至更優(yōu)選大于10，更加優(yōu)選大于50，并且還更優(yōu)選大于100。
在此使用的術(shù)語“IC50”指需要對(duì)環(huán)加氧酶的活性產(chǎn)生50％抑制作用的化合物的濃度。優(yōu)選的本發(fā)明的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑具有小于約1μM的環(huán)加氧酶-2 IC50，更優(yōu)選小于約0.5μM，并且甚至更優(yōu)選少于約0.2μM。
優(yōu)選的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑具有大于約1μM的環(huán)加氧酶-1IC50，并且更優(yōu)選大于20μM。這樣優(yōu)選的選擇性可表明減少通常的NSAID誘導(dǎo)的副作用的發(fā)生率的能力。
也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)的是作為環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的前藥起作用的化合物。在此涉及Cox-2選擇性抑制劑使用的術(shù)語“前藥”指在患者的體內(nèi)通過代謝或簡單的化學(xué)過程可轉(zhuǎn)化為活性Cox-2選擇性抑制劑的化合物。Cox-2選擇性抑制劑的前藥的一個(gè)實(shí)例為帕瑞考昔，它是三環(huán)環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑伐地考昔的治療有效的前藥。優(yōu)選的Cox-2選擇性抑制劑前藥的一個(gè)實(shí)例為帕瑞考昔鈉。美國專利第5932598號(hào)中描述了一類Cox-2抑制劑的前藥中。
本發(fā)明的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑可為例如Cox-2選擇性抑制劑美洛昔康，式B-1(CAS登記號(hào)71125-38-7)或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑可為Cox-2選擇性抑制劑RS 57067，6-[[5-(4-氯代苯甲?；?-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，式B-2(CAS登記號(hào)179382-91-3)或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑屬于苯并吡喃/苯并二氫吡喃結(jié)構(gòu)類型，其為取代的苯并吡喃或取代的苯并吡喃類似物，并且甚至更優(yōu)選選自具有由以下顯示的通式I、II、III、IV、V和VI顯示的結(jié)構(gòu)，和具有通過實(shí)例(但不限于)、在表1中公開的結(jié)構(gòu)的任何一種化合物的結(jié)構(gòu)的取代的苯并噻喃類、二氫喹啉類或者二氫萘類，包括它們的非對(duì)映體、對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、鹽、酯、酰胺和前藥。
可用作本發(fā)明的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的苯并吡喃包括在美國專利第6271253號(hào)中描述的取代的苯并吡喃衍生物。通過以下在式I中顯示的通式定義一種這樣類型的化合物 其中X1選自O(shè)、S、CRcRb和NRa；其中Ra選自氫、C1-C3-烷基、(任選取代的苯基)-C1-C3-烷基、?；汪然?C1-C6-烷基；其中Rb和Rc各自獨(dú)立選自氫、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯代、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRbRc形成3-6元環(huán)烷基環(huán)；
其中R1選自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺?；被驶虲1-C6-烷氧基羰基；其中R2選自氫、苯基、噻吩基、C1-C6-烷基和C2-C6-鏈烯基；其中R3選自C1-C3-全氟烷基、氯代、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R4為一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)氫、鹵代、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-鏈烯基、C1-C6-烷氧基、亞甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞硫?；?、芳氧基、芳硫基、芳基亞硫酰基、雜芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-鹵代烷硫基、C1-C6-鹵代烷基亞硫?；1-C6-鹵代烷基磺?；1-C3-(鹵代烷基-C1-C3)-羥基烷基、C1-C6-羥基烷基、羥基亞氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺?；?、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、雜芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、雜環(huán)基磺?；?、C1-C6-烷基磺?；?、芳基-C1-C6-烷基磺?；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C1-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-鹵代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；和其中A環(huán)原子A1、A2、A3和A4獨(dú)立選自碳和氮，條件是A1、A2、A3和A4中至少兩個(gè)為碳；或者其中R4與環(huán)A一起形成選自以下的基團(tuán)萘基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和二苯并呋喃基；或者它們的異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽。
另一類可用作本發(fā)明的Cox-2選擇性抑制劑的苯并吡喃衍生物包括具有式II結(jié)構(gòu)的化合物或者它們的異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽 其中X2選自O(shè)、S、CRcRb和NRa；其中Ra選自氫、C1-C3-烷基、(任選取代的苯基)-C1-C3-烷基、烷基磺?；⒈交酋；?、芐基磺酰基、?；汪然?C1-C6-烷基；其中Rb和Rc各自獨(dú)立選自氫、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯代、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRcRb形成環(huán)丙基環(huán)；其中R5選自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺?；被驶虲1-C6-烷氧基羰基；其中R6選自氫、苯基、噻吩基、C2-C6-炔基和C2-C6-鏈烯基；其中R7選自C1-C3-全氟烷基、氯代、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R8為一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)氫、鹵代、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、鹵代-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-鏈烯基、C1-C6-烷氧基、亞甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞硫酰基、-O(CF2)2O-、芳氧基、芳硫基、芳基亞硫?；?、雜芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-鹵代烷硫基、C1-C6-鹵代烷基亞硫?；?、C1-C6-鹵代烷基磺?；1-C3-(鹵代烷基-C1-C3-羥基烷基)、C1-C6-羥基烷基、羥基亞氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺?；?、C1-C6-烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺?；?、雜芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺?；㈦s芳基-C1-C6-烷基氨基磺?；?、雜環(huán)基磺?；?、C1-C6-烷基磺?；?、芳基-C1-C6-烷基磺?；⑷芜x取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲?；?、C1-C6-鹵代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；和其中D環(huán)原子D1、D2、D3和D4獨(dú)立選自碳和氮，條件是D1、D2、D3和D4中至少兩個(gè)為碳；或者其中R8與環(huán)D一起形成選自以下的基團(tuán)萘基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和二苯并呋喃基。
在美國專利第6034256和6077850號(hào)中描述了用于本發(fā)明實(shí)踐的其它的苯并吡喃Cox-2選擇性抑制劑。這些化合物的通式顯示在式III中式III為下式代表的化合物或者它們的異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，并且包括它們的非對(duì)映體、對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、鹽、酯、酰胺和前藥 其中X3選自O(shè)或S或NRa；其中Ra為烷基；其中R9選自H和芳基；其中R10選自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；其中R11選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和被一個(gè)或更多個(gè)選自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基團(tuán)任選取代的芳基；和其中R12選自一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)H、鹵代、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；⑼榛被酋；⒎蓟被酋；?、雜芳基氨基磺?；?、芳烷基氨基磺?；?、雜芳烷基氨基磺酰基、雜環(huán)基磺酰基、烷基磺?；?、羥基芳基羰基、硝基芳基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R12與環(huán)E一起形成萘基。
通過式IV和V描述在本發(fā)明中用作環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的一個(gè)相關(guān)類型的化合物或者它們的異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中X4選自O(shè)或S或NRa；其中Ra為烷基；其中R13選自羧基、氨基羰基、烷基磺?；被驶屯檠趸驶?；其中R14選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和被一個(gè)或更多個(gè)選自烷硫基、硝基和烷基磺?；幕鶊F(tuán)任選取代的芳基；和其中R15為一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)氫、鹵代、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；⑼榛被酋；⒎蓟被酋；㈦s芳基氨基磺?；?、芳烷基氨基磺酰基、雜芳烷基氨基磺?；?、雜環(huán)基磺?；⑼榛酋；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R15與環(huán)G一起形成萘基。
式V為下式化合物或者它們的異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中X5選自O(shè)或S或NRb；Rb為烷基；R16選自羧基、氨基羰基、烷基磺?；被驶屯檠趸驶?；R17選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基，其中鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基各自被一個(gè)或更多個(gè)選自烷硫基、硝基和烷基磺?；幕鶊F(tuán)獨(dú)立地任選取代；和R18為一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)氫、鹵代、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺?；?、芳烷基氨基磺酰基、雜芳烷基氨基磺酰基、雜環(huán)基磺酰基、烷基磺?；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R18與環(huán)A一起形成萘基。
環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑也可為式V的化合物或者它們的異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X5選自氧和硫；R16選自羧基、低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基和低級(jí)烷氧基羰基；R17選自低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)環(huán)烷基和苯基；和R18為一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)氫、鹵代、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、低級(jí)烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；?、低級(jí)烷基氨基磺?；?、5-元雜芳基烷基氨基磺?；?-元雜芳基烷基氨基磺?；?、低級(jí)芳烷基氨基磺?；?、5-元含氮雜環(huán)基磺?；?、6-元含氮雜環(huán)基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰基、任選取代的苯基、低級(jí)芳烷基羰基和低級(jí)烷基羰基；或者其中R18與環(huán)A一起形成萘基。
所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑也可為式V的化合物或者它們的異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X5選自氧和硫；R16為羧基；R17為低級(jí)鹵代烷基；和R18為一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)氫、鹵代、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、低級(jí)烷基氨基、氨基、氨基磺酰基、低級(jí)烷基氨基磺酰基、5-元雜芳基烷基氨基磺酰基、6-元雜芳基烷基氨基磺?；⒌图?jí)芳烷基氨基磺?；?、低級(jí)烷基磺?；?、6-元含氮雜環(huán)基磺?；?、任選取代的苯基、低級(jí)芳烷基羰基和低級(jí)烷基羰基；或者其中R18與環(huán)A一起形成萘基。
所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑也可為式V的化合物或者它們的異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X5選自氧和硫；R16選自羧基、低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基和低級(jí)烷氧基羰基；R17選自氟代甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基和三氟甲基；和R18為一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、丁基、異丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺?；-(2-呋喃基甲基)氨基磺?；?、硝基、N，N-二甲基氨基磺?；?、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、N-乙基磺?；?，2-二甲基乙基氨基磺?；，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺?；?、N-嗎啉基磺酰基、甲基磺酰基、芐基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙?；捅交换蛘咂渲蠷2與環(huán)A一起形成萘基。
所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑也可為式V的化合物或者它的異構(gòu)體或前藥，其中X5選自氧和硫；R16選自羧基、低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基和低級(jí)烷氧基羰基；R17選自三氟甲基和五氟乙基；和R18為一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺?；?、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；?、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺?；⒍谆被酋；?、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-嗎啉基磺?；⒓谆酋；⑵S基羰基和苯基；或者其中R18與環(huán)A一起形成萘基。
本發(fā)明的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑也可為具有式VI結(jié)構(gòu)的化合物或者它們的異構(gòu)體或前藥 其中X6選自O(shè)和S；R19為低級(jí)鹵代烷基；R20選自氫和鹵代；
R21選自氫、鹵代、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)芳烷基羰基、低級(jí)二烷基氨基磺酰基、低級(jí)烷基氨基磺酰基、低級(jí)芳烷基氨基磺?；?、低級(jí)雜芳烷基氨基磺?；?、5-元含氮雜環(huán)基磺?；?-元含氮雜環(huán)基磺?；?；R22選自氫、低級(jí)烷基、鹵代、低級(jí)烷氧基和芳基；和R23選自氫、鹵代、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和芳基。
所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑也可為具有式VI結(jié)構(gòu)的化合物或者它們的異構(gòu)體或前藥，其中X6選自O(shè)和S；R19選自三氟甲基和五氟乙基；R20選自氫、氯和氟；R21選自氫、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、芐基羰基、二甲基氨基磺?；?、異丙基氨基磺?；⒓谆被酋；?、芐基氨基磺?；?、苯基乙基氨基磺?；?、甲基丙基氨基磺?；?、甲基磺酰基和嗎啉基磺?；?；R22選自氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基和苯基；和R23選自氫、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基和苯基。
表1苯并吡喃Cox-2選擇性抑制劑的實(shí)例


用于環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的具體化合物的實(shí)例包括(但不限于)以下化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥
a1)8-乙?；?3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；?苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；a2)5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；a3)5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；a4)4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；a5)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a6)4-(3，5-雙(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a7)4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a8)4-(3，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a9)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a10)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；b1)4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；b2)4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；b3)4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b4)4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b5)4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b6)4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b7)4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b8)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b9)4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b10)4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c1)4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c2)4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c3)4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c4)4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c5)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c6)4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c7)4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c8)4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c9)5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；c10)4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；d1)6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[3.4]辛-6-烯；d2)5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；d3)4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；d4)5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；d5)5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；d6)4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；d7)2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；d8)2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；d9)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；d10)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；e1)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-(2-噻吩基)噻唑；e2)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-芐基氨基噻唑；e3)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；e4)2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噻唑；e5)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；e6)1-甲基磺?；?4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯；e7)4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；e8)5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；e9)4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；e10)6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；f1)2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；f2)6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈；f3)4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
f4)4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；f5)4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；f6)3-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f7)2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f8)2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f9)2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f10)4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；g1)2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；g2)4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；g3)2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-甲基-1H-咪唑；g4)2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-苯基-1H-咪唑；g5)2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-1H-咪唑；g6)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；g7)1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；g8)2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；g9)4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；g10)2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；h1)4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h2)2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；h3)4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h4)1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；h5)4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h6)4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h7)4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h8)1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；h10)4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；i1)N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；i2)[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；i3)4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；i4)4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；i5)1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；i6)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基-1H-咪唑；i7)4-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；i8)5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；i9)2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；i10)5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；j1)2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；j2)4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；j3)1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]苯；j4)5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基異噁唑；j5)4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；j6)4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；j7)4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；j8)4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；
j9)1-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；j10)1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；k1)1-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；k2)1-[2-(2，4-二氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k3)1-[2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k4)1-[2-(4-甲硫基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；k5)1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；k6)4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；k7)1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k8)4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；k9)4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；k10)4-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；l1)1-[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；l2)1-[2-(2，3-二氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；l3)4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；l4)1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；l5)4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；l6)4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；l7)2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸乙酯；l8)2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；l9)2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑；l10)4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基噁唑；m1)4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑；m2)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；m3)6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m4)6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m5)8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m6)6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m7)6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m8)2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸；m9)7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m10)6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n1)8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n2)6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n3)5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n4)8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n5)7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n6)6，8-雙(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n7)7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n8)7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n9)6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n10)6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o1)6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o2)6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o3)6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o4)2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；o5)6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o6)8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o7)8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o8)6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o9)8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o10)8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p1)8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p2)6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p3)6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p4)6-[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p5)6-[(二甲基氨基)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p6)6-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p7)6-[(4-嗎啉代)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p8)6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p9)6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p10)6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q1)8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q2)6-苯基乙?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q3)6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q4)8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q5)6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q6)6-芐基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q7)6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q8)6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q9)6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q10)7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；r1)5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基-磺?；?2(5H)-呋喃酮；r2)6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；r3)4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；r4)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；r5)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；r6)3-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；r7)2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；r8)4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；r9)4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；r10)4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；s1)[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；s2)4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；或者s3)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基-2-三氟甲基)-4-噁唑基]苯磺酰胺。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶抑制劑可選自由式VII的通式結(jié)構(gòu)表示的三環(huán)類環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥 其中Z1選自部分不飽和的或不飽和的雜環(huán)基和部分不飽和的或不飽和的碳環(huán)；R24選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R24在可取代的位置被一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代，包括烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞硫?；?、鹵代、烷氧基和烷硫基；R25選自甲基或氨基；和R26選自H、鹵代、烷基、鏈烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、酰基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳鏈烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；被酋；⑼榛被酋；-芳基氨基磺?；?、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺?；?。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，由上式VII表示的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自在表2中闡述的一組化合物，其包括塞來考昔(B-18)、乏地考昔(B-19)、地拉考昔(B-20)、羅非考昔(B-21)、依托考昔(MK-663；B-22)、JTE-522(B-23)或它們的前藥。
如下可發(fā)現(xiàn)關(guān)于以上討論的Cox-2選擇性抑制劑的所選擇的實(shí)例的另外的信息塞來考昔(CAS RN 169590-42-5，C-2779，SC-58653，和在美國專利第5466823號(hào)中)；地拉考昔(CAS RN 169590-41-4)；羅非考昔(CAS RN 162011-90-7)；化合物B-24(美國專利第5840924號(hào))；化合物B-26(WO 00/25779)和依托考昔(CAS RN 202409-33-4，MK-663，SC-86218，和在WO 98/03484中)。
表2三環(huán)Cox-2選擇性抑制劑的實(shí)例

在本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，Cox-2選擇性抑制劑選自塞來考昔、羅非考昔和依托考昔。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，帕瑞考昔(參見例如美國專利第5932598號(hào))具有在B-24中顯示的結(jié)構(gòu)，其為三環(huán)環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑乏地考昔(B-19)的治療有效的前藥(參見例如美國專利第5633272號(hào))，它可利于用作環(huán)加氧酶抑制劑的來源。
帕瑞考昔的一個(gè)優(yōu)選形式是帕瑞考昔鈉。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，具有式B-25的化合物ABT-963，(其先前已經(jīng)在國際公開號(hào)WO 00/24719中得到描述)是另一個(gè)可被有利地使用的三環(huán)環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶抑制劑可選自由式VIII的通式結(jié)構(gòu)表示的苯乙酸類衍生物環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑 其中R27為甲基、乙基或丙基；R28為氯或氟；R29為氫、氟或甲基；R30為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R31為氫、氟或甲基；和R32為氯、氟、三氟甲基、甲基或乙基，前提是當(dāng)R27為乙基和R30為H時(shí)，R28、R29、R30和R31不全為氟。
在WO 99/11605中描述的一種苯乙酸衍生物環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑為具有在式VIII中顯示的結(jié)構(gòu)的化合物，其中R27為乙基；R28和R30為氯；R29和R31為氫；和R32為甲基。
另一種苯乙酸衍生物環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑為具有在式VIII中顯示的結(jié)構(gòu)的化合物，其中R27為丙基；R28和R30為氯；R29和R31為甲基；和R32為乙基。
另一種在WO 02/20090中描述的苯乙酸衍生物環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑為稱為COX-189(也稱為氯美考昔)的化合物，它具有CAS登記號(hào)220991-20-8，并具有在式VIII中顯示的結(jié)構(gòu)，其中R27為甲基；R28為氟；R32為氯；和R29、R30和R31為氫。
具有與在式VIII中顯示的相似的結(jié)構(gòu)，可用作本發(fā)明Cox-2選擇性抑制劑的化合物在美國專利第6310099、6291523和5958978號(hào)中被描述。
可用于本發(fā)明的其它的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑具有在式IX中顯示的通式結(jié)構(gòu)，其中J基團(tuán)為碳環(huán)或雜環(huán)。優(yōu)選的實(shí)施方案具有以下結(jié)構(gòu)
其中X為O；J為1-苯基；R33為2-NHSO2CH3；R34為4-NO2；且不存在R35基團(tuán)，(尼美舒利)；和X為O；J為1-氧代-茚-5-基；R33為2-F；R34為4-F；和R35為6-NHSO2CH3，(氟舒胺)；和X為O；J為環(huán)己基；R33為2-NHSO2CH3；R34為5-NO2；且不存在R35基團(tuán)，(NS-398)；和X為S；J為1-氧代-茚-5-基；R33為2-F；R34為4-F；和R35為6-N-SO2CH3Na+，(L-745337)；和X為S；J為噻吩-2-基；R33為4-F；不存在R34基團(tuán)；和R35為5-NHSO2CH3，(RWJ-63556)；和X為O；J為2-氧代-5(R)-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)呋喃-(5H)-3-基；R33為3-F；R34為4-F；和R35為4-(p-SO2CH3)C6H4，(L-784512)。
關(guān)于具有如在式B-26中顯示的結(jié)構(gòu)的Cox-2選擇性抑制劑N-(2-環(huán)己基氧基硝基苯基)甲磺酰胺(NS-398，CAS RN 123653-11-2)的應(yīng)用的另外的信息已經(jīng)由例如Yoshimi，N.等在Japanese J.Cancer Res.，90(4)406-412(1999)；Falgueyret，J.-P.等在Science Spectra(可在http//www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1-article.htm(06/06/2001)中獲得)；和Iwata，K.等在Jpn.J.Pharmacol.，75(2)191-194(1997)中描述。
環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑RWJ63556在犬炎癥模型中的抗炎活性的評(píng)價(jià)由Kirchner等在J Pharmacol Exp Ther 282，1094-1101(1997)中描述。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6180651號(hào)中描述的二芳基亞甲基呋喃衍生物。這樣的二芳基亞甲基呋喃衍生物或者它的異構(gòu)體或前藥具有以下在式X中顯示的通式 其中環(huán)T和M獨(dú)立為苯基，萘基，衍生于包含5-6元并具有1-4個(gè)雜原子的雜環(huán)的基團(tuán)，或者衍生于具有3-7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)的基團(tuán)；取代基Q1、Q2、L1或L2中至少一個(gè)為-S(O)n-R基團(tuán)，其中n為等于0、1或2的整數(shù)，并且R為具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基，或-SO2NH2基團(tuán)；并且位于對(duì)位，其它的基團(tuán)獨(dú)立為氫原子，鹵素原子，具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，三氟甲基，或具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)O-烷基，或Q1和Q2或L1和L2為亞甲二氧基；和R36、R37、R38和R39獨(dú)立為氫原子，鹵素原子，具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基，或選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳族基團(tuán)；或R36、R37或R38、R39為氧原子，或R36、R37或R38、R39與它們所連接的碳原子一起形成具有3-7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)。
被包含在可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的化合物家族中的具體物質(zhì)包括N-(2-環(huán)己基氧基硝基苯基)甲磺酰胺和(E)4-[(4-甲基苯基)(四氫-2-氧代-3-亞呋喃基)甲基]苯磺酰胺。
用于本發(fā)明的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括達(dá)布非龍(Pfizer)、CS-502(Sankyo)、LAS 34475(Almirall Profesfarma)、LAS 34555(Almirall Profesfarma)、S-33516(Servier)、SD 8381(Pharmacia，在美國專利第6034256號(hào)中被描述)、BMS-347070(Bristol Myers Squibb，在美國專利第6180651號(hào)中被描述)、MK-966(Merck)、L-783003(Merck)、T-614(Toyama)、D-1367(Chiroscience)、L-748731(Merck)、CT3(Atlantic Pharmaceutical)、CGP-28238(Novartis)、BF-389(Biofor/Scherer)、GR-253035(Glaxo Wellcome)、6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸(Glaxo Wellcome)和S-2474(Shionogi)。
關(guān)于以上提及的S-33516的信息可見于Current Drugs HeadlineNews，http//www.current-drugs.com/NEWS/Inflaml.htm，10/04/2001中，其中報(bào)道S-33516為四氫isoinde衍生物，其對(duì)環(huán)加氧酶-1和環(huán)加氧酶-2分別具有0.1和0.001mM的IC50值。在人全血中，據(jù)報(bào)道S-33516具有ED50＝0.39mg/kg。
可作為環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑起作用的化合物包括含有2-10個(gè)共價(jià)連接于一個(gè)或更多個(gè)連接子的配基的多結(jié)合化合物，如在美國專利第6395724號(hào)中描述的那樣。
可作為環(huán)加氧酶-2抑制劑起作用的化合物包括在美國專利第6077868號(hào)中描述的共軛亞油酸。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第5994381和6362209號(hào)中描述的雜環(huán)芳族噁唑化合物。這類雜環(huán)芳族噁唑化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽具有下在式XI中顯示的結(jié)構(gòu)式 其中Z2為氧原子；R40和R41中的一個(gè)為下式的基團(tuán)
其中R43為低級(jí)烷基、氨基或低級(jí)烷基氨基；和R44、R45、R46和R47相同或不同，并且各自為氫原子、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、羥基或氨基，前提是R44、R45、R46和R47中至少一個(gè)不為氫原子，而其余的為任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的芳基；和R30為低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基。
用于本發(fā)明方法和組合物的Cox-2選擇性抑制劑可包含在美國專利第6080876和6133292號(hào)中描述的化合物，并且由式XII描述 其中Z3選自(a)線形或分支的C1-6烷基，(b)線形或分支的C1-6烷氧基，(c)未取代的、單-、二-或三取代的苯基或萘基，其中取代基選自
(1)氫，(2)鹵代，(3)C1-3烷氧基，(4)CN，(5)C1-3氟烷基，(6)C1-3烷基，(7)-CO2H；R48選自NH2和CH3，R49選自未取代的或被C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷基和C3-6環(huán)烷基；R50選自未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氟原子取代的C1-6烷基；和C3-6環(huán)烷基；前提是R49和R50不相同。
可用作環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6369275、6127545、6130334、6204387、6071936、6001843和6040450號(hào)中描述的吡啶類，其具有由式XIII描述的通式 其中R51選自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，
(d)NHCH3；Z4為單-、二-或三取代的苯基或吡啶基(或者它們的N-氧化物)，其中取代基選自(a)氫，(b)鹵代，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)CN，(f)C1-6烷基，(g)C1-6氟烷基，(h)N3，(i)-CO2R53，(j)羥基，(k)-C(R54)(R55)-OH，(l)-C1-6烷基-CO2-R56，(m)C1-6氟烷氧基；R52選自(a)鹵代，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)CN，(e)C1-6烷基，(f)C1-6氟烷基，(g)N3，(h)-CO2R57，(i)羥基，(j)-C(R58)(R59)-OH，(k)-C1-6烷基-CO2-R60，
(l)C1-6氟烷氧基；(m)NO2，(n)NR61R62，和(o)NHCOR63；R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63各自獨(dú)立選自(a)氫，和(b)C1-6烷基；或者R54和R55、R58和R59或者R61和R62與它們所連接的原子一起形成3、4、5、6或7個(gè)原子的飽和單環(huán)。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6340694號(hào)中描述的二芳基苯并吡喃衍生物。這樣的二芳基苯并吡喃衍生物具有以下在式XIV中顯示的通式 其中X8為氧原子或硫原子；R64和R65，彼此相同或不同的，獨(dú)立為氫原子、鹵素原子、C1-C6低級(jí)烷基、三氟甲基、烷氧基、羥基、硝基、腈基或羧基；R66為式S(O)nR68的基團(tuán)，其中n為0-2的整數(shù)，R68為氫原子、C1-C6低級(jí)烷基或式NR69R70的基團(tuán)，其中R69和R70，彼此相同或不同的，獨(dú)立為氫原子或C1-C6低級(jí)烷基；和R67為噁唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、苯并呋喃基、吡唑基，被C1-C6低級(jí)烷基取代的吡唑基、2，3-二氫化茚基、吡嗪基，或用以下結(jié)構(gòu)表示的取代的基團(tuán) 其中R71-R75，彼此相同或不同的，獨(dú)立為氫原子、鹵素原子、C1-C6低級(jí)烷基、三氟甲基、烷氧基、羥基、羥基烷基、硝基、式S(O)nR68的基團(tuán)、式NR69R70的基團(tuán)、三氟甲氧基、腈基、羧基、乙?；蚣柞；?，其中n、R67、R69和R70與具有以上R66定義的相同的含義；和R76為氫原子、鹵素原子、C1-C6低級(jí)烷基、三氟甲基、烷氧基、羥基、三氟甲氧基、羧基或乙酰基。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6376519號(hào)中描述的1-(4-氨磺?；蓟?-3-取代的-5-芳基-2-吡唑啉類。這樣的1-(4-氨磺酰基芳基)-3-取代的-5-芳基-2-吡唑啉類具有以下在式XV中顯示的結(jié)構(gòu)式
其中X9選自C1-C6三鹵代甲基，優(yōu)選為三氟甲基；C1-C6烷基和任選取代或二-取代的式XVI的苯基 其中R77和R78獨(dú)立選自氫、鹵素(優(yōu)選為氯、氟和溴)、羥基、硝基、C1-C6烷基(優(yōu)選為C1-C3烷基)、C1-C6烷氧基(優(yōu)選為C1-C3烷氧基)、羧基、C1-C6三鹵代烷基(優(yōu)選為三鹵代甲基，最優(yōu)選為三氟甲基)和氰基；Z5選自取代的和未取代的芳基。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6153787號(hào)中描述的雜環(huán)類。這樣的雜環(huán)類具有以下在式XVII和XVIII中顯示的通式
其中R79為單-、二-或三-取代的C1-12烷基，或單-或未取代的或單-、二-或三-取代的線形或分支的C2-10鏈烯基，或未取代的或單-、二-或三-取代的線形或分支的C2-10炔基，或未取代的或單-、二-或三-取代的C3-12環(huán)烯基，或未取代的或單-、二-或三-取代的C5-12環(huán)炔基，其中取代基選自(a)鹵代，選自F、Cl、Br和I，(b)OH，(c)CF3，(d)C3-6環(huán)烷基，(e)＝O，(f)二氧戊環(huán)，(g)CN；和R80選自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，(d)NHCH3；R81和R82獨(dú)立選自(a)氫，(b)C1-10烷基；
或者R81和R82與它們所連接的碳一起形成3、4、5、6或7個(gè)原子的飽和單環(huán)碳環(huán)。
式XVIII為 X10為氟或氯。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6046217號(hào)中描述的2，3，5-三取代的吡啶類。這類吡啶或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽具有以下在式XIX中顯示的通式 其中X11選自(a)O，(b)S，(c)鍵；
n為0或1；R83選自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3；R84選自(a)鹵代，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)CN，(e)C1-6烷基，(f)C1-6氟烷基，(g)N3，(h)-CO2R92，(i)羥基，(j)-C(R93)(R94)-OH，(k)-C1-6烷基-CO2-R95，(l)C1-6氟烷氧基，(m)NO2，(n)NR96R97，(o)NHCOR98；R85-R98獨(dú)立選自(a)氫，(b)C1-6烷基；或者R85和R89、或R89和R90與它們所連接的原子一起形成3、4、5、6或7個(gè)原子的碳環(huán)，或者R85和R87連接形成鍵。
式XIX的Cox-2選擇性抑制劑的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是其中X為鍵。
式XIX的Cox-2選擇性抑制劑的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是其中X為O。
式XIX的Cox-2選擇性抑制劑的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是其中X為S。
式XIX的Cox-2選擇性抑制劑的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是其中R83為CH3。
式XIX的Cox-2選擇性抑制劑的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是其中R84為鹵代或C1-6氟烷基。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6329421號(hào)中描述的二芳基雙環(huán)雜環(huán)類。這樣的二芳基雙環(huán)雜環(huán)類和它們的藥學(xué)上可接受的鹽具有以下在式XX中顯示的通式， 其中-A5＝A6-A7＝A8-選自(a)-CH＝CH-CH＝CH-，(b)-CH2-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-CH2-，(c)-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-，(d)-CH2-CH2-O-C(O)-、CH2-O-C(O)-CH2-、-O-C(O)-CH2-CH2-，(e)-CH2-CH2-C(O)-O-、-CH2-C(O)-OCH2-、-C(O)-O-CH2-CH2-，(f)-C(R105)2-O-C(O)-、-C(O)-O-C(R105)2-、-O-C(O)-C(R105)2-、-C(R105)2-C(O)-O-，(g)-N＝CH-CH＝CH-，(h)-CH＝N-CH＝CH-，
(i)-CH＝CH-N＝CH-，(j)-CH＝CH-CH＝N-，(k)-N＝CH-CH＝N-，(l)-N＝CH-N＝CH-，(m)-CH＝N-CH＝N-，(n)-S-CH＝N-，(o)-S-N＝CH-，(p)-N＝N-NH-，(q)-CH＝N-S-，和(r)-N＝CH-S-；R99選自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHCOCF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，(f)S(O)(NH)NHCOCF3，(g)P(O)(CH3)OH，和(h)P(O)(CH3)NH2；R100選自(a)C1-6烷基，(b)C3-7環(huán)烷基，(c)單-或二-取代的苯基或萘基，其中取代基選自(1)氫，(2)鹵代，包括F、Cl、Br、I，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，
(6)CF3，(7)C1-6烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-4烷基，(11)-C(R103)(R104)-OH，(12)-C(R103)(R104)-O-C1-4烷基，和(13)-C1-6烷基-CO2-R106；(d)單-或二-取代的雜芳基，其中所述雜芳基為5個(gè)原子的單環(huán)芳環(huán)，所述環(huán)具有一個(gè)其為S、O或N的雜原子和任選1、2或3個(gè)另外的N原子；或者所述雜芳基為6個(gè)原子的單環(huán)，所述環(huán)具有一個(gè)其為N的雜原子和任選1、2、3或4個(gè)另外的N原子；所述取代基選自(1)氫，(2)鹵代，包括氟、氯、溴和碘，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R103)(R104)-OH，和(10)-C(R103)(R104)-O-C1-4烷基；(e)包括(d)的苯并稠合的類似物的苯并雜芳基；R101和R102為存在于-A5＝A6-A7＝A8-的任何位置上的取代基，并且獨(dú)立選自(a)氫，(b)CF3，(c)CN，
(d)C1-6烷基，(e)-Q3，其中Q3為Q4、CO2H、C(R103)(R104)-OH，(f)-O-Q4，(g)-S-Q4，和(h)任選取代的(1)-C1-5烷基-Q3，(2)-O-C1-5烷基-Q3，(3)-S-C1-5烷基-Q3，(4)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q3，(5)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q3，(6)-C1-5烷基-O-Q4，(7)-C1-5烷基-S-Q4，其中取代基存在于烷基鏈上，所述取代基為C1-3烷基，Q3為Q4、CO2H、C(R103)(R104)OH，Q4為CO2-C1-4烷基、四唑-5-基或C(R103)(R104)O-C1-4烷基；R103、R104和R105各自獨(dú)立選自(a)氫，(b)C1-6烷基；或R103和R104與它們所連接的碳一起形成3、4、5、6或7個(gè)原子的飽和單環(huán)碳環(huán)，或者在相同碳上的兩個(gè)R105基團(tuán)形成3、4、5、6或7個(gè)原子的飽和單環(huán)碳環(huán)；R106為氫或C1-6烷基；R107為氫、C1-6烷基或芳基；X7為O、S、NR107、CO、C(R107)2、C(R107)(OH)、-C(R107)＝C(R107)-、C(R107)＝N-、-N＝C(R107)。
可作為環(huán)加氧酶-2抑制劑起作用的化合物包括在美國專利第6239137號(hào)中描述5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物的鹽。所述鹽屬于式XXI的化合物類型
其中R108為 其中p為0-2；m為0-4和n為0-5；R13為O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2或C＝NR113，其中R113為氫、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基或氰基；和R111和R112獨(dú)立為鹵素、氰基、三氟甲基、低級(jí)烷?；?、硝基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、三氟甲氧基、乙酰氨基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫酰基、低級(jí)烷基磺酰基、三氯乙烯基、三氟甲硫基、三氟甲基亞硫酰基或三氟甲基磺?；籖109為氨基、單或二低級(jí)烷基氨基、乙酰氨基、乙酰亞氨基、脲基、甲酰胺基、甲酰胺基或胍基；和R110為氨基甲酰基、氰基、咔唑基、脒基或N-羥基氨基甲?；?；其中所述低級(jí)烷基、含的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷?；?-3個(gè)碳原子。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6136831號(hào)中描述的吡唑衍生物。這樣的吡唑衍生物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽具有以下在式XXII中顯示的結(jié)構(gòu)式
其中R114為氫或鹵素，R115和R116各自獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基或低級(jí)烷酰氧基；R117為低級(jí)鹵代烷基或低級(jí)烷基；R14為硫、氧或NH；和Z6為低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；虬被酋；?br> 可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6297282號(hào)中描述的苯并氨磺酰衍生物。這樣的苯并氨磺酰衍生物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽具有以下在式XXIII中顯示的結(jié)構(gòu)式 其中X15意指氧、硫或NH；R118為任選不飽和的烷基或烷氧基烷基，其被鹵素、烷氧基、氧代或氰基任選單-或多取代的或混合取代，被鹵素、烷基、CF3、氰基或烷氧基任選單-或多取代的或混合取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；
R119和R120彼此相互獨(dú)立，意指氫、任選多氟代的烷基、芳烷基、芳基或雜芳基或基團(tuán)(CH2)n-X16；或者R119和R120與N-原子一起意指3-7元飽和的、部分或完全不飽和的含有一個(gè)或更多個(gè)雜原子N、O或S的雜環(huán)，其可被氧代、烷基、烷基芳基或芳基或者基團(tuán)(CH2)n-X16任選取代；X16意指鹵素、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121；n意指0-6的整數(shù)；R123意指具有1-10個(gè)C-原子的直鏈或分支的烷基、環(huán)烷基、烷基羧基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其可被鹵素或烷氧基任選單-或多取代或混合取代；R124意指鹵素、羥基、直鏈或分支的具有1-6個(gè)C-原子的烷基、烷氧基、酰氧基或烷氧基羰基，其可被鹵素、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121或者多氟烷基任選單-或多取代；R121和R122彼此相互獨(dú)立，意指氫、烷基、芳烷基或芳基；和m意指0-2的整數(shù)。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6239173號(hào)中描述的3-苯基-4-(4(甲基磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮類。這樣的3-苯基-4-(4(甲基磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮類或它們的藥學(xué)上可接受的鹽具有以下在式XXIV中顯示的結(jié)構(gòu)式
其中X17-Y1-Z7-選自(a)-CH2CH2CH2-，(b)-C(O)CH2CH2-，(c)-CH2CH2C(O)-，(d)-CR129(R129’)-O-C(O)-，(e)-C(O)-O-CR129(R129’)-，(f)-CH2-NR127-CH2-，(g)-CR129(R129’)-NR127-C(O)-，(h)-CR128＝CR128’-S-，(i)-S-CR128＝CR128’-，(j)-S-N＝CH-，(k)-CH＝N-S-，(l)-N＝CR128-O-，(m)-O-CR4＝N-，(n)-N＝CR128-NH-，(o)-N＝CR128-S-，和(p)-S-CR128＝N-，(q)-C(O)-NR127-CR129(R129’)-，(r)-R127N-CH＝CH-，前提是R122不為-S(O)2CH3，
(s)-CH＝CH-NR127-，前提是R125不為-S(O)2CH3，當(dāng)側(cè)鏈b為雙鍵和側(cè)鏈a和c為單鍵時(shí)；和X17-Y1-Z7-選自(a)＝CH-O-CH＝，和(b)＝CH-NR127-CH＝，(c)＝N-S-CH＝，(d)＝CH-S-N＝，(e)＝N-O-CH＝，(f)＝CH-O-N＝，(g)＝N-S-N＝，(h)＝N-O-N＝，當(dāng)側(cè)鏈a和c為雙鍵和側(cè)鏈b為單鍵時(shí)；R125選自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3，(g)P(O)(CH3)OH，和(h)P(O)(CH3)NH2；R126選自(a)C1-6烷基，(b)C3、C4、C5、C6和C7環(huán)烷基，(c)單-、二-或三-取代的苯基或萘基，其中取代基選自(1)氫，
(2)鹵代，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-6烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-4烷基，(11)-C(R129)(R130)-OH，(12)-C(R129)(R130)-O-C1-4烷基，和(13)-C1-6烷基-CO2-R129；(d)單-、二-或三-取代的雜芳基，其中雜芳基為5個(gè)原子的單環(huán)芳族環(huán)，所述環(huán)具有一個(gè)其為S、O或N的雜原子，和任選1、2或3個(gè)另外的N原子；或者雜芳基為6個(gè)原子的單環(huán)，所述環(huán)具有一個(gè)其為N的雜原子和任選1、2、3或4個(gè)另外的N原子；所述取代基選自(1)氫，(2)鹵代，包括氟、氯、溴和碘，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R129)(R130)-OH，和(10)-C(R129)(R130)-O-C1-4烷基；(e)包括(d)的苯并稠合的類似物的苯并雜芳基；
R127選自(a)氫，(b)CF3，(c)CN，(d)C1-6烷基，(e)羥基C1-6烷基，(f)-C(O)-C1-6烷基，(g)任選取代的(1)-C1-5烷基-Q5，(2)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q5，(3)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q5，(4)-C1-5烷基-O-Q5，或(5)-C1-5烷基-S-Q5，其中取代基存在于烷基上，所述取代基為C1-3烷基；(h)-Q5；R128和R128’各自獨(dú)立選自(a)氫，(b)CF3，(c)CN，(d)C1-6烷基，(e)-Q5，(f)-O-Q5；(g)-S-Q5，和(h)任選取代的(1)-C1-5烷基-Q5，(2)-O-C1-5烷基-Q5，(3)-S-C1-5烷基-Q5，(4)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q5，
(5)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q5，(6)-C1-5烷基-O-Q5，(7)-C1-5烷基-S-Q5，其中取代基存在于烷基上，所述取代基為C1-3烷基，和R129、R129’、R130、R131和R132各自獨(dú)立選自(a)氫，(b)C1-6烷基；或者R129和R130或R131和R132與它們所連接的碳一起形成3、4、5、6或7個(gè)原子的飽和單環(huán)碳環(huán)；Q5為CO2H、CO2-C1-4烷基、四唑-5-基、C(R131)(R132)(OH)或C(R131)(R132)(O-C1-4烷基)；前提是當(dāng)X-Y-Z為-S-CR128＝CR128’時(shí)，那么R128和R128’不為CF3。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6303628號(hào)中描述的雙環(huán)羰基吲哚化合物。這樣的雙環(huán)羰基吲哚化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽具有以下在式XXV中顯示的結(jié)構(gòu)式 其中A9為C1-6亞烷基或-NR133-；Z8為C(＝L3)R134或SO2R135；Z9為CH或N；
Z10和Y2獨(dú)立選自-CH2-、O、S和-N-R133；m為1、2或3；q和r獨(dú)立為0、1或2；X18獨(dú)立選自鹵素、C1-4烷基、鹵代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基和氰基；n為0、1、2、3或4；L3為氧或硫；R133為氫或C1-4烷基；R134為羥基、C1-6烷基、鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代的C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷氧基、C1-4烷基(C3-7環(huán)烷氧基)、-NR136R137、C1-4烷基苯基-O-或苯基-O-，所述苯基被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基和硝基的取代基任選取代；R135為C1-6烷基或鹵代的C1-6烷基；和R136和R137獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和鹵代的C1-6烷基。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6310079號(hào)中描述的苯并咪唑化合物。這樣的苯并咪唑化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽具有以下在式XXVI中顯示的結(jié)構(gòu)式 其中A10為選自5-元單環(huán)芳族環(huán)的雜芳基，它具有一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子和任選含有1-3個(gè)除了所述雜原子以外的N原子，或者為選自6-元單環(huán)芳族環(huán)的雜芳基，它具有一個(gè)N原子和任選含有1-4個(gè)除了所述N原子以外的N原子；并且所述雜芳基通過雜芳基環(huán)上的碳原子連接至苯并咪唑上的氮原子上；
X20獨(dú)立選自鹵代、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代的C1-C4烷基、羥基取代的C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、鹵代的C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、N-(C1-C4烷?；?氨基、N-(C1-C4烷基)(C1-C4烷酰基)氨基、N-[(C1-C4烷基)磺?；鵠氨基、N-[(鹵代的C1-C4烷基)磺?；鵠氨基、C1-C4烷?；Ⅳ然?、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；N-(C1-C4烷基)氨基]羰基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基、氰基、硝基、巰基、(C1-C4烷基)硫代、(C1-C4烷基)亞硫?；?、(C1-C4烷基)磺?；?、氨基磺?；?、[N-(C1-C4烷基)氨基]磺?；蚚N，N-二(C1-C4烷基)氨基]磺酰基；X21獨(dú)立選自鹵代、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代的C1-C4烷基、羥基取代的C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、鹵代的C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、N-(C1-C4烷酰基)氨基、N-(C1-C4烷基)-N-(C1-C4烷酰基)氨基、N-[(C1-C4烷基)磺酰基]氨基、N-[(鹵代的C1-C4烷基)磺?；鵠氨基、C1-C4烷?；Ⅳ然?、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；N-(C1-C4烷基)氨基]羰基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基、N-氨基甲?；被?、氰基、硝基、巰基、(C1-C4烷基)硫代、(C1-C4烷基)亞硫?；?、(C1-C4烷基)磺?；?、氨基磺?；?、[N-(C1-C4烷基)氨基]磺?；蚚N，N-二(C1-C4烷基)氨基]磺?；?；R138選自氫，被1-3個(gè)取代基任選取代的直形或分支的C1-C4烷基，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵代、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基，被1-3個(gè)取代基任選取代的C3-C8環(huán)烷基，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵代、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基，
被1-3個(gè)取代基任選取代的C4-C8環(huán)烯基，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵代、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基，被1-3個(gè)取代基任選取代的苯基，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵代、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代的C1-C4烷基、羥基取代的C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、鹵代的C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、N-(C1-C4烷?；?氨基、N-[(C1-C4烷基)(C1-C4烷?；?]氨基、N-[(C1-C4烷基)磺?；鵠氨基、N-[(鹵代的C1-C4烷基)磺?；鵠氨基、C1-C4烷?；?、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；N-(C1-C4烷基)氨基]羰基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基、氰基、硝基、巰基、(C1-C4烷基)硫代、(C1-C4烷基)亞硫酰基、(C1-C4烷基)磺酰基、氨基磺?；?、[N-(C1-C4烷基)氨基]磺酰基和[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]磺?；缓碗s芳基選自具有一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子和任選含有1-3個(gè)除了所述雜原子以外的N原子的5-元單環(huán)芳族環(huán)；或者具有一個(gè)N原子和任選含有1-4個(gè)除了所述N原子以外的N原子的6元單環(huán)芳族環(huán)；和所述雜芳基被1-3個(gè)選自X20的取代基任選取代；R139和R140獨(dú)立選自氫，鹵代，C1-C4烷基，被1-3個(gè)取代基任選取代的苯基，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵代、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基，或者R138和R139可與它們連接的碳原子一起形成C3-C7環(huán)烷基環(huán)；
m為0、1、2、3、4或5；和n為0、1、2、3或4。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6300363號(hào)中描述的吲哚化合物。這樣的吲哚化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽具有以下在式XXVII中顯示的結(jié)構(gòu)式 其中L4為氧或硫；Y3為直接鍵或C1-C4亞烷基；Q6為(a)C1-6烷基或鹵代的C1-6烷基，所述烷基被最多達(dá)3個(gè)獨(dú)立選自羥基、C1-4烷氧基、氨基和單-或二-(C1-4烷基)氨基的取代基任選取代，(b)被最多達(dá)3個(gè)獨(dú)立選自羥基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基任選取代的C3-7環(huán)烷基，(c)苯基或萘基，所述苯基或萘基被最多達(dá)4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代，包括(c-1)鹵代、C1-4烷基、鹵代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵代的C1-4烷氧基、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-4烷基)2、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-OR143、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2和-O-Y-苯基，所述苯基被1或2個(gè)獨(dú)立選自鹵代、C1-4烷基、CF3、羥基、OR143、S(O)mR143、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基和CN的取代基任選取代；(d)5個(gè)原子的單環(huán)芳族基團(tuán)，所述芳族基團(tuán)具有一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子并任選含有最多達(dá)3個(gè)除了所述雜原子以外的N原子，并且所述芳族基團(tuán)被最多達(dá)3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(d-1)鹵代、C1-4烷基、鹵代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵代的C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-4烷基)2、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基-OR143、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、苯基和單-、二-或三-取代的苯基，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵代、CF3、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、OCF3、SR143、SO2CH3、SO2NH2、氨基、C1-4烷基氨基和NHSO2R143；(e)6個(gè)原子的單環(huán)芳族基團(tuán)，所述芳族基團(tuán)具有一個(gè)其為N的雜原子和任選含有最多達(dá)3個(gè)除了所述雜原子以外的原子，并且所述芳族基團(tuán)被最多達(dá)3個(gè)獨(dú)立選自以上基團(tuán)(d-1)的取代基取代；R141為氫或被獨(dú)立選自羥基、OR143、硝基、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)和CON(C1-4烷基)2的取代基任選取代的C1-6烷基；R142為(a)氫，(b)C1-4烷基，(c)C(O)R145，其中R145選自(c-1)C1-22烷基或C2-22鏈烯基，所述烷基或鏈烯基被最多達(dá)4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代，包括(c-1-1)鹵代、羥基、OR143、S(O)mR143、硝基、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、OC(O)R143、噻吩基、萘基和下式的基團(tuán)
和 (c-2)C1-22烷基或C2-22鏈烯基，所述烷基或鏈烯基被5-45個(gè)鹵素原子任選取代，(c-3)-Y5-C3-7環(huán)烷基或-Y5-C3-7環(huán)烯基，所述環(huán)烷基或環(huán)烯基被最多達(dá)3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代(c-3-1)C1-4烷基、羥基、OR143、S(O)mR143、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、CONH2、CONH(C1-4烷基)和CON(C1-4烷基)2，(c-4)苯基或萘基，所述苯基或萘基被最多達(dá)7個(gè)(優(yōu)選最多達(dá)7個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基任選取代(c-4-1)鹵代、C1-8烷基、C1-4烷基-OH、羥基、C1-8烷氧基、鹵代的C1-8烷基、鹵代的C1-8烷氧基、CN、硝基、S(O)mR143、SO2NH2、SO2NH(C1-4烷基)、SO2N(C1-4烷基)2、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、OC(O)R143和被最多達(dá)3個(gè)獨(dú)立選自鹵代、C1-4烷基、羥基、OCH3、CF3、OCF3、CN、硝基、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)和CONH2的取代基任選取代的苯基，(c-5)如以上在(d)和(e)中定義的單環(huán)芳族基團(tuán)，所述芳族基團(tuán)被最多達(dá)3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代(c-5-1)鹵代、C1-8烷基、C1-4烷基-OH、羥基、C1-8烷氧基、CF3、OCF3、CN、硝基、S(O)mR143、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、CO2H和CO2(C1-4烷基)和-Y-苯基，所述苯基被最多達(dá)3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN、硝基、S(O)mR143、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)和CON(C1-4烷基)2的取代基任選取代，(c-6)下式的基團(tuán) X22為鹵代、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵代的C1-4烷氧基、S(O)mR143、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、硝基、鹵代的C1-4烷基、CN、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基-OH、C1-4烷基OR143、CONH2、CONH(C1-4烷基)或CON(C1-4烷基)2；R143為C1-4烷基或鹵代的C1-4烷基；m為0、1或2；n為0、1、2或3；p為1、2、3、4或5；q為2或3；Z11為氧、硫或NR144；和R144為氫、C1-6烷基、鹵代的C1-4烷基或-Y5苯基，所述苯基被最多達(dá)2個(gè)獨(dú)立選自鹵代、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、S(O)mR143、氨基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、CF3、OCF3、CN和硝基的取代基任選取代；
前提是當(dāng)X22為氫時(shí)，式-Y5-Q的基團(tuán)不為甲基或乙基；L4為氧；R141為氫；和R142為乙?；?。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6077869號(hào)中描述的芳基苯基酰肼類。這樣的芳基苯基酰肼類具有以下在式XXVIII中顯示的結(jié)構(gòu)式 其中X23和Y6選自氫、鹵素、烷基、硝基、氨基或其它的含有氧和硫的官能團(tuán)，例如羥基、甲氧基和甲基磺酰基。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6140515號(hào)中描述的2-芳氧基、4-芳基呋喃-2-酮類。這樣的2-芳氧基、4-芳基呋喃-2-酮類或者它們的藥用鹽具有以下在式XXIX中顯示的結(jié)構(gòu)式 其中R146選自SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2；
R147選自O(shè)R150、單或二-取代的苯基或吡啶基，其中所述取代基選自甲基、氯和F；R150為未取代的或單或二-取代的苯基或吡啶基，其中所述取代基選自甲基、氯和F；R148為H、被1-3個(gè)F、Cl或Br基團(tuán)任選取代的C1-4烷基；和R149為氫、被1-3個(gè)F、Cl或Br基團(tuán)任選取代的C1-4烷基，前提是R148和R149不相同。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第5994379號(hào)中描述的雙芳基化合物。這樣的雙芳基化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽、酯或互變異構(gòu)體具有以下在式XXX中顯示的結(jié)構(gòu)式 其中Z13為C或N；當(dāng)Z13為N時(shí)，R151表示H或不存在，或者按以下描述與R152連接當(dāng)Z13為C時(shí)，R151表示H，R152為具有以下特征的部分(a)它為含有0-2個(gè)雙鍵的3-4個(gè)原子的線形鏈，其可采取一種能量穩(wěn)定的反向構(gòu)型，并且如果雙鍵存在，該鍵以順式構(gòu)型存在，(b)它是親脂性的，除了所述原子直接連接于環(huán)A以外，其或者是親脂性或者是非親脂性的，和(c)與環(huán)A至約15度內(nèi)存在一個(gè)能量穩(wěn)定的構(gòu)型平面；或者R151和R152組合在一起并表示5-或6-元芳族或非芳族的稠合于環(huán)A的環(huán)D，所述環(huán)D含有0-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；所述環(huán)D是親脂性的，除了原子直接連接于環(huán)A以外，其是親脂性或者是非親脂性的，并且所述環(huán)D與環(huán)A至約15度內(nèi)可得到一個(gè)能量穩(wěn)定的構(gòu)型平面；所述環(huán)D被一個(gè)選自以下的Ra基團(tuán)進(jìn)一步取代，包括C1-2烷基、-OC1-2烷基、-NHC1-2烷基、-N(C1-2烷基)2、-C(O)C1-2烷基、-S-C1-2烷基和-C(S)C1-2烷基；Y7表示N、CH或C-OC1-3烷基，并且當(dāng)Z13為N時(shí)，Y7也可表示羰基；R153表示H、Br、Cl或F；和R154表示H或甲基。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6028202號(hào)中描述的1，5-二芳基吡唑類。這類1，5-二芳基吡唑和它們的藥學(xué)上可接受的鹽具有以下在式XXXI中顯示的結(jié)構(gòu)式 其中
R155、R156、R157和R158獨(dú)立選自氫、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯基、鹵代、羥基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷硫基、三鹵代C1-5烷基、氨基、硝基和2-喹啉基甲氧基；R159為氫、C1-5烷基、三鹵代C1-5烷基、苯基、取代的苯基，其中苯基取代基為鹵素、C1-5烷氧基、三鹵代C1-5烷基或硝基，或者R159為5-7元環(huán)的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子為氮、硫或氧；R160為氫、C1-5烷基、苯基C1-5烷基、取代的苯基C1-5烷基，其中苯基取代基為鹵素、C1-5烷氧基、三鹵代C1-5烷基或硝基，或者R160為C1-5烷氧基羰基、苯氧基羰基、取代的苯氧基羰基，其中苯基取代基為鹵素、C1-5烷氧基、三鹵代C1-5烷基或硝基；R161為C1-10烷基、取代的C1-10烷基，其中取代基為鹵素、三鹵代C1-5烷基、C1-5烷氧基、羧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基C1-5烷基氨基、C1-5烷基氨基C1-5烷基氨基或含有4-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其中所述一個(gè)或更多個(gè)環(huán)原子為氮、氧或硫，其中所述雜環(huán)可被C1-5烷基任選取代；或者R161為苯基、取代的苯基(其中苯基取代基為一個(gè)或更多個(gè)C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基、三鹵代C1-5烷基或硝基)，或者R161為具有5-7個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中一個(gè)或更多個(gè)原子為氮、氧或硫，稠合的雜芳基，其中一個(gè)或更多個(gè)5-7元芳族環(huán)稠合于雜芳基；或者R161為NR163R164，其中R163和R164獨(dú)立選自氫和C1-5烷基，或者R163和R164可與所描述的氮一起形成5-7元環(huán)的雜芳基環(huán)，其中一個(gè)或更多個(gè)環(huán)原子為氮、硫或氧，其中所述雜芳基環(huán)可被C1-5烷基任選取代；R162為氫、C1-5烷基、硝基、氨基和鹵素。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6040320號(hào)中描述的2-取代的咪唑類。這類2-取代的咪唑和它們的藥學(xué)上可接受的鹽具有以下在式XXXII中顯示的結(jié)構(gòu)式
其中R164為苯基、雜芳基，其中雜芳基含有5-6個(gè)環(huán)原子，或者取代的苯基；其中取代基獨(dú)立選自一個(gè)或更多個(gè)C1-5烷基、鹵素、硝基、三氟甲基和腈；R165為苯基、雜芳基，其中雜芳基含有5-6個(gè)環(huán)原子，取代的雜芳基；其中取代基獨(dú)立選自一個(gè)或更多個(gè)C1-5烷基和鹵素，或者取代的苯基，其中取代基獨(dú)立選自一個(gè)或更多個(gè)C1-5烷基、鹵素、硝基、三氟甲基和腈；R166為氫、SEM、C1-5烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基C1-5烷氧基羰基、芳基C1-5烷基、苯二酰亞氨基C1-5烷基、氨基C1-5烷基、二氨基C1-5烷基、琥珀酰亞胺基C1-5烷基、C1-5烷基羰基、芳基羰基、C1-5烷基羰基C1-5烷基、芳氧基羰基C1-5烷基、雜芳基C1-5烷基，其中雜芳基含有5-6個(gè)環(huán)原子，或者取代的芳基C1-5烷基，其中芳基取代基獨(dú)立選自一個(gè)或更多個(gè)C1-5烷基、C1-5烷氧基、鹵素、氨基、C1-5烷基氨基和二C1-5烷基氨基；R167為(A11)n-(CH165)q-X24，其中A11為硫或羰基；n為0或1；q為0-9；X24選自氫、羥基、鹵素、乙烯基、乙炔基、C1-5烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-5烷氧基、苯氧基、苯基、芳基C1-5烷基、氨基、C1-5烷基氨基、腈、苯二酰亞氨基、酰氨基、苯基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、芳基C1-5烷基氨基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基磺?；?、苯基磺酰基，取代的亞磺酰氨基，其中磺?；〈x自C1-5烷基、苯基、芳烷基C1-5烷基、噻吩基、呋喃基和萘基；取代的乙烯基，其中取代基獨(dú)立選自一個(gè)或更多個(gè)的氟、溴、氯和碘，取代的乙炔基，其中取代基獨(dú)立選自一個(gè)或更多個(gè)的氟、溴、氯和碘，取代的C1-5烷基，其中取代基選自一個(gè)或更多個(gè)C1-5烷氧基、三鹵代烷基、苯二酰亞氨基和氨基，取代的苯基，其中苯基取代基獨(dú)立選自一個(gè)或更多個(gè)的C1-5烷基、鹵素和C1-5烷氧基，取代的苯氧基，其中苯基取代基獨(dú)立選自一個(gè)或更多個(gè)的C1-5烷基、鹵素和C1-5烷氧基，取代的C1-5烷氧基，其中烷基取代基選自苯二酰亞氨基和氨基，取代的芳基C1-5烷基，其中烷基取代基為羥基，取代的芳基C1-5烷基，其中苯基取代基獨(dú)立選自一個(gè)或更多個(gè)的C1-5烷基、鹵素和C1-5烷氧基，取代的酰氨基，
其中羰基取代基選自C1-5烷基、苯基、芳基C1-5烷基、噻吩基、呋喃基和萘基，取代的苯基羰基，其中苯基取代基獨(dú)立選自一個(gè)或更多個(gè)的C1-5烷基、鹵素和C1-5烷氧基，取代的C1-5烷硫基，其中烷基取代基選自羥基和苯二酰亞氨基，取代的C1-5烷基磺酰基，其中烷基取代基選自羥基和苯二酰亞氨基，取代的苯基磺?；?，其中苯基取代基獨(dú)立選自一個(gè)或更多個(gè)的溴、氟、氯、C1-5烷氧基和三氟甲基，前提是如果A11為硫和X24不為氫、C1-5烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、芳基C1-5烷基氨基羰基、C1-5烷基磺?；虮交酋；敲磓必須等于或大于1；如果A11為硫和q為1，那么X24不可以為C1-2烷基；如果A11為羰基和q為0，那么X24不可以為乙烯基、乙炔基、C1-5烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、芳基C1-5烷基氨基羰基、C1-5烷基磺?；虮交酋；?，如果A11為羰基，q為0和X24為H，那么R166不為SEM(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)；如果n為0和q為0，那么X24不可以為氫。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6083969號(hào)中描述的1，3-和2，3-二芳基環(huán)烷并和環(huán)烯并吡唑類。這類1，3-和2，3-二芳基吡唑化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥形式具有以下在式XXXIII和XXXIV中顯示的通式
其中R168和R169獨(dú)立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基、羥基、三氟、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基和-SO2(C1-C6)烷基；并且稠合的部分M是選自具有下式的任選取代的環(huán)己基和環(huán)庚基的基團(tuán)
或 其中R170選自氫、鹵素、羥基和羰基；或者R170和R171一起形成選自-OCOCH2-、-ONH(CH3)COCH2-、-OCOCH.dbd.和-O-的部分；R171和R172獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、羰基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、＝NOH、-NR174R175、-OCH3、-OCH2CH3、-OSO2NHCO2CH3、＝CHCO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CO2NHCH3、-CHCHCO2CH2CH3、-OCON(CH3)OH、-C(COCH3)2、二(C1-C6)烷基和二(C1-C6)烷氧基；R173選自氫、鹵素、羥基、羰基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和任選取代的羧基苯基，其中在羧基苯基上的取代基選自鹵素、羥基、氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者R172和R173一起形成選自-O-和以下的部分 R174選自氫、OH、-OCOCH3、-COCH3和(C1-C6)烷基；和R175選自氫、OH、-OCOCH3、-COCH3、(C1-C6)烷基、-CONH2和-SO2CH3；前提是如果M為環(huán)己基，那么R170-R173可以不全為氫。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6306890號(hào)中描述的衍生自吲哚鏈烷醇的酯類和衍生自吲哚烷基酰胺的新的酰胺類。這樣的化合物具有以下在式XXXV中顯示的通式 其中R176為C1-C6烷基、C1-C6分支烷基、C4-C8環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、分支的C1-C6羥基烷基、羥基取代的C4-C8芳基、伯、仲或叔C1-C6烷基氨基，伯、仲或叔分支的C1-C6烷基氨基，伯、仲或叔C4-C8芳基氨基、C1-C6烷基羧酸、分支的C1-C6烷基羧酸、C1-C6烷基酯、分支的C1-C6烷基酯、C4-C8芳基、C4-C8芳基羧酸、C4-C8芳基酯、C4-C8芳基取代的C1-C6烷基、C4-C8雜環(huán)烷基或在環(huán)中含有O、N或S的芳基、烷基取代的或芳基取代的C4-C8雜環(huán)烷基或在環(huán)中含有O、N或S的芳基，或者它們的鹵代的變體，其中鹵代為氯、溴、氟或碘；R177為C1-C6烷基、C1-C6分支的烷基、C4-C8環(huán)烷基、C4-C8芳基、C4-C8芳基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6分支的烷氧基、C4-C8芳氧基或者它們的鹵代的變體，或者R177為鹵代，其中鹵代為氯、氟、溴或碘；R178為氫、C1-C6烷基或C1-C6分支的烷基；
R179為C1-C6烷基、C4-C8芳?；4-C8芳基、C4-C8雜環(huán)烷基或在環(huán)中含有O、N或S的芳基，C4-C8芳基取代的C1-C6烷基、烷基取代的或芳基取代的C4-C8雜環(huán)烷基或在環(huán)中含有O、N或S的芳基，烷基取代的C4-C8芳?；蛲榛〈腃4-C8芳基，或者它們的鹵代的變體，其中鹵代為氯、溴或碘；n為1、2、3或4；和X25為O、NH或N-R180，其中R180為C1-C6烷基或C1-C6分支的烷基。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6307047號(hào)中描述的噠嗪酮化合物。這樣的噠嗪酮化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥具有以下在式XXXVI中顯示的結(jié)構(gòu)式 其中X26選自O(shè)、S、-NR185、-NORa和-NNRbRc；R185選自鏈烯基、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基；Ra、Rb和Rc獨(dú)立選自烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R181選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基亞氨基烷氧基、烷基、烷基羰基烷基、烷基磺?；榛⑷不?、芳基、芳基鏈烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基鹵代烷基、芳基羥基烷基、芳氧基、芳氧基鹵代烷基、芳氧基羥基烷基、芳基羰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、亞環(huán)烷基烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基羥基烷基、鹵代烷基、鹵代炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、羥基烷基、羥基亞氨基烷氧基、-(CH2)nC(O)R186、-(CH2)nCH(OH)R186、-(CH2)nC(NORd)R186、-(CH2)nCH(NORd)R186、-(CH2)nCH(NRdRe)R186、-R187R188、-(CH2)nC□CR188、-(CH2)n[CH(CX26’3)]m(CH2)pR188、-(CH2)n(CX26’2)m(CH2)pR188和-(CH2)n(CHX26’)m(CH2)mR188；R186選自氫、鏈烯基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷基、鹵代炔基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R187選自亞鏈烯基、亞烷基、鹵代的亞鏈烯基和鹵代的亞烷基；R188選自氫、鏈烯基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；Rd和Re獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；X26’為鹵素；m為0-5的整數(shù)；n為0-10的整數(shù)；和p為0-10的整數(shù)；和R182、R183和R184獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基亞氨基烷氧基、烷氧基亞氨基烷基、烷基、炔基、烷基羰基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基羰氧基烷氧基、氨基羰基烷基、芳基、芳基鏈烯基、芳基烷基、芳基炔基、羧基烷基羰氧基烷氧基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基烷基、鹵代鏈烯氧基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、雜環(huán)基、羥基烷氧基、羥基亞氨基烷氧基、羥基亞氨基烷基、巰基烷氧基、硝基、膦?；?phosphonato)烷氧基，Y8和Z14；前提是R182、R183或R184中的一個(gè)必須為Z14，另一個(gè)前提是R182、R183或R184中僅一個(gè)為Z14，Z14選自
和 X27選自S(O)2、S(O)(NR191)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR192)和P(O)(NR193R194)；X28選自氫、鏈烯基、烷基、炔基和鹵素；R190選自鏈烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、炔基、氨基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、二烷基氨基、-NHNH2和-NCHN(R191)R192；R191、R192、R193和R194獨(dú)立選自氫、烷基和環(huán)烷基，或者R193和R194與它們連接的氮一起形成含有1或2個(gè)選自O(shè)、S和NR188的雜原子的3-6元環(huán)；Y8選自-OR195、-SR195、-C(R197)(R198)R195、-C(O)R195、-C(O)OR195、-N(R197)C(O)R195、-NC(R197)R195和-N(R197)R195；R195選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基烷基、炔基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、羥基烷基和NR199R200；和R197、R198、R199和R200獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基。
可用作本發(fā)明環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的物質(zhì)包括在美國專利第6004948號(hào)中描述的苯并磺酰胺衍生物。這類苯并磺酰胺衍生物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽具有以下在式XXXVII中顯示的結(jié)構(gòu)式 在此
A12意指氧、硫或NH；R201意指被鹵素、烷基、CF3或烷氧基任選單-或多取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；D5意指式XXXVIII或XXXIX的基團(tuán) 或 R202和R203彼此獨(dú)立意指氫、任選多氟代的烷基、芳烷基、芳基或雜芳基或者基團(tuán)(CH2)n-X29；或者R202和R203與N-原子一起意指3-至7-元的、飽和的、部分或完全不飽和的、含有一個(gè)或更多個(gè)雜原子N、O或S的雜環(huán)，其可以被氧代、烷基、烷基芳基或芳基或者基團(tuán)(CH2)n-X29任選取代，R202’意指氫、任選多氟代的烷基、芳烷基、芳基或雜芳基或者基團(tuán)(CH2)n-X29；其中X29意指鹵素、NO2、-OR204、-COR204、-CO2R204、-OCO2R204、-CN、-CONR204OR205、-CONR204R205、-SR204、-S(O)R204、-S(O)2R204、-NR204R205、-NHC(O)R204、-NHS(O)2R204；Z15意指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-N＝CH-、-NHCH-、-CH2-CH2-NH-、-CH＝CH-、＞N-R203、＞C＝O、＞S(O)m；R204和R205彼此獨(dú)立意指氫、烷基、芳烷基或芳基；
n為0-6的整數(shù)；R206為可被鹵素或烷氧基任選單-或多取代的直鏈或分支的C1-4-烷基，或者R206意指CF3；和m意指0-2的整數(shù)；前提是如果R206意指CF3，A12不表示O。
用于本發(fā)明方法和組合物的Cox-2選擇性抑制劑可包括在美國專利第6169188號(hào)、第6020343號(hào)、第5981576號(hào)((甲基磺?；?苯基呋喃酮)、美國專利第6222048號(hào)(二芳基-2-(5H)-呋喃酮)、美國專利第6057319號(hào)(3，4-二芳基-2-羥基-2，5-二氫呋喃酮)、美國專利第6046236號(hào)(碳環(huán)磺酰胺)、美國專利第6002014號(hào)和第5945539號(hào)(噁唑衍生物)和美國專利第6359182號(hào)(C-亞硝基化合物)中公開的化合物。
只要環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑為藥學(xué)上可以接受的，可通過任何來源獲得用于本發(fā)明的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。能夠自天然來源分離和純化或者能夠合成環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑應(yīng)具有在藥用產(chǎn)品用途的貿(mào)易中常規(guī)的質(zhì)量和純度。
在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，用環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和小劑量腸衣阿司匹林治療需要預(yù)防、治療或緩解疼痛、炎癥或者炎癥相關(guān)疾病的患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，用包括一定量的腸衣阿司匹林(其為低劑量的阿司匹林)和一定量的Cox-2選擇性抑制劑的組合治療患者，其中腸衣阿司匹林的量和Cox-2選擇性抑制劑的量一起提供足以構(gòu)成有效量的組合的劑量或量。所述有效量可以是抑制疼痛或炎癥治療或預(yù)防的有效量。
用于本方法中的Cox-2選擇性抑制劑可以是上述的任何環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。同樣地，用于本方法中的的阿司匹林為腸衣阿司匹林(如在本文中描述的化合物)。
在本方法中，可以使用為有效量的任何量的腸衣阿司匹林。然而，優(yōu)選給予腸衣阿司匹林的量在約40mg/天-約2,000mg/天的范圍內(nèi)。更優(yōu)選腸衣阿司匹林的量在約40mg/天-約325mg/天的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選的量在約40mg/天-約80mg/天的范圍內(nèi)。在本方法的一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選阿司匹林以低于75mg/天的劑量速率給予，更優(yōu)選約40mg/天-低于75mg/天的范圍。
當(dāng)本文在涉及阿司匹林的劑量使用術(shù)語″約″時(shí)，應(yīng)該理解該量是在±3mg范圍內(nèi)。因此，″約40-80mg/天″包括在37-83mg/天范圍內(nèi)的所有劑量。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的組合物，該組合物包含腸衣阿司匹林和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥。優(yōu)選該組合物的劑量包括一定量的腸衣阿司匹林和一定量的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，它們一起構(gòu)成抑制治療或預(yù)防疼痛或炎癥的有效量。當(dāng)該組合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合時(shí)，可以形成藥用組合物，它包括腸衣阿司匹林；環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以制備適合用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的藥劑盒。所述藥劑盒包括包含腸衣阿司匹林的第一劑型和包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的第二劑型，其量包括用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的化合物的組合的治療有效量。
在用于在需要此種預(yù)防、治療或緩解的患者中預(yù)防、治療或緩解疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的本方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括給予所述患者環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和低劑量的阿司匹林，其中阿司匹林以低于75mg/天的劑量水平給予。
在剛描述的方法中，所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑可以是任何一種上述的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種組合物，該組合物包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和低劑量的阿司匹林，其中阿司匹林以低于75mg的量存在。當(dāng)該組合與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合時(shí)，可形成包括環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和低劑量的阿司匹林以及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，其中阿司匹林以低于75mg的量存在。
本發(fā)明可以提供適合用于治療、預(yù)防或緩解疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的藥劑盒，該藥劑盒包括含有低于75mg阿司匹林的第一劑型和包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的第二劑型，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑以包含治療有效量的用于治療、預(yù)防或緩解疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的化合物的組合的量(與所述量的阿司匹林一起)存在。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括在需要此種預(yù)防、治療或緩解的患者中用于預(yù)防、治療或緩解疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予所述患者包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和阿司匹林的組合，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自BMS-347070、S-33516、CS-502、達(dá)布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何藥學(xué)上的鹽或前藥。
本發(fā)明還可提供一種包括環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和阿司匹林的組合物，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自BMS-347070、S-33516、CS-502、達(dá)布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何藥學(xué)上的鹽或前藥。當(dāng)將藥學(xué)上可接受的賦形劑加入到該組合物中時(shí)，形成包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和阿司匹林以及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自BMS-347070、S-33516、CS-502、達(dá)布非酮、LAS 34475、LAS34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何藥學(xué)上的鹽或前藥。
本發(fā)明也包括適合用于治療、預(yù)防或緩解疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的藥劑盒，所述藥劑盒包含含有阿司匹林的第一劑型和含有環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的第二劑型，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自BMS-347070、S-33516、CS-502、達(dá)布非酮、LAS34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何藥學(xué)上的鹽或前藥，且其中阿司匹林和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑以治療有效量的用于治療、預(yù)防或緩解疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的化合物的組合的量存在。
本文所用的″有效量”意指給予患者的劑量或有效量以及給予患者的頻率，這可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過使用已知的技術(shù)和通過在類似條件下觀察獲得的結(jié)果而容易地確定。給予患者的劑量或有效量以及給予患者的頻率，可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過使用已知的技術(shù)和通過在類似條件下觀察獲得的結(jié)果而容易地確定。在確定有效量或劑量時(shí)，值班的診斷醫(yī)師需考慮多種因素，包括(但不限于)使用的化合物的作用效力和持續(xù)時(shí)間、所治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及所治療的患者的性別、年齡、體重、一般健康狀況和個(gè)體的反應(yīng)性和其它的相關(guān)情況。
術(shù)語“治療有效的”指藥物預(yù)防或改善疾病的嚴(yán)重性，同時(shí)避免一般與另一種療法相關(guān)的有害的副作用的能力。術(shù)語“治療有效的”應(yīng)被理解為相當(dāng)于術(shù)語“對(duì)治療、預(yù)防或抑制有效的”，兩者均意指在該聯(lián)合療法中所用的各藥物的量，該療法比單一藥物本身治療更易達(dá)到改善疼痛和炎癥的嚴(yán)重性并減少發(fā)病率的目的，同時(shí)避免一般與另一種療法相關(guān)的有害的副作用。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將意識(shí)到，還可按照Goodman和Goldman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，Ninth Edition(1996)，AppendixII，第1707-1711頁的指南來確定劑量。
給藥頻率將依組合物中活性化合物的半衰期而定。如果活性分子具有短的半衰期(例如約2-10小時(shí))，那么可能必須每天給予一個(gè)或更多個(gè)劑量。另外，如果活性分子具有長的半衰期(例如約2-15天)，那么僅有必要每天、每周給予一次，或者甚至每1或2個(gè)月給予一次。優(yōu)選的給藥頻率是每天一次給予患者以上描述的劑量。
為了計(jì)算和表示給藥頻率，不考慮給藥頻率，在每天平均量基礎(chǔ)上，計(jì)算在此表示的所有劑量。例如，將每兩天一次服用一個(gè)325mg劑量的阿司匹林表示為162mg/天的給藥頻率。類似地，將其中每天兩次服用50mg的給藥頻率表示為100mg/天的給藥頻率。
為了計(jì)算給藥劑量，假定成年人的體重為70kg。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的量介于每天每千克患者的體重約0.01-100毫克的范圍內(nèi)，更優(yōu)選環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的量介于每天每kg患者體重約1-20mg范圍內(nèi)。
當(dāng)Cox-2選擇性抑制劑包括羅非考昔時(shí)，優(yōu)選所使用的量介于約0.15-1.0mg/天·kg的范圍內(nèi)，并且甚至更優(yōu)選介于約0.18-0.4mg/天·kg的范圍內(nèi)。
當(dāng)Cox-2選擇性抑制劑包括依托考昔時(shí)，優(yōu)選所使用的量介于約0.5-5mg/天·kg的范圍內(nèi)，并且甚至更優(yōu)選介于約0.8-4mg/天·kg的范圍內(nèi)。
當(dāng)Cox-2選擇性抑制劑包括塞來考昔時(shí)，優(yōu)選所使用的量介于約1-10mg/天·kg的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選介于約1.4-8.6mg/天·kg的范圍內(nèi)，并且還更優(yōu)選介于約2-3mg/天·kg的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明方法中，優(yōu)選給予患者的腸衣阿司匹林的量與環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的量的重量比率介于約0.006∶1-3000∶1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選所述重量比率介于約0.03∶1-5∶1的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選所述重量比率介于約0.03∶1-1∶1的范圍內(nèi)。
可以以上述新的治療組合物的形式提供阿司匹林與Cox-2選擇性抑制劑的組合，該組合也被認(rèn)定為本發(fā)明范圍之內(nèi)。在該治療組合物中的各成分的相對(duì)量可以變化，并且可以按以上所述變化。可以以治療組合物的形式提供所述的阿司匹林與Cox-2選擇性抑制劑，從而通過單次劑量、單次注射或單次膠囊，例如或者最多達(dá)4個(gè)或者更多的單一劑量形式提供各成分的優(yōu)選量。
當(dāng)新的組合物與藥學(xué)上可接受的載體一起提供時(shí)，可形成上述藥用組合物。藥學(xué)上可接受的載體包括(但不限于)生理鹽水、林格溶液、磷酸鹽溶液或緩沖液、緩沖鹽水和其它本領(lǐng)域已知的載體。藥用組合物也可包括穩(wěn)定劑、抗氧化劑、著色劑和稀釋劑。選擇藥學(xué)上可接受的載體和添加劑以使藥用化合物的副作用減至最少，并且化合物的效能不被消除或抑制到治療無效的程度。
術(shù)語“藥理學(xué)上的有效量”意指誘發(fā)正被研究者或臨床醫(yī)師探究的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或者人的生物或者醫(yī)學(xué)應(yīng)答的藥物或者藥用制劑的量。該量可以為治療學(xué)上有效的量。
在此使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”意指適用于藥用產(chǎn)品的修飾的名詞。藥學(xué)上可接受的陽離子包括金屬離子和有機(jī)離子。更優(yōu)選的金屬離子包括(但不限于)合適的堿金屬鹽、堿土金屬鹽和其它生理學(xué)上可接受的金屬離子。例證性的離子包括以它們通常的價(jià)態(tài)存在的鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。優(yōu)選的有機(jī)離子包括質(zhì)子化的叔胺和季銨陽離子，部分包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、麥格魯明(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。例證性的藥學(xué)上可接受的酸包括(但不限于)鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、枸櫞酸、異枸櫞酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富馬酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
也包含在本發(fā)明的組合中的是阿司匹林和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的異構(gòu)體形式和互變異構(gòu)體及藥學(xué)上可接受的鹽。從以下的酸制備例證性的藥學(xué)上可接受的鹽，包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對(duì)-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、磺胺酸、環(huán)己基氨基磺酸、藻酸(algenic)、β-羥基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括金屬離子鹽和有機(jī)離子鹽。更優(yōu)選的金屬離子鹽，包括(但不限于)合適的堿金屬(Ia組)鹽、堿土金屬鹽(IIa組)鹽和其它生理學(xué)上可接受的金屬離子?？捎射X、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的離子制備這樣的鹽。優(yōu)選的有機(jī)鹽可從叔胺和季銨鹽制備，部分包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、麥格魯明(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)方法，可從相應(yīng)的本發(fā)明化合物制備所有以上的鹽。
本發(fā)明的方法和組合用于(但不限于)治療、預(yù)防和/或緩解患者的疼痛和/或炎癥，并且用于治療炎癥相關(guān)疾病，例如用作鎮(zhèn)痛藥用于治療疼痛和頭痛，或者作為解熱藥用于治療發(fā)熱。例如，本發(fā)明的組合可用于治療關(guān)節(jié)炎，包括(但不限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和青年期關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明這類組合可用于治療哮喘、支氣管炎、月經(jīng)痛性痙攣、腱炎、滑囊炎、結(jié)締組織損傷或者疾病以及與皮膚相關(guān)的癥狀，例如牛皮癬、濕疹、燒傷和皮炎。
本發(fā)明的組合也用于治療胃腸道癥狀，例如炎性腸疾病、胃潰瘍、胃脈管曲張、克朗氏病、胃炎、應(yīng)激性腸道綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎，并且可用于預(yù)防或治療癌癥，例如結(jié)腸直腸癌。本發(fā)明的組合可用于治療多種疾病和癥狀中的炎癥，例如單純皰疹感染、HIV、肺水腫、腎結(jié)石、輕傷、傷口愈合、陰道炎、念珠菌病、腰部脊椎脫位、腰部脊椎關(guān)節(jié)炎、血管疾病、偏頭痛、額竇頭痛、緊張性頭痛、牙齒痛、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、肉樣瘤病、腎病變綜合征、佩吉特氏綜合征、多肌炎、齦炎、過敏反應(yīng)、損傷后發(fā)生的腫脹、心肌缺血等。
具有新的組合的組合物也用于治療眼科疾病，例如視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜變性、結(jié)膜炎、葡萄膜炎、眼畏光和眼組織的急性損傷。所述組合物也可用于治療呼吸道炎癥，例如與病毒感染有關(guān)的疾病和胰囊性纖維變性。所述組合物也可用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如包括阿爾茨海默氏病的皮質(zhì)性癡呆。本發(fā)明的組合也用作抗炎藥，例如用于治療關(guān)節(jié)炎。
在此使用的術(shù)語“疼痛、炎癥或者炎癥相關(guān)疾病”和“環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病”意欲包括(但不限于)以上提及的每一種癥狀或者疾病。
術(shù)語“治療”意指減輕癥狀，暫時(shí)性或者持久性消除本質(zhì)上的病因，或者預(yù)防或者減慢癥狀的表觀。術(shù)語“治療”包括緩解、消除或者預(yù)防與本發(fā)明所述任何疾病或紊亂有關(guān)(但不限于)的疼痛和/或炎癥。除用于人的治療以外，這些組合也可用于治療哺乳動(dòng)物，包括馬、犬、貓、大鼠、小鼠、羊、豬等。
術(shù)語“緩解”包括改善由疼痛或炎癥引起的癥狀或與疼痛或炎癥有關(guān)的癥狀，或上述炎癥-相關(guān)疾病。
用于治療目的的術(shù)語“患者”包括任何人或者動(dòng)物患者，它們需要此類預(yù)防，或者它們患有疼痛、炎癥和/或任何一種已知的與炎癥有關(guān)的疾病。患者一般為哺乳動(dòng)物?！安溉閯?dòng)物”作為在此使用的術(shù)語，指歸類為哺乳動(dòng)物的任何動(dòng)物，包括人、家禽和飼養(yǎng)場動(dòng)物、及動(dòng)物園、運(yùn)動(dòng)飼養(yǎng)或者供觀賞的動(dòng)物，例如犬、馬、貓、牛等。所述哺乳動(dòng)物優(yōu)選為人。
對(duì)于本發(fā)明的方法，患者為任何人或者動(dòng)物患者，并且優(yōu)選為需要預(yù)防和/或治療疼痛、炎癥和/或與炎癥有關(guān)的疾病的患者。所述患者可以為處于疼痛和/或炎癥風(fēng)險(xiǎn)下的、或者獲得與炎癥有關(guān)的疾病(例如那些以上描述的疾病)的人類患者。由于遺傳因素、固有的生活方式、飲食、暴露于引起疾病的試劑、暴露于病原體試劑等，所述患者可以處于患病的風(fēng)險(xiǎn)下。
對(duì)患者可以經(jīng)腸道和非腸道給予藥用組合物。非腸道給藥包括皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)、乳房內(nèi)、靜脈內(nèi)給藥及本領(lǐng)域已知的其它的給藥方法給藥。腸道給藥包括溶液劑、片劑、持續(xù)釋放膠囊劑、腸包衣膠囊劑和糖漿劑。當(dāng)給藥時(shí)，可將藥用組合物在體溫或者接近體溫下給予。
在定義阿司匹林和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的用途時(shí)，詞組“聯(lián)合治療”、“共同給藥”、“一同給藥”或者“共同治療”意欲涵蓋在應(yīng)提供所述藥物組合的有效作用的治療方案中以連續(xù)的方式進(jìn)行的每一藥物的給藥，并且也意欲涵蓋以基本上同時(shí)的方式進(jìn)行的這些藥物的共同給藥，例如以單一膠囊或者具有這些活性成分的固定比率的劑量裝置或者以多次、分開的膠囊或者每一藥物的劑量裝置給予，其中所述分開的膠囊或者劑量裝置可以同時(shí)一起服用，或者在足以接受來自組合的兩種成分藥物的有效作用時(shí)間期間內(nèi)服用。
盡管本發(fā)明的組合可以包括在各相應(yīng)成分的有效時(shí)間內(nèi)給予阿司匹林成分和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑成分，但優(yōu)選同時(shí)給予兩者相應(yīng)的成分，并且更優(yōu)選以單一傳遞劑量給予兩者相應(yīng)的成分。
具體地說，本發(fā)明的組合可以口服給予，例如作為片劑、包衣片劑、糖衣片、錠劑、糖錠劑、水或者油性混懸劑、可分散性粉劑或者顆粒劑、乳劑、硬或者軟膠囊劑、或者糖漿劑或者酏劑給予。按照本領(lǐng)域已知的制備藥用組合物的任何方法，可以制備意欲用于口服用途的組合物，這類組合物可以含一種或者更多種選自下面的試劑，包括甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供藥學(xué)上精致的和適口的制劑。片劑包含與非毒性藥學(xué)上可接受的適于制備片劑的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以為例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或者磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或者阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或者滑石粉。片劑可以為未包衣的素片或者可以通過已知的技術(shù)將其包衣，以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供長時(shí)間內(nèi)的持續(xù)作用。例如，可以采用延時(shí)材料，例如甘油單硬脂酸酯或者甘油二硬脂酸酯。
用于口服用途的制劑也可以作為硬明膠膠囊呈現(xiàn)，其中所述活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或者高嶺土混合，或者作為軟明膠膠囊呈現(xiàn)，其中所述活性成分單獨(dú)存在或者與水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或者橄欖油混合。
可以制備含有與適于制備水性混懸劑的賦形劑相混合的活性成分的水性混懸劑。這類賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或者潤濕劑可以為天然來源的磷脂，例如卵磷脂，或者亞烷基環(huán)氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七烷基環(huán)氧乙烷基鯨蠟醇，或者環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或者環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖單油酸酯。
所述水性混懸劑也可含一種或者更多種防腐劑，例如，乙基或者正丙基對(duì)-羥基苯甲酸酯、一種或者更多種著色劑，一種或者更多種矯味劑或者一種或者更多種甜味劑，例如蔗糖或者糖精。
可通過使活性成分懸浮在ω-3脂肪酸、植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或者椰子油)或者礦物油(例如液體石蠟)中配制油性混懸劑。所述油性混懸劑可以含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或者鯨蠟醇。
可以加入甜味劑(例如上述提及的那些)和矯味劑以提供適口的口服制劑。通過加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)可以使這些組合物防腐。
適于通過加入水制備成水性混懸劑的可分散性粉劑和顆粒劑提供與分散劑或者潤濕劑、懸浮劑及一種或者更多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或者潤濕劑和懸浮劑通過上面已提及的實(shí)例說明。另外的賦形劑(例如甜味劑、矯味劑和著色劑)也可以存在。
用甜味劑例如甘油、山梨醇或者蔗糖，可以配制包含新組合物的糖漿劑和酏劑。這類制劑也可以含緩和劑、防腐劑及矯味劑和著色劑。
也可以滅菌注射水性或者油性(olagenous)混懸劑的形式，經(jīng)非腸道、或者皮下、或者靜脈、或者肌內(nèi)、或者胸骨內(nèi)、或者通過輸注技術(shù)給予本發(fā)明的組合。按照已知的技術(shù)，采用適合于使上面提及的潤濕劑和懸浮劑分散的那些試劑或者其它的可接受的試劑，可以配制這類混懸劑。所述滅菌注射制劑也可以為在非毒性的非腸道可接受的稀釋劑或者溶劑中的滅菌注射溶液或者混懸液，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液劑。在可接受的媒介物和溶劑當(dāng)中，可以采用的有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的固定油常規(guī)用作溶劑或者懸浮介質(zhì)。為此目的，可以采用包括合成單-或者二甘油酯在內(nèi)的任何溫和的固定油。另外，可發(fā)現(xiàn)n-3多不飽和脂肪酸在制備注射劑中的用途。
本發(fā)明組合也可以霧化吸入器的氣溶膠或者溶液的形式通過吸入給予，或者以通過使藥物與合適的非刺激性賦形劑(其在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，因此可在直腸中熔融以釋放出藥物)混合制備的栓劑形式直腸給予。這樣的材料為可可豆脂和聚乙二醇。
所述新的組合物也可以霜?jiǎng)?、軟膏劑、膠凝劑、洗眼劑、溶液劑或者混懸劑的形式局部給予。
日劑量可以在廣泛范圍內(nèi)變化，并且在各具體病例中調(diào)整為各自的方案。通常，對(duì)成人給藥，上面已經(jīng)描述了合適的日劑量，盡管如果適宜可以超越所鑒定為優(yōu)選的所述限制范圍。所述日劑量可以作為單次劑量或者分劑量給予。
各種傳遞系統(tǒng)包括例如膠囊劑、片劑和明膠膠囊。
以下實(shí)施例描述了本發(fā)明的實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員在考慮了在此公開的本發(fā)明的說明書或者實(shí)踐后，能清晰地了解在此權(quán)利要求范圍內(nèi)的其它實(shí)施方案。本說明書與實(shí)施例一起對(duì)于實(shí)施例后的權(quán)利要求所指明的本發(fā)明的范圍和精神僅為示例性說明。在這些實(shí)施例中，除非另外指明，所有百分比均為重量百分比。
比較實(shí)施例1這個(gè)實(shí)施例顯示塞來考昔的制備法。
步驟11-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟丁烷-1，3-二酮的制備。
按照在美國專利第5760068號(hào)中提供的公開方法，在氬氣下，將4′-甲基苯乙酮(5.26g，39.2mmol)溶于25mL的甲醇中，然后加入在甲醇(25％)中的12mL(52.5mmol)甲醇鈉。將混合物攪拌5分鐘，然后加入5.5mL(46.2mmol)三氟乙酸乙酯。回流24小時(shí)后，使混合物冷卻至室溫，濃縮。加入100mL 10％HCl，用4×75mL乙酸乙酯提取混合物。經(jīng)MgSO4干燥提取物。過濾并濃縮，得到8.47g(94％)棕色油狀物，其無須進(jìn)一步純化即可進(jìn)行。
步驟24-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備。
向在75mL無水乙醇中的得自步驟1的二酮(4.14g，18.0mmol)中加入4.26g(19.0mmol)的4-磺酰胺(sulphonamido)基苯肼鹽酸鹽。在氬氣下使反應(yīng)液回流24小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾，濃縮反應(yīng)混合物，得到6.13g橙色固體。用二氯甲烷/己烷將該固體重結(jié)晶，得到3.11g(8.2mmol，46％)為淺黃色固體的產(chǎn)物，熔點(diǎn)(mp)157-159℃；C17H14N3O2SF3的計(jì)算組成C，53.54；H，3.70；N，11.02。組成實(shí)測值C，53.17；H，3.81；N，10.90。
實(shí)施例2
本實(shí)施例闡述了含塞來考昔和腸衣阿司匹林的組合物及含所述組合的藥用組合物的制備法。
按比較實(shí)施例1中所述制備塞來考昔，或者可以自PharmaciaCorporation，Peapack，NJ以商品名CELEBREX購得。腸衣阿司匹林可以從一些商業(yè)供應(yīng)商獲得。一個(gè)實(shí)例為ECOTRIN，它是由GlaxoSmithKlein，Greenford，Middlesex，UK提供的腸衣阿司匹林形式。
在適于緊密混合粉末，同時(shí)基本上不產(chǎn)生剪切或者不產(chǎn)生足以降解兩種化合物的溫度的實(shí)驗(yàn)室研磨或者混合裝置上，通過使腸衣阿司匹林(80g，由GlaxoSmithKlein，Greenford，Middlesex，UK提供的ECOTRIN)與4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基]苯磺酰胺(200g，按比較實(shí)施例1中制備，或者得自Pharmacia Corporation，Peapack，NJ)相互混合，可形成本發(fā)明的治療組合物?；旌虾螅麃砜嘉艉湍c衣阿司匹林的組合形成足以產(chǎn)生約1000個(gè)人用單一劑型的治療組合物。每單一劑型含約80mg的腸衣阿司匹林和約200mg的塞來考昔。
如果需要，可將固體載體和其它的材料與治療組合物相互混合以形成藥用組合物，并且可將得到的藥用組合物形成人用膠囊，例如，通過常規(guī)膠囊形成裝置制得，其中每個(gè)膠囊含80mg的腸衣阿司匹林和200mg塞來考昔。
另外，可將腸衣阿司匹林和塞來考昔在液體載體(如正常鹽水溶液)中混懸，以形成適于人用的藥用組合物。人用的液體藥用組合物的單劑量的體積應(yīng)足以提供80mg腸衣阿司匹林和200mg塞來考昔。
通過類似方法可形成含以上描述的任一種環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和任一種腸衣阿司匹林的組合的治療和藥用組合物。
實(shí)施例3
本實(shí)施例闡述了腸衣阿司匹林和塞來考昔的治療組合物改善疼痛和炎癥的生物效力的評(píng)價(jià)。
按實(shí)施例2中所述制備含腸衣阿司匹林和塞來考昔的治療組合物。通過大鼠角叉菜膠足趾腫脹試驗(yàn)和通過大鼠角叉菜膠誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛試驗(yàn)測定組合物的生物效力。
大鼠角叉菜膠足趾腫脹試驗(yàn)基本采用Winter等(Proc.Soc.Exp.Biol.Med，111，544(1962))所述的材料、試劑和方法進(jìn)行角叉菜膠足趾腫脹試驗(yàn)。選擇每組雄性Sprague-Dawley大鼠以使平均體重盡可能接近。試驗(yàn)前16小時(shí)，將大鼠禁食，自由飲水。用懸浮在含0.5％甲基纖維素和0.025％表面活性劑的載體媒介物中的在實(shí)施例2中描述的腸衣阿司匹林和塞來考昔組合物口服(1mL)給予大鼠，或者僅單獨(dú)用載體媒介物口服給予大鼠。1小時(shí)后，向一只足爪足底部注射0.1mL的角叉菜膠/滅菌鹽水(0.9％)的1％溶液，然后用連接帶有數(shù)字指示計(jì)的壓力傳導(dǎo)器的置換體積描記器測量已注射的足爪的體積。注射角叉菜膠3小時(shí)后，再次測量足爪的體積。將藥物治療組動(dòng)物的平均足爪腫脹度與安慰劑治療組動(dòng)物的平均足爪腫脹度比較，并測定腫脹的百分抑制率(Otterness和Bliven，Laboratory Models for Testing NSAIDS，在非甾體抗炎藥中(J.Lombardino編輯，1985))。百分抑制率顯示在該方法中測定的足趾體積相對(duì)于對(duì)照組百分減少率。現(xiàn)認(rèn)為該數(shù)據(jù)能表明腸衣阿司匹林和塞來考昔的組合可提供有效的抗炎活性。
大鼠角叉菜膠誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛試驗(yàn)基本采用Hargreaves等(Pain，32，77(1988))描述的材料、試劑和方法進(jìn)行采用大鼠角叉菜膠的鎮(zhèn)痛試驗(yàn)。采用先前對(duì)大鼠角叉菜膠足趾腫脹試驗(yàn)描述的雄性Sprague-Dawley大鼠進(jìn)行試驗(yàn)。注射角叉菜膠3小時(shí)后，將大鼠放入帶有高強(qiáng)度燈作為輻射熱源的透明板的特殊的PLEXIGLAS容器中，熱源可放置在透明板下。最初的20分鐘后，開始對(duì)注射的足爪或者對(duì)側(cè)未注射的足爪進(jìn)行熱刺激。當(dāng)足爪退縮切斷光時(shí)，光電電池將關(guān)閉燈和計(jì)時(shí)器。然后測量大鼠退縮它的足爪的時(shí)間。測定對(duì)照組和藥物治療組以秒表示的退縮反應(yīng)時(shí)間，并且測定痛覺過敏足爪退縮的百分抑制率?，F(xiàn)認(rèn)為此結(jié)果應(yīng)能顯示腸衣阿司匹林和塞來考昔的組合可提供有效的鎮(zhèn)痛活性。
實(shí)施例4本實(shí)施例闡述了腸衣阿司匹林和塞來考昔的治療組合物治療膠原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎的生物效力的評(píng)價(jià)。
按實(shí)施例2中所述制備含腸衣阿司匹林和塞來考昔的治療組合物。通過誘導(dǎo)和評(píng)價(jià)膠原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎測定組合物的生物效力。
按在[J.Stuart，Annual Rev.Immunol.，2，199(1984)]中所述，于0天，在小鼠尾根部通過注射50μg在完全Freunds佐劑(Sigma)中的雞-II型膠原(CII)，在8-12周齡雄性DBA/1小鼠體內(nèi)誘發(fā)關(guān)節(jié)炎。將化合物制備成在0.5％甲基纖維素(Sigma，St.Louis，Mo.)和0.025％吐溫20(Sigma)中的懸浮液。單獨(dú)或者作為在實(shí)施例2中描述的治療組合物聯(lián)合給予環(huán)加氧酶-2抑制劑(塞來考昔，按比較實(shí)施例1中所述)和腸衣阿司匹林(商品名ECOTRIN，由GlaxoSmithKlein，Greenford，Middlesex，UK提供)。膠原注射后第20天，以0.1ml體積開始經(jīng)導(dǎo)管將化合物給予非-關(guān)節(jié)炎動(dòng)物，并且每天持續(xù)進(jìn)行直到第55天最終評(píng)價(jià)。第21天，用在不完全Freunds佐劑中的50μg膠原(CII)激發(fā)動(dòng)物。接著每周將動(dòng)物關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率和嚴(yán)重性評(píng)價(jià)數(shù)次直到第56天。帶有紅斑或者腫脹的任何動(dòng)物都被記為關(guān)節(jié)炎。按P.Wooley等，Trans.Proc.，15，180(1983)所述，采用0-3的分?jǐn)?shù)對(duì)每足爪(最大分?jǐn)?shù)12/小鼠)進(jìn)行嚴(yán)重性的評(píng)分。測量動(dòng)物關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率和所觀察到的關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重性。通過觀察足爪或者足趾的腫脹或者紅斑，在裸眼水平上測定關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率。用以下指南測量嚴(yán)重性。簡言之，將展示四只正常足爪(即無紅斑或者腫脹)的動(dòng)物評(píng)為0分。將帶有任何紅斑或者腫脹足趾或者足爪評(píng)為1分。將裸眼水平上整個(gè)足爪腫脹或者變形評(píng)為2分。關(guān)節(jié)的強(qiáng)硬被評(píng)為3分。
足爪的組織學(xué)檢測為確證非-關(guān)節(jié)炎動(dòng)物的裸眼測定方法，可進(jìn)行組織學(xué)檢測。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將所處死動(dòng)物的足爪摘除，固定，按先前所述[R.Jonsson，J.Immunol.Methods，88，109(1986)]脫石灰質(zhì)。通過標(biāo)準(zhǔn)方法，將樣本用石蠟包埋、切片并用蘇木精和曙紅染色。染色的片段被用于檢測細(xì)胞浸潤、滑液增殖和軟骨侵蝕。
現(xiàn)認(rèn)為該結(jié)果應(yīng)能顯示環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑與腸衣阿司匹林的組合可有效治療小鼠體內(nèi)膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎。
現(xiàn)認(rèn)為用含腸衣阿司匹林(或適合時(shí)常規(guī)阿司匹林)與任一種在此描述的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑組合的組合物可以重復(fù)實(shí)施例3和4，結(jié)果顯示該組合能提供有效的抗炎活性、有效的鎮(zhèn)痛活性，并且有效治療小鼠體內(nèi)膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎。
在本申請(qǐng)書中引用的所有的參考文獻(xiàn)，包括(但不限于)所有的論文、出版物、專利、專利申請(qǐng)書、影象、教科書、報(bào)告、手抄本、小冊(cè)子、書籍、因特網(wǎng)郵件、雜志文章、期刊等，在此通過引用整體結(jié)合到本說明書中。在此對(duì)參考文獻(xiàn)的討論僅用于概述其作者所做出的主張，并不允許任何參考文獻(xiàn)構(gòu)成先有技術(shù)。申請(qǐng)人保留質(zhì)疑所引用文獻(xiàn)的準(zhǔn)確性和適當(dāng)性的權(quán)利。
綜上所述，應(yīng)看到本發(fā)明所取得的幾個(gè)優(yōu)勢以及得到的其它有利結(jié)果。
雖然在不違背本發(fā)明的范圍下，在以上方法和組合物中可做出各種變化，但其意味著在以上描述中包括的所有內(nèi)容均應(yīng)作為舉例說明，而不作為限制的意義。
權(quán)利要求
1.一種在需要此種預(yù)防、治療或緩解的患者中用于預(yù)防、治療或緩解疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予所述患者環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和腸衣阿司匹林。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述方法包括給予需要此種預(yù)防、治療或緩解的患者包含一定量的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和一定量的腸衣阿司匹林的組合，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的量和腸衣阿司匹林的量組成所述組合的有效量。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述組合的有效量為治療有效量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥具有低于約0.2μmol/L的環(huán)加氧酶-2 IC50。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥具有至少約1μmol/L的環(huán)加氧酶-1 IC50。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥具有至少約10μmol/L的環(huán)加氧酶-1 IC50。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自塞來考昔、伐地考昔、deracoxib、羅非考昔、艾托考昔、帕瑞考昔、lumiracoxib、SD-8381、ABT-963、BMS-347070和NS-398。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自塞來考昔、伐地考昔、deracoxib、羅非考昔、艾托考昔、帕瑞考昔和lumiracoxib。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自塞來考昔、伐地考昔和帕瑞考昔。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括塞來考昔。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述腸衣阿司匹林的量在約40mg/天-約2,000mg/天范圍內(nèi)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述腸衣阿司匹林的量在約40mg/天-約325mg/天范圍內(nèi)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述腸衣阿司匹林的量在約40mg/天-約80mg/天范圍內(nèi)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述腸衣阿司匹林的量在約40mg/天-低于75mg/天范圍內(nèi)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的量在每天每kg所述患者體重約0.01-約100mg的范圍內(nèi)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的量在每天每kg所述患者體重約1-約20mg的范圍內(nèi)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中給予所述患者的腸衣阿司匹林的量與環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的量的重量比在約0.006∶1-約3,000∶1范圍內(nèi)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中給予所述患者的腸衣阿司匹林的量與環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的量的重量比在約0.03∶1-約5∶1范圍內(nèi)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中給予所述患者的腸衣阿司匹林的量與環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的量的重量比在約0.03∶1-約1∶1范圍內(nèi)。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疼痛、炎癥或者炎癥相關(guān)疾病選自頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、青年期關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、月經(jīng)痛性痙攣、腱炎、滑囊炎、結(jié)締組織損傷或者疾病、與皮膚相關(guān)的癥狀、牛皮癬、濕疹、燒傷、皮炎、胃腸道癥狀、炎性腸疾病、胃潰瘍、胃脈管曲張、克朗氏病、胃炎、應(yīng)激性腸道綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、癌癥、結(jié)腸直腸癌、單純皰疹感染、HIV、肺水腫、腎結(jié)石、輕傷、傷口愈合、陰道炎、念珠菌病、腰部脊椎脫位、腰部脊椎關(guān)節(jié)炎、血管疾病、偏頭痛、額竇頭痛、緊張性頭痛、牙齒痛、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、肉樣瘤病、腎病變綜合征、佩吉特氏綜合征、多肌炎、齦炎、過敏反應(yīng)、損傷后發(fā)生的腫脹、心肌缺血、眼科疾病、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜變性、結(jié)膜炎、葡萄膜炎、眼畏光、眼組織的急性損傷、呼吸道炎癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、皮質(zhì)性癡呆和阿爾茨海默氏病。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疼痛、炎癥或者炎癥相關(guān)疾病為眼科疾病或眼損傷。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述眼科疾病或眼損傷選自視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜變性、結(jié)膜炎、葡萄膜炎、眼畏光、眼組織的急性損傷。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述疼痛、炎癥或者炎癥相關(guān)疾病為關(guān)節(jié)炎。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述關(guān)節(jié)炎為骨關(guān)節(jié)炎。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述關(guān)節(jié)炎為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述患者為動(dòng)物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述患者為人。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述治療步驟包括每天以一個(gè)或更多個(gè)劑量腸道內(nèi)或非腸道內(nèi)給予患者腸衣阿司匹林和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中將所述腸衣阿司匹林和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑基本上同時(shí)給予患者。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中將所述腸衣阿司匹林和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑依次給予患者。
31.一種用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或者炎癥相關(guān)疾病的組合物，它包含腸衣阿司匹林和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的組合物，其中所述組合物用于治療需要治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或者炎癥相關(guān)疾病的患者，并且其中組合物的劑量包括一定量的腸衣阿司匹林和一定量的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，兩者一起構(gòu)成抑制疼痛或炎癥的治療或者預(yù)防有效的量。
33.一種藥用組合物，它包含腸衣阿司匹林、環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
34.一種適合用于治療、預(yù)防或緩解疼痛、炎癥或者炎癥相關(guān)疾病的藥劑盒，所述藥劑盒包含含腸衣阿司匹林的第一劑型和含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的第二劑型，其量構(gòu)成用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或者炎癥相關(guān)疾病的化合物的組合的治療有效量。
35.一種在需要此種預(yù)防、治療或緩解的患者中用于預(yù)防、治療或緩解疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予所述患者環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和低劑量的阿司匹林，其中阿司匹林以低于75mg/天的劑量水平給予。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥選自塞來考昔、伐地考昔、deracoxib、羅非考昔、艾托考昔、帕瑞考昔、lumiracoxib、SD-8381、ABT-963、BMS-347070和NS-398。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自塞來考昔、伐地考昔、deracoxib、羅非考昔、艾托考昔、帕瑞考昔和lumiracoxib。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自塞來考昔、伐地考昔和帕瑞考昔。
39.一種包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和低劑量的阿司匹林的組合物，其中所述阿司匹林以低于75mg的量存在。
40.一種包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和低劑量的阿斯匹林以及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，其中所述阿司匹林以低于75mg的量存在。
41.一種適合用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的藥劑盒，所述藥劑盒包括含有低于75mg阿斯匹林的第一劑型和包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的第二劑型，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑以這樣的量存在，它與所述量的阿司匹林一起，構(gòu)成用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的化合物的組合的治療有效量。
42.一種在需要此種預(yù)防、治療或緩解的患者中用于預(yù)防、治療或緩解疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予所述患者包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和阿司匹林的組合，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自BMS-347070、S-33516、CS-502、達(dá)布非酮、LAS34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何藥學(xué)上的鹽或前藥。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中給予所述患者的阿斯匹林的量與環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的量的重量比在約0.03∶1-約5∶1范圍內(nèi)。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中給予所述患者的阿斯匹林的量與環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的量的重量比在約0.03∶1-約1∶1范圍內(nèi)。
45.一種包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和阿司匹林的組合物，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自BMS-347070、S-33516、CS-502、達(dá)布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何藥學(xué)上的鹽或前藥。
46.一種包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和阿斯匹林以及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自BMS-347070、S-33516、CS-502、達(dá)布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何藥學(xué)上的鹽或前藥。
47.一種適合用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的藥劑盒，所述藥劑盒包括含有阿斯匹林的第一劑型和包含環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥的第二劑型，其中所述環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自BMS-347070、S-33516、CS-502、達(dá)布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何藥學(xué)上的鹽或前藥，且其中阿斯匹林和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑以包含治療有效量的用于治療、預(yù)防或抑制疼痛、炎癥或炎癥-相關(guān)疾病的化合物的組合的量存在。
全文摘要
一種在需要此種治療、預(yù)防或緩解的患者中治療、預(yù)防或緩解疼痛、炎癥或者炎癥相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予所述患者環(huán)加氧酶－2選擇性抑制劑或其前藥和腸衣阿司匹林。一種方法還包括給予環(huán)加氧酶－2選擇性抑制劑和低于75mg/天的劑量的阿司匹林。一種方法還包括給予環(huán)加氧酶－2選擇性抑制劑和阿司匹林，其中環(huán)加氧酶－2選擇性抑制劑為BMS－347070、S－33516、CS－502、達(dá)布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L－745337、SD－8381、RWJ－63556、L－784512、COX－189、ABT－963、伐地考昔及其任何藥學(xué)上的鹽或前藥。也描述了所述方法中所用的組合物、藥用組合物和試劑盒。
文檔編號(hào)A61P21/00GK1638760SQ03805349
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2003年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月7日
發(fā)明者S·P·麥克米蘭 申請(qǐng)人:法馬西亞公司