專利名稱：鹽酸氟桂利嗪大容量注射液及其加工工藝的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于西藥技術(shù)領域，是一種治療心腦血管疾病靜脈滴注用藥，涉及到鹽酸氟桂利嗪大容量注射液及其加工工藝。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有的鹽酸氟桂利嗪有口服劑型(片劑、膠囊)不僅生物利用度較低，吸收緩慢，對于危重病人及口服失噫癥患者使用非常困難；鹽酸氟桂利嗪小針用于肌肉注射，注射疼痛，起效慢、生物利用度低、使用不便且需考慮配伍禁忌。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種起效快、生物利用度高、使用方便且不需考慮配伍禁忌的鹽酸氟桂利嗪大容量注射液及其加工工藝。
本發(fā)明采取的技術(shù)方案是鹽酸氟桂利嗪大容量注射液配制范圍(瓶/內(nèi)含)鹽酸氟桂利嗪2mg-50mg，1.2-丙二醇0.1ml-10ml，溶劑分別為葡萄糖、氯化鈉、葡萄糖氯化鈉，含量分別為葡萄糖1g-50g，氯化鈉0.3g-10g；其加工工藝分別為(以1000ml配液量)量取1.2-丙二醇20ml置配料容器內(nèi)，稱取鹽酸氟桂利嗪50mg加入配料容器中加熱60--80℃攪拌溶解；稱取葡萄糖50g用注射用水溶解后攪拌加入配料容器中稀釋溶解，用注射用水加至近全量，加入活性碳3g加熱80-90℃保溫15分鐘，濾過脫碳，精濾；加入鹽酸氟桂利嗪與1.2-丙二醇混合液，攪拌均勻，調(diào)pH3.5-5.0，半成品檢驗合格，灌注，具塞，壓蓋，115℃/45分鐘高壓滅菌，燈檢，包裝，即得；
量取1.2-丙二醇20ml置配料容器內(nèi)，稱取鹽酸氟桂利嗪50mg加入配料容器中加熱60-80℃攪拌溶解，稱取氯化鈉9g用注射用水溶解后攪拌加入配料容器中稀釋溶解，用注射用水加至近全量，加入活性碳3g加熱80-90℃保溫15分鐘，濾過脫碳，精濾；加入鹽酸氟桂利嗪與1.2-丙二醇混合液，攪拌均勻，調(diào)pH3.5-5.0，半成品檢驗合格，灌注，具塞，壓蓋，115℃/45分鐘高壓滅菌，燈檢，包裝，即得；量取1.2-丙二醇20ml置配料容器內(nèi)，稱取鹽酸氟桂利嗪50mg加入配料容器中加熱60-80℃攪拌溶解；稱取葡萄糖50g用注射用水溶解后攪拌加入配料容器中，稱取氯化鈉9g用注射用水溶解后攪拌加入配料容器中稀釋溶解，用注射用水加至近全量，加入活性碳3g加熱80-90℃保溫15分鐘分鐘，濾過脫碳，精濾；加入鹽酸氟桂利嗪與1.2-丙二醇混合液，攪拌均勻，調(diào)pH3.5-5.0，半成品檢驗合格，灌注，具塞，壓蓋，115℃/45分鐘高壓滅菌，燈檢，包裝，即得。
由于本發(fā)明采取了上述技術(shù)方案，這三種制劑(鹽酚氟桂利嗪葡萄糖注射液；鹽酸氟桂利嗪氯化鈉注射液；鹽酸氟桂利嗪葡萄糖氯化鈉注射液)，經(jīng)靜脈滴注，對于周圍性血管病，中樞性或周圍性眩暈，且對慢性寒冷型蕁麻診有較好療效，用于治療急性腦梗死、腦血管灌注不足和外周肢體血管硬化有關(guān)的疾病，如典型(有先兆)或非典型(無先兆)偏頭痛、眩暈及間歇性跛行；此外對注意力減弱、記憶力障礙、易激動以及平衡能力障礙等均有一定療效，經(jīng)長期穩(wěn)定性試驗考察、小鼠藥效、藥理試驗，質(zhì)量穩(wěn)定，作用迅速起效快、生物利用度高、使用方便且不需考慮配伍禁忌。
具體實施例方式鹽酸氟桂利嗪葡萄糖注射液配制范圍(瓶/內(nèi)含)鹽酸氟桂利嗪2mg-50mg，1.2-丙二醇0.1ml-10ml，葡萄糖1g-50g；即①50ml含鹽酸氟桂利嗪2mg-5mg，葡萄糖1g-5g；②100ml內(nèi)含鹽酸氟桂利嗪2mg-10mg，葡萄糖5g-10g；③250ml內(nèi)含鹽酸氟桂利嗪5mg-25mg，葡萄糖12.5g-25g；④500ml內(nèi)含鹽酸氟桂利嗪5mg-50mg，葡萄糖20g-50g。
以1000ml配液量含鹽酸氟桂利嗪50mg/葡萄糖50g規(guī)格為例說明配制方法鹽酸氟桂利嗪50mg、1.2-丙二醇20mg、葡萄糖50g、加注射用水配制成1000ml；本品含鹽酸氟桂利嗪(C26H26F2N2·2HCI)，以C26H26F2N2計應為標示量90-110％；葡萄糖(6H12O6·H2O)應為標示量的95--105％；量取1.2-丙二醇20ml置配料容器內(nèi)，稱取鹽酸氟桂利嗪50mg加入配料容器中加熱60--80℃攪拌溶解；稱取葡萄糖50g用注射用水溶解后攪拌加入配料容器中稀釋溶解，用注射用水加至近全量，加入活性碳3g加熱80-90℃保溫15分鐘，濾過脫碳，精濾；加入鹽酸氟桂利嗪與1.2-丙二醇混合液，攪拌均勻，調(diào)pH3.5-5.0，半成品檢驗合格，灌注，具塞，壓蓋，115℃/45分鐘高壓滅菌，燈檢，包裝，即得；將配制藥液分裝為①50ml、②100ml、③250ml、④500ml四個規(guī)格即可。
鹽酸氟桂利嗪氯化鈉注射液配制范圍(瓶/內(nèi)含)鹽酸氟桂利嗪2mg-50mg，1.2-丙二醇0.1ml-10ml，氯化鈉0.3g-10g即規(guī)格①50ml含鹽酸氟桂利嗪2mg-5mg，氯化鈉0.3g-0.5g；②100ml內(nèi)含鹽酸氟桂利嗪2mg-10mg、氯化鈉0.5g-1g；②250ml內(nèi)含鹽酸氟桂利嗪5mg-25mg、氯化鈉2.25g-5g；④500ml內(nèi)含鹽酸氟桂利嗪5mg-50mg、氯化鈉4.5g-10g。
鹽酸氟桂利嗪氯化鈉注射液配制(1000ml)以1000ml配液量含鹽酸氟桂利嗪50mg/氯化鈉9g規(guī)格為例說明配制方法鹽酸氟桂利嗪50mg、1.2-丙二醇20mg、氯化鈉9g、加注射用水配制成1000ml；本品含鹽酸氟桂利嗪(C26H26F2N2·2HCI)應為標示量90-110％，氯化鈉(NaCL)應為標示量的95-105％。制法量取1.2-丙二醇20ml置配料容器內(nèi)，稱取鹽酸氟桂利嗪50mg加入配料容器中加熱60-80℃攪拌溶解，稱取氯化鈉9g用注射用水溶解后攪拌加入配料容器中稀釋溶解，用注射用水加至近全量，加入活性碳3g加熱80-90℃保溫15分鐘，濾過脫碳，精濾；加入鹽酸氟桂利嗪與1.2-丙二醇混合液，攪拌均勻，調(diào)pH3.5-5.0，半成品檢驗合格，灌注，具塞，壓蓋，115℃/45分鐘高壓滅菌，燈檢，包裝，即得；將配制藥液分裝為①50ml、②100ml、③250ml、④500ml四個規(guī)格即可。
鹽酸氟桂利嗪葡萄糖氯化鈉注射液配制范圍(瓶/內(nèi)含)鹽酸氟桂利嗪2mg-50mg，1.2-丙二醇0.1ml-10ml，葡萄糖1g-50g，氯化鈉0.3g-10g；即①50ml含鹽酸氟桂利嗪2mg-5mg，葡萄糖1g-5g、氯化鈉0.3g-0.5g；②100ml內(nèi)含鹽酸氟桂利嗪2mg-20mg、葡萄糖5g-10g、氯化鈉0.5g-1g；③250ml內(nèi)含鹽酸氟桂利嗪5mg-25mg、葡萄糖12.5g-25g、氯化鈉2.25g-5g；④500ml內(nèi)含鹽酸氟桂利嗪5mg-50mg、葡萄糖20g-50g、氯化鈉4.5g-10g。
鹽酸氟桂利嗪葡萄糖氯化鈉注射液配制(1000ml)以1000ml配液量含鹽酸氟桂利嗪50mg葡萄糖50g氯化鈉9g規(guī)格為例說明配制方法鹽酸氟桂利嗪50mg、1.2-丙二醇20mg、葡萄糖50g、氯化鈉9g、加注射用水配制成1000ml；本品含鹽酸氟桂利嗪(C26H26F2N2·2HCI)以C26H26F2N2計應為標示量90-110％，葡萄糖C6H12O6·H2O應為標示量95-105％；氯化鈉(NaCL)應為標示量的95-105％。制法量取1.2-丙二醇20ml置配料容器內(nèi)，稱取鹽酸氟桂利嗪50mg加入配料容器中加熱60-80℃攪拌溶解；稱取葡萄糖50g用注射用水溶解后攪拌加入配料容器中，稱取氯化鈉9g用注射用水溶解后攪拌加入配料容器中稀釋溶解，用注射用水加至近全量，加入活性碳3g加熱80-90℃保溫15分鐘分鐘，濾過脫碳，精濾；加入鹽酸氟桂利嗪與1.2-丙二醇混合液，攪拌均勻，調(diào)pH3.5-5.0，半成品檢驗合格，灌注，具塞，壓蓋，115℃/45分鐘高壓滅菌，燈檢，包裝，即得。
將配制藥液分裝為①50ml、②100ml、③250ml、④500ml四個規(guī)格即可。
鹽酸氟桂利嗪大輸液質(zhì)量標準的研究(一)鹽酸氟桂利嗪葡萄糖注射液質(zhì)量標準研究本品含鹽酸氟桂利嗪與丙二醇、葡萄糖的滅菌水溶液，含鹽酸氟桂利嗪(C26H26F2N2·2HCI)以C26H26F2N2計應為標示量90-110％，葡萄糖C6H12O6·H2O應為標示量95-105％；〔處方〕鹽酸氟桂利嗪 50mg1.2-丙二醇 20mg(2％)葡萄糖 50g(5％)注射用水 適量配制成1000ml〔性狀)本品為無色或幾乎無色的澄明液體。
〔鑒別〕①取本品10ml，置水浴上蒸發(fā)至干，加乙醇3ml，振搖溶解后，加氫氧化鉀試液2滴，搖勻，加高錳酸鉀試液1滴，紫色即褪去。②取含量測定項下的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)測定，在226±2nm的波長處有最大吸收，在221±2nm與234±2nm的波長處有最小吸收。
③取本品適量(約相當于鹽酸氟桂利嗪15mg)蒸干，取殘渣約10mg，顯有機氟化物的鑒別反應(中國藥典2000年版二部附錄III)
④取本品，緩緩滴入溫熱的堿性酒石酸銅試液中，即生成氧化亞銅的紅色沉淀。
〔檢查〕pH值應為3.0-5.0(中國藥典2000年版二部附錄VIH)。
不溶性微粒取裝量為100ml或100ml以上的本品1瓶，依法檢查(附錄IXC)應符合規(guī)定。
細菌內(nèi)毒素取本品，依法檢查(XIE)每1ml中含內(nèi)毒素量應少于0.5EU。
其他應符合注射劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IB)。
〔含量測定〕精密量取本品適量(約相當于鹽酸氟桂利嗪3mg)，置250ml容量瓶中，搖勻，用稀鹽酸溶液(24→1000ml)稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)在254nm的波長處測定吸收度，按C26H26F2N2·2HCI的吸收系數(shù)(E1％1cm)為439計算，即得。
〔適應癥〕對于周圍性血管病，中樞性或周圍性眩暈，且對慢性寒冷型蕁麻疹有較好療效。用于治療急性腦梗死、腦血管灌注不足和外周肢體血管硬化有關(guān)的疾病，如典型(有先兆)或非典型(無先兆)偏頭痛、眩暈及間歇性跛行；此外對注意力減弱、記憶力障礙、易激動以及平衡能力障礙等均有一定療效。
〔用法用量〕靜脈滴注，日用量10mg--25mg〔規(guī)格〕①50ml/5mg；②100ml/10mg；③250ml/20mg；④500ml/25mg。
〔貯藏〕密閉，避光存放。
〔有效期〕暫定二年。
(二)鹽酸氟桂利嗪氯化鈉注射液質(zhì)量標準研究；本品為鹽酸氟桂利嗪與1.2-丙二醇、氯化鈉的滅菌水溶液。含鹽酸氟桂利嗪(C26H26F2N2·2HCI)以C26H26F2N2計應為標示量90-110％，氯化鈉(NaCL)應為標示量95-105％；〔處方〕鹽酸氟桂利嗪50mg1.2-丙二醇 20mg(2％)氯化鈉 9g(0.9％)注射用水適量配制成1000ml。
〔性狀〕本品為無色或幾乎無色的澄明液體。
〔鑒別〕①取本品10ml，置水浴上蒸發(fā)至干，加乙醇3ml，振搖溶解后，加氫氧化鉀試液2滴，搖勻，加氫氧化鉀試液2滴，搖勻，加高錳酸鉀試液1滴，紫色即褪去。②取含量測定項下的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)測定，在226±2nm的波長處有最大吸收吸收，在221±2nm與234±2nm的波長處有最小吸收。
③取本品適量(約相當于鹽酸氟桂利嗪15mg)蒸干，取殘渣約10mg，顯有機氟化物的鑒別反應(中國藥典2000年版二部附錄III)④本品顯鈉鹽與氯化物的鑒別反應(附錄III)。
〔檢查〕PH值應為3.0-5.0(中國藥典2000年版二部附錄VIH)。不溶性微粒取裝量為100ml或100ml以上的本品1瓶，依法檢查(附錄IXC)應符合規(guī)定。細菌內(nèi)毒素取本品，依法檢查(XIE)每1ml中含內(nèi)毒素量應少于0.5EU。
其他應符合注射劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IB)。
〔含量測定〕精密量取本品適量(約相當于鹽酸氟桂利嗪3mg)，置250ml容量瓶中，搖勻，用稀鹽酸溶液(24→1000ml)稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)在254nm的波長處測定吸收度，按C26H26F2N2·2HCI的吸收系數(shù)(E1％1cm)為439計算，即得。
〔適應癥〕對于周圍性血管病，中樞性或周圍性眩暈，且對慢性寒冷型蕁麻疹有較好療效。用于治療急性腦梗死、腦血管灌注不足和外周肢體血管硬化有關(guān)的疾病，如典型(有先兆)或非典型(無先兆)偏頭痛、眩暈及間歇性跛行；此外對注意力減弱、記憶力障礙、易激動以及平衡能力障礙等均有一定療效。
〔用法用量〕靜脈滴注，日用量10mg-25mg〔規(guī)格〕①50ml/5mg；②100ml/10mg；③250ml/20mg；④500ml/25mg。
〔貯藏〕密閉，避光存放。
〔有效期〕暫定二年。
(三)鹽酸氟桂利嗪葡萄糖氯化鈉注射液質(zhì)量標準研究本品為鹽酸氟桂利嗪與1.2-丙二醇、氯化鈉的滅菌水溶液。含鹽酸氟桂利嗪(C26H26F2N2·2HCI)以C26H26F2N2計應為標示量90-110％，葡萄糖C6H12O6·H2O應為標示量95-105％氯化鈉(NaCL)應為標示量95-105％；以250ml裝置含鹽酸氟桂利嗪20mg/葡萄糖5％氯化鈉0.9％規(guī)格為例說明配制方法〔處方〕鹽酸氟桂利嗪 50mg1.2-丙二醇 20mg(2％)葡萄糖 50g(5％)氯化鈉 9g(0.9％)注射用水 適量配制成1000ml。
〔性狀〕本品為無色或幾乎無色的澄明液體。
〔鑒別〕①取本品10ml，置水浴上蒸發(fā)至干，加乙醇3ml，振搖溶解后，加氫氧化鉀試液2滴，搖勻，加高錳酸鉀試液1滴，紫色即褪去。②取含量測定項下的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)測定，在226±2nm的波長處有最大吸收吸收，在221±2nm與234±2nm的波長處有最小吸收。
③取本品適量(約相當于鹽酸氟桂利嗪15mg)蒸干，取殘渣約10mg，顯有機氟化物的鑒別反應(中國藥典2000年版二部附錄III)④取本品，緩緩滴入溫熱的堿性酒石酸銅試液中，即生成氧化亞銅的紅色沉淀。
⑤本品顯鈉鹽與氯化物的鑒別反應(附錄III)。
〔檢查〕PH值應為3.0-5.0(中國藥典2000年版二部附錄VIH)。不溶性微粒取裝量為100ml或100ml以上的本品1瓶，依法檢查(附錄IXC)應符合規(guī)定。細菌內(nèi)毒素取本品，依法檢查(XIE)每1ml中含內(nèi)毒素量應少于0.5EU。
其他應符合注射劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IB)。
〔含量測定〕精密量取本品適量(約相當于鹽酸氟桂利嗪3mg)，置250ml容量瓶中，搖勻，用稀鹽酸溶液(24→1000ml)稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)在254nm的波長處測定吸收度，按C26H26F2N2·2HCI的吸收系數(shù)(E1％1cm)為439計算，即得。
〔適應癥〕對于周圍性血管病，中樞性或周圍性眩暈，且對慢性寒冷型蕁麻疹有較好療效。用于治療急性腦梗死、腦血管灌注不足和外周肢體血管硬化有關(guān)的疾病，如典型(有先兆)或非典型(無先兆)偏頭痛、眩暈及間歇性跛行；此外對注意力減弱、記憶力障礙、易激動以及平衡能力障礙等均有一定療效。
〔用法用量〕靜脈滴注，日用量10mg-25mg〔規(guī)格〕①50ml/5mg；②100ml/10mg；③250ml/20mg；④500ml/25mg。
〔貯藏〕密閉，避光存放。
〔有效期〕暫定二年。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸氟桂利嗪大容量注射液，其配制范圍(瓶/內(nèi)含)鹽酸氟桂利嗪2mg-50mg，1.2-丙二醇0.1ml-10ml，溶劑分別為葡萄糖、氯化鈉、葡萄糖氯化鈉，含量分別為葡萄糖1g-50g，氯化鈉0.3g-10g。
2.一種鹽酸氟桂利嗪大容量注射液加工工藝，其加工工藝分別為(以1000ml配液量)量取1.2-丙二醇20ml置配料容器內(nèi)，稱取鹽酸氟桂利嗪50mg加入配料容器中加熱60--80℃攪拌溶解；稱取葡萄糖50g用注射用水溶解后攪拌加入配料容器中稀釋溶解，用注射用水加至近全量，加入活性碳3g加熱80-90℃保溫15分鐘，濾過脫碳，精濾；加入鹽酸氟桂利嗪與1.2-丙二醇混合液，攪拌均勻，調(diào)pH3.5-5.0，半成品檢驗合格，灌注，具塞，壓蓋，115℃/45分鐘高壓滅菌，燈檢，包裝，即得；量取1.2-丙二醇20ml置配料容器內(nèi)，稱取鹽酸氟桂利嗪50mg加入配料容器中加熱60-80℃攪拌溶解，稱取氯化鈉9g用注射用水溶解后攪拌加入配料容器中稀釋溶解，用注射用水加至近全量，加入活性碳3g加熱80-90℃保溫15分鐘，濾過脫碳，精濾；加入鹽酸氟桂利嗪與1.2-丙二醇混合液，攪拌均勻，調(diào)pH3.5-5.0，半成品檢驗合格，灌注，具塞，壓蓋，115℃/45分鐘高壓滅菌，燈檢，包裝，即得；量取1.2-丙二醇20ml置配料容器內(nèi)，稱取鹽酸氟桂利嗪50mg加入配料容器中加熱60-80℃攪拌溶解；稱取葡萄糖50g用注射用水溶解后攪拌加入配料容器中，稱取氯化鈉9g用注射用水溶解后攪拌加入配料容器中稀釋溶解，用注射用水加至近全量，加入活性碳3g加熱80-90℃保溫15分鐘分鐘，濾過脫碳，精濾；加入鹽酸氟桂利嗪與1.2-丙二醇混合液，攪拌均勻，調(diào)pH3.5-5.0，半成品檢驗合格，灌注，具塞，壓蓋，115℃/45分鐘高壓滅菌，燈檢，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明為西藥技術(shù)領域提供一種鹽酸氟桂利嗪大容量注射液及其加工工藝；其配制范圍(瓶/內(nèi)含)鹽酸氟桂利嗪2mg－50mg，1.2－丙二醇0.1ml－10ml，溶劑分別為葡萄糖、氯化鈉、葡萄糖氯化鈉，含量分別為葡萄糖1g－50g，氯化鈉0.3g－10g；量取1.2－丙二醇20ml置配料容器內(nèi)，稱取鹽酸氟桂利嗪加入配料容器中加熱攪拌溶解；稱取葡萄糖用注射用水溶解后攪拌加入配料容器中稀釋溶解，用注射用水加至近全量，加入活性碳加熱80－90℃保溫15分鐘，濾過脫碳，精濾；加入鹽酸氟桂利嗪與1.2－丙二醇混合液，攪拌均勻，調(diào)pH3.5－5.0，即得；由于本發(fā)明采取了上述技術(shù)方案，質(zhì)量穩(wěn)定，作用迅速起效快、生物利用度高、使用方便且不需考慮配伍禁忌。
文檔編號A61K9/08GK1528308SQ0312639
公開日2004年9月15日 申請日期2003年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月27日
發(fā)明者曹長城, 王國范, 李玉璽, 馬章保, 付天生, 楊志星 申請人:河南淅川制藥集團有限公司