專(zhuān)利名稱(chēng)：Pde4或pde3/4抑制劑和組胺受體拮抗劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療呼吸疾病的藥學(xué)活性物質(zhì)的組合。 本發(fā)明組合中使用的物質(zhì)是公知的PDE4和PDE3/4抑制劑類(lèi)的活 性化合物和組胺受體拮抗劑類(lèi)的活性化合物。
背景技術(shù)：
在國(guó)際申請(qǐng)W003/000289中，公開(kāi)了一種含有PDE4抑制劑和H1-受體拮抗劑的組合物，以及上述組合物在制備治療呼吸疾病的藥物上 的應(yīng)用。發(fā)明內(nèi)容孝喘是常見(jiàn)的呼吸道炎性疾病，每年占去診所就醫(yī)的1-3%，并有 500, 000人住院治療，并且是美國(guó)兒科住院人數(shù)最多的一種疾病。在 美國(guó)，每年有超過(guò)5000個(gè)兒童和成人死于孝喘發(fā)作(William E. S.; Goodmann Gilmann A.:《治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)》第9版，第152頁(yè)和 第659—682頁(yè)，(The pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, pp. 152 & 659-682)， Mc Graw Hill出版，紐約，1996 年)。哮喘不再被簡(jiǎn)單的視為一種可逆性氣道梗阻。它反而應(yīng)當(dāng)被主要 視為一種造成支氣管功能亢進(jìn)和支氣管痙攣后果的炎性疾病。變態(tài)反 應(yīng)原特異性免疫球蛋白E(IgE)通過(guò)Fc受體與肥大細(xì)胞連接。IgE是一 種由免疫球蛋白分子的木瓜蛋白酶消化得到的片斷，并含有大多數(shù)的 抗原決定簇。當(dāng)變態(tài)反應(yīng)原與IgE相接觸時(shí)，肥大細(xì)胞被激活，并釋 放出大量的炎癥介質(zhì)，其中包括顆粒物如組胺、蛋白酶、肝素和胂瘤 壞死因子(TNF);多種類(lèi)脂膜衍生的分子，如前列腺素、白三烯和血小 板活化因子(PAF);以及很多細(xì)胞素，如白細(xì)胞介素(IL)-1、 3、 4、 5、 6和8以及化學(xué)增活素。多種對(duì)氣道炎癥有一種以上潛在作用的介質(zhì)被 釋》文出來(lái)。作為血管舒張的結(jié)果，使得血管通透性和對(duì)粒細(xì)胞的內(nèi)皮粘著性增加，從而進(jìn)一步導(dǎo)致了炎性細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和巨噬細(xì) 胞從血液循環(huán)流入到組織中。這樣反過(guò)來(lái)導(dǎo)致了炎性作用更強(qiáng)的介質(zhì)的釋放(Rao A. R.等人，《當(dāng)代平喘藥設(shè)計(jì)透視》，藥學(xué)雜志2000 年第55巻第7期，第475-482頁(yè)(Recent Perspectives in the design of antiasthmatic agent, Pharmazie， 55,7， 475-482,2 000))。由此，可以理解，只對(duì)換單個(gè)介質(zhì)有效的藥物不可能單獨(dú)的、令 人滿意的治療疾病。由于孝喘是影響人類(lèi)的一種主要疾病，所以需要 開(kāi)發(fā)出可以影響多種介質(zhì)的藥物。因此，本發(fā)明的目的是制備可以滿足以下條件的有效的呼吸道治 療劑-能同時(shí)對(duì)幾種炎癥介質(zhì)產(chǎn)生理想的作用 -顯著的支氣管舒張和擴(kuò)張作用 -良好的口服利用度 -副作用微小_對(duì)于長(zhǎng)期治療有良好的適應(yīng)性 -對(duì)支氣管高反應(yīng)性有理想的作用現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，PDE4或PDE3/4抑制劑和組胺受體拮抗劑的組合應(yīng)用 能顯著的滿足上述條件。因此，本發(fā)明涉及PDE4或PDE3/4抑制劑和組胺受體拮抗劑在治 療呼吸疾病上的l且合應(yīng)用。"PDE4抑制劑"的表述是指一種選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，與 其它7>知類(lèi)型的磷酸二酯酶如1型、2型、3型、5型等相比，其優(yōu)選 抑制4型磷酸二酯酶，因?yàn)樵摶衔飳?duì)于4型磷酸二酯酶有更低的 ICs。(更為有效)，如其中抑制PDE4的ICs。與抑制其它/厶知的磷酸二酯 酶如1型、2型、3型、5型等的ICs。相比要低約10倍。類(lèi)似地，"PDE3/4抑制劑，，的表述進(jìn)行定義。確定磷酸二酯酶抑 制劑的活性和選擇性對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是公知的。關(guān)于這一點(diǎn) 在以下方法中被提到，例如，由Thompson等人(Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92， 1979) 、Giembycz等人(Br J Pharmacol 118: 1945-1958, 1996) 描述的方法以及Amersham Pharmacia Biotech的磷酸二西旨酶閃爍迫 近分析法。"組胺受體拮抗劑"的表述是指Hl-受體拮抗劑，特別是被稱(chēng)為第二代的Hl-受體拮抗劑(Mutschler, Arzneimittelwirkungen,第8版 第456-461頁(yè)，2001年)。在本發(fā)明中，通過(guò)實(shí)施例可能提及的PDE4或PDE3/4抑制劑是那 些在以下專(zhuān)利申請(qǐng)和專(zhuān)利中作為實(shí)施例命名、或被記載或被要求保護(hù)的PDE4或PDE3/4抑制劑DE1545687、DE2028869、DE2123328、DE2315801、DE2402908、DE2413935、DE3900233、EP0103497、EP0139464、EP0158380、EP0163965、EP0335386、EP0389282、EP0393500、EP0428302、EP0435811、EP0449216、EP0459505、EP0470805、EP0490823、EP0506194、EP0510562、EP0511865、EP0527117、EP0553174、EP0557016、EP0626939、EP0664289、EP0671389、EP0685474、EP0685475、EP0685479、EP0731099、EP0736532、EP0738715、EP0748805、EP0763534、EP0816357、EP0819688、EP0819689、EP0832886、EP0834508、EP0848000、JP 92234389、JP 94329652、JP 95010875、JP 98072415、JP 98147585、US5703098、US5739144、WO9117991、WO9200968、WO9212961、WO9307146、WO9315044、WO9315045、WO9318024、WO9319068、wo9319720、WO9319747、WO9319749、WO9319751、WO9325517、wo9402465、WO9412461、WO9420455、WO9422852、WO9427947、wo9500516、WO9501338、WO9501980、WO9503794、WO9504045、wo9504046、WO9505386、WO9508534、WO9509623、WO9509624、wo9509627、WO9509836、WO9514667、WO9514680、WO9514681、wo9517392、WO9517399、WO9519362、WO9520578、WO9522520、wo9524381、WO9527692、WO9535281、WO9535283、WO9535284、wo9600218、WO9601825、WO9606843、WO9603399、WO9611690、wo9611917、WO9612720、WO9631486、WO9631487、WO9635683、wo9636595、WO9636596、WO9636611、WO9636625、WO9636626、wo9636638、WO9638150、WO9639408、WO9640636、WO9703967、wo9704779、WO9705105、WO9708143、WO9709345、WO9712895、wo9718208、WO9719078、wo9720833、wo9722585、WO9722586、wo9723457、wo9723460、wo9723461、wo9724117、wo9724355、wo9725312、wo9728131、wo9730999、wo9731000、wo9732853、wo9735854、wo9736905、wo9740032、wo9743288、wo9744036、WO9744322、WO9747604、WO9748697、WO9804534、WO9805327、wo9806692、WO9806704、WO9807715、WO9808828、WO9808830、wo9808841、WO9808844、WO9809946、WO9809961、WO9811113、wo9814448、WO9818796、WO9821207、WO9821208、WO9821209、wo9822453、WO9831674、WO9840382、WO9845268、WO9855481、wo9856756、WO9905111、WO9905112、WO9505113、WO9906404、wo9918095、WO9931071、WO9931090、WO9947505、WO9957115、wo9957118、WO9964414、WO0001695、WO0012501、WO0026208、wo0042017、WO0042018、WO0042019、WO0042020、wo0042034、wo0119818、WO0130766、WO0130777、WO0151470、WO 02006270、WO 02066476、 WO 02064584和WO 02085885。示例性的PDE抑制劑在以下幾頁(yè)中以它們的分子式表示:<formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula>在上述分子式中，沒(méi)有給出任何的立體化學(xué)信息，也沒(méi)有指明氫原子[-0相當(dāng)于-0H， >N是〉NH，或者，-N是NH2]。甲基，例如位于 氧原子上的甲基，用橫線來(lái)表示。在如下專(zhuān)利申請(qǐng)或?qū)＠?，以?shí)施例命名和/或一般要求保護(hù)的那些PDE4或PDE3/4抑制劑是需要強(qiáng)調(diào)的EP0163965、EP0389282、EP0393500、EP0435811、EP0482302、EP0499216、EP0506194、EP0510562、EP0528922、EP0553174、EP0731099、WO9319749、W09500516、WO9501338、WO9600218、WO9603399、WO9611690、W09636625、WO9636626、WO9723457、WO9728131、WO9735854、W09740032、WO9743288、WO9809946、WO9807715、WO9808841、W09821207、WO9821208、WO9821209、WO9822453、WO9831674、W09840382、WO9855481、WO9905111、WO9905112、WO9905113、W09931071、WO9931090、WO9947505、WO9957115、WO9957118、W09964414、WO0001695、WO0012501、WO0042017、WO0042018、W00042019、WO0042020、WO0042034、WO0119818、WO0130766、W00130777、WO0151470 WO 02006270、WO02066476、WO02064584和WO 02085885。并且，具有如下檢索碼的化合物也是需要強(qiáng)調(diào)的 CDC-998、 D-4396、 SCH_351591、 IC_485、 CC-1088和KW_4490。其中，具有良好口服利用度的物質(zhì)是優(yōu)選的。優(yōu)選的PDE4或PDE3/4抑制劑是3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基 -N-(3， 5-二氯吡啶-4基)-苯曱酰胺[INN:羅氟司特]、(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-曱基-1, 2， 3， 4， 4a， 10b-六氫-6-(4-二異丙基氨 基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普馬芬群]、3，5-二氯-4-[8-甲47氧基-2-(三氟曱基)喹啉-5-基曱酰胺基]吡啶-l-氧化物[檢索碼 SCH-351591] 、 3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-曱氧苯甲基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-噤呤[檢索碼V-11294A]、 N-[9-曱基-4-氧代-1-苯基-3， 4， 6, 7-四氫吡咯并[3， 2， l-jk] [1， 4]-苯并二氮雜-3 (R) -基]吡啶-4-曱酰胺[檢索碼CI-1018]、 4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺 肟[檢索碼ORG-20241]、 3， 7-二氫-3-(4-氯苯基)-l-丙基-lH-嘌呤 -2，6-二酮[INN:阿羅茶堿]、3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-曱氧苯曱基氨 基]-1H-吡唑-4曱醇、N-(3， 5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯曱 基)-5-羥基-lH-丐l哚-3-基〗-2-氧代乙酰胺[檢索碼:AWD-12-281]、 N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)-2- [5-氟-l- (4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-雙(環(huán)丙曱基)黃 噤呤[INN:西潘茶堿]、四氫-5-[4-曱氧基-3-[(lS,2S,4R)-2-降水片 烷基氧基]苯基]-2(1 H)-嘧啶酮[INN: ATIZ0RAM]、 (3-[3-(環(huán)戊氧 基)-4-曱氧基苯基]-l， 3-二氫-l， 3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺[檢 索碼CDC-801]、甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN: LIRIMILAST]、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羥基節(jié)亞基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INN:達(dá)布非酮]、順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基 -4-曱氧苯基)環(huán)乙烷-1-甲酸[INN:西洛司特]以及具有以下檢索碼的 化合物CDC_998、 SH_636、 D_4396、 IC_485、 CC-1088和KW-4490。 更優(yōu)選的PDE4抑制劑選自(順式)-4-(2， 3-二氫-2， 2-二曱基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞 嗪-l-酮、(順式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， l-二氧代六氫-lI6-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4-(3, 4-二曱氧 基苯基)-2-(1-氧代-六氫-lT-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞 溱-l-酮、(順式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(l-氧代-六氫-114-塞喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞噢-l-酮、 (順式)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(2， 3-二氫-2, 2-二曱 基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1， l-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氬-2H-酞"秦-l-酮、(4aR, 8aS)-(順式)-4-(3, 4-二曱氧 基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-(順式)+ (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， l-二氧 代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-1-酮、(順式)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-曱氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞噢-1-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯 基)-2-[l-(曱苯-4-磺?；?-哌啶-4-基]-4&, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1-曱磺?；咭?4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞漆-l-酮、(4aS， 8aR)-2-(1-乙?；咭?4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氫-1H-酞溱-2-基]哌啶-1-基} -5-氧代-戊酸、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧 基苯基)-2-[l-(l-吡啶-4-基-曱酰氧基) -哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四 氫-2H-酞溱-l-酮、4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞溱-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a, 5, 8, 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰胺、(順式)-4- [4- (7-甲氧基-2， 2-二甲 基-2, 3-二氫苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-[l-(5-二曱氨基萘-l-磺?；?哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嚷 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (4-硝基苯基)哌啶 -4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧 基苯基)-2-(1-吡啶-4-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基)哌啶 -4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氬-2H-酞漆-l-酮、(4aS, 8aR)-2-{1-[2-(4-氨 基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代- 乙基]哌啶-4-基} -4- (3, 4-二甲氧基苯 基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(l-曱基-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫 -2H-萘-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-(l-蓉吩并 [2， 3-d]嘧咬-4-基-p底咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯 基)-2-[l-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫 -211-酞溱-1-酮、4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-異丙基哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二甲氧基苯 基)-2- [1- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫 -211-酞溱-1-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌 咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞 嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-吡啶-3-基甲基哌 啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞,-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二甲 氧基苯基)-2-(1-吡啶-2-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞 嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-[1-(2-嗎啉-4-基乙 酰基)派咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-肽漆-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4- (2-二曱氨基乙基)哌嗪-l-基]乙 ?；鶀哌咬-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮、2- {4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基} -2H-異丙基乙酰胺、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二甲氧 基苯基)-2-[l-(4-l，2,3-噻二唑-4-基苯曱基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞漆-l-酮、1-(1-{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱 氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞"秦-2-基]哌啶-l-基)曱酰 氧基)-4-乙基哌溱-2， 3-二酮、4- (2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞溱-2-基]哌啶-1-基}-乙酰 基氨基)苯曱酸乙酯和2-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞溱-2-基]哌啶-l-基)-2H-乙酰胺。特別優(yōu)選的PDE4或PDE3/4抑制劑是3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱 氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)苯曱酰胺[INN:羅氟司特]和(-)-順式 -9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-1， 2， 3， 4， 4a， 10b-六氫-6-(4-二異丙基 氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普馬芬群]。在本發(fā)明意義之內(nèi)的可能使用的組胺受體拮抗劑，它們的例子 是(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-l-對(duì)曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸 [INN:阿伐斯汀]、6， 11-二氫-ll-(l-甲基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6] 環(huán)庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-l-曱基-lH-氮雜-4-基)-1 (2H)-酞嗪酮[INN:氮卓斯汀]、 (+) - (S) -4- [4- [l- (4-氯苯基)-l一 (2-吡啶基)曱氧基]哌啶-l-基]丁 酸[INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-甲基-a苯基苯曱 基)氧基]乙基)-l-曱基吡咯烷[INN:氯馬斯汀]、8-氯-6，11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1, 2-b]吡啶[INN:地氯 雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基-丙基]-二甲胺[INN:右氯苯 那敏]、4'-叔丁基-4-[4-(二苯基曱氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依 巴斯汀]、[2-[4-(雙(p-氟苯基)曱基]-l-哌漆基]乙氧基]乙酸[INN: 乙氟利嗪]、1- (2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-甲基-lH-l， 4-二氮雜-1-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氫-1H-二苯并[c,f] 咪唑并[l， 5-a]氮雜[I麗依匹斯汀]、(+/-)-p-[l-羥基-4-[4-(羥基 二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氫化阿托酸[INN:非索非那定]、 3-[4-(8-氟-5， ll-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯并(oxepino) [4， 3-b]吡 啶-1 l-亞基)哌啶-l-基]丙酸[檢索碼:HSR-609] 、 (-) - (3S， 4R) -1-[順 式_4-氰基-4- (p-氟苯基)環(huán)己基]-3-曱基-4-苯基異煙酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:左旋塞利替嗪]、4-(8-氯-5， 6-二氫-llH-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯 并[l, 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[1- (4-氟苯曱基)-111-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10， 11-二氫-5H-二苯并[a， d] 環(huán)庚烯-5-亞基)-N-曱基-l-丙胺[INN:去曱替林]、9-甲基-3-(lH-四 唑-5-基)-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[1- (5-曱基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]-6， 11-二氫-5H-苯并[5, 6] 環(huán)庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:盧帕他定]、1-[2-[(P-氯-a-甲基-a-苯基苯曱基)氧基] 乙基]六氫-lH-氮雜[INN: 司他斯汀]、S-(7-羧基 -4-己基-9-氧代咕噸-2-基)-3-曱基亞砜酰亞胺(sulfoximine) [INN:舒地占諾]、l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基曱基)-l'-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯曱基-N,N'-二甲基-N-(2-吡 啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]和l-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨 基)-1H-苯并咪喳[INN: TECASTEMIZOLE]。優(yōu)選的組胺受體拮抗劑是4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-1-曱基 -lH-氮雜-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-) - [2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌脊基]乙氧基]乙酸[INN:西替利。秦]、8-氯-6， 11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1, 2-b]吡啶 [INN:地氯雷他定]、(+/-)-p-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基曱基)噥啶 子基]丁基]-a-甲基氫化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5,6-二 氫-llH-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙 酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[1-(4-氟苯甲基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-吡啶基]-N-甲基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1- (p-叔丁基 苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基曱基)-r-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]。特別優(yōu)選的組胺受體拮抗劑是8-氯-6, 11-二氫-11-(4-亞哌啶 基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1, 2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]和4-(8-氯-5， 6-二氫-llH-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-11-亞基)-l-哌咬曱酸乙酯[INN: 氯雷他定]。在本發(fā)明上下文中，除非另有表述，活性成分的藥學(xué)可接受的衍 生物表示藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物(如，水化物)、所述鹽的藥學(xué)可 接受的溶劑化物、藥學(xué)可接受的N-氧化物或后者的藥學(xué)可接受的鹽或 溶劑化物。一方面，適宜的藥理學(xué)可允許的鹽尤其是由酸形成的水溶性和水 不溶性酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、 D-葡萄糖酸、苯曱酸、2-(4-羥基苯甲酰)苯曱酸、丁酸、磺基水楊酸、 馬來(lái)酸、月桂酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、樸酸、 硬脂酸、曱苯磺酸、曱磺酸或1-羥基-2-萘?xí)跛幔邴}制備中使用的酸 根據(jù)其是單元或多元酸以及所需要的鹽來(lái)確定，以等克分子的數(shù)量比 或來(lái)源于其的一種不同數(shù)量比來(lái)使用。另外，所提到的活性化合物可 以純的對(duì)映體或任一比例混合的對(duì)映體混合物形式存在。另一方面，帶有堿基的鹽也是適宜的?？商峒暗膸A基的鹽的例 子是堿金屬(鋰、鈉、鉀)或鈣、鋁、鎂、鈦、銨、葡甲胺或胍鹽，其 中鹽制備中的鹽也以等克分子數(shù)量比或源于其的一種數(shù)量比的量使 用。本發(fā)明中使用的某些活性成分可以立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包 括了活性成分的所有的立體異構(gòu)體及其包括消旋體的混合物?；钚猿?分的互變體及其混合物也屬于本發(fā)明的一部分。式含有選自PDE4抑制劑、PDE3/4抑制劑以及它們的藥學(xué)可接受的衍 生物的第一種活性成分，和選自組胺受體拮抗劑及其藥學(xué)可接受的衍 生物的第二種活性成分。第二方面，是第一方面的具體實(shí)施方案，提供了一種藥物組合物， 以混合物的形式含有選自以下的第一種活性成分3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4基))苯曱酰胺[INN:羅氟司特]、(-)-順式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-l， 2， 3， 4, 4a， 10b-六氫-6-(4-二異 丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普馬芬群]、3，5-二氯-4- [8-甲氧基-2-(三氟曱基)喹啉-5-基曱酰胺基]吡啶-l-氧化物[檢 索碼SCH-351591]、 3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-曱氧基苯甲基]-6-(乙基氨 基)-8-異丙基-3H-嘌呤[檢索碼V-11294A]、 N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3， 4， 6， 7-四氫吡咯并[3， 2， 1-jk] [1， 4]苯并二氮雜-3 (R)-基]吡 啶-4-曱酰胺[檢索碼CI-1018]、 4-(3， 4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲 酰胺肟[檢索碼0RG-20241]、 3, 7-二氫-3-(4-氯苯基)-l-丙基-lH-噤呤-2，6-二酮[INN阿羅茶堿]、3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-曱氧苯甲基氨 基]-111-吡唑-4-甲醇，N- (3, 5-二氯-4-吡啶基)-2- [1- (4-氟苯曱基)-5- 羥基-lH-p引咮-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-281]、 N-(3， 5-二氯吡啶-4-基)-2- [5-氟-1- (4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-雙(環(huán)丙曱基)黃噤 呤[INN:西潘茶堿]、四氫-5-[4-曱氧基-3-[(lS，2S，4R)-2-降冰片烷 基氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN: ATIZ0固]、p-[3-(環(huán)戊氧基)-4-曱氧基苯基]-l, 3-二氫-l， 3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺[檢索碼 CDC-801]、曱磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯 [INN: LIRIMILAST]、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羥基節(jié)亞基)-2-咪唑 并塞唑烷-4-酮[INN:達(dá)布非酮]、順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-曱氧基苯基)環(huán)己烷-l-甲酸[INN:西洛司特]、檢索碼為CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC—1088、 KW-4490的4t合物以及它們的 藥學(xué)可接受的衍生物，和選自以下化合物的第二種活性成分(E)-6-[(E) -3- (l-吡咯烷基)-l-p-曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐 斯汀]、6， ll-二氫-ll-(l-曱基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯 并[1，2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-l-曱基-lH-氮雜-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-53[4- [1- (4-氯苯基)-1- (2-吡啶基)甲氧基]哌啶-l-基]丁酸[INN:貝他 斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸 [INN:西利替溱]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-曱基-d苯基苯甲基)氧基〗乙 基)-l-甲基吡咯烷[I匪氯馬斯汀]、8-氯-6， ll-二氫-ll-(4-亞哌啶 基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁 基-4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)曱基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:乙氟利嗪]、 1- (2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-甲基-lH-l， 4-二氮雜-l-基)苯并咪唑 [麗:伊美斯汀]、3-氨基-9，13b-二氫-lH-二苯[c，f]咪唑并[l，5-a] 氮雜[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[l-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)哌 啶子基]丁基]-a-曱基氫化阿托酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5, 11-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯并[4， 3-b]吡啶-ll-亞基)-哌啶-l-基]丙酸[檢索碼HSR-609]、 (-) - (3S， 4R)-1-[順式-4-氰基-4-(p-氟苯基)環(huán)己基]-3-曱基-4-苯基異煙酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌嗪基]乙氧基]-乙酸[INN:左旋西替 利嗪]、4-(8-氯-5， 6-二氫-11 H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶 -11-亞基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟苯曱 基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基-氨基]嘧啶-4 (3H)-酮 [INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪 唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10, ll-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-N-曱基-l-丙胺 [INN: 去曱替林]、9-曱基-3-(lH-岡唑-5-基)-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[1-(5-曱基吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亞基]-6， 11-二氫-5H-苯并[5, 6]環(huán)庚三 烯并[l， 2-b]-吡咬[INN:盧帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-曱基-a-苯基苯 曱基)氧基]乙基]六氫-lH-氮雜[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基-4-己基 -9-氧代咕噸-2-基)-S-曱基亞砜酰亞胺[INN:舒地占諾]、l-(p-叔 丁基苯基)-4- [4' - (a-羥基二苯基曱基)-1'-哌啶基]丁醇[INN:特非 那丁]、 N-苯曱基-N，N'-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺[INN:曲吡那 敏]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN: TECASTEMIZOLE]以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物。第三方面是第一方面的另一種實(shí)施方案，提供了一種藥物組合物，含有以混合形式存在的選自以下化合物的第一種活性成分3-環(huán) 丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N- (3, 5-二氯吡啶-4基)苯曱酰胺[INN:羅 氟司特]、(-)-順式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-1， 2, 3，4，4a,10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c] [1,6]萘啶[INN:普馬芬 群]、3， 5-二氯-4-[8-曱氧基-2-(三氟曱基)喹啉-5-基曱酰胺基]吡啶 -l-氧化物[檢索碼SCH-351591]、 3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯曱 基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[檢索碼V-11294A]、 N-[9-曱基-4-氧代-l-苯基-3， 4， 6， 7-四氫吡咯并[3， 2， l-jk] [1, 4]苯并-二 氮雜-3(R)-基]吡啶-4-曱酰胺[檢索碼CI-1018]、 4-(3，4-二曱氧基 苯基)噻唑-2-曱酰胺肟[檢索碼ORG-20241]、 3， 7-二氫-3-(4-氯苯 基)-l-丙基-lH-嘌呤-2， 6-二酮[INN阿羅茶堿]、3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-曱氧苯曱基氨基]-lH-吡唑-4-曱醇，N- (3， 5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯曱基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼 AWD-12-281] 、 N-(3， 5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-l-(4-氟苯曱基)-1H-丐l哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-雙(環(huán)丙曱基)黃噤呤[INN:西潘茶堿]、四氫-5-[4-曱氧基-3-[(IS, 2S， 4R)-2-降冰片烷基氧基]苯基]-2(lH)-嘧啶酮[INN: ATIZ0RAM] 、 |3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-曱氧基苯基]-1， 3-二氫-l， 3-二氧代 -2H-異p引咮-2-丙酰胺[檢索碼CDC-801]、甲磺酸2-(2, 4-二氯苯基 羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN: LIRIMILAST]、 (Z)-5-(3,5-二 叔丁基-4-羥基芐亞基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INN:達(dá)布非酮]、順式 -[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-曱酸[INN:西洛 司特]、檢索碼為CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088的化 合物以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物，和選自以下化合物的第二種活 性成分(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-l-p-曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙 烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， 11-二氫-ll-(l-曱基-4-亞哌啶基)-5H-苯 并[5，6]環(huán)庚三烯并[1,2-b]吡啶[INN:阿扎他定、]、4-[(4-氯苯基) 曱基]-2-(六氫-l-曱基-lH-氮雜-4-基)-l (2H)酞嗪酮[INN:氮卓斯 汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-l-基]丁酸[INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌"秦基]乙氧基]乙酸 [INN:西替利溱]、(+)-2-U-[(p-氯-a-曱基-a 苯基苯曱基)氧基]乙基)-l-曱基吡咯烷[INN:氯馬斯汀]、8-氯-6,ll-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5,6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶 [INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN: 右氯苯那敏]、4'-叔丁基-4-[4-(二苯基曱氧基)哌啶子基]丁酰苯 [INN:依巴斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)甲基]-l-哌溱基]乙氧基]乙 酸[INN:乙氟利嗪]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-曱基-lH-l，4-二氮雜-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9，13b-二氫-1H-苯 并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮雜[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氫化阿托酸[I匪非索 非那定]、3- [4- (8-氟-5， 11-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯并[4， 3-b]吡 啶-ll-亞基)哌啶-1-基]丙酸[檢索碼HSR-609] 、 (-) - (3S, 4R) -1-[順 式-4-氰基_4- (p-氟苯基)環(huán)己基]-3-曱基-4-苯基異煙酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌漆基]乙氧基]乙酸 [INN:左旋西替利"秦]、4-(8-氯-5， 6-二氫-11 H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯 并[l， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[1- (4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10， 11-二氫-5H-二苯并[a，d] 環(huán)庚烯-5-亞基)-N-曱基-1-丙胺[INN:去曱替林]、9-曱基-3-(lH-四 唑-5-基)-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[l-(5-甲基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]-6， 11-二氫-5H-苯并[5， 6] 環(huán)庚三烯并[l， 2-b]-吡啶[INN:盧帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-曱基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氫-lH-氮雜[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基 -4-己基-9-氧代咕噸-2-基)-S-曱基亞砜酰亞胺[INN:舒地占諾]、 l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基曱基)-r-哌啶基]丁醇 [INN:特非那丁]、 N-苯曱基-N，IT-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]以及它們的藥學(xué)可接受的f汙生物。第四方面，仍是第一方面的另一種實(shí)施方案，其提供了一種藥物 組合物，以混合物形式含有選自以下化合物的第一種活性成分3-環(huán) 丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3, 5-二氯吡啶-4基)苯曱酰胺[INN:羅 氟司特]、(-)-順式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-l， 2, 3， 4， "， 10b-六氬-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普馬芬 群]以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物，和選自以下化合物的第二種活性成分4- [ (4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-1-甲基-lH-氮雜-4-基)-1 (2H) 酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-1-哌 嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6， 11-二氫-11-(4-亞哌啶 基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、 (+/-) -p- [l-羥基-4- [4-(羥基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-曱基 氬化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5， 6-二氫-11 H-苯并[5， 6] 環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他 定]、2- [N- [1- (4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基 氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基曱基)-r -哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]以及它們的藥 學(xué)可接受的f汙生物。第五方面，是第一方面的另一實(shí)施方案，其提供了一種藥物組合 物，以混合物形式含有選自以下化合物的第一種活性成分(順式)-4- (2, 3-二氫-2， 2-二甲基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4-(3， 4-二甲氧基苯 基)-2-(1， l-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱 -1-酮、(順式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-氧代-六氫-l r-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(順式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯 基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(l-氧代-六氫-l^-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2-(1, l-二氧代六氫-ll6-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4- (2, 3-二氫-2， 2-二甲基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1， 1-二氧代六氫-116-塞喃-4-基)-4&， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞嚷-l-酮、(4aR， 8aS)-(順式)-4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫 -116-塞喃-4-基)-4&, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞秦-l-酮、(4aS, 8aR)-(順 式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫-1 r-噻喃-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氫-2H-酞漆-l-酮、(順式)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-曱氧基苯 基)-2-(1, l-二氧代六氫-ir-噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(曱苯-4-磺?；? 嗛啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞漆-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-(l-甲磺酰基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-1- 酮、(4aS， 8aR)-2-(l-乙?；哙?4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}-5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2-[1-(l-吡啶-4-基-甲酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嚷-1-酮、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰 胺、(順式)-4-[4-(7-甲氧基-2， 2-二甲基-2， 3-二氫苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-曱酸叔丁基酰 胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (5-二曱氨基萘-l-磺酰 基)喊咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2- [l- (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四 氫-2H-酞漆-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(1-吡啶-4-基曱基旅咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{卜[2-(4-氨基-3, 5-二氯苯基)-2- 氧代-乙基]-哌啶-4-基}-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氫 -2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[l-(l-曱基-lH-吡唑并 [3， 4-d]嘧咬-4-基)旅咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-萘-1-酮、 (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- (l-蓉吩并[2， 3-d]嘧啶-4-基-哌咬-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4一二 曱氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱 氧基苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [l- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)旅咬-4-基]-4a, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基) p底咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 曱氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基甲基 哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-[l-(2-嗎啉-4-基-乙?；?哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4- (2-二曱氨基乙基)哌嗪-l-基]乙酰基}哌啶-4-基)-4a， 5,8， 8a-四 氫-2H-酞"秦-l-酮、2- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代 -4a， 5， 8， 8a-四氳-lH-酞"秦-2-基]哌啶-l-基)-2H-異丙基乙酰胺、 (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(4-1, 2， 3-噻二唑-4-基苯 曱基)哌吱-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、l-(l-[4-[(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪_2-基]哌啶-1-基}曱酰氧基)-4-乙基哌嗪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞 溱-2-基]哌啶-1-基}乙?；被?苯甲酸乙酯、2-(4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞溱-2-基]哌啶-l-基)-2H-乙酰胺以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物，和選自以下化合物 的第二種活性成分(E) -6- [ (E) -3- (1-吡咯烷基)-1-p-曱苯基丙烯 基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， ll-二氫-ll-(l-甲基-4-亞哌 啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1,2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-1-曱基-lH-氮雜-4-基)-l(2H)酞嗪酮 [INN:氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)曱氧 基]哌啶-l-基]丁酸[INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯 甲基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:塞替利嗪]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-曱基-a苯基苯甲基)氧基]乙基卜1-曱基吡咯烷[INN:氯馬斯汀]、 8-氯-6， ll-二氫-ll- (4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b] 吡啶[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基-丙基]二曱 胺[INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基曱氧基)哌啶子基]丁 酰苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)甲基]-l-哌溱基]乙氧 基]乙酸[INN:乙氟利嗪]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-甲基-1H-l，4-二氮雜-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9，13b-二 氫-lH-二苯并[c，f]咪唑并[l,5-a]氮雜[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羥基-4- [4-(羥基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氫化阿托 酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5， ll-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯59并[4, 3-b]吡啶-ll-亞基)哌啶-l-基]丙酸[檢索碼HSR-609]、(-)-(3S， 4R) -1-[順式-4-氰基-4- (p-氟苯基)環(huán)己基]-3-甲基-4-苯基異 煙酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌溱 基]乙氧基]乙酸[I匪左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二氫-llH-苯并 [5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷 他定]、2-[N-[l-(4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌 啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10，ll-二氫-5H-二苯并[a， d]環(huán)庚烯-5-亞基)-N-曱基-l-丙胺[INN:去曱替林]、 9-曱基-3-H-四哇-5-基)-4H-吡咬并[1， 2-a]嘧咬-4-酮[INN:吡嘧斯 特]、8-氯-ll-[l-(5-曱基吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亞基]-6， 11-二氫 -5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:盧帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-曱基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氫-lH-氮雜[INN:司他斯 汀]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕噸-2-基)-S-曱基亞砜酰亞胺 [INN:舒地占諾]、l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基甲基)-r-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯甲基-N，lT-二甲基-N-(2-吡 啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]和l-(4-氟苯曱基)-2-(吡啶-4-基氨 基)-lH-苯并咪唑[INN: TECASTEMIZOLE]以及它們的藥學(xué)可接受的衍 生物。
第六方面仍是第一方面的另一實(shí)施方案，其提供了一種藥物組合 物，含有以混合形式存在的選自以下化合物的第一種活性成分(順 式)-4-(2, 3-二氫-2， 2-二曱基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氫噻 喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞。秦-l-酮、(順式)-4-(3， 4-二曱氧基 苯基)-2-(1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞 嗪-l-酮、(順式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-氧代-六氫-114-噻喃 -4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3-氯-4-甲氧基 苯基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞秦-l-酮、(順 式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(1-氧代-六氫-114-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2-(1, l-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8&-四氫-211-酞溱-1-酮、(順式)-4-(2， 3-二氫-2， 2-二曱基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1, 1-二氧代六氬-116-噻喃-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aR, 8aS)—(順式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫 II6逸喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-(順 式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(順式)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-(1， 1-二氧代六氫II6噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-
1- 酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(曱苯-4-磺?；?哌 咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2-(l-甲磺?；哙?4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -2- (1-乙?；哙?4-基)-4- (3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞嚷-l-酮、5-{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}-5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (1-吡啶-4-基-曱酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、4-[(4a， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a, 5, 8, 8a-四氫-1H-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸苯基酰 胺、(順式)-4-[4-(7-曱氧基-2，2-二曱基-2， 3-二氫苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞溱-2-基]哌啶-l-曱酸叔丁基酰 胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (5-二甲氨基萘-l-磺酰 基)嗛咬-4-基]-4a， 5, 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四 氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1-吡啶-4-基曱基p底咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞噢-l-酮、(4aS, 8aR)-4一 (3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{l-[2-(4-氨基-3, 5-二氯苯基)-
2- 氧代-乙基]哌啶-4-基} -4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[l-(l-曱基-lH-吡唑并 [3， 4-d]嘧咬—4-基)-p底咬-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H—萘-卜酮、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基-哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二 曱氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞 溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、4_(3， 4-二 曱氧基苯基)-2_(1-異丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)哌咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基) 哌咬-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H-酞瘵-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二 甲氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基曱基哌啶-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基甲基 派咬+基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4_(3, 4-二 乙氧基苯基)-2-[l-(2-嗎啉-4-基乙?；?哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四 氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4-(2-二曱基氨基乙基)哌溱-l-基]乙酰基)哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四 氫-2H-酞"秦-l-酮、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代 -4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞,-2-基]哌啶-l-基)-2H-異丙基乙酰胺、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (4-1， 2, 3-噻二唑-4-基-苯 曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-211-酞溱-1-酮、1-(1-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8, 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}-甲酰氧基)-4-乙基哌嗪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-基)-乙?；被?苯曱酸乙酯、2- {4- [ (4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氳-lH-酞溱-2-基]哌 啶-l-基)-2H-乙酰胺以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物，和選自以下化 合物的第二種活性成分4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-1-甲基-1H-氮雜-4-基)-l(2H)酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-) - [2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利溱]、8-氯-6，1 l-二氫-ll-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5, 6]環(huán)庚三烯并[1, 2-b]吡啶 [INN:地氯雷他定]、(+/-)1-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-哌 啶子基]丁基]-a-甲基氫化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-1-哌啶曱酸 乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]_4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1- (p-叔丁基苯基)-4- [4' - (a-羥基二苯基曱基)-1'-哌啶基]丁醇[INN:特 非那丁]以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物。
第七方面，本發(fā)明提供了一種藥品，含有聯(lián)合形式的選自PDE4抑 制劑、PDE3/4抑制劑以及它們的藥學(xué)可接受衍生物的第一種活性成分 的制劑，和選自組胺受體拮抗劑及其藥學(xué)可接受的衍生物的第二種活 性成分的制劑，在治療中同時(shí)、順次或分別使用。
本發(fā)明第八方面是第七方面的實(shí)施方案提供了一種藥品，含有聯(lián) 合形式的選自以下化合物的第 一種活性成分的制劑3-環(huán)丙基甲氧基 -4-二氟曱氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯甲酰胺[INN:羅氟司特]、 (-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1， 2, 3, 4, 4a， 10b-六氬-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1,6]萘啶[INN:普馬芬群]、3，5-二 氯-4- [8-曱氧基-2-(三氟-曱基)喹啉-5-基甲酰胺基]吡啶-l-氧化物 [檢索碼:SCH-351591]、 3-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧苯甲基]-6-(乙 基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[檢索碼V-11294A]、 N-[9-曱基-4-氧代 -l-苯基-3， 4, 6， 7-四氫吡咯并[3， 2， 1-jk] [1, 4]苯并-二氮雜-3 (R)-基]吡啶-4-甲酰胺[檢索碼CI-1018]、 4-(3， 4-二曱氧基苯基)噻唑 -2-曱酰胺肟[檢索碼ORG-20241]、 3， 7-二氫-3-(4-氯苯基)-1-丙基 -1H-嘌呤-2， 6-二酮[INN阿羅茶堿]、3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯甲 基氨基]-111-吡唑-4-曱醇，N- (3， 5-二氯-4-吡啶基)-2- [1- (4-氟苯甲 基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼:AWD-12-281]、 N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)-2- [5-氟-1- (4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-雙(環(huán)丙曱基)黃 噤呤[INN:西潘茶堿]、四氫-5-[4-甲氧基-3-[(lS，2S，4R)-2-降冰片 烷基氧基]苯基]-2(lH)-嘧啶酮[INN: ATIZORAM]、 p-[3-(環(huán)戊基氧 基)-4-曱氧基苯基]-l， 3-二氫-1, 3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺[檢 索碼CDC-801]、曱磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN: LIRIMILAST]、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羥基節(jié)亞基)-2-咪唑并塞唑烷-4-酮[INN:達(dá)布非酮]、順式-[4-(氰基-4-(3-環(huán)戊氧 基-4-曱氧基苯基)環(huán)己烷-l-曱酸[INN:西洛司特]、檢索碼為CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088、 KW-4490的化合物以及它 們的藥學(xué)可接受的衍生物，和選自以下化合物的第二種活性成分的制 劑(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-l-p-甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， 11-二氫-ll-(l-曱基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5, 6] 環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-l-曱基-lH-氮雜-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-l-基]丁酸 [INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-。-氯-(1-苯基苯曱基)-1-哌溱基〗 乙氧基]乙酸[INN:西替利溱]、(+)-2-{2-[(p-氯-a-甲基-a苯基苯甲 基)氧基]乙基)-1-甲基吡咯烷[I冊(cè)氯馬斯汀]、8-氯-6，ll-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:地氯 雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN:右氯苯那 敏]、4'-叔丁基-4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依巴 斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)曱基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN: 乙氟利嗪]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-甲基-lH-l， 4-二氮雜-1-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9,13b-二氫-lH-二苯并[c，f] 咪唑并[l， 5-a]氮雜[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[l-羥基-4-[4-(羥基 二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氫化阿托酸[INN:非索非那 定、]、3-[4-(8-氟-5， 11-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯并[4， 3-b]吡啶 -11-亞基)哌啶-l-基]丙酸[檢索碼:HSR-609]、 (-) - (3S， 4R)-1-[順 式_4-氰基-4- (p-氟苯基)環(huán)己基]-3-曱基-4-苯基異煙酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2- [4- [ (R) -p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌嗪基]乙氧基]-乙酸 [INN:左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二氫-llH-苯并[5，6]環(huán)庚三烯 并[l， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[1- (4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-吡啶基]-N-甲基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去甲阿司咪唑]、3-(10, 11-二氫-5H-二苯并[a,d] 環(huán)庚烯-5-亞基)-N-曱基-l-丙胺[INN:去曱替林]、9-曱基-3-(lH-四 唑-5-基)-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-ll-[l-(5-曱基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]-6， 11-二氫-5H-苯并[5， 6] 環(huán)庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:盧帕他定]、1-[2-["-氯-(1-甲基-01-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氫-1H-氮雜[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基 -4-己基-9-氧代P占噸-2-基)-S-曱基亞砜酰亞胺[INN:舒地占諾]、 l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基甲基)-1'-哌啶基]丁醇 [INN:特非那丁]、 N-苯曱基-N,N'-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪 唑[INN: TECASTEMIZOLE]以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物，在治療中 同時(shí)、順次或分別4吏用。
第九方面是第七方面的另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種藥品， 含有聯(lián)合形式的選自以下化合物的第一活性成分的制劑3-環(huán)丙基甲 氧基-4-二氟曱氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯甲酰胺[INN:羅氟司 特]、(-)-順式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-甲基-l， 2， 3， 4， 4a, 10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1,6]萘啶[INN:普馬芬群]、 3， 5-二氯-4-[8-曱氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰胺基]吡啶-1-氧化物[檢索碼SCH-351591]、 3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯甲基〗-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[檢索碼V-11294A]、 N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3, 4, 6， 7-四氫吡咯并[3, 2， l-jk] [1， 4]苯并二氮雜-3 00-基]吡啶-4-曱酰胺[檢索碼CI-1018]、 4-(3, 4-二甲氧基苯基) 蓉唑-2-曱酰胺肟[檢索碼0RG-20241]、 3， 7-二氫-3-(4-氯苯基)-l-丙基-lH-嘌呤-2，6-二酮[INN阿羅茶堿]、3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-曱氧 苯曱基氨基]-lH-吡唑-4-甲醇，N- (3， 5-二氯-4-吡啶基)-2- [1- (4-氟 苯曱基)-5-羥基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-281] 、 N-(3, 5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-l-(4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼 AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-雙(環(huán)丙曱 基)黃嘌呤[INN:西潘茶堿]、四氫-5-[4-曱氧基-3-[(1 S，2S，4R)-2-降水片烷基氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN: ATIZ0RAM]、 p-[3-(環(huán)戊 氧基)-4-甲氧基苯基]-l， 3-二氫-l， 3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺 [檢索碼CDC-801]、曱磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃 -6-基酯[1冊(cè)LIRIMILAST] 、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羥基爺亞 基)-2-咪唑并嚷唑烷-4-酮[INN:達(dá)布非酮]、順式-[4-氰基-4-(3-環(huán) 戊氧基-4-曱氧基苯基)環(huán)乙烷-1-甲酸[INN:西洛司特]，檢索碼為 CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088的化合物以及它們的 藥學(xué)可接受的衍生物，和選自以下化合物的第二種活性成分的制劑 (E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-1-p-曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸 [INN:阿伐斯汀]、6, 11-二氫-ll-(l-曱基-4-哌啶亞基)-5H-苯并[5， 6] 環(huán)庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-l-曱基-lH-氮雜-4-基)-1(2H)-酞嗪酮 [INN:氮卓斯汀]、(+) - (S) -4- [4- [1- (4-氯苯基)-1- (2-吡啶基)甲氧基]哌啶-l-基]-丁 酸[INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌溱-基] 乙氧基] 乙酸[INN: 西替利嗪]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-甲基-a苯基 苯曱基)氧基]-乙基)-l-曱基吡咯烷[INN:氯馬斯汀]、8-氯-6, ll-二 氫-11- (4-亞哌啶基)-5H-苯并[5, 6]環(huán)庚三烯并[1, 2-b]吡啶[INN: 地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN:右氯 苯那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依 巴斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)甲基]-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:乙氟利嗪]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-曱基-lH-l，4-二氮 雜-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氫-lH-苯并 [c，f]咪唑并[l，5-a]氮雜[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氫化阿托酸[INN:非索 非那定]、3- [4- (8-氟-5， 11-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯并[4， 3-b]吡 啶-l l-亞基)哌啶-l-基]丙酸[檢索碼:HSR-6 09] 、 (-) - (3S， 4R) -l一 [順 式-4-氰基-4- (p-氟苯基)環(huán)己基]-3-曱基-4-苯基異煙酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二氫-11 H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯 并[l，2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[l- (4-氟苯甲基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去甲阿司咪唑]、3-(10， 11-二氫-5H-二苯并[a，d] 環(huán)庚烯-5-亞基)-N-甲基-l-丙胺[INN:去曱替林]、9-曱基-3-(lH-四 唑-5-基)-4H-吡咬并[1， 2-a]嘧咬-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-ll-[l-(5-曱基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]-6， 11-二氫-5H-苯并 [5， 6]-環(huán)庚三烯并[1, 2-b]吡啶[INN:盧帕他定]、1-[2-[ (p-氯-a-曱基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氫-lH-氮雜卓[INN:司他斯汀]、 S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕噸-2-基)-S-曱基亞砜酰亞胺[INN:舒 地占諾]、1- (p-叔-丁基苯基)-4- [4' - (a-羥基二苯基曱基)-1'-哌啶 基]丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯曱基-N,N'-二曱基-N-(2-吡啶基)乙 二胺[INN:曲吡那敏]以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物，在治療中同 時(shí)、順次或分別使用。
第十方面-也是第七方面的另一實(shí)施方案-本發(fā)明提供了一種藥品，含有聯(lián)合形式的選自以下化合物的第一種活性成分的制劑3-環(huán) 丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4基)苯曱酰胺[INN:羅 氟司特]、(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-曱基-l， 2， 3， 4， 4a， 10b-六氫-6- (4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1， 6]萘啶[INN:普馬芬 群]以及它們的藥學(xué)可接受的鹽；和選自以下化合物的第二種活性成分 的制劑:4- [ (4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-l-曱基-lH-氮雜-4-基)-1 (2H) 酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-1-哌 嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6， 11-二氫-11-(4-哌啶亞 基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、 (+/-) -p- [1-羥基-4- [4-(羥基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-甲基 氳化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5, 6-二氫-llH-苯并[5， 6] 環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他 定]、2- [N- [1- (4-氟苯甲基)-111-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基-N-甲基 氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基甲基)-1'-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]以及它們的藥 學(xué)可接受的衍生物，在治療中同時(shí)、順次或分別使用。第十一方面-是第七方面的另一實(shí)施方案-本發(fā)明提供了一種藥品，含有聯(lián)合形式的選自以下化合物的第一種活性成分的制劑(順 式)-4-(2， 3-二氫-2， 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氫噻 喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3， 4-二曱氧基 苯基)-2-(1， l-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞 嗪-l-酮、(順式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1-氧代-六氫-114-噻喃 -4-基)-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(順式)-4-(3-氯-4-曱氧基 苯基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順 式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(l-氧代-六氫-l^-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氫-116-塞喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4- (2， 3-二氫-2， 2-二曱基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1, 1-二氧代六氫-116-蓉喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aR， 8aS)-(順式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫 -116-塞喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-(順 式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫-1 T-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-(1， l-二氧代六氫-ir-瘞喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱 -1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(甲苯-4-磺?；? 哌咬-4-基]-4a, 5, 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-(l-甲磺?；哙?4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-2-(l-乙酰基哌啶-4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}-5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (l-吡啶-4-基-甲酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-1-酮、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-曱酸叔丁基酰胺、4- [ (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰 胺、(順式)-4-[4-(7-甲氧基-2， 2-二曱基-2， 3-二氫-苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-曱酸叔丁基酰 胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [l- (5-二甲氨基萘-l-磺酰 基)哌咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四 氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-吡啶-4-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[l-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{l-[2-(4-氨基-3, 5-二氯苯基)-2-氧代- 乙基]哌啶-4-基} -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[l-(l-甲基-lH-吡唑并 [3, 4-d]嘧咬—4-基)哌咬-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氬-2H-萘—1—酮、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-逸吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基 哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二 曱氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [l- (2-氧代-2H-色烯-7-基甲基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮 、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-68乙基)哌咬-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基) 哌咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 曱氧基苯基)-2-(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基甲基 哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-[l-(2-嗎啉-4-基乙?；?哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四 氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4-(2-二曱氨基乙基)哌嗪-l-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞瘵-2-基]派咬-1-基}-2H-異丙基乙酰胺、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (4-1， 2， 3-噻二唑-4-基苯 曱基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、1-(1-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8, 8a-四氬-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}甲酰氧基)-4-乙基哌嗪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-基)乙?；被?苯曱酸乙酯、2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1 -基} -2H-乙酰胺以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物；和選自以下化合物 的第二種活性成分的制劑(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-l-p-甲苯基 丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， ll-二氫-ll-(l-曱基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、 4- [ (4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-l-曱基-lH-氮雜-4-基)-1 (2H)酞嗪酮 [INN:氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)甲氧 基〗哌啶-l-基]丁酸[INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯 甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-2-{2-[(p-氯 -a-曱基-a苯基苯甲基)氧基]乙基)-l-甲基吡咯烷[INN:氯馬斯汀]、 8-氯-6， 11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b] 吡咬[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二曱胺 [INN:右氯苯那敏]、4'-叔-丁基-4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁 酰苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)曱基]-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:乙氟利"秦]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9，13b-二 氬-lH-二苯并[c，f]咪唑并U，5-a]氮雜[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羥基-4- [4-(羥基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氫化阿托 酸,:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5，11-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯 并[4， 3-b]吡啶-ll-亞基)哌啶-l-基]丙酸[檢索碼HSR-609]、(-)-(3S， 4R) -l-[順式-4-氰基-4- (p-氟苯基)環(huán)己基]-3-甲基-4-苯基異 煙酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌溱 基]乙氧基]乙酸[I冊(cè)左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5， 6-二氫-11H-苯 并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-1-哌啶甲酸乙酯[INN : 氯雷他定、]、2-[N-[l-(4-氟苯甲基)-l H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶 基]-N-甲基-氨基]嘧啶-4(3H)酮[INN:咪唑斯汀]、l-(4-氟苯曱 基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN:去甲阿司咪唑]、3-(10, 11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-11-曱基-l-丙胺 [INN:去甲替林]、9-曱基-3-(lH-四唑-5-基)-4H-吡啶并[l， 2-a]嘧 啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-ll-[l-(5-曱基吡啶-3-基曱基)哌啶 -4-亞基]-6， ll-二氫-5H-苯并[5, 6]環(huán)庚三烯并[1, 2-b]吡啶[INN: 盧帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氫-1H-氮雜[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕噸-2-基)-S-甲基亞砜酰亞胺 [INN:舒地占諾]、1-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(ot-羥 基二苯基甲基)-l'-哌咬]丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯甲基-N，PT-二 甲基-N-(2-吡啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]、和l-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN: TECASTEMIZOLE]以及它們的藥 學(xué)可接受的衍生物，在治療中同時(shí)、順次或分別使用。第十二方面-也是第七方面的另一實(shí)施方案-本發(fā)明提供了一種藥品，含有聯(lián)合形式的選自以下化合物的第一種活性成分的制劑(順 式)-4-(2， 3-二氫-2， 2-二甲基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氫噻 喃+基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4-(3, 4-二曱氧基 苯基)-2-(1， l-二氧代六氫-lT-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞 嗪-l-酮、(順式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-氧代-六氫-ir-噻喃 -4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3-氯-4-甲氧基 苯基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞嚷-1-酮、(順式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(l-氧代-六氫-ir-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2-(l， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(2， 3-二氫-2, 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1, l-二氧代六氬-116-塞喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aR， 8aS)-(順式)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氫 -116-塞喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-(順 式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(順式)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-(1， 1-二氧代六氫-116-嚷喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱 -l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [l- (甲苯-4-磺?；? 哌咬-4-基]-4a, 5, 8, 8a-四氫-2H-酞漆-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-(l-甲磺?；哙?4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-1- 酮、(4aS， 8aR) -2- (1-乙?；哙?4-基)-4- (3, 4-二乙氧基苯基)-4a, 5, 8, 8a-四氪-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8, 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基} -5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (l-吡啶-4-基-甲酰氧基)哌啶-4-基-4a, 5, 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮、4-[(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8, 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺、4- [ (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a, 5, 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸苯基酰 胺、(順式)-4-[4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2, 3-二氫苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰 胺、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (5-二曱氨基萘-l-磺酰 基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二甲氧基苯基)-2- [l- (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a， 5,8, 8a-四 氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-4-基甲基p底咬-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-2-{1-[2-(4-氨基-3, 5-二氯苯基)-2- 氧代-乙基]哌啶-4-基} -4-(3， 4-二曱氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(l-曱基-lH-吡唑并[3， 4-d]嘧咬-4—基)"底咬—4-基]-4a， 5， 8, 8a—四氫—2H-萘—1—酮、 (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- (l-噻吩并[2， 3-d]嘧啶-4-基 哌咬+基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二 曱氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞脊 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (2-嗎啉-4-基-2-氧代_ 乙基)嗛咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞漆-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基) 哌咬_4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二 甲氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基曱基哌啶-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基甲基 派啶-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二 乙氧基苯基)-2- [1- (2-嗎啉-4-基乙?；?哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四 氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- (l- {2- [4-(2-二曱氨基乙基)哌嗪-l-基]乙?；?哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-1H-酞溱-2-基]哌啶-l-基)-2H-異丙基乙酰胺、 (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-1， 2， 3-塞二唑-4-基苯 甲基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、l-(l-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}甲酰氧基)-4-乙基哌嗪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}乙?；被?苯甲酸乙酯、2-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-1H-酞溱-2-基]哌啶-1-基} -2H-乙酰胺以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物，和選自以下化合物 的第二種活性成分的制劑4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-1-甲基-lH-氮雜-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-) - [2-[4-(p-氯 -ot-苯基苯曱基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利"秦]、8-氯-6， 11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶p-[l-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)哌啶 子基]丁基]-a-甲基氫化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5，6-二 氫-11 H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙 酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟苯甲基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-吡啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1- (p-叔丁基 苯基)-4- [4' - (a-羥基二苯基甲基)-1'-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁] 以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物，在治療中同時(shí)、順次或分別使用。第十三方面，本發(fā)明提供了一種試劑盒，含有選自PDE4抑制劑，a PDE3/4抑制劑以及它們的藥學(xué)可接受衍生物的第一種活性成分的制 劑，和選自組胺受體拮抗劑及其藥學(xué)可接受衍生物的第二種活性成分 的制劑，以及向有需要的患者同時(shí)、順次或分別給藥的說(shuō)明。在第十四方面-是第十三方面的實(shí)施方案-本發(fā)明提供了一種試劑盒，含有選自以下化合物的第一種活性成分的制劑3-環(huán)丙基甲氧基 -4-二氟甲氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺[INN:羅氟司特]、 (-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1， 2， 3， 4, 4a, 10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1,6萘啶[INN:普馬芬群]、3,5-二 氯-4- [8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基曱酰胺基]吡啶-l-氧化物 [檢索碼:SCH-351591]、 3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯甲基]-6-(乙基 氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[檢索碼V-11294A]、 N-[9-甲基-4-氧代-1- 苯基-3, 4， 6， 7-四氫吡咯并[3, 2， 1-jk] [1， 4〗苯-二氮雜-3 (R) -基〗 吡啶-4-曱酰胺[檢索碼CI-1018]、 4-(3，4-二曱氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺將[檢索碼0RG-20241]、 3， 7-二氬-3-(4-氯苯基)-l-丙基-lH-噤呤-2，6-二酮[INN阿羅茶堿]、3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯甲基 氨基]-lH-吡唑-4-曱醇，N-(3， 5-二氯-4-吡啶基)-2-[l-(4-氟苯甲 基)-5-羥基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼:AWD-12-281]、 N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)-2- [5-氟-1- (4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2- 氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-343]、 8-氨基-1, 3-雙(環(huán)丙曱基)黃 嘌呤[INN:西潘茶堿]、四氬-5-[4-甲氧基-3-[(lS，2S,4R)-2-降冰片 烷基氧基]苯基]-2(1 H)-嘧啶酮[I N N : ATIZ0RAM]、 p-[3-(環(huán)戊氧 基)-4-甲氧基苯基]-1, 3-二氫-1， 3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺[檢 索碼CDC-801]、曱磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN: LIRIMILAST]、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羥基節(jié)亞基)-2-咪唑并塞唑烷-4-酮[INN:達(dá)布非酮]、順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基 -4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-l-甲酸[INN:西洛司特]、檢索碼為CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088、 KW-4490的化合物以及它 們的藥學(xué)可接受的衍生物；和選自以下化合物的第二種活性成分的制 劑(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-1-p-曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸 [INN:阿伐斯汀]、6, 11-二氫-ll-(l-曱基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6] 環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶[I匪阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-l-曱基-lH-氮雜-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)曱氧基]哌啶-l-基]丁酸 [INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-"-氯-01-苯基苯曱基)-1-哌溱基] 乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-曱基-a苯基苯 曱基)氧基]乙基卜1-曱基吡咯烷[INN:氯馬斯汀]、8-氯-6，ll-二氫 -ll-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN:地 氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN:右氯苯 那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基曱氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依巴 斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)曱基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN: 乙氟利嗪]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-甲基-l-l，4-二氮雜-l-基) 苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9，13b-二氫-lH-二苯并[c，f]咪 唑并[l， 5-a]氮雜[INN:依匹斯汀]、(+/-) -p-[l-羥基-4-[4-(羥基二 苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氫化阿托酸[INN:非索非那定]、 3- [4- (8-氟-5， 11-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯并[4, 3-b]吡啶-ll-亞 基)哌啶-l-基]丙酸[檢索碼HSR-609]、 (-) - (3S， 4R) -1-[順式-4-氰基-4-(p-氟苯基)環(huán)己基]-3曱基-4-苯基異煙酸[INN:左卡巴斯 汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸 [INN:左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5， 6-二氫-11 H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯 并[1,2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[l- (4-氟苯甲基)-111-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10, 11-二氫-5H-二苯并[a，d] 環(huán)庚烯-5-亞基)-N-曱基-l-丙胺[INN:去曱替林]、9-曱基-3-(lH-四 唑-5-基)-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[l-(5-甲基吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亞基]-6， 11-二氫-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:盧帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-曱基-a-苯基苯曱基)氧基] 乙基]六氳-lH-氮雜[INN: 司他斯汀]、S-(7-羧基 -4-己基-9-氧代咕噸-2-基)-3-甲基亞砜酰亞胺[INN:舒地占諾]、1- (p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基曱基)-r-哌啶基]丁醇 [INN:特非那丁]、 N-苯甲基-N，r-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪 唑[INN: TECASTEMIZOLE]以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物；和向需要的患者同時(shí)、順次或分別施用上述制劑的說(shuō)明。第十五方面-是第十三方面的另一實(shí)施方案-本發(fā)明提供了一種試 劑盒，含有選自以下化合物的第一種活性成分的制劑3-環(huán)丙基甲氧 基-4-二氟甲氧基-N- (3, 5-二氯吡啶-4-基)苯曱酰胺[INN:羅氟司 特]、(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-曱基-l， 2， 3， 4， 4a， lOb-六氫-6-(4-異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普馬芬群]、3， 5-二氯-4- [8-曱氧基-2-(三氟曱基)喹啉-5-基曱酰胺基]吡啶-l-氧化 物[檢索碼SCH-351591]、 3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯甲基]-6-(乙 基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[檢索碼V-11294A]、 N-[9-曱基-4-氧代 -l-苯基-3， 4， 6， 7-四氫-吡咯并[3， 2， l-jk] [1， 4]苯并二氮雜-3 (R) -基]吡啶-4-曱酰胺[檢索碼CI-1018]、 4-(3，4-二曱氧基苯基)蓉唑 -2-曱酰胺肟[檢索碼:0RG-20241]、 3, 7-二氬-3-(4-氯苯基)-l-丙基 -lH-嘌呤-2，6-二酮[INN阿羅茶堿]、3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-曱氧基苯 曱基氨基]-111-吡唑-4-曱醇，N- (3， 5-二氯-4-吡啶基)-2- [l- (4-氟苯 曱基)-5-羥基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-281] 、 N- (3, 5-二氯吡啶-4-基)-2- [5-氟-1- (4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-雙(環(huán)丙基 曱基)黃嘌呤[INN:西潘茶堿]、四氫-5-[4-曱氧基-3-[(13,23，410-2- 降冰片烷基氧基]苯基]-2(H)-嘧^;酮[INN: ATIZ0謹(jǐn)]、P-[3-(環(huán) 戊氧基)-4-曱氧基苯基]-1, 3-二氫-1， 3-二氧代-2H-異丐l哚-2-丙酰 胺[檢索碼CDC-801]、甲磺酸2-(2,4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋 喃-6-基酯[INN: LIRIMILAST]、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羥基亞爺 基)-2-咪唑并蓉唑烷-4-酮[INN:達(dá)布非酮]、順式-[4-氰基-4-(3-環(huán) 戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-曱酸[INN:西洛司特]、檢索碼為 CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088的化合物以及它們的75藥學(xué)可接受的衍生物；和選自以下化合物的第二種活性成分的制劑 (E)-6-[(E)-3-(l-吡咯烷基)-l-p-曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸 [INN:阿伐斯汀]、6， ll-二氫-ll-(l-甲基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6] 環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-l-曱基-lH-氮雜-4-基)-1(2H)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)曱氧基]哌啶-l-基]丁酸 [INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌溱基] 乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-甲基-a苯基 苯甲基)氧基]乙基卜l-甲基吡咯烷[I N N :氯馬斯汀]、8-氯-6，ll-二氫-ll-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5,6]環(huán)庚三烯并[1,2-b]吡啶 [INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN: 右氯苯那敏]、4'-叔丁基4- [4- (二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN: 依巴斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)曱基]-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:乙氟利溱]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-曱基-lH-l,4-二氮 雜-1-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氫-lH-二苯并 [c,f]咪唑并[l,5-a]氮雜[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羥基-4-[4- (羥基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氫化阿托酸(INN:非索 非那定]、3- [4- (8-氟-5， ll-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯并[4， 3-b]吡 啶-1 l-亞基)哌啶-l-基]丙酸[檢索碼:HSR-609] 、 (-) - (3S, 4R) -l-[順 式-4-氰基-4- (p-氟苯基)環(huán)己基]-3-曱基-4-苯基異煙酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [I匪左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯 并[l， 2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[1- (4-氟苯曱基)-111-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去甲阿司咪唑]、3-(10， 11-二氫-5H-二苯并[a,d] 環(huán)庚烯-5-亞基)-N-曱基-l-丙胺[INN:去甲替林]、9-甲基-3-(lH-四 唑-5-基)-4H-吡啶并[l, 2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[1-(5-曱基吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亞基]-6, ll-二氫-5H-苯并[5， 6] 環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:盧帕他定]、1-[2-[。-氯-(1-甲基-(1-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氫-lH-氮雜[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基 -4-己基-9-氧代咕噸-2-基)-S-曱基亞砜酰亞胺[INN:舒地占諾]、l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(-a-鞋基二苯基甲基)-l'-哌啶基]丁醇 [INN:特非那丁]、 N-苯曱基-N,IT-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物；和向需要的患者同 時(shí)、順次或分別施用上述制劑的i兌明。v/第十六方面-仍是第十三方面的另一實(shí)施方案-本發(fā)明提供了一種 試劑盒，含有選自以下化合物的第一種活性成分的制劑3-環(huán)丙基曱 氧基-4-二氟曱氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4基)苯甲酰胺[INN:羅氟司 特]、(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-曱基-l， 2， 3， 4， 4a, 10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普馬芬群]以 及它們的藥學(xué)可接受的衍生物；和選自以下化合物的第二種活性成分 的制劑4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-l-曱基-lH-氮雜-4-基)-1(2H)酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲 基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6， ll-二氫-ll-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1, 2-b]吡啶[INN:地氯雷他 定〗、(+/-) -p- [1-羥基-4- [4-(羥基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氫化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5,6-二氫-llH-苯并 [5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-吡啶曱酸乙酯[INN:氯雷 他定]、2-[N-[l-(4-氟苯甲基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN: 咪唑斯汀]和l-(p-叔丁基苯基)-4-[4' - (a-羥基二苯基曱基)-r -哌啶子基]丁醇[INN:特非那丁]以及它 們的藥學(xué)可接受的衍生物；和向需要的患者同時(shí)、順次或分別施用上 述制劑的iJL明。第十七方面-是第十三方面的另一實(shí)施方案-本發(fā)明提供了一種試 劑盒，含有選自以下化合物的第一種活性成分的制劑(順式)-4-(2， 3-二氫-2， 2-二曱基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(順式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-氧代-六氫-l T-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯 基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(l-氧代-六氫-lI"-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aR， 8aS)-(順式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， l-二氧代六氫 -116-遙喃-4-基)-4&， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-(順 式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫-1 r-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(順式)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-曱氧基苯 基)-2-(1, l-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(甲苯-4-磺?；? 哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞嚷-1-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-(l-甲磺?；哙?4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-1- 酮、(4aS， 8aR)-2-(l-乙?；咭?4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、5-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-基}-5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (1-吡啶-4-基曱 酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-1H-酞嗪-2-基]哌啶-1-曱酸苯基酰 胺、(順式)-4-[4-(7-曱氧基-2，2-二曱基-2， 3-二氫苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氫-lH-酞溱-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酰 胺、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (5-二曱氨基萘-l-磺酰 基)哌咬_4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞噪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2- [l- (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四 氫-2H-酞溱-1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1-吡啶-4-基甲基p底咬-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-[l-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-U-[2-(4-氨基-3， 5-二氯苯基)-2- 氧代- 乙基]哌啶-4-基} -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[l-(l-曱基-lH-吡唑并 [3, 4-d]嘧咬-4-基)哌咬-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氫—2H-萘—1-酮、 (4aS, 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-噻吩并[2， 3-d]嘧啶-4-基派咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二 甲氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- [l- (2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- [l- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)哌咬-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基) 哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 甲氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氳-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基甲基 哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-[l-(2-嗎啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四 氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4-(2-二曱氨基乙基)哌"秦-l-基]乙?；?哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、2-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}-2H-異丙基乙酰胺、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (4-1, 2， 3-蓉二唑-4-基苯 曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、1-(1-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}曱酰氧基)-4-乙基哌溱-2, 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氬-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}乙?；被?苯曱酸乙酯、2-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-1-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞"秦-2-基]哌啶-1 -基} -2H-乙酰胺以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物；和選自以下化合物 的第二種活性成分的制劑(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-1-p-甲苯基 丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， ll-二氬-ll-(l-曱基-4-亞哌啶基)-5H-苯并 [5, 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]-吡啶[INN:阿扎他 定]、4- [ (4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-l-甲基-lH-氮雜-4-基)-1 (2H)-酞嗪酮[I匪氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[1-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶 基)曱氧基]哌啶-l-基]丁酸[INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[I冊(cè)西替利嗪]、(+)-2-{2- [ (p-氯-a-甲基-a苯基苯曱基)氧基]乙基} -1-曱基吡咯烷[INN:氯 馬斯汀]、8-氯-6， 11-二氫-ll-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯 并[l，2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙 基]二甲胺[INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基曱氧基)哌啶 基]丁酰苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)甲基]-l-哌嗪基] 乙氧基]乙酸[INN:乙氟利嗪]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-曱基 -1H-1， 4-二氮雜-l-基)苯并咪唑[I冊(cè)伊美斯汀]、3-氨基-9，13b-二 氫-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮雜[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羥基-4- [4-(羥基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氫化阿托 酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5， ll-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯 并[4, 3-b]吡啶-ll-亞基)哌啶-1-基]丙酸[檢索碼HSR-609]、(-)-(3S， 4R) -1-[順式-4-氰基-4- (p-氟苯基)環(huán)己基]-3-曱基-4-苯基異 煙酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-1-哌溱 基]乙氧基]乙酸[INN:左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5， 6-二氫-11H-苯并 [5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷 他定]、2-[N-[1-(4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN: 咪唑斯汀]、l-(4-氟苯曱基)-2-(哌 啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10，ll-二氫-5H-二苯并[a, d]環(huán)庚烯-5-亞基)-N-曱基-1-丙胺[INN:去甲替林]、 9-甲基-3- (1H-四唑-5-基)-4H-吡咬并[1， 2-a]嘧咬-4-酮[INN:吡嘧 斯特]、8-氯-11-[1-(5-甲基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]-6, ll-二 氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[l，2-b]-吡啶[INN:盧帕他定]、1-[2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氫-lH-氮雜[INN:司他 斯汀]、S-(7-羧基-4-己基-9_氧代咕噸-2-基)-S-甲基亞砜酰亞胺 [INN:舒地占諾]、l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基甲基)-r-哌啶基]丁醇[INN: 特非那丁]、 N-苯曱基-N,N'-二甲基-N-(2-吡 啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]和1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨 基)-lH-苯并咪喳[INN: TECASTEMIZOLE]以及它們的藥學(xué)可接受的衍 生物；和向需要的患者同時(shí)、順次或分別施用上述制劑的說(shuō)明。第十八方面-也是第十三方面的另一實(shí)施方案-本發(fā)明提供了一種 試劑盒，含有選自以下化合物的第一種活性成分的制劑(順式)-4-80(2, 3-二氫-2, 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(順式)-4-(3, 4-二甲氧基苯 基)-2-(1， l-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞嗪 -l-酮、(順式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-氧代-六氫-lT-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-1-酮、(順式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯 基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4- (3-氯-4-甲氧基苯基)-2- (1-氧代-六氫-114-噻喃-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(順式)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氫-l 16-噢喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞,-l-酮、(順式)-4-(2, 3-二氫-2，2-二曱基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(l, 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4&， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞參-l-酮、(4aR， 8aS)-(順式)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-(1, 1-二氧代六氫 -116-蓬喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-(順 式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞漆-l-酮、(順式)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-曱氧基苯 基)-2-(1， l-二氧代六氫-ir-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱 -1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(甲苯-4-磺?；? 嗛咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-(l-曱磺?；哙?4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮、(4aS, 8aR) -2- (l-乙?；哙?4-基)-4- (3， 4-二乙氧基苯基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[ (4aS， 8aJQ-4-(3, 4-二乙氧 基苯基)-1-氧代-4a, 5， 8, 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基} -5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2-[1-(l-吡啶-4-基-甲酰氧基)哌啶-4-基-4a,5,8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮、4-[(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞 溱-2-基]哌啶-1-曱酸叔丁基酰胺、4- [ (4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸苯基酰 胺、(順式)-4-[4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2, 3-二氫苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞漆-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰 胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (5-二曱氨基萘-l-磺酰 基)哌咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二甲氧基苯基)-2- [l一 (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫-2 H-酞"秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(l-吡啶-4-基曱基哌啶-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[l-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a—四氳-2H-酞p秦-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{1-[2-(4—氨基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基}-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1-曱基-lH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8, 8a-四氫-2H-萘-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-噻吩并[2, 3-d〗嘧啶-4-基哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-1-酮、 (4aS， 8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯 基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫 -2H-酞,-l-酮、4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-異丙基哌啶-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯 基)-2-[1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫 -2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌 咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞"秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二乙 氧基苯基)-2-[l-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞 嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3，4-二曱氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基甲基哌 啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氳-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱 氧基-苯基)-2-(1-吡啶-2-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氳-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [ 1- (2-嗎啉-4-基 乙酰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4- (2-二曱氨基乙基)哌嗪-l-基] - 乙 ?；鶀哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-1-酮、2- {4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞 溱-2-基]哌啶-1-基} -2H-異丙基乙酰胺、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧 基苯基)-2-[l-(4-l,2，3-噻二唑-4-基苯甲基)哌啶-4-基〗-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、1- (1- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3, 4-二甲 氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氬-lH-酞嗪-2-基哌啶-1-基}-甲 酰氧基)-4-乙基哌嗪-2, 3-二酮、4- (2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲 氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8, 8a-四氫-1H-酞溱-2-基]哌啶-l-基)乙?；被?苯甲酸乙酯、2- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氫-lH-酞溱-2-基]哌咬-l-基)-2H-乙酰胺以及它 們的藥學(xué)可接受的衍生物；選自以下化合物的第二種活性成分的制 劑4- [ (4-氯苯基)甲基I -2-(六氫-l-甲基-lH-氮雜-4-基)-1 (2H) 酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-)-[2-[4-^-氯-0[-苯基苯甲基)-1-哌 嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6, 11-二氫-11-(4-亞哌啶 基)-5H-苯并-[5，6]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、 (+/-) -p- [1-羥基-4- [4-(羥基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-曱基 氫化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5, 6-二氬-11 H-苯并[5， 6〗 環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他 定]、2- [N- [1- (4-氟苯甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基 氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基甲基)-l'-哌啶基]丁醇[I冊(cè)特非那丁]以及它們的藥 學(xué)可接受的衍生物；和向需要的患者同時(shí)、順次或分別施用上述制劑 的說(shuō)明。發(fā)現(xiàn)，施用本發(fā)明的活性成分是有利的，因?yàn)榕c施用單一的PDE4 和PDE3/4抑制劑或者組胺受體拮抗劑類(lèi)物質(zhì)的活性成分相比，前者能 獲得較低的早期過(guò)敏反應(yīng)和/或后期的炎性氣道反應(yīng)。本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)混合第一種活性成分與第二種活性 成分而制得。由此，在本發(fā)明的第十九方面，提供了一種制備藥物組 合物的方法，包括將選自PDE4抑制劑、PDE3/4抑制劑以及它們藥 學(xué)可接受的衍生物的第一種活性成分與選自組胺受體拮抗劑以及它們 的藥學(xué)可接受的衍生物的第二種活性成分混合。在第二十方面-是第十九方面的實(shí)施方案-提供了一種制備藥物組合物的方法，包括將選自以下化合物的第一種活性成分3-環(huán)丙基 曱氧基-4-二氟甲氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4基)苯甲酰胺[INN:羅氟司 特]、(-)-順式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-甲基-l， 2， 3， 4， 4a， 10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普馬芬群]、 3， 5-二氯-4- [8-甲氧基-2-(三氟曱基)喹啉-5-基甲酰胺基]吡啶-l-氧化物[檢索碼SCH-351591]、 3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-曱氧苯甲基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[檢索碼V-11294A]、 N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3, 4， 6， 7-四氫吡咯并[3, 2， l-jk] [1， 4]苯并二氮雜-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[檢索碼CI-1018]、 4-(3， 4-二曱氧基苯基) ^唑-2-甲酰胺肟[檢索碼0RG-20241]、 3， 7-二氫-3-(4-氯苯基)-1-丙基-lH-噤呤-2，6-二酮[INN阿羅茶堿]、3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧 苯曱基氨基]-lH-吡唑-4-甲醇，N-(3， 5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟 苯曱基)-5-羥基-lH-丐l咮-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-281〗、N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)-2- [5-氟-l- (4-氟苯曱基)-IH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-雙(環(huán)丙曱 基)黃嘌呤[INN:西潘茶堿]、四氫-5-[4-曱氧基-3-[(13,23，411)-2-降水片烷基氧基]苯基]-2(H)-嘧啶酮[INN: ATIZ0RAM]、 P-[3-(環(huán)戊 氧基)-4-甲氧基苯基]-l， 3-二氫-1， 3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺 [檢索碼CDC-801]、甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃 -6-基酯[INN: LIRIMILAST] 、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羥基芐亞 基)-2-咪唑并噢唑烷-4-酮[INN:達(dá)布非酮]、順式-[4-氰基-4-(3-環(huán) 戊氧基-4-曱氧基苯基)環(huán)己烷-l-甲酸[INN:西洛司特]、檢索碼為 CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088、 KW-4490的化合物以 及它們藥學(xué)可接受的衍生物；與選自以下化合物的第二種活性成分混 合(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-1-p-曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸 [INN:阿伐斯汀]、6， 11-二氫-ll-(l-曱基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6〗 環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-l-曱基-lH-氮雜-4-基)-l(2H)酞嗪酮[IM: 氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)曱氧基]哌啶-l-基]丁酸 [INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌嗪基] 乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-2-{2-[(p-氯-a-甲基-a苯基苯曱 基)氧基]乙基}-1-曱基吡咯烷[INN:氯馬斯汀]、8-氯-6,11-二氫-11-(4-亞基哌啶)-5H-苯并[5， 6]-環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:地 氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]-二曱基胺[INN:右氯 苯那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依 巴斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)曱基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸 [INN:乙氟利溱]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-曱基-lH-l,4-二氮 雜-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氫-lH-二苯并 [c，f]咪唑并[l，5-a]氮雜[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羥基-4-[4- (羥基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氫化阿托酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5， 11-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯并[4， 3-b]吡 啶-ll-亞基)哌啶-l-基]丙酸[檢索碼:HSR-609] 、 (-) - (3S， 4R) -1-[順 式-4-氰基-4-(p-氟苯基)環(huán)己基-3-甲基-4-苯基異煙酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2-[4-[(4R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:左旋西替利溱]、4-(8-氯-5，6-二氬-11 H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯 并[l，2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[1- (4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去甲阿司咪唑]、3-(10， 11-二氳-5H-二苯并[a，d] 環(huán)庚烯-5-亞基)-N-曱基-l-丙胺[INN:去甲替林]、9-甲基-3-(1 H-四哇-5-基)-4H-p比咬并[1， 2-a]嘧咬-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[1-(5-曱基吡啶-3-基甲基)噥啶-4-亞基]-6， 11-二氫-5H-苯并 [5，6]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:盧帕他定]、1-[2-[ (p-氯-a-甲 基-a-苯基苯甲基)氧基]乙基]六氫-lH-氮雜[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕噸-2-基)-S-曱基亞砜酰亞胺[INN:舒地占 諾〗、1- (p-叔丁基苯基)-4- [4' - (a-羥基二苯基甲基)-1'-哌啶基〗丁 醇[INN:特非那丁]、 N-苯甲基-N，IT-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]、l-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪 唑[INN: TECASTEMIZOLE]以及它們藥學(xué)可接受的矛汙生物。第二十一方面-是第十九方面的另一實(shí)施方案-提供了一種制備藥 物組合物的方法，包括將選自以下化合物的第一種活性成分3-環(huán)丙 基甲氧基-4-二氟甲氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4基)苯甲酰胺[INN:羅氟 司特]、(-)-順式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-甲基-l， 2， 3, 4， 4a, 10b-六氫 -6- (4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1， 6]萘啶[INN:普馬芬群]、 3， 5-二氯-4- [8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰胺基]吡啶-l-氧化物[檢索碼SCH-351591]、 3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯甲基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[檢索碼V-11294A]、 N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3， 4， 6, 7-四氫吡咯并[3， 2， l-jk] [1， 4]苯并二氮雜-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[檢索碼CI-1018]、 4-(3， 4-二甲氧基苯基) 噻唑-2-甲酰胺肟[檢索碼0RG-20241]、 3， 7-二氫-3-(4-氯苯基)-1-丙基-lH-嘌呤-2，6-二酮[INN阿羅茶堿]、3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧 苯甲基氨基]-lH-吡唑-4-甲醇、N-(3, 5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯曱基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-281] 、 N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)-2- [5-氟-l- (4-氟苯甲基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-雙(環(huán)丙甲 基)黃嘌呤[INN:西潘茶堿]、四氫-5-[4-甲氧基-3-[(13，23，410-2-降水片烷基氧基]苯基-2(1H)-嘧啶酮[INN: ATIZ0RAM]、 p-[3-(環(huán)戊 氧基)-4-甲氧基苯基]-l, 3-二氫-1， 3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺 [檢索碼CDC-801]、甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃 -6-基酯[INN: LIRIMILAST] 、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羥基節(jié)亞 基)-2-咪唑并逸唑烷-4-酮[INN:達(dá)布非酮]、順式-[4-氰基-4-(3-環(huán) 戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-l-甲酸[INN:西洛司特]、檢索碼為 CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 C-1088的化合物以及它們藥學(xué) 可接受的衍生物；與選自以下化合物的第二種活性成分混合(E)-6-[(E) -3- (l-吡咯烷基)-l-p-曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐 斯汀]、6， ll-二氫-ll-(l-甲基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯 并[l， 2-b]吡咬[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氬-l-曱基-lH-氮雜-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4- [1- (4-氯苯基)-1- (2-吡啶基)曱氧基]哌啶-l-基]丁酸[INN:貝他 斯汀]、(+/-)-[2-[4-"-氯-01-苯基苯甲基)-1-哌,基]乙氧基]乙酸 [INN:西替利溱]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-曱基-oi苯基苯甲基)氧基]乙 基}-1-曱基吡咯烷[INN:氯馬斯汀]、8-氯-6， 11-二氫-11-(4-亞哌啶 基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、 [3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN:右氯苯那敏]、4'-叔 丁基4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:乙氟利嗪]、 l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-曱基-lH-l，4-二氮雜-l-基)苯并咪唑 [INN:伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氫-lH-二苯并[c， f〗咪唑并[1， 5-a〗 氮雜[INN:依匹斯汀]、(+/-)1-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)哌 啶子基]丁基]-a-甲基氫化阿托酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5， 11-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯[4， 3-b]吡啶-ll-亞基)哌啶-l-基] 丙酸[檢索碼HSR-609]、 (-) - (3S， 4R)-1-[順式-4-氰基-4-(p-氟苯 基)環(huán)己基]-3-曱基-4-苯基異煙酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:左西替利嗪〗、4- (8-氯-5， 6-二氫-llH-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-11-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、2- [N- [1- (4-氟苯甲基)-IH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑 斯汀]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN:去 甲阿司咪唑]、3- (10， 11-二氫-5H-二苯并[a, d]環(huán)庚烯-5-亞基)-N-甲 基-1-丙胺[INN:去甲替林]、9-甲基-3-(1 H-四唑-5-基)-4H-吡啶并 [1， 2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-ll-[1-(5-甲基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]-6， 11-二氫-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b] 吡啶[INN:盧帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯曱基)氧基] 乙基]六氫-lH-氮雜[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕 噸-2-基)-S-甲基亞砜酰亞胺[INN:舒地占諾]、l-(p-叔丁基苯 基)-4- [4' - (a-羥基二苯基甲基)-1'-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯曱基-N， N'-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]以及它 們藥學(xué)可接受的衍生物。第二十二方面-仍是第十九方面的另一實(shí)施方案-提供了一種制備 藥物組合物的方法，包括，將選自以下化合物的第一種活性成分3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯甲酰胺 [INN:羅氟司特]、(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1， 2， 3， 4， 4a， lOb-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1, 6
萘啶[INN:普馬芬群]以及它們藥學(xué)可接受的衍生物；與選自以下化合 物的第二種活性成分混合4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-l-甲基-lH-氮雜-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-) -[2-[4-(p-氯 -a-苯基苯甲基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6， 11-二氫-ll-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶 [INN:地氯雷他定]、(+/-)-p-U-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)哌啶 子基]丁基-a-甲基氫化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5，6-二 氫-11 H-苯并[5, 6]-環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶曱酸 乙酯[INN:氯雷他定]、2-[1^-[1-(4-氟苯曱基)-111-苯并咪唑-2-基〗-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1- (p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基甲基)-l'-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]以及它們藥學(xué)可接受的衍生物。第二十三方面-仍是第十九方面的另一實(shí)施方案-提供了一種制備藥物組合物的方法，包括，將選自以下化合物的第一種活性成分(順 式)-4- (2， 3-二氫-2， 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氫噻 喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(順式)-4-(3, 4-二甲氧基 苯基)-2-(1， l-二氧代六氫-ir-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞 "秦-l-酮、(順式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-氧代-六氫-l 14-噻喃 -4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3-氯-4-甲氧基 苯基)-2-(四氬瘞喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順 式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(l-氧代-六氫-114-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1, 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4-(2， 3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1， 1-二氧代六氫-lT-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aR， 8aS)-(順式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫 -116-塞喃-4-基)-4&， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-(順 式)+ (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫-1 T-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-(1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(甲苯-4-磺?；? p底咬-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氬-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-(l-曱磺?；哙?4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-2-(l-乙酰基哌啶-4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a, 5, 8, 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}-5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (l-吡啶-4-基曱 酰氧基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氬-2H-酞嗪-1-酮、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、4- [ (4aS, 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-1H-酞溱-2-基]哌啶-l-甲酸苯基酰 胺、(順式)-4-[4-(7-甲氧基-2, 2-二甲基-2， 3-二氬苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-曱酸叔丁基酰 胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (5-二甲氨基萘-l-磺酰 基)哌咬-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-88(3， 4-二曱氧基苯基)-2- [l- (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a， 5,8， 8a-四 氳-2H-酞嚷-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1-吡啶-4-基甲基哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5,8,8a-四氬-2H-酞奉-l-酮、(4aS， 8aR) -2- {1- [2- (4-氨基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基} -4-(3， 4-二甲氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、4-(3, 4-二甲氧基苯基)-2-[l-(l-曱基-lH-吡唑并 [3， 4-d]嘧咬-4-基)哌咬-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氳-2H-萘-1-酮、 (4aS， 8aR) + (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-噻吩并[2， 3-d〗嘧啶-4-基 哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 甲氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、 (4aS， 8aR) + (3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基) p底咬-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二 甲氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基曱基 哌啶+基)-4a, 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2- [1- (2-嗎啉-4-基乙?；?哌啶-4-基-4a, 5, 8, 8a-四 氬-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR) 一4一 (3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4-(2-二曱氨基乙基)哌溱-l-基]乙?；?哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、2- {4- [ (4aS, 8aR) + (3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-1H-酞溱-2-基]哌啶-l-基)-2H-異丙基乙酰胺、 (4aS, 8aR) -4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(4-1, 2, 3-噻二唑-4-基苯 甲基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、1-(1-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}甲酰氧基)-4-乙基哌嗪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS， 8aR) -4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}乙?；被?苯曱酸乙酯、2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-lH-酞溱-2-基]哌啶-l-基)-2H-乙酰胺以及它們藥學(xué)可接受的衍生物，與選自以下化合物的 第二種活性成分混合(E) -6- [ (E) -3- (1-吡咯烷基)-l-p-甲苯基丙烯 基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， ll-二氫-ll-(1-曱基-4-亞哌 啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-1-甲基-1H-氮雜-4-基)-1 (2H)酞嗪酮 [INN:氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)甲氧 基]哌啶-l-基]丁酸[INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯 曱基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利奉]、(+)-2-(2-[(p-氯 -a-曱基-a苯基苯甲基)氧基]乙基卜1-甲基吡咯烷[INN:氯馬斯汀]、 8-氯-6， ll-二氫-l 1- (4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1, 2-b] 吡啶[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺 [INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁基-4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁 酰苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)甲基]-l-哌溱基]乙氧 基]乙酸[INN:乙氟利嗪]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-甲基-1H-l，4-二氮雜-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9，13b-二 氫-lH-二苯并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮雜[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羥基-4- [4-(羥基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氬化阿托 酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5，ll-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯 并[4, 3-b]吡啶-ll-亞基)哌啶-l-基]丙酸[檢索碼HSR-609]、(-)-(3S, 4R) -1-[順式-4-氰基-4- (p-氟苯基)環(huán)己基]-3-曱基-4-苯基異 煙酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌嗪] 乙氧基]乙酸[INN:左旋西替利嗪]、4- (8-氯-5, 6-二氫-11 H-苯并[5， 6] 環(huán)庚三烯并[1, 2-b]吡啶-ll-亞基)-1-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他 定]、2- [N- [1- (4-氟苯甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基 氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去甲阿司咪唑]、3-(10， 11-二氫-5H-二 苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-N-曱基-l-丙胺[INN:去甲替林]、9-曱基 -3- (1H-四唑-5-基)-4H-吡咬并[1， 2-a]嘧咬-4-酮[INN:吡嘧斯特]、 8-氯-l l- [1- (5-甲基-吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]-6， 11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN:盧帕他定、l-[2-[(p-氯-a-曱基-a-苯基笨甲基)氧基]乙基]六氳-lH-氮雜[INN:司他斯汀]、 S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕噸-2-基)-S-甲基亞砜酰亞胺[INN:舒 地占諾]、1- (p-叔丁基苯基)-4- [4' - (a-羥基二苯基甲基)-1'-哌啶基〗 丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯甲基-N，N'-二甲基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪 唑[INN: TECASTEMIZOLE]以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物。第二十四方面-也是第十九方面的另一實(shí)施方案-提供了一種制備藥物組合物的方法，包括，將選自以下化合物的第一種活性成分(順 式)-4- (2， 3-二氫-2， 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氫噻 喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(順式)-4-(3, 4-二甲氧基 苯基)-2-(1， l-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞 嗪-l-酮、(順式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-氧代-六氫-l T-噻喃 -4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3-氯-4-甲氧基 苯基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞漆-l-酮、(順 式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(1-氧代-六氫-l^-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1, l-二氧代六氫-lr-瘞喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4- (2， 3-二氫-2， 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1， 1-二氧代六氬II6瘞喊-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、 (4aR， 8aS)-(順式)-4-(3，4-二曱氧基笨基)-2-(1， l-二氧代六氫-116-噢喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫—2H-酞參-l—酮、(4aS， 8aR)-(順 式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫-1 T-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-(1, 1-二氧代六氫-ir-噻喃-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(甲苯-4-磺?；? 派咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞。秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二 乙氧基苯基)-2-(l-甲磺?；哙?4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮、(4aS， 8aR) -2- (1-乙酰基哌啶-4-基)-4- (3, 4-二乙氧基苯基)-4a， 5, 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-1H-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}-5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2-[1-(l-吡啶-4-基甲 酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞噢-1-酮、4-[(4aS， 8aR) -4-(3, 4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸苯基酰 胺、(順式)-4-[4-(7-曱氧基-2， 2-二甲基-2， 3-二氫苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-曱酸叔-丁基酰 胺、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-[l-(5-二甲氨基萘-l-磺酰 基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二甲氧基苯基)-2- [l- (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四 氫-2H-酞漆-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1-吡啶-4-基曱基哌啶-4-基)-4a, 5, 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -2- {1- [2- (4-氨基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代- 乙基]哌啶-4-基} -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1-甲基-lH-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-萘-l-酮、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-瘞吩并[2， 3-d]嘧啶-4-基 p底咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 曱氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氫-2H-酞溱 -l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-[l-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)嗛夂-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、4-(3, 4-二甲 氧基苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) + (3, 4-二甲氧基苯基)-2-[1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -4-(3, 4-二甲氧基苯基)-2-(1-苯乙基哌啶-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞奉-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基) 派咬+基]-4a， 5, 8, 8a-四氬-2H-酞漆-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 曱氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR) + (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基曱基 哌咬-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氫-2H-酞,-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4一二 乙氧基苯基)-2- [1- (2-嗎啉-4-基乙?；?哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四 氬-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4-(2-二甲氨基乙基)哌嗪-l-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞溱-2-基]艱咬-l-基)-2H-異丙基乙酰胺、 (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (4-1， 2， 3-噻二唑-4-基苯 甲基)艱咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、1-(1-{4— [(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}甲酰氧基)-4-乙基哌嗪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}乙?；被?苯曱酸乙酯、2- {4- [ (4aS, 8aR) -4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8, 8a-四氫-1H-酞嗪-2-基]哌啶-l-基)-2H-乙酰胺以及它們藥學(xué)可接受的衍生物；與選自以下化合物的 第二種活性成分混合4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-l-甲基-lH-氮 雜-4-基)-l(2H)酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-) - [2-[4-(p-氯-a-苯 基苯甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利"秦]、8-氯-6，ll-二 氫-ll- (4-亞哌啶基)-5H-苯并[5, 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN: 地氯雷他定]、(+/_) -p- [1-羥基-4- [4-(羥基二苯基甲基)哌啶子基〗 丁基]-a-曱基氫化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5， 6-二氫-11 H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1, 2-b吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯 [INN:氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟化苯甲基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基] -N-甲基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1- (p-叔丁基 苯基)-4- [4' - (a-羥基二苯基曱基)-r -哌啶基]丁醇[INN:特非那丁] 以及它們藥學(xué)可接受的衍生物。第一種和第二種活性成分可任選地(與上述混和不同的)同時(shí)、順 次或分別施用用于治療呼吸疾病。順次指的是，第一種和第二種活性 成分一個(gè)接著另一個(gè)立即給藥。分別給藥是指，在至多24小時(shí)的時(shí)間 間隔內(nèi)給藥，優(yōu)選至多12小時(shí)。本發(fā)明進(jìn)一步的提供了本發(fā)明藥物組合物或藥品在制備用于預(yù)防 和/或治療呼吸道疾病的藥物中的用途。本發(fā)明另一方面是治療呼吸道疾病的方法，包括向有需要的患者 給予(a)有效量的PDE4抑制劑、PDE 3/4抑制劑或它們的藥學(xué)可接受的 衍生物以及(b)有效量的組胺受體拮抗劑或它們的藥學(xué)可接受的衍生 物。本文中提到的呼吸道疾病特別是指變態(tài)反應(yīng)原和炎癥誘導(dǎo)的支氣塞性支氣管炎、痙攣性支氣管炎、過(guò)敏性支氣管炎、過(guò)敏性孝喘、支氣管哞喘、C0PD、過(guò)敏性、季節(jié)性及多年的鼻炎)， 就長(zhǎng)期治療而言，可以通過(guò)本發(fā)明的聯(lián)合療法來(lái)治療(如果由于時(shí)間的 需要可對(duì)單個(gè)組分劑量進(jìn)行適宜的調(diào)整，如，根據(jù)季節(jié)需要進(jìn)行相關(guān)的改變)?；钚猿煞挚梢?，實(shí)際上作為藥物組合物、藥品或制劑的一部分， 與一種或多種藥學(xué)可接受的助劑和/或，賦形劑混合使用。在本發(fā)明的意義之內(nèi)，"使用，，優(yōu)選的理解為將兩種活性成分口 服給藥?；钚猿煞忠部捎杀乔粐婌F、氣霧或吸入粉的形式給藥?？商?及的另外的給藥方法，是非腸道(如靜脈)以及皮下施用活性成分。一方面，本發(fā)明包括了通過(guò)一種給藥方式共同施用兩種藥物，如， 混合的口服組合物(將兩種活性成分制成一種片劑)、吸入器(將兩種 活性成分置于同一吸入器中)、或者兩種口服組合物(將兩種活性成分 制成兩種獨(dú)立的藥片)。另一方面，本發(fā)明也包括以?xún)煞N不同的給藥形 式施用藥物，如將PDE4抑制劑制成片劑，與含有組胺受體拮抗劑的吸 入器一起包裝，反之亦然。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專(zhuān)業(yè)知識(shí)，對(duì)哪種賦形劑或助劑適于所需 的藥物組合物、藥品或制劑是非常熟悉的。除了溶劑，膠凝劑、片劑 賦型劑以及其它活性化合物載體，可使用例如抗氧化劑、分散劑、乳 化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或滲透促進(jìn)劑以及 絡(luò)合劑(如環(huán)糊精)。用于口服給藥的本發(fā)明藥物組合物或制劑優(yōu)選制成片劑、包衣片 劑、膠嚢、乳劑、懸浮劑或液劑的形式，活性成分含量?jī)?yōu)選的為0.1-95%，并且，通過(guò)選擇適宜的賦型劑和助劑，有可能獲得正好適合活性 成分和/或所要起效作用的藥物給藥形式(如，緩釋劑或腸溶劑)。通過(guò)吸入給藥的本發(fā)明活性成分優(yōu)選的以氣霧劑形式存在，固 體、液體或混合組合物的氣霧劑顆粒優(yōu)選具有0. 5-10nm,更優(yōu)選2-6|im 的直徑。氣霧產(chǎn)生可以通過(guò)，例如，壓力驅(qū)動(dòng)噴射霧化器或超聲霧化器來(lái) 進(jìn)行，但優(yōu)選通過(guò)推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的計(jì)量氣霧劑或不含推進(jìn)劑施用來(lái)自于 吸入膠嚢的微粉化活性化合物。根據(jù)所使用的吸入系統(tǒng)，除了活性化合物，施用劑型施用式還含有所需的賦形劑，例如，推進(jìn)劑(如，在計(jì)量氣霧劑中含有氟利根)、 表面活性物質(zhì)、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、填充劑(如，在粉 末吸入器中為乳糖)或者，如果適合，含有另外的活性化合物。為了吸入目的，使用大量的設(shè)備來(lái)產(chǎn)生和施用適合顆粒大小的氣 霧劑使用對(duì)于患者盡量適合的吸入技術(shù)。除了使用接合器(分離器、膨脹器)和梨形容器(如Nebulator )、 Volumatic )以及噴射出噴霧的 自動(dòng)裝置(Autohaler⑧)外，對(duì)于計(jì)量氣霧劑，特別當(dāng)使用粉末吸入器 時(shí)，可4吏用多種4支術(shù)手段(如 Diskhaler⑧、Rotadisk 、 Turbohaler ,或者如歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 0 505 321中所描述的吸入 器)，通過(guò)以上器具的使用，可獲得活性化合物的最佳給藥。用于鼻腔給藥的一般組合物包括上述提及的用于吸入的組合物， 另外包括以在惰性載體中的液劑或懸浮劑形式存在的非加壓的組合物 該惰性載體如水任選的與常規(guī)賦形劑如可通過(guò)鼻泵施用的緩沖劑、殺 菌劑、緊張調(diào)節(jié)劑和粘度調(diào)節(jié)劑的組合物。一般的經(jīng)皮制劑含有常規(guī)的水性或非水性的栽體，例如膏劑、油 膏、洗劑或糊劑，或者以含藥糊劑、貼劑、膜劑形式存在。當(dāng)然，對(duì)于上述提及的治療性用途，施用的劑量可以根據(jù)所使用 的第一和第二活性成分、給藥模式、所需的治療以及所表現(xiàn)的癥狀來(lái) 進(jìn)行調(diào)整。然而，通常來(lái)說(shuō)，當(dāng)?shù)谝环N活性成分PDE4或PDE3/4抑制劑口服 給藥時(shí)，總的日劑量為1-2000jig/kg體重時(shí)可獲得滿意的結(jié)果。當(dāng)使 用特別優(yōu)選的PDE4抑制劑羅氟司特時(shí)，日劑量為l-20jig/kg體重。 特別優(yōu)選的PDE3/4抑制劑普馬芬群的日劑量為300-1500ng/kg體重。第二種活性成分，組胺受體拮抗劑的日劑量也可在寬的范圍內(nèi) (0. l-1500jig/kg體重)變化。當(dāng)使用特別優(yōu)選的組胺受體拮抗劑氯雷 他定時(shí)，口服的日劑量為0. 1-0. 5ng/kg體重。
權(quán)利要求
1. 一種藥物組合物，含有以混合形式存在的選自PDE4抑制劑、PDE3/4抑制劑以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物的第一種活性成分；和選自組胺受體拮抗劑及其藥學(xué)可接受的衍生物的第二種活性成分。
2. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的第一和/或第二活性成分以 藥物可接受的鹽、溶劑化物、N-氧化物、或者鹽或N-氧化物的溶劑化 物的形式存在。
3. 權(quán)利要求1或2的的藥物組合物，是混合的口服組合物。
4. 權(quán)利要求1或2的的藥物組合物，是用于干粉吸入器的干粉末。
5. 權(quán)利要求1或2的的藥物組合物，是用于鼻腔給藥的水性制劑。
6. 權(quán)利要求1或2的的藥物組合物，其中，PDE4抑制劑、PDE3/4 抑制劑或它們的藥學(xué)可接受的衍生物以及組胺受體拮抗劑或它們的藥 學(xué)可接受的衍生物與推進(jìn)劑聯(lián)合以形成可使用計(jì)量劑量氣霧劑給藥的 組合物。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中PDE4抑制劑或 PDE3/4抑制劑選自3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3, 5-二氯吡啶 -4基)苯甲酰胺[INN:羅氟司特]、(-)-順式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-甲基-1,2， 3，4,4a， 10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并 [c〗[1，6]萘啶[INN:普馬芬群]、3，5-二氯-4-[8-曱氧基-2-(三氟甲 基)喹啉-5-基甲酰胺基]吡啶-l-氧化物[檢索碼SCH-351591]、 3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯曱基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤 [檢索碼:V-11294A]、 N-[9-曱基-4-氧代-l-苯基-3， 4， 6， 7-四氫吡咯 并[3， 2， l-jk] [1， 4]苯并二氮雜-3 (R)-基]吡啶-4-甲酰胺[檢索碼 CI-1018]、 4-(3， 4-二甲氧基苯基)蓉唑-2-曱酰胺肟[檢索碼ORG-20241] 、 3， 7-二氫-3-(4-氯苯基)-1-丙基-lH-嘌呤-2， 6-二酮[INN阿 羅茶堿]、3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-曱氧苯甲基氨基]-lH-吡唑-4曱醇，N-(3, 5-二氯-4-吡啶基)-2- [1- (4-氟苯甲基)-5-羥基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-281] 、 N- (3， 5-二氯吡咬-4-基)-2- [5-氟-l- (4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-雙(環(huán)丙曱基)黃噤呤[INN: CIPAMF基-UNE]、 四氫_5- [4-甲氧基-3- [ (1 S， 2S, 4R) -2-降冰片烷基氧基]苯基]-2 (1 H)-嘧啶酮[INN: ATIZORAM]、 P-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1， 3-二氫-1， 3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺[檢索碼CDC-801]、甲磺酸 2-(2， 4- 二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN : LIRIMILAST] 、 (Z) -5- (3, 5-二叔丁基-4-羥基節(jié)亞基)-2-咪唑并噻唑 烷-4-酮[INN:達(dá)布非酮]、順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-曱氧基 苯基)環(huán)己烷-l-甲酸[I冊(cè)西洛司特]以及檢索碼為CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088和KW-4490的訐匕合物；和組胺受體 拮抗劑選自(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-l-p-甲苯基丙烯基]-2-吡 啶丙烯酸[I匪阿伐斯汀]、6， ll-二氫-ll-(l-甲基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN: 阿扎他定]、4-[(4-氯苯基) 曱基]-2-(六氫-l-甲基-lH-氮雜-4-基)-l (2H)酞嗪酮[INN:氮卓斯 汀〗、(+)-(S)-4-[4-[1-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)曱氧基]哌啶-l-基丁酸[INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-&-氯-01-苯基苯甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-甲基-a苯基苯曱基)氧基]乙基}-l-甲基吡咯烷[INN:氯馬斯汀]、8-氯-6， 11-二氫-ll- (4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶 [INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN: 右氯苯那敏]、-叔-丁基-4- [4- (二苯基曱氧基)哌啶子基]丁酰苯 [INN:依巴斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)甲基]-l-哌"秦基]乙氧基]乙 酸[INN:乙氟利奉]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-甲基-lH-l，4-二氮雜-l-基)苯并咪唑[INN: 伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氫-lH-苯 并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮雜[I匪:依匹斯汀]、(+/-)-p-[l-羥基-4-[4- (羥基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氫化阿托酸[INN:非索 非那定]、3- [4- (8-氟-5， 11-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯并[4, 3-b]吡 啶-1 l-亞基)哌啶-l-基]丙酸[檢索碼HSR-609] 、 (-) - (3S， 4R) -1-[順 式-4-氰基-4- (p-氟苯基)環(huán)己基]-3-甲基-4-苯基異煙酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌參基]乙氧基]乙酸 [INN:左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二氫-llH-苯并[5，6]環(huán)庚三烯 并[l，2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[1- (4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10， 11-二氫-5H-二苯并[a， d] 環(huán)庚烯-5-亞基)-N-甲基-l-丙胺[INN:去甲替林]、9-甲基-3-(lH-四唑-5-基)-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[1- (5-甲基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]-6， 1 l-二氫-5H-苯并[5， 6] 環(huán)庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:盧帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯甲基)氧基]乙基]六氫-lH-氮雜[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基 -4-己基-9-氧代咕噸-2-基)-3-甲基亞砜酰亞胺[INN:舒地占諾]、 l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基甲基)-l'-哌啶基]丁醇 [INN:特非那丁]、 N-苯曱基-N，N'-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]和1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪 峻[INN: TECASTEMIZOLE〗。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中，PDE4抑制劑或 PDE3/4抑制劑選自3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3， 5-二氯吡啶 -4基)苯曱酰胺[INN:羅氟司特]、(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-曱基-1， 2， 3,4， 4a， 10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并 [c] [1，6]萘啶[INN:普馬芬群]、3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲 基)會(huì)啉-5-基甲酰胺基]吡啶-l-氧化物[檢索碼SCH-351591]、 3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯甲基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-噤呤 [檢索碼:V-11294A]、 N-[9-甲基-4-氧代-l-苯基-3， 4， 6， 7-四氫吡咯 并[3， 2， l-jk] [1， 4]苯并二氮雜-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[檢索碼 Cl-1018]、 4-(3， 4-二甲氧基苯基)蓉唑-2-甲酰胺肟[檢索碼ORG-2 0241〗、3， 7-二氫-3-(4-氯苯基)-l-丙基-lH-噤呤-2， 6-二酮[INN阿 羅茶堿]、3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯甲基氨基]-lH-吡唑-4_曱 醇，N- (3， 5-二氯-4-吡啶基)-2- [1- (4-氟苯甲基)-5-羥基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-281]、 N-(3， 5-二氯吡咬-4-基)-2- [5-氟-1- (4-氟苯曱基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索 碼AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-雙(環(huán)丙曱基)黃噤呤[INN:西潘茶 堿]、四氫-5- [4-曱氧基-3- [ (1S， 2S， 4R) -2-降冰片烷基氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN: ATIZ0圃、p-[3-(環(huán)戊氧基)-4-曱氧基苯基]-1， 3-二氫-l， 3-二氧代-2H-異吲咮-2-丙酰胺[檢索碼CDC-801]、曱 磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN: LIRIMILAST] 、 (Z) -5- (3， 5-二叔丁基-4-羥基卡亞基)-2-咪唑并噢唑 烷-4-酮[INN:達(dá)布非酮]、順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基 苯基)環(huán)己烷-l-甲酸[INN:西洛司特]以及檢索碼為CDC-998、 SH--636、 D-4396、 IC-485和CC-1088的化合物；和組胺受體拮抗劑選自 (E)-6-[(E)-3-(l-吡咯烷基)-l-p-甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸 [INN:阿伐斯汀]、6， 11-二氫-ll-(l-曱基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6〗 環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-1-甲基-lH-氮雜-4-基)-1(2H)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)曱氧基]哌啶-l-基]丁酸 [INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-"-氯-01-苯基苯甲基)-l-哌嗪基] 乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-X2-[(p-氯-a-甲基-a苯基苯 甲基)氧基]乙基)-l-甲基吡咯烷[INN:氯馬斯汀]、8-氯-6, 11-二氫 -ll-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:地 氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN:右氯苯 那敏]、4'-叔丁基-4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依 巴斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)甲基]-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:乙氟利，秦]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-甲基-lH-1，4-二氮 雜-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氫-lH-二苯并 [c，f]咪唑并[l，5-a]氮雜[INN:依匹斯汀]、(+/-) -p-[l-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氫化阿托酸[INN:非索 非那定]、3- [4- (8-氟- 5， 11-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯并[4， 3-b]吡 啶-1 l-亞基)哌啶-l-基]丙酸[檢索碼-.HSR-609] 、 (-) - (3S， 4R) -1-[順 式-4-氰基-4-(p-氟苯基)環(huán)己基]-3-甲基-4-苯基異煙酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-(x-苯基苯甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5,6-二氫-llH-苯并-[5,6]環(huán)庚三烯 并[l， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定、2-[N-[1- (4-氟苯甲基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮師M1Z0LASTINE] 、 l-(4-氟苯曱基)-2-(旅咬-4-基氨 基)-IH-苯并咪唑[INN:諾阿司咪唑]、3- (10， 1 l-二氫-5H-二苯并[a， d] 環(huán)庚烯-5-亞基)-N-甲基-l-丙胺[INN:去甲替林]、9-曱基-3-(lH-四 唑-5-基)-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-ll-[l-(5-甲基吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亞基]-6， 11-二氫-5H-苯并-[5， 6] 環(huán)庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:盧帕他定]、l- [2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氫-IH-氮雜[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基 -4-己基-9-氧代咕噸-2-基)-S-曱基亞砜酰亞胺[INN:舒地占諾]、l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基甲基)-r-哌啶基]丁醇 [INN:特非那丁]和N-苯曱基-N，N'-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]。
9. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中，PDE4抑制劑或 PDE3/4抑制劑選自3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟甲氧基-N-(3， 5-二氯吡啶 -4-基)苯甲酰胺[1卵羅氟司特]、(-)-順式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-甲基-1， 2， 3， 4， 4a， lOb-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并 [c] [1，6]萘啶[INN:普馬芬群];和組胺受體拮抗劑選自4-[(4-氯苯 基)曱基]-2-(六氫-l-曱基-lH-氮雜-4-基)-1 (2H)酞嗪酮(INN:氮卓 斯汀]、(+/-)_[2-[4-(!)-氯-(1-苯基苯甲基)-1-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:西替利嗪]、8-氯-6， ll-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6] 環(huán)庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、(+/-)-p-[l-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氫化阿托酸[INN:非索 非那定]、4-(8-氯-5， 6-二氫-11 H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1, 2-b]吡 啶-ll-亞基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN :氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟苯 甲基)-111-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮 [INN:咪唑斯汀]和l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基曱基)-r-哌啶基]丁醇[INN: 特非那丁]。
10. 權(quán)利要求9的藥物組合物，其中，PDE4抑制劑或PDE3/抑制 劑選自(-)-順式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-1， 2, 3， 4， 4a， 10b-六氫 -6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1,6]萘啶[INN:普馬芬群]以 及其藥物可接受的鹽、溶劑化物、N-氧化物或者其鹽或N-氧化物的溶 劑化物。
11. 權(quán)利要求9的藥物組合物，其中的PDE4抑制劑或PDE3/4抑 制劑選自3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟曱氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)苯 甲酰胺[INN:羅氟司特]、其藥物可接受的鹽、溶劑化物、N-氧化物或 者其鹽或N-氧化物的溶劑化物。
12. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中的PDE4抑制劑 或PDE3/4抑制劑選自(順式)-4-(2， 3-二氫-2， 2-二甲基-7-曱氧基苯 并呋喃-4-基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1， l-二氧代六氫-l 16-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(1-氧代-六氫-114-噢喃-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(1-氧代-六氫-114-塞喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-嗣、 (順式)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1, 1-二氧代六氫-116-噻喃_4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(順式)-4-(2, 3-二氫-2， 2-二曱 基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1, 1-二氧代六氫-lI6-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aR， 8aS)-(順式)-4-(3， 4-二曱氧 基苯基)-2-(1， l-二氧代六氫-ir-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-(順式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1， l-二氧 代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-1-酮、(順式)-4- (3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯 基)-2-[l-(曱苯-4-磺?；?哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1-曱磺?；哙?4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氬-2H-舦溱-l-酮、(4aS， 8aR) -2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氳-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-1H-酞"秦-2-基]哌啶-1-基} -5-氧代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧 基苯基)-2-[1-(1-吡啶-4-基甲酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫 -2H-酞溱-l-酮、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氬-lH-酞溱-2-基]p底咬-1-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰胺、(順式)-4- [4- (7-甲氧基-2， 2-二曱 基-2， 3-二氫苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-1H-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(5-二甲氨基萘-1-磺?；?哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (4-硝基苯基)哌啶 -4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧 基苯基)-2-(l-吡啶-4-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基)哌啶 -4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-1-酮、(4aS, 8aR)-2-{1-[2-(4-氨基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基} -4- (3, 4-二甲氧基苯 基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞漆-l-酮、4-(3, 4-二甲氧基苯基)-2-[1-(l-甲基-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫 -2H-萘-1-酮、(4aS, 8aR)-4-(3,4-二曱氧基苯基)-2-(l-噻吩并 [2， 3-d]嘧啶-4-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、 (4aS， 8aR) -4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞漆-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯 基)-2-[l-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氫 -2H-酞嗪-1-酮、4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-異丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯 基)-2- [l- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氫 -2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(1-苯乙基哌 咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞,-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2-[l-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞 溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-3-基曱基哌 咬-4—基)-4a, 5， 8， 8a-四氫一2H-酞p秦-l—酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱 氧基-苯基)-2-(1-吡啶-2-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (2-嗎啉-4-基 乙?；?哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4- (2-二曱氨基乙基)哌溱-l-基]乙 ?；鶀旅咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-1-酮、2- {4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基} -2H-異丙基乙酰胺、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧 基苯基)-2-[l-(4-l，2,3-噻二唑-4-基苯甲基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、l-(l-{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3, 4一二甲 氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}曱酰 氧基)-4-乙基哌溱-2， 3-二酮、4- (2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞溱-2-基]哌啶-1-基}乙?；?氨基)苯曱酸乙酯、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代 -4a， 5， 8， 8a-四氬-lH-酞溱-2-基]旅咬-l-基)-2H-乙酰胺；和組胺受 體拮抗劑選自(E) -6- [ (E) -3- (1-吡咯烷基)-1-p-甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， 11-二氫-11-(1-曱基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN :阿扎他定]、4- [ (4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-l-甲基-lH-氮雜-4-基)-l (2H)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+) 一 (S) -4- [4- [1- (4-氯苯基)-1- (2-吡啶基)甲氧基]哌 啶-l-基]丁酸[INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱 基)-l-哌奉基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-2-{2-["-氯-01-甲基-a苯基苯基)氧基]乙基卜1-甲基吡咯烷[INN:氯馬斯汀]、8-氯 -6， 11-二氫-ll-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡 咬[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二曱胺 [INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰 苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)曱基]-l-哌嗪基]乙氧基] 乙酸[INN:乙氟利溱]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-曱基-lH-l，4-二氮雜-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9, 13b-二氫-lH-二 苯并[c，f]咪唑并[l，5-a]氮雜[INN:依匹斯汀]、(+/-) -p-[l-羥基-4- [4-(羥基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氫化阿托酸[INN:非 索非那定]、3- [4- (8-氟-5， ll-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯并[4, 3-b] 吡啶-11-亞基)派咬-l-基]丙酸[檢索碼HSR-609]、 (-)-(3S，4R)-l-[順式-4-氰基-4-(p-氟苯基)環(huán)己基]-3-曱基-4-苯基異煙酸 [INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌"秦基]乙 氧基]乙酸[INN:左旋西替利"秦]、4-(8-氯-5， 6-二氫-llH-苯并[5， 6] 環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他 定〗、2- [N- [1- (4-氟苯甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基 氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去甲阿司咪唑]、3-(10， ll-二氫-5H-二 苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-亞基)-N-甲基-l-丙胺[INN:去甲替林]、9-甲基 -3- (1H-四峻-5-基)-4H-吡咬并[1， 2-a]嘧咬-4-酮[INN:吡嘧斯特]、 8-氯-11-[1-(5-甲基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]-6, 11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN:盧帕他定]、1-[2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯甲基)氧基]乙基I六氫-1H-氮雜[INN:司他斯汀]、5- (7-羧基-4-己基-9-氧代咕噸-2-基)-S-甲基亞砜酰亞胺[INN:舒地 占諾]、1- (p-叔-丁基苯基)-4- [4' - (a-羥基二苯基甲基)-r -哌啶基〗 丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯甲基-N,N'-二甲基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]、和1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪喳[INN : TECASTEMIZOLE]。
13.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中，PDE4抑制劑或 PDE3/4抑制劑選自(順式)-4-(2，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并 呋喃-4-基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、 (順式)-4-(3,4-二曱氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氳-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3， 4-二甲氧基苯 基)-2-(1-氧代-六氫-114-噻喃-4-基)-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H-酞,-l-酮、(順式)_4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(1-氧代-六氫-114-塞喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、 (順式)-4-(3,4-二乙氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(2， 3-二氫-2， 2-二曱 基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2- (1, 1-二氧代六氫-1 T-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氳—2H-酞喚-l—酮、(4aR， 8aS)-(順式)-4—(3， 4一二甲氧 基苯基)-2-(1, l-二氧代六氫-lT-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-(順式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧 代六氫-116-噻喃-4-基)-4&, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯 基)-2-[l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -2-(1-乙?；哙?4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、5-{4-[ (4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氫-lH-酞溱-2-基]哌啶-l-基)-5-氧代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧 基苯基)-2- [1- (1-吡啶-4-基甲酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氫 -2H-酞"秦-l-酮、4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞噪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a, 5,8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰胺、(順式)-4- [4- (7-曱氧基-2， 2-二曱 基-2， 3-二氫苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a, 5， 8, 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-曱酸叔丁基酰胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2-[l-(5-二曱氨基萘-l-磺?；?哌啶-4-基]-4a, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (4-硝基苯基)哌啶 -4-基]-4a, 5, 8, 8a-四氬-2H-敗"秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二甲氧 基苯基)-2-(l-吡啶-4-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基)哌啶 -4-基]-4a, 5， 8， 8a—四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{1-[2-(4-氨 基-3, 5-二氯苯基)-2-氧代- 乙基]哌啶-4-基} -4- (3, 4-二甲氧基苯 基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(1-甲基-lH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫 -2H-萘-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-噻吩并 [2， 3-d]嘧咬-4-基p底咬-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、 (4aS, 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯 基)-2-[l-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氫 -2H-酞嗪-1-酮、4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1-異丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞喚-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯 基)-2-[1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫 -2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-苯乙基哌 咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2-[l-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞 嚷-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-3-基甲基哌 咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞參-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-2-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞 溱-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (2-嗎啉-4-基乙 酰基)嗛啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4- (2-二甲氨基乙基)哌嗪-l-基]乙 ?；鶀哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮、2- {4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8, 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-基)-2H-異丙基乙酰胺、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧 基苯基)-2- [l- (4-1， 2， 3-噻二唑-4-基苯曱基)哌啶-4-基〗-4a， 5, 8， 8a-四氬-2H-酞漆-l-酮、1-(1—{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}甲酰氧基)-4-乙基哌參-2， 3-二酮、4- (2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-基)乙酰基 氨基)苯甲酸乙酯、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-1-氧代 -4a， 5， 8， 8a-四氬-lH-酞溱-2-基]哌啶-l-基卜2H-乙酰胺；和組胺受 體拮抗劑選自4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-l-曱基-lH-氮雜-4-基)-1(2H)酞"秦酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲 基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6，ll-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶(INN:地氯 雷他定]、(+/-)-p-[l-羥基-4-[4-(羥基二苯基曱基)哌啶子基]丁 基]-a-甲基氫化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5， 6-二氫-11 H-苯并[5, 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯 [INN:氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟苯甲基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1- (p-叔丁基 苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基甲基)-l'-哌啶基]丁醇[INN:特非那 丁]。
14. 權(quán)利要求9或13的藥物組合物，其中的組胺受體拮抗劑選自 8-氯-6, ll-二氫-ll- (4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1, 2-b〗 吡啶[INN:地氯雷他定]、4-(8-氯-5,6-二氫-llH-苯并[5，6]環(huán)庚三 烯并[l， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、以及 其藥物可接受的鹽、溶劑化物、N-氧化物或者其鹽的溶劑化物。
15. 權(quán)利要求1的藥物組合物在制備治療呼吸疾病藥物中的應(yīng)用。
16. 制備如權(quán)利要求1所定義的藥物組合物的方法，其包括將第 一種活性成分與第二種活性成分混合。
17. —種藥品，含有聯(lián)合形式的選自PDE4抑制劑、PDE3/4抑制 劑以及它們的藥學(xué)可接受衍生物的第 一種活性成分的制劑；以及選自 組胺受體拮抗劑及其藥學(xué)可接受的衍生物的第二種活性成分的制劑， 在治療中同時(shí)、順次或分別使用。
18. 權(quán)利要求17的藥品，其中，第一和/或第二種活性成分以藥 學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、N-氧化物或者其鹽或N-氧化物的溶劑化物 形式存在。
19. 權(quán)利要求17或18的藥品，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑制劑選自3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)苯 曱酰胺[INN:羅氟司特]、(-)-順式_9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1， 2， 3, 4, 4a， 10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1, 6] 萘啶[INN:普馬芬群]、3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰胺基]吡啶-l-氧化物[檢索碼SCH-351591]、 3-[3-(環(huán)戊氧 基)_4-甲氧苯甲基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[檢索碼V-l 1294A] 、 N-[9-曱基-4-氧代-I-苯基-3， 4， 6， 7-四氫吡咯并[3， 2， 1-jk] [1， 4]苯并二氮雜-3(R)-基]吡啶-4-曱酰胺[檢索碼:CI-1018]、 4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[檢索碼0RG-20241]、 3， 7-二氫-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INN阿羅茶堿]、3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯曱基氨基]-IH-吡唑-4-曱醇，N-(3,5-二氯-4-吡啶基) -2- [1- (4-氟苯曱基)-5-羥基-lH-丐l哚-3-基]-2-氧代乙酰 胺[檢索碼AWD-12-281]、 N-(3， 5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼AWD-12-343]、 8-氨基-1， 3-雙(環(huán)丙甲基)黃嘌呤[INN:西潘茶堿]、四氫-5-[4-甲氧基 -3-[ (1S， 2S, 4R)-2-降冰片烷基氧基]苯基]-2 ( H)-嘧啶酮[INN: ATIZ0RAM] 、 p- [3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1， 3-二氫-1, 3-二氧代 -2H-異吲哚-2-丙酰胺[檢索碼CDC-801]、甲磺酸2-(2, 4-二氯苯基 羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN: LI固ILAST]、 (Z)-5-(3，5-二 叔丁基-4-羥基芐亞基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INN:達(dá)布非酮]、順式 -[4-氰基-4- (3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-l-甲酸[INN:西洛 司特]以及檢索碼為CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088和 KW-4490的化合物；和組胺受體拮抗劑選自(E)-6-[ (E)-3-(l-吡咯烷 基)-l-p-甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6,11-二氫 -11-(1-曱基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶 [INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-1-曱基-lH-氮雜-4-基)-1(2H)酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+) - (S)-4-[4-[1-(4-氯苯 基)-l-(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-l-基]丁酸[INN :貝他斯汀]、 (+/-)-[2-[4-"-氯-(1-苯基苯曱基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西 替利溱]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-甲基-a苯基苯曱基)氧基]乙基卜l-甲 基吡咯烷[INN:氯馬斯汀]、8-氯-6， ll-二氫-ll-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5,6]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶 [INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二曱胺[INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁基-4-[4- (二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依巴斯汀]、[2- [4-[雙(p-氟苯基)甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:乙氟利溱]、1-(2-乙氧 基乙基)-2-(六氫-4-曱基-lH-l， 4-二氮雜-l-基)苯并咪唑[INN:伊美 斯汀]、3-氨基-9, 13b-二氫-lH-二苯并[c， f]咪唑并[1， 5-a]氮雜 [INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[l-羥基-4-[4-(羥基二苯基曱基)哌啶子 基]丁基]-a-曱基氫化阿托酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8_氟-5， ll-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯并[4, 3-b]吡啶-ll-亞基)哌啶-l-基]丙酸 [檢索碼:HSR-609]、 (-) - (3S, 4R)-1-[順式-4-氰基-4-(p-氟苯基) 環(huán)己基]-3-甲基-4-苯基異煙酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基]-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:左旋西替利溱]、4- (8-氯-5， 6-二氫-11 H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞 基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-^-[1-(4-氟苯曱基)-111-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基-氨基]嘧<^-4 (3H)-酮[INN:咪唑 斯汀]、l-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN:諾 阿司咪唑]、3-(10， 11-二氫-5H-二苯并[a， d]環(huán)庚烯-5-亞基)-N-甲基 -l-丙胺[INN:去曱替林]、9-曱基-3-(1 H-四唑-5-基)-4H-吡啶并 [1， 2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[1-(5-甲基吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亞基]-6， 11-二氫-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b] 吡啶[INN:盧帕他定]、1-[2-[(p-氯-a-曱基-a-苯基苯甲基)氧基] 乙基]六氫-lH-氮雜[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代-咕 噸-2-基)-S-曱基亞砜酰亞胺[INN:舒地占諾]、l-(p-叔丁基苯 基)-4- [4' - (a-羥基二苯基曱基)-1'-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯甲基-N，N'-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]和1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN : TECASTEMIZOLE]。
20.權(quán)利要求17或18的藥品，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑 制劑選自3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯 曱酰胺[INN:羅氟司特]、(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1， 2， 3， 4， 4a， 10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1, 6] 萘啶[INN :普馬芬群]、3，5-二氯-4-[8-曱氧基-2-(三氟甲基)喹啉- 5- 基曱酰胺基]吡啶-l-氧化物[檢索碼SCH-351591]、 3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-曱氧苯曱基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[檢索碼V-11294A] 、 N-[9-甲基-4-氧代-l-苯基-3， 4, 6， 7-四氫吡咯并[3， 2， l-jk] [1， 4]苯并二氮雜-3 (R)-基]吡啶-4-曱酰胺[檢索碼CI-1018]、 4-(3， 4-二曱氧基苯基)噻唑-2-曱酰胺肟[檢索碼0RG-20241]、 3,7-二氫-3-(4-氯苯基)-l-丙基-lH-嘌呤-2， 6-二酮[INN阿羅茶堿]、3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-曱氧苯甲基氨基]-lH-吡唑-4-曱醇，N-a5-二氯-4-吡啶基) -2- [1- (4-氟苯甲基)-5-羥基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰 胺[檢索碼:AWD-12-281]、 N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-l-(4-氟苯甲基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[檢索碼 AWD-12-343〗、8-氨基-1， 3-雙(環(huán)丙曱基)黃嘌呤[INN:西潘茶堿]、四氫-5-[4-曱氧基 -3-[(lS， 2S,4R)-2-降冰片烷基氧基]苯基]-2(lH)-嘧啶酮[INN: ATIZ0RAM] 、 P-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-l， 3-二氫-1, 3-二氧代 -2H-異丐I哚-2-丙酰胺[檢索碼CDC-801]、曱磺酸2-(2， 4-二氯苯基 羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN: LIRIMILAST]、 (Z)-5-(3，5-二 叔丁基-4-羥基節(jié)亞基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INN:達(dá)布非酮]、順式 -[4-氰基-4- (3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-l-曱酸[INN:西洛 司特]以及檢索碼為CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485和CC-1088 的化合物；和組胺受體拮抗劑選自(E)-6-[(E)-3-(l-吡咯烷基)-l-p-甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN: 阿伐斯汀]、6, ll-二氫-ll-(l-曱基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN :阿扎 他定]、4- [ (4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-l-甲基-lH-氮雜-4-基)-1 (2H) 酞嗪酮[INN:氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶 基)曱氧基]哌啶-l-基]丁酸[INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-^-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[I匪西替利"秦]、(+)-2-{2- [ (p-氯-a-甲基-a苯基苯甲基)氧基]乙基} -l-甲基吡咯烷[INN:氯 馬斯汀]、8-氯-6， ll-二氫-ll-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯 并[1，2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙 基]二甲胺[INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶 子基]丁酰苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)曱基]-1-哌嗪 基]乙氧基]乙酸[INN:乙氟利嗪]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-曱基-lH-l,4-二氮雜-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氫-lH-二苯并[c， f ]咪唑并[1， 5-a]氮雜[INN:依匹斯汀]、(+/-) -p- [1-羥基-4- [4-(羥基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-甲基 氫化阿托酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5， ll-二氫苯基-[b]氧 雜環(huán)庚三烯并[4, 3-b]吡啶-11-亞基)哌啶-l-基]丙酸[檢索碼HSR-609] 、 (-) - (3S， 4R) -l- [順式-4-氰基-4- (p-氟苯基)環(huán)己基]+甲基 -4-苯基異煙酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱 基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二 氫-llH-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶曱酸乙 酯[INN:氯雷他定]、2-^-[1-(4-氟苯甲基)-111-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、l-(4-氟苯甲 基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10， 11-二氫-5H-二苯并[a， d]環(huán)庚烯-5-亞基)-N-曱基-l-丙胺 [INN:去甲替林]、9-曱基-3-(lH-四唑-5-基]-4H-吡啶并[1, 2-a]嘧 啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[1-(5-甲基吡啶-3-基曱基)哌啶 -4-亞基]-6， 11-二氫-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡咬[INN: 盧帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氫-1H-氮雜(INN:司他斯汀)、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕噸-2-基)-S-曱基亞砜酰亞胺[INN:舒地占諾]、l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羥 基二苯基曱基)-r-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]和N-苯甲基-N,r-二曱基-N-(2-吡啶基) 乙二胺[INN: 曲吡那敏]。
21.權(quán)利要求17或18的藥品，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑 制劑選自3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4基)苯 曱酰胺[INN:羅氟司特]和(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1， 2， 3, 4， 4a, 10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1， 6] 萘啶[INN :普馬芬群];和組胺受體拮抗劑選自4-[(4-氯苯基)曱 基]-2-(六氫-1-甲基-lH-氮雜-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN :氮卓斯 汀]、(+/_)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:西替利嗪]、8-氯-6， 11-二氫-ll-(4-亞基哌啶)-5H-苯并[5， 6] 環(huán)庚三烯并[l,2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、(+/-)-p-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氫化阿托酸[INN:非索 非那定]、4- (8-氯-5, 6-二氫-llH-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶 -11-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟苯甲 基)-1 H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和l-(p-叔丁基苯基)-4-[々-(a-羥基二苯基甲基)-l'-哌啶基]丁醇[I冊(cè) 特非那丁].
22. 權(quán)利要求21的藥品，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑制劑 選自(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-曱基-1, 2, 3, 4， 4a， 10b六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普馬芬群]、 它們的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物、或它們的鹽或N-氧化 物的溶劑化物。
23. 權(quán)利要求21的藥品，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑制劑 選自3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟曱氧基-N- (3, 5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰 胺[INN:羅氟司特]、它們的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物、 或它們的鹽或N-氧化物的溶劑化物。
24. 權(quán)利要求17或18的藥品，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑 制劑選自(順式)-4-(2， 3-二氫-2，2-二甲基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4-(3，4-二-曱氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氫-lI6-噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(1-氧代-六氫-114-逸喃-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順 式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4- (3-氯-4-曱氧基苯基)-2- (l-氧代-六氫-II4-塞喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氬-2H-酞。秦-l-酮、(順式)-4-(3, 4-二 乙氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫 -2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4-(2， 3-二氫-2，2-二甲基-7-曱氧基苯并呋 喃-4-基)-2-(1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氳-2H-酞嗪-l-酮、(4aR, 8aS)-(順式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、 (4aS， 8aR)-(順式)-4-(3，4-二曱氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氫-116-瘞喃-4-基)-4&, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞漆-l-酮、(順式)-4-(3-環(huán)戊 氧基_4-甲氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氳-2H-酞秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯 基)-2-[l-(曱苯-4-磺?；?哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- (1-甲磺酰基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-(l-乙?；咭?4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嚷-l-酮、5-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-1H-酞溱-2-基]哌啶-l-基} -5-氧代-戊酸、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二乙氧 基苯基)-2-[1-(l-吡啶-4-基甲酰氧基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8, 8a-四氫 -211-酞溱-1-酮、4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞參-2-基]哌啶-1-曱酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰胺、(順式)-4- [4- (7-曱氧基-2， 2-二曱 基-2， 3-二氫苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a, 5， 8, 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基〗哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2-[1-(5-二曱氨基萘-1-磺酰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (4-硝基苯基)哌啶 -4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧 基苯基)-2-(l-吡啶-4-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基笨基)-2- [l- (嗎啉-4-羰基)哌啶 -4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{1-[2-(4-氨 基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基} -4- (3， 4-二曱氧基苯 基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(l-曱基-lH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四 氫-2H-萘-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-噻吩并 [2， 3-d]嘧咬-4-基"底咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞秦-l-酮、 (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR) -4-(3, 4-二甲氧基苯 基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氬 -2H-酞溱-l-酮、4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-異丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-1-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯 基)-2-[1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氫 -2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌 咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8, 8a-四氫-2H-酞 溱-l-酮、(4aS， 8aR) 一4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-吡啶-3-基甲基哌 啶-4-基)—4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4一(3， 4一二曱氧基苯基)_2- (1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞 溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (2-嗎啉-4-基乙 ?；?哌咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4- (2-二甲氨基乙基)哌嗪-l-基]乙 ?；鶀哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮、2- {4-[(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a, 5, 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-基)-2H-異丙基乙酰胺、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧 基苯基)-2-[l-(4-l,2，3-噻二唑-4-基苯甲基)哌啶-4-基〗-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、1-(1-{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-基)甲酰 氧基)-4-乙基哌噪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS， 8aR) + (3， 4-二曱氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8, 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-基)乙?；?氨基)苯甲酸乙酯、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-1-氧代 -4a, 5， 8， 8a-四氬-lH-酞"秦-2-基]p底咬-l-基)-2H-乙酰胺；和組胺受 體拮抗劑選自(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-1-p-甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， 11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶 基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:阿扎他定、]、4- [ (4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-l-曱基-lH-氮雜-4-基)-1 UH)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+) - (S) -4- [4- (1- (4-氯苯基)-1- (2-吡啶基)甲氧基)哌 啶-l-基]丁酸[INN:貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(？-氯-(1-苯基苯曱 基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利溱]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-甲基-a苯基苯甲基)氧基]乙基)-l-甲基吡咯烷[I冊(cè)氯馬斯汀]、8-氯-6， ll-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b〗 吡啶[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二曱胺 [INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰 苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[雙(p-氟苯基)曱基]-l-哌嗪基]乙氧基] 乙酸[INN:乙氟利溱]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-曱基-lH-l，4-二氮雜-l-基)苯并咪唑[INN: 伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氫-lH-二 苯并[c，f]咪唑并[l，5-a]氮雜[IM:依匹斯汀]、(+/-)-p-[l-羥基-4- [4-(羥基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氫化阿托酸[INN:非 索非那定]、3-[4-(8-氟-5， 11-二氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯并[4, 3-b〗 嘧啶-l卜亞基)哌啶-l-基]丙酸[檢索碼HSR-609]、 (-)-(3S，4R)-l-[順式-4-氰基-4-(p-氟苯基)環(huán)己基]-3-曱基-4-苯基異煙酸 [INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基]-l-哌嗪基]乙 氧基]乙酸[INN:左旋西替利溱]、4-(8-氯-5，6-二氫-11 H-苯并[5,6] 環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他 定]、2- [N- [1- (4-氟苯甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基 氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10， ll-二氫-5H-二 苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-N-甲基-l-丙胺[INN:去甲替林]、9-曱基 -3-(lH-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1, 2-a]嘧咬-4-酮[INN:吡嘧斯特]、 8-氯-ll- [1- (5-曱基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]-6， 11-二氫-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:盧帕他丁、 ]、 1-[2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氫-lH-氮雜[I匪司他斯 汀]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕噸-2-基)-S-甲基亞砜酰亞胺 [INN:舒地占諾]、1-(p-叔丁基苯基)-4-[r-(a-羥基二苯基曱基)-r-哌啶基]丁醇[INN: 特非那定]、N-苯甲基-N,『-二甲基-N-(2-吡 啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]、和1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨 基)-lH-苯并咪唑[INN: TECASTEMIZOLE].
25.權(quán)利要求17或18的藥品，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑 制劑選自(順式)-4- (2， 3-二氫-2， 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氬-2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氫-ir-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-(l-氧代-六氫-114-瘞喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞噪-l-酮、(順 式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮、(順式)-4- (3-氯-4-曱氧基苯基)-2- (l-氧代-六氫-114-逸喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(順式)-4-(3, 4-二 乙氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氫-lT-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫 -2H-酞"秦-l-酮、(順式)-4-(2， 3-二氫-2， 2-二曱基-7-曱氧基苯并呋 喃-4-基)-2-(1, l-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aR， 8aS)-(順式)-4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- (1， l-二氧代六氫-llL噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、 (4aS， 8aR)-(順式)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(1, 1-二氧代六氫-116-瘞喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-1-酮、(順式)-4- (3-環(huán)戊 氧基-4-甲氧基苯基)-2-(l，l-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氳-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯 基)-2-[l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-1-酮、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- (1-曱磺?；哙?4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞p秦-l-酮、(4aS， 8aR)-2-(1-乙酰基p底咬-4-基)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、5-(4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞參-2-基]哌啶-1-基} -5-氧代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧 基苯基)-2- [1- (l-吡啶-4-基曱酰氧基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫 -2H-酞溱-l-酮、4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞溱-2-基]哌啶-1-曱酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰胺、(順式)-4- [4- (7-曱氧基-2， 2-二曱 基-2， 3-二氫苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(5-二甲氨基萘-1-磺?；?哌啶-4-基]-4a， 5, 8, 8a-四氫-2H-酞溱 -1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (4-硝基苯基)哌啶 -4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞。秦-1-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧 基苯基)-2-(1-吡啶-4-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基)哌啶 -4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{1-[2-(4-氨 基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基} -4- (3， 4-二曱氧基苯 基)-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- [l-(l-甲基-1H-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氬 -211-萘-1-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-蓉呤并 [2， 3-d]嘧咬-4-基哌咬-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氬-2H-酞-秦-l-酮、 (4aS, 8&11)-4-(3，4-二曱氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯 基)-2-[l-(2-氧代-2H-色烯-7-基甲基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫 -211-酞"秦-1-酮、4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-異丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (2-嗎啉-4-基-2-氧代- 乙基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氫 -211-酞溱-1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-苯乙基哌 咬一4—基)-4a, 5, 8, 8a-四氫-2H-酞嚷-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞 "秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基曱基哌 咬-4-基)—4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞噪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-2-(1-吡啶-2-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞 溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (2-嗎啉-4-基乙 ?；?哌咬-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1-12- [4- (2-二甲氨基乙基)哌嗪-l-基]乙 ?；?哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞漆-1-酮、2- {4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-1-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-基)-2H-異丙基乙酰胺、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧 基苯基)-2- [1- (4-1， 2， 3-噻二唑-4-基苯曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、1-(1-{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱 氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氬-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}甲酰 氧基)一4一乙基哌溱-2， 3-二酮、4- (2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧 基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-基)乙酰基 氨基)苯甲酸乙酯、2-(4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二曱氧基苯基)-l-氧代 -4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞溱-2-基]哌咬-l-基)-2H-乙酰胺；和組胺受 體拮抗劑選自4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-l-甲基-lH-氮雜-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱 基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6， ll-二氫-ll-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5,6]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:地氯雷 他定]、(+/-) -p- [l-羥基-4- [4-(羥基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氫化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5, 6-二氫-11 H-苯 并[5, 6]環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯 雷他定]、2- [N- [1- (4-氟苯曱基)-1H-苯并咪唑-2-基]_4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1-(p-叔丁基苯基)-4-[4' - (a-羥基二苯基甲基)-r -哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]。
26.權(quán)利要求21或25的藥品，組胺受體拮抗劑選自8-氯-6，ll-二氫-ll-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5,6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、4-(8-氯-5， 6-二氫-11H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并 [1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯[I匪氯雷他定]、它們的藥 學(xué)可接受的鹽或溶劑化物、或它們的鹽的溶劑化物。
27. 權(quán)利要求19或24的藥品在制備治療呼吸疾病的藥物中的用途。
28. —種試劑盒，含有選自PDE4抑制劑、PDE3/4抑制劑以及它 們的藥學(xué)可接受的衍生物的第 一種活性成分的制劑；選自組胺受體拮 抗劑及其藥學(xué)可接受的衍生物的第二種活性成分的制劑；和向需要的 患者同時(shí)、順次或分別施用上述制劑的說(shuō)明。
29. 權(quán)利要求28的試劑盒，其中，第一和/或第二種活性成分以 藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、N-氧化物、或鹽或N-氧化物的溶劑化物 的形式存在。
30. 權(quán)利要求28或29的試劑盒，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑 制劑選自3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯 甲酰胺[INN:羅氟司特]和(-)-順式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-1， 2， 3， 4, 4a, lOb-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1， 6] 萘咬[INN:普馬芬群];和組胺受體拮抗劑選自4-[(4-氯苯基)甲 基]-2-(六氫-1-曱基-lH-氮雜-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN:氮卓斯 汀]、(+/-)_[2-[4-。-氯-(1-苯基苯曱基)-1-哌"秦基]乙氧基]乙酸 [INN:西替利溱]、8-氯-6，11-二氫-ll-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6] 環(huán)庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、(+/-)1-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氫化阿托酸[INN:非索 非那定]、4-(8-氯-5，6-二氫-11 H-苯并[5，6]-環(huán)庚三烯基[l,2-b] 吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟苯 曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4 (3H) -酮 [INN:咪唑斯汀]和l-(p-叔丁基苯基)-4-[V-(a-幾基二苯基曱基)-l'-哌啶基]丁醇[INN: 特非那丁]。
31. 權(quán)利要求30的試劑盒，其中PDE4抑制劑或PDE3/4抑制劑 選自(-)-順式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-l， 2， 3, 4， 4a， lOb-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普馬芬群]、 及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物、或它們的鹽或N-氧化物 的溶劑化物。
32. 權(quán)利要求30的試劑盒，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑制 劑選自3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟曱氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯甲 酰胺[INN:羅氟司特]、及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物、 或它們的鹽或N -氧化物的溶劑化物。
33. 權(quán)利要求28或29的試劑盒，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑 制劑選自(順式)-4-(2, 3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a, 5, 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氫-II6-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞噪-l-酮、(順式)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-氧代-六氫-ir-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順 式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4- (3-氯-4-曱氧基苯基)-2- (l-氧代-六氫-lT-噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞噢-1-酮、(順式)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-(1, 1-二氧代六氫-115-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫 -211-酞"秦-1-酮、(順式)-4- (2， 3-二氫-2, 2-二甲基-7-曱氧基苯并呋 喃-4-基)-2-(1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2 H-酞,-l-酮、(4aR， 8aS)-(順式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫-l^-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞噢-l-嗣、 (4aS， 8aR)-(順式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1, 1-二氧代六氫II6 噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3-環(huán)戊氧基 -4-曱氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氬-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-[1-(甲苯 -4-磺?；?旅咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-1-酮、 (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1-甲磺?；哙?4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-(1-乙?；哙?4-基)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-4a, 5, 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-1H-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基} -5-氧代-戊酸、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯 基)-2-[l-(l-吡啶-4-基甲酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞噢-l-酮、4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞溱-2-基]哌咬-1-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR) -4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰胺、(順式)-4- [4- (7-甲氧基-2， 2_二曱 基-2， 3-二氫苯并呋喃-4-基)-1-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氫-1H-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2-[l-(5-二甲氨基萘-l-磺?；?哌啶-4-基]-4a， 5, 8, 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (4-硝基苯基)哌啶 -4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧 基苯基)-2-(l-吡啶-4-基曱基哌啶-4_基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [l- (嗎啉-4-羰基)哌啶 -4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-(1-[2-(4-氨 基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基} -4- (3， 4-二曱氧基苯 基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(l-甲基-lH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫 -2H-萘-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-(l-噻吩并 [2, 3-d]嘧咬-4-基艱咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞-秦-l-酮、 (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯 基)-2- [1- (2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5,8, 8a-四氫 -2H-酞嗪-l-酮、4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-異丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯 基)-2-[l-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氫 -2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-苯乙基哌 咬-4—基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H—酞溱—l一酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞 溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-吡啶-3-基甲基哌 咬-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱 氧基苯基)-2-(1-吡啶-2-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞 溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- [l- (2-嗎啉-4-基乙 ?；?哌咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2- (l- {2- [4- (2-二曱氨基乙基)哌嗪-l-基]乙 ?；鶀哌啶-4-基)-4a, 5, 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮、2- {4-[(4aS， 8aR) -4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-基)-2H-異丙基乙酰胺、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (4-1， 2， 3-噻二唑-4-基苯甲基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2 H-酞溱-l-酮、1-(1-{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3, 4-二 曱氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8, 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-基)甲 酰氧基)-4-乙基哌嗪-2, 3-二酮、4- (2- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3， 4-二曱 氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}乙酰 基氨基)苯甲酸乙酯、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-lH-酞"秦-2-基]哌咬-1-基)-2H-乙酰胺；和組 胺受體拮抗劑選自4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氫-1-甲基-111-氮雜-4-基)-l(2H)酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+/_) - [2-[4-(p-氯-a-苯基苯 甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利溱]、8-氯-6，11-二氫-11- (4-亞哌啶基)-511-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1, 2-b]吡啶[INN:地氯 雷他定]、(+/-)-p-[l-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)哌啶子基]丁 基]-a-曱基氫化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5， 6-二氫-l 1 H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1, 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶曱酸乙酯 [INN:氯雷他定]、2-[N-[1-(4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基)嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1- (p-叔丁基 苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基甲基)-l'-哌啶基]丁醇[INN:特非那 丁]。
34. 權(quán)利要求30或33的試劑盒，其中，組胺受體拮抗劑選自8-氯-6， 11-二氫-ll-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5， 6]環(huán)庚三烯并[1, 2-b] 吡啶[INN:地氯雷他定]、4-(8-氯-5， 6-二氫-11 H-苯并[5， 6]環(huán)庚三 烯并[l，2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、它們 的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物、或其鹽的溶劑化物。
35. 治療呼吸疾病的方法，包括向有此需要的患者給予(a)有效量 的PDE4抑制劑、PDE3/4抑制劑或它們的藥學(xué)可接受的衍生物和(b) 有效量的組胺受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的衍生物。
36. 權(quán)利要求35的方法，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑制劑 選自3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4基)苯曱酰 胺[INN:羅氟司特]和(-)-順式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-1, 2， 3, 4， 4a， 10b-六氫-6- (4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1， 6] 萘啶[INN:普馬芬群]。
37. 權(quán)利要求35的方法，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑制劑選自(順式)-4- (2， 3-二氫-2， 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氫-II6-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四 氫-2H-酞溱-1-酮、(順式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-氧代-六氫 -ir-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(順式)-4-(3-氯 -4-甲氧基苯基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4&, 5， 8， 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(順式)-4- (3-氯-4-甲氧基苯基)-2- (1-氧代-六氫-114-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(順式)-4-(3, 4-二乙氧基苯 基)-2-(1， 1-二氧代六氫-llL噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱 -1-酮、(順式)-4-(2， 3-二氫-2, 2-二甲基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1， 1-二氧代六氫-l^-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱 -1-酮、(4aR， 8aS)-(順式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六 氫-116-逸喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞。秦-l-酮、(4aS， 8aR)-(順 式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氫-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞,-l-酮、(順式)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-曱氧基苯 基)-2-(1， l-二氧代六氫-116塞喃-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氬-2H-酞溱-1-酮、(4aS, 8aR) 一4一 (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(甲苯-4-磺酰基)哌 咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2-(1-甲磺?；哙?4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酮、(4aS, 8aR) -2- (1-乙?；哙?4-基)-4- (3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞脊-l-酮、5-{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞"秦-2-基]哌啶-1-基}-5-氧 代-戊酸、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (l-吡啶-4-基曱 酰氧基)哌咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-1-酮、4-[(4aS， 8aR) -4-(3, 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-曱酸苯基酰 胺、(順式)-4-[4-(7-甲氧基-2, 2-二甲基-2, 3-二氫苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰 胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (5-二甲氨基萘-l-磺酰 基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-1-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二甲氧基苯基)-2- [l- (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞漆-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1-吡啶-4-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞噢-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{l-[2-(4-氨基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基} -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(l-甲基-lH-吡唑并 [3， 4-d]嘧咬-4-基)p底咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-211-萘-1-酮、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-噻吩并[2， 3-d]嘧啶-4-基 哌咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞。秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 甲氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞。秦 -l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-2-(l-異丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)嗛咬-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞,-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌啶-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氫-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(嗎啉-4-羰基) p底咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞p秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4—(3, 4-二 曱氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氫-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基曱基 哌咬-4-基)-4a, 5, 8, 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-[l-(2-嗎啉-4-基乙?；?哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四 氫-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4-(2-二甲氨基乙基)哌,-l-基]乙酰基)哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氫-2H-酞溱-l-酮、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞溱-2-基]哌啶-1-基}-2H-異丙基乙酰胺、 (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (4-1， 2, 3-噻二唑-4-基苯 甲基)哌啶-4-基]-4a，5，8,8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮、1-(1-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪_2-基]哌啶-1-基}曱酰氧基)-4-乙基哌嗪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS， 8aR) -4-(3, 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氫-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}乙?；被?-苯曱酸乙酯和2-(4-[(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氫-1H-酞溱-2-基]哌 啶-l-基)-2H-乙酰胺。
38. 權(quán)利要求35至37中任一項(xiàng)的方法，其中，組胺受體拮抗劑 選自4- [ (4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-l-甲基-lH-氮雜-4-基)-1 (2H)酞 漆酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-1-哌嗪 基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6， 11-二氫-11-(4-亞基哌 啶)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、 (+/-) -p- [1-羥基-4- [4-(羥基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-甲基 氫化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5，6-二氫-llH-苯并[5，6] 環(huán)庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亞基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他 定]、2- [N- [1- (4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基 氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羥基二苯基曱基)-1'-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]。
39. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中PDE4抑制劑 或PDE3/4抑制劑選自3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯 吡啶-4基)苯曱酰胺[INN:羅氟司特]、及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化 物或N-氧化物、或其鹽或N-氧化物的溶劑化物；和組胺受體拮抗劑選 自[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基]-l-哌"秦基]乙氧基]乙酸[INN: 左旋西替利"秦]及其藥學(xué)可接受的衍生物。
40. 權(quán)利要求17至19中任一項(xiàng)的藥品，其中，PDE4抑制劑或 PDE3/4抑制劑選自3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3， 5-二氯吡啶 -4基)苯甲酰胺[INN:羅氟司特]、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物、或其鹽或N-氧化物的溶劑化物；和組胺受體拮抗劑選自[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基]-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:左旋西 替利"秦]及其藥學(xué)可接受的衍生物。
41. 權(quán)利要求9的藥物組合物，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑 制劑選自3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟曱氧基-N- (3, 5-二氯吡啶-4-基)苯 甲酰胺[INN:羅氟司特]、及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化 物、或其鹽或N-氧化物的溶劑化物；和組胺受體拮抗劑選自(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪] 及其藥學(xué)可接受的衍生物。
42. 權(quán)利要求21的藥品，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑制劑選自3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)苯曱酰 胺[INN:羅氟司特]、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物、或 其鹽或N-氧化物的溶劑化物；和組胺受體拮抗劑選自(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]及其 藥學(xué)可接受的衍生物。
43. 權(quán)利要求30至42中任一項(xiàng)的藥物組合物/藥品在制備治療呼 吸疾病的藥物中的用途。
44. 權(quán)利要求28或29的試劑盒，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑 制劑選自3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯 甲酰胺[INN:羅氟司特]、它們的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或N-氧 化物、或其鹽或N-氧化物的溶劑化物；和組胺受體拮抗劑選自[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基]-l-哌"秦基]乙氧基]乙酸[INN:左旋西替利嗪]及其藥學(xué)可接受的衍生物。
45. 權(quán)利要求30的試劑盒，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑制 劑選自3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)苯曱 酰胺[INN:羅氟司特]、及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物、 或其鹽或N-氧化物的溶劑化物；和組胺受體拮抗劑選自(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利溱]及 其藥學(xué)可接受的衍生物。
46. 權(quán)利要求35的方法，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑制劑 選自3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4基)苯曱酰 胺[INN:羅氟司特]、及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物、 或其鹽或N-氧化物的溶劑化物；和組胺受體拮抗劑選自[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基]-l-哌溱基] 乙氧基]乙酸[INN :左旋西替利溱]及 其藥學(xué)可接受的衍生物。
47. 權(quán)利要求35的方法，其中，PDE4抑制劑或PDE3/4抑制劑 選自3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯曱酰 胺[INN:羅氟司特]、及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物、 或其鹽或N-氧化物的溶劑化物；和組胺受體拮抗劑選自(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]及 其藥學(xué)可接受的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及PDE4或PDE3/4抑制劑和組胺受體拮抗劑在治療呼吸疾病中的聯(lián)合使用。
文檔編號(hào)A61P37/08GK101257904SQ03805334
公開(kāi)日2008年9月3日 申請(qǐng)日期2003年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月6日
發(fā)明者C·維馬, D·邦舒, R·伯伊姆, S·-L·沃林 申請(qǐng)人:尼科梅德有限責(zé)任公司