專利名稱：2－羥丙基β－環(huán)糊精在新魚腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是新魚腥草素鈉注射劑的制備方法，尤其是2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用。
新魚腥草素鈉(Neo-Houttuyninum)化學(xué)名稱為十二酰乙醛亞硫酸氫鈉，是十二酰乙醛的亞硫酸氫鈉加成物，為我國首創(chuàng)用于臨床的有效抗菌消炎藥，臨床用于治療盆腔炎，子宮附件炎，子宮頸炎，具有較好的療效(參考文獻(xiàn)見合成新魚腥草素鈉注射液治療盆腔炎、附件炎115例臨床療效觀察廣東醫(yī)學(xué)1983，4(2)19-20)。除此之外，有作者研究了新魚腥草素鈉(I)對小鼠艾氏腹水癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)生長的作用和對癌細(xì)胞內(nèi)C-AMP水平的影響.結(jié)果表明在不同時間由小鼠腹腔注射不同劑量的I后，荷瘤動物的腹水量，癌細(xì)胞總數(shù)和癌細(xì)胞分裂指數(shù)均有明顯降低，而癌細(xì)胞內(nèi)C-AMP水平卻有增高.尤以給藥組(34mg/kg)對上述指標(biāo)有更明顯的影響.實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，I對艾氏腹水癌的抑制效果可能與提高癌細(xì)胞中C-AMP水平有關(guān).(參考文獻(xiàn)見新魚腥草素鈉對小鼠艾氏腹水癌細(xì)胞內(nèi)C-AMP的影響癌癥1988，7(1)20～23)。
合成的新魚腥草素鈉為白色鱗片狀或針狀或結(jié)晶性粉末，在熱水中易溶，在水、乙醇中微溶，其原料和注射液均為部頒標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)號分另為WS-10001-(HD-0484)-2002和WS-10001-(HD-0391)-2002。由于原料在水中微溶，為了制成注射液，在處方中必需加入大量的吐溫-80，而吐溫-80為非離子表面活性劑，不僅易產(chǎn)生溶血，而且有一定毒性，不符合現(xiàn)代藥物制劑要求。另外，該注射液在肌內(nèi)注射時出現(xiàn)疼痛，患者在使用時產(chǎn)生恐懼心理；同時在貯存期易析出晶體，為了解決新魚腥草素鈉溶解性和肌肉注射疼痛問題，有人申請了“新魚腥草素鈉靜脈注射液及其制備方法”的專利，專利申請?zhí)枮?21350302，公開號為CN1404825申請者仍然使用吐溫-80作為增溶劑，且用量很大，每1000毫升注射液中含有吐溫-80 7～30g，即0.7％~3％的濃度，一次輸入人體約1g吐溫-80，對人體有一定的毒性。
本發(fā)明涉及2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用，在該制備的應(yīng)用中新魚腥草素鈉與2-羥丙基β-環(huán)糊精的重量比范圍為1∶5～500。
該制備的應(yīng)用中新魚腥草素鈉與2-羥丙基β-環(huán)糊精的重量比的最佳范圍為1∶10～50。
所述新魚腥草素鈉注射劑包括新魚腥草素鈉注射液、新魚腥草素鈉凍干粉針、新魚腥草素鈉無菌粉針、新魚腥草素鈉葡萄糖注射液、新魚腥草素鈉氯化鈉注射液。
本發(fā)明利用2-羥丙基β-環(huán)糊精對新魚腥草素進(jìn)行包合、助溶，不僅完全解決了新魚腥草素的水溶性問題，而且提高了單位體積中藥物含量，降低成本，并能提高藥物安全性、穩(wěn)定性，減少刺激性。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面以2-羥丙基β-環(huán)糊精制備的新魚腥草素鈉凍干粉針為例，將新魚腥草素鈉凍干粉針用滅菌注射用水溶解后(藥物濃度為2mg/ml)，進(jìn)行如下試驗(yàn)，包括溶血試驗(yàn)、毒性試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)和靜脈注射血管刺激性試驗(yàn)。方法和結(jié)果如下1、溶血試驗(yàn)方法新西蘭兔一只，取血10ml，按常規(guī)方法制備血球，并用生理鹽水稀釋成2％的混懸液供測試用。
判斷標(biāo)準(zhǔn)全溶血(溶液澄明紅色，管底無細(xì)胞殘留部分)；溶血(溶液澄明紅色或褐色，管底有少量紅細(xì)胞殘留)；無溶血(紅細(xì)胞全部下沉，上層液體無色澄明)；聚集(雖不溶血，但出現(xiàn)紅細(xì)胞聚集，振搖后不能分散)。
結(jié)果37攝氏度水浴中保溫3小時，不溶血，也不發(fā)生凝集。
2、毒性試驗(yàn)方法藥液用0.9％氯化鈉注射液配制成1mg/ml。動物為健康小鼠，雌雄兼用，體重18～22g，10只，經(jīng)小鼠尾靜脈注射本品(1mg/ml)0.5ml。
結(jié)果48小時內(nèi)，未見死亡和任何中毒癥狀現(xiàn)象。
3、過敏試驗(yàn)方法取白色豚鼠18只，體重280～350g，雌雄各半。分為三組(新魚腥草素鈉、生理鹽水及卵白蛋白液組)，每組6只，按常規(guī)方法進(jìn)行試驗(yàn)。
結(jié)果豚鼠在首次注射后14天和21天，新魚腥草素鈉組和生理鹽水對照組無過敏反應(yīng)，陽性對照卵白蛋白組的有過敏反應(yīng)，表明新魚腥草素鈉注射劑不會引起豚鼠過敏反應(yīng)。
4、靜脈注射血管刺激性試驗(yàn)方法新西蘭兔12只，體重2.0～2.5kg，雌雄各半。分2組(新魚腥草素鈉組即用藥組、生理鹽水組即對照組)，每組6只，按常規(guī)方法進(jìn)行試驗(yàn)和檢查。
結(jié)果用藥組兔耳緣靜脈的組織變化與對照組相似，各兔耳緣靜脈血管壁完整，未見內(nèi)皮損傷、周圍組織水腫等病理變化，靜脈血管結(jié)構(gòu)正常。
上述的試驗(yàn)結(jié)果證明，所制注射劑安全性高，采用2-羥丙基β-環(huán)糊精對新魚腥草素進(jìn)行包合、助溶，既可制成注射液，也可制成無菌粉針或凍干粉針，還可制成輸液。
下面將描述本發(fā)明的幾個以實(shí)施例，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于所列的實(shí)施例。
實(shí)施例2稱取2-羥丙基β-環(huán)糊精20g，置于70ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，加熱溶解，用0.22um微孔濾膜過濾，補(bǔ)加注射用水至100ml，混勻，得10mg/ml的澄清透明溶液。將該溶液分裝，每支0.4ml或2ml，100℃滅菌30分鐘，得新魚腥草素鈉注射液。規(guī)格為4mg或20mg。
實(shí)施例3稱取2-羥丙基β-環(huán)糊精50g，置于100ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，室溫攪拌30分鐘，過濾，得一澄清透明溶液。該溶液可以制成注射液，也可經(jīng)真空干燥，或噴霧干燥，或冷凍干燥，得白色固體粉末，用于配制其他劑型。
實(shí)施例4稱取羥丙基β-環(huán)糊精30g，置于100ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，加熱溶解后，加入12.5g甘露醇，攪拌溶解后，加注射用水至250ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支2ml，進(jìn)行冷凍干燥，得新魚腥草素鈉凍干粉針(每支8mg)。
實(shí)施例5稱取羥丙基β-環(huán)糊精100g，置于100ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，加熱溶解后，加入0.5g活性炭攪拌15分鐘，過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至250ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于20ml西林瓶中，每支4ml，進(jìn)行冷凍干燥，得新魚腥草素鈉凍干粉針(每支16mg)。
實(shí)施例6稱取羥丙基β-環(huán)糊精500g，注射用氯化鈉225g，置于20000ml注射用水中，攪拌溶解后，所得溶液中加入1g新魚腥草素鈉，加熱溶解后，加入1g活性炭攪拌15分鐘，過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至25000ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液(0.04mg/ml)分裝于輸液瓶中，每支250ml，115℃滅菌30分鐘，得新魚腥草素鈉氯化鈉注射液(每支含新魚腥草素鈉10mg)。
實(shí)施例7稱取2-羥丙基β-環(huán)糊精100g，置于300ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，加熱溶解后，加入24g木糖醇(或乳糖、右旋糖苷)，攪拌溶解后，加入0.2g活性炭攪拌20分鐘，過濾除炭，濾液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，所得溶液進(jìn)行噴霧干燥，得新魚腥草素鈉粉，每克噴霧干燥粉中含新魚腥草素鈉8mg。此粉末加水后，能立即溶解成為澄清透明溶液。
實(shí)施例8稱取2-羥丙基β-環(huán)糊精1g與注射用葡萄糖50g，置于500ml注射用水中，加熱溶解后，加入0.5g活性炭，攪拌10分鐘后過濾除炭，所得溶液中加入新魚腥草素鈉64mg，攪拌溶解，加注射用水至1000ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于250ml輸液瓶中，115℃滅菌30分鐘，得新魚腥草素鈉葡萄糖注射液(每支含新魚腥草素鈉16mg)。
權(quán)利要求
1.2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用，在該制備的應(yīng)用中新魚腥草素鈉與2-羥丙基β-環(huán)糊精的重量比范圍為1∶5～500。
2.2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用。在該制備的應(yīng)用中新魚腥草素鈉與2-羥丙基β-環(huán)糊精的重量比的最佳范圍為1∶10～50。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用，特征在于新魚腥草素鈉注射劑包括“新魚腥草素鈉注射液”、“新魚腥草素鈉凍干粉針”、“新魚腥草素鈉無菌粉針”、“新魚腥草素鈉葡萄糖注射液”、“新魚腥草素鈉氯化鈉注射液”。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用，其特征在于新魚腥草素鈉凍干粉針是在新魚腥草素鈉溶液或在其中加入甘露醇、乳糖、右旋糖苷或木糖醇類賦型劑后，經(jīng)過冷凍干燥而得。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用，其特征在于新魚腥草素鈉無菌粉針是在新魚腥草素鈉溶液中加入賦型劑，如甘露醇、乳糖、右旋糖苷或木糖醇，通過冷凍干燥或噴霧干燥得到的粉末進(jìn)行無菌分裝而得。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用，其特征在于新魚腥草素鈉葡萄糖注射液是以5～10％葡萄糖溶液做溶媒，經(jīng)115～121℃熱壓滅菌20～30分鐘后而得。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用，其特征在于新魚腥草素鈉氯化鈉注射液是以0.9％氯化鈉溶液做溶媒，經(jīng)115～121℃熱壓滅菌20～30分鐘后而得。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－羥丙基β－環(huán)糊精在新魚腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用。在該制備的應(yīng)用中新魚腥草素鈉與2－羥丙基β－環(huán)糊精的重量比范圍為1∶5～500。所述新魚腥草素鈉注射劑包括新魚腥草素鈉注射液、新魚腥草素鈉凍干粉針、新魚腥草素鈉無菌粉針、新魚腥草素鈉葡萄糖注射液、新魚腥草素鈉氯化鈉注射液。利用2－羥丙基β－環(huán)糊精對新魚腥草素進(jìn)行包合、助溶，不僅完全解決了新魚腥草素的水溶性問題，而且提高了單位體積中藥物含量，降低成本，并能提高藥物安全性、穩(wěn)定性，減少刺激性。
文檔編號A61P15/00GK1449834SQ0312653
公開日2003年10月22日 申請日期2003年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月7日
發(fā)明者覃程, 謝國彬, 孫衛(wèi)紅 申請人:深圳市康瑞醫(yī)藥有限公司