專(zhuān)利名稱(chēng)：多拉司他汀10衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的新化合物，這些化合物在醫(yī)療中的用途，含有這些化合物的藥物組合物，以及制備這些化合物的方法和中間體。
目前已知微管是真核細(xì)胞有絲分裂器官中的紡錘體的主要成分，其還參與其他一些基礎(chǔ)且重要的細(xì)胞活動(dòng)。微管蛋白是微管的一種成分，因其是一種癌癥治療的良好分子靶標(biāo)，而多年來(lái)一直受到我們關(guān)注(Exp.Opin.Ther.Patents 1999，9(8)1069-1081)。事實(shí)上，微管蛋白抑制劑例如紫杉烷類(lèi)(taxanes)和長(zhǎng)春花屬生物堿目前正被用作治療各種實(shí)體瘤的重要抗癌藥。然而，它們的療效有限，且由于缺乏腫瘤選擇活性而導(dǎo)致毒性例如骨髓毒性嚴(yán)重。已知多拉司他汀10(Dolastatin 10)是一種強(qiáng)效抗有絲分裂肽，分離自海洋軟體動(dòng)物Dolabella attrictilaria，這種肽抑制微管蛋白聚合，與紫杉烷類(lèi)和長(zhǎng)春花類(lèi)屬于不同的化學(xué)類(lèi)別(Cttrr.Pharm.Des.1999，5139-162)。多拉司他汀10的臨床前研究已證明它在細(xì)胞培養(yǎng)物中和動(dòng)物模型中具有抗多種鼠和人腫瘤的活性。多拉司他汀10和另外兩種合成的多拉司他汀衍生物，Cemadotin和TZT-1027(Drugs of the future1999，24(4)404-409)正處于臨床I期和II期試驗(yàn)中。這類(lèi)新的抗-腫瘤藥物在不遠(yuǎn)的將來(lái)將提供一種新的臨床治療中的化學(xué)個(gè)體，然而，這些藥物在安全性，例如骨髓毒性、神經(jīng)毒性和其他不良反應(yīng)方面仍然存在缺陷。
出乎意料地發(fā)現(xiàn)某些dolaproine部分上具有不同硫-基團(tuán)的多拉司他汀10衍生物在人癌癥異種移植物模型中表現(xiàn)出顯著改進(jìn)的抗腫瘤活性和治療指數(shù)。
因此，本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的新的式I化合物，
其中R1，R2和R3各自獨(dú)立地為氫或(C1-C4)-烷基；R4為氫；任選地被一到三個(gè)選自羥基，烷氧基，氨基，單-或二-烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，烷基羰氧基，氨基甲酰氧基或鹵素的取代基取代的烷基；烯基；炔基；(C3-C7)-環(huán)烷基；任選地被一到三個(gè)選自鹵素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，單-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-二氧雜環(huán)戊烯基，氨基或芐基的取代基取代的芳基；芳烷基，其含有任選地被一到三個(gè)選自鹵素，烷氧基羰基，氨基甲?；?，氨磺?；?，烷基羰氧基，氰基，單-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-二氧雜環(huán)戊烯基，氨基或芐基的取代基取代的芳基；或雜環(huán)基烷基；R5為(C1-C6)-烷基氨基；羥基；任選地被苯基或芐基取代的(C3-C7)-環(huán)烷基氨基；芳基氨基；芳烷基氨基，其具有(C1-C4)-亞烷基和任選地被一到三個(gè)選自鹵素，烷氧基羰基，氨磺?；?，烷基羰氧基，氨基甲酰氧基，氰基，單-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-二氧雜環(huán)戊烯基，氨基或芐基的取代基取代的芳基；(C1-C4)-烷氧基；苯肼基(benzhydrazino)；任選地被一到三個(gè)選自芐基，二苯甲基，烷基，羥基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，單-或二-烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，苯基或鹵素的取代基取代的雜環(huán)基；雜環(huán)基氨基；雜環(huán)烷基氨基，其含有任選地被一到三個(gè)選自芐基，二苯甲基，烷基，羥基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，二烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基或鹵素的取代基取代的雜環(huán)基；芳烷氧基和芳烷基，二者均任選地被一到三個(gè)選自鹵素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，單-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-二氧雜環(huán)戊烯基，氨基，氨基磺?；蚱S基的取代基取代；和n為0，1或2的整數(shù)；及其藥用鹽。
這些化合物具有抗腫瘤活性，用于治療惡性病，特別是結(jié)腸直腸癌，肺癌，乳腺癌，胃癌，子宮頸癌和膀胱癌。
除非另有說(shuō)明，下列定義用于說(shuō)明和限定用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
本發(fā)明單獨(dú)或組合使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，指含有最多12，優(yōu)選最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如甲基，乙基，n-丙基，2-甲基丙基(異-丁基)，1-甲基乙基(異-丙基)，n-丁基，和1，1-二甲基乙基(t-丁基)，特別優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的烷基。烷基可以是未取代的，也可以被一或多個(gè)取代基，優(yōu)選一到三個(gè)取代基，最優(yōu)選一個(gè)取代基取代。取代基選自羥基，烷氧基，氨基，單-或二-烷基氨基，乙酰氧基，烷基羰氧基，烷氧基羰基，氨基甲酰氧基，氨基甲?；螓u素。
本發(fā)明單獨(dú)或組合使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”，指上文為烷基而定義的烴基具有至少一個(gè)烯烴雙鍵(包括例如乙烯基，烯丙基和丁烯基)，其具有通式CmH2m-1，其中m為超過(guò)2的整數(shù)，優(yōu)選m為2-7的整數(shù)。
術(shù)語(yǔ)“炔基”指上文為烷基而定義的烴基具有至少一個(gè)三鍵(包括例如丙炔基，丁炔-(1)-基，等)，其具有通式CmH2m-2，其中m為超過(guò)2的整數(shù)，優(yōu)選m為2-7的整數(shù)。
術(shù)語(yǔ)“(C3-C7)-環(huán)烷基”指具有3-7個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基，即環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基等。環(huán)烷基可以是未取代的，也可以由一或多個(gè)取代基取代，優(yōu)選由一到三個(gè)取代基，最優(yōu)選由一個(gè)取代基取代。取代基選自烷基，苯基，氨基，羥基或鹵素，優(yōu)選苯基。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指含有1-4個(gè)碳原子的雙游離基、支鏈或直鏈烴，例如亞甲基(-CH2-)，亞乙基，亞丙基，亞異丙基和亞丁基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指芳香碳環(huán)基，即6或10元芳香或部分芳香環(huán)，例如苯基(即“Ph”)，萘基或四氫化萘基，優(yōu)選苯基或萘基，最優(yōu)選苯基。芳基任選被一或多個(gè)，優(yōu)選一至三個(gè)，最優(yōu)選一個(gè)選自鹵素(優(yōu)選氟，氯)，烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，烷基羰氧基(例如乙酰氧基)，氰基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，氨基甲酰氧基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，氨磺?；?即H2NSO2-)，氨基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，或1，4-二氧雜環(huán)戊烯基的取代基取代。尤其優(yōu)選的取代基是烷基，烷氧基，羥基，鹵素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，氨磺?；S基或雜環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指上文定義的芳基連接于上文定義的亞烷基。芳烷基的芳基可以被一或多個(gè)，優(yōu)選一至三個(gè)，更優(yōu)選一至兩個(gè)，最優(yōu)選一個(gè)選自鹵素(優(yōu)選氟，氯)，烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，烷基羰氧基(例如乙酰氧基)，氰基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，氨基甲酰氧基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，氨磺?；?，氨基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，或1，4-二氧雜環(huán)戊烯基的取代基取代。尤其優(yōu)選的取代基是芳烷基，烷氧基，羥基，鹵素，氨基，單-或二-烷基氨基或烷硫基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”指具有一至三個(gè)選自氮，氧或硫或其組合的雜原子的飽和、不飽和或芳香單價(jià)環(huán)基，這些雜環(huán)的例子為呋喃基，哌啶(優(yōu)選哌啶-1-基，哌啶-4-基)，哌嗪(優(yōu)選哌嗪-1-基)，吡啶，噻吩，噻二唑，噻唑，苯并噻唑，咪唑，四氫異喹啉等。這些雜環(huán)基可以被一或多個(gè)，優(yōu)選一至三個(gè)，更優(yōu)選一至兩個(gè)，最優(yōu)選一個(gè)，選自芐基，二苯甲基，烷基，羥基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，二烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基或鹵素的取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基-氨基”指氨基連接于上文定義的雜環(huán)基，即雜環(huán)基- NH-。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基-烷基-氨基”指上文定義的雜環(huán)基經(jīng)上文定義的亞烷基，連接于氨基，即雜環(huán)基-亞烷基-NH-。雜環(huán)基氨基可以被一或多個(gè)，優(yōu)選一至三個(gè)，更優(yōu)選一至兩個(gè)，最優(yōu)選一個(gè)，選自芐基，二苯甲基，烷基，羥基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，單-或二-烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基或鹵素的取代基取代。尤其優(yōu)選的取代基是烷基，羥基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，二烷基氨基，酰氨基，烷基羰基氨基或鹵素。
術(shù)語(yǔ)“氨基”指-NH2，包括進(jìn)一步被低級(jí)烷基取代、或被本領(lǐng)域已知的基團(tuán)，例如苯甲酰氧基羰基，乙酰基，烷氧基羰基或芐基等保護(hù)的氨基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基氨基”指上文定義的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基等通過(guò)氨基連接到母體結(jié)構(gòu)。該環(huán)烷基氨基可以未取代，或者被一或多個(gè)，優(yōu)選一至三個(gè)，更優(yōu)選一至兩個(gè)，最優(yōu)選一個(gè)取代基取代。取代基優(yōu)選苯基或芐基。
術(shù)語(yǔ)“芳基氨基”指上文定義的芳基通過(guò)氨基連接到母體結(jié)構(gòu)，即，芳基-NH-。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基氨基”指上文定義的芳基通過(guò)亞烷基-氨基連接到母體結(jié)構(gòu)，即，芳烷基-NH-。該芳烷基氨基可以任選地被低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基取代，即，芳烷基-NCH3。
術(shù)語(yǔ)“乙酰氧基”指基團(tuán)-O-OC-CH3。
術(shù)語(yǔ)“氨基甲?；敝富鶊F(tuán)-CO-NH2，氨基甲酰氧基指基團(tuán)-O-CO-NH。
術(shù)語(yǔ)“烷基氨基甲酰氧基”指上文定義的烷基通過(guò)氨基甲酰氧基連接到母體結(jié)構(gòu)，即，-O-CO-NH-烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷基羰氧基”指上文定義的烷基通過(guò)羰氧基連接到母體結(jié)構(gòu)，即，-O-CO-烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指基團(tuán)R′-O-，其中R′為上文定義的烷基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”指基團(tuán)Y-O-，其中Y為上文定義的芳烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”指基團(tuán)R-S-，其中R為上文定義的烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟，溴，碘和氯。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“任選地被取代”指取代可以發(fā)生在一個(gè)或多個(gè)位置，優(yōu)選地在一個(gè)至三個(gè)位置，并且，除非另有說(shuō)明，取代基獨(dú)立地選自指定的選項(xiàng)。
“藥用鹽”指常規(guī)的酸加成鹽或堿加成鹽，它們保留了式I化合物的生物有效性和性質(zhì)，并且由適當(dāng)?shù)姆嵌拘缘挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)酸或有機(jī)或無(wú)機(jī)堿形成。酸加成鹽的例子包括衍生于無(wú)機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的那些，和衍生于有機(jī)酸如p-甲苯磺酸，水楊酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋(píng)果酸，乳酸，富馬酸等的那些。堿加成鹽的例子包括衍生于氫氧化鉀、鈉、銨和季銨的那些，如四甲基氫氧化銨。
“藥用”，例如藥用載體、賦形劑、前藥等，指藥理學(xué)上可接受的、基本上對(duì)被施用該特定化合物的接受者無(wú)毒性。
“藥物活性代謝物”指式I化合物的藥用且有效的代謝物。
本發(fā)明還涉及上述化合物的前藥。術(shù)語(yǔ)“前藥”指在生理?xiàng)l件下或通過(guò)溶解可以轉(zhuǎn)化成任意一個(gè)式I化合物或式I化合物的藥用鹽的化合物。當(dāng)給接受者施用時(shí)，前藥可以是無(wú)活性的，但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成有活性的式I化合物。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及上述式(I)化合物，其中R4為氫；任選地被一到三個(gè)選自羥基，氨基，單-或二-烷基氨基，氨基甲?；?，氨基甲酰氧基，乙酰氧基或羧基的取代基取代的烷基；烯基；炔基(alkinyl)；(C3-C7)-環(huán)烷基；任選地被一到三個(gè)選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，氨基，單-或二-烷基氨基，烷硫基或烷基羰基氨基的取代基取代的芳基；芳烷基，其具有任選地被一到三個(gè)選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，氨基，單-或二-烷基氨基，或烷硫基的取代基取代的芳基；或雜環(huán)基烷基。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及上式(I)的化合物，其中R4為苯基，甲基，t-丁基，4-t-丁基苯基，4-甲氧基苯基，2氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，ZHNCH2CH2-(″Z″為芐氧基羰基)，4-甲硫基苯基，環(huán)己基，2-，3-，或4-羥基苯基，4-乙酰氨基苯基，4-氟苯基，乙基，i-丙基，芐基，2-乙酰氧基乙基，乙基氨基甲酰氧基乙基，二乙基氨基甲酰基甲基，苯基乙基，烯丙基，n-戊基，2-萘基，4-氟芐基，2-呋喃基甲基或2-羥基乙基。
本發(fā)明最優(yōu)選涉及上式(I)的化合物，其中R4為苯基，4-羥基苯基(R)，4-乙酰氨基苯基，叔-丁基，(R)，乙基，異丙基，t-丁基，芐基，3-羥基苯基，2-羥基苯基，2-乙酰氧基乙基，烯丙基，n-戊基，2-羥基乙基或甲基。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及上式(I)的化合物，其中R5為(C1-C6)-烷基氨基；羥基；任選地被苯基或芐基取代的(C3-C7)-環(huán)烷基氨基；芳基氨基；具有(C1-C4)-亞烷基和任選地被一到三個(gè)選自H2NSO2-，羥基，烷基，芐基，烷氧基，氨基甲酰氧基或雜環(huán)基的取代基取代的芳基的芳烷基氨基；(C1-C4)-烷氧基；苯肼基；任選地被芐基或二苯甲基取代的雜環(huán)基；雜環(huán)基氨基；具有任選地被一到三個(gè)選自烷基，羥基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，二烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基或鹵素的取代基取代的雜環(huán)基的雜環(huán)烷基氨基；或芳烷氧基和芳烷基，二者均任選地被一到三個(gè)選自鹵素，烷氧基羰基，氨磺?；榛恃趸?，氰基，單-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-二氧雜環(huán)戊烯基，氨基，氨基磺?；蚱S基的取代基取代。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及上式(I)的化合物，其中R5為苯基乙基氨基；苯基乙氧基(phenylethoxy)；芐氧基；2-萘基甲基氨基；芐基哌嗪子基(piperazino)；1，2，3，4-四氫異喹啉并；叔丁氧基；羥基；4-H2NSO2PhCH2CH2；2-、3-或4-羥基苯基乙基氨基；2-、3-或4-羥基苯基乙基-N-甲基氨基；N-芐基苯乙基氨基；4-t-丁基芐基氨基；芐基氨基；N-甲基苯乙基氨基；4-二苯甲基哌嗪子基；2-苯基環(huán)丙基氨基；噻吩基乙基氨基；2-吡啶基乙基氨基；5-乙基吡唑；4，3-二甲氧基苯基乙基氨基；芐基肼基；苯并噻唑-2-基甲基-氨基；2-吡啶-4-基-氨基；3，4-二甲氧基-苯基-乙基-甲基-氨基；苯并噻唑-2-基甲基氨基；2-吡啶-3-基-乙基氨基；吡啶-4-基甲基-氨基；噻唑-2-基氨基；萘-2-基氨基；4-氯-苯基-乙基氨基；4-甲氧基-苯基-乙基氨基；4-(1，2，3)噻二唑-4-基-芐基氨基；2-環(huán)己基氨基；或1-芐基-哌啶-4-基氨基。
最優(yōu)選地，本發(fā)明涉及上式(I)的化合物，其中R5為苯基乙基氨基，4，3-二甲氧基苯基乙基氨基，噻吩基乙基氨基，2-吡啶基乙基氨基，4-羥基苯基乙基氨基，N-甲基苯乙基氨基，2-羥基苯基乙基氨基，3-羥基苯基乙基氨基，2-羥基苯基乙基-N-甲基氨基，3-羥基苯基乙基-N-甲基氨基，4-羥基苯基乙基-N-甲基氨基，或芐基肼基。
引人注意的化合物包括其中R1和R2為甲基、R3為氫和n為整數(shù)0的式(I)的化合物。
這些化合物的實(shí)例為a)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，b)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，c)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-(S)-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，d)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-叔-丁基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，e)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，f)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚?；?-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸苯乙基酯，g)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚?；?-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸芐基酯，h)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[(萘-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，i)N-{1-[(4-{2-[1-(2-氨基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，j)N-{1-[(4-{2-[3-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1-甲基硫烷基-3-氧-丙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，k)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-甲基硫烷基-3-氧-丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，l)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-二甲基氨基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，m)(2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲?；?乙基硫烷基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯，n)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(4-甲基硫烷基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，o)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-環(huán)己基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，p)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(S)-(4-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，q)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(R)-(4-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，r)N-{1-[(4-{2-[1-(4-乙?；被?苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，s)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-氟-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，t)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-(R)-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；一?-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，u)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，v)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-異丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，w)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，x)N-[1-({4-[2-(1-芐基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，y)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，z)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(3-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，aa)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羥基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，bb)乙酸2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基-丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲?；?乙基硫烷基}-乙酯，cc)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基-丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚?；?-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸叔-丁基酯，dd)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基-丁酰基甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸，ee)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[2-(4-氨磺酰-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ff)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，gg)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[2-(甲基-苯乙基-氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，hh)N-{1-[(4-{2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-1-甲基硫烷基-3-氧-丙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ii)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，jj)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，
kk)N-{1-[(4-{2-[2-(芐基-苯乙基-氨基甲?；?-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ll)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-苯基-環(huán)丙基氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，mm)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[2-(4-叔-丁基-芐基氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，nn)N-[1-({4-[2-(2-芐基氨基甲酰基-1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，oo)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯乙基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，pp)N-[1-({4-[2-(1-烯丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺qq)N-{1-[(4-{2-[2-(N′-芐基-肼基羰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，rr)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ss)N-(1-{[4-(2-{2-[(苯并噻唑-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，tt)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，
uu)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，vv)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ww)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[(吡啶-4-基-甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，xx)(N-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，yy)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(噻唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，zz)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(萘-2-基-氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，aaa)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-環(huán)己基氨基甲酰基-1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，bbb)N-(1-{[1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基氨基甲?；鶀-1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ccc)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ddd)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，
eee)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(1-戊基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，fff)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(萘-2-基硫烷基)-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ggg)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-氟-芐基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，hhh)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(呋喃-2-基甲基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，iii)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，jjj)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-芐基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，和kkk)N-{1-[(4-{2-[2-(1-芐基-哌啶-4-基氨基甲?；?-1-甲基硫烷基-乙基]吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，lll)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(4-羥基-苯基)乙基氨基甲?；鵠-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，mmm)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(3-羥基-苯基)乙基氨基甲?；鵠-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，nnn)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(2-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，
ooo)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-二甲基氨基甲酰基甲基硫烷基-2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ppp)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-二甲基氨基甲?；谆蛲榛?2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，qqq)乙基-氨基甲酸2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚?；?-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲?；?乙基硫烷基}-乙酯。
當(dāng)R1和R2為甲基、R3為氫和n為0的整數(shù)時(shí)，優(yōu)選的式(I)化合物為這樣的化合物其中R4為苯基，4-羥基苯基(R)，4-AcNHPh-(即4-乙酰氨基苯基)，t-丁基(R)，乙基，i-丙基，t-丁基，芐基，3-羥基苯基，2-羥基苯基，2-羥基乙基，2-乙酰氧基乙基，烯丙基或n-戊基，和R5為苯基乙基氨基。
具體地，在本發(fā)明中優(yōu)選下列的式(I)化合物，N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲?；?1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(R)-(4-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(4-{2-[1-(4-乙?；被?苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-(R)-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-異丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-({4-[2-(1-芐基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(3-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羥基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，乙酸2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基-丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚?；?-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲?；?乙基硫烷基}-乙酯，N-[1-({4-[2-(1-烯丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，和N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(1-戊基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
當(dāng)R1和R2為甲基、R3為氫和n為0的整數(shù)時(shí)，其它優(yōu)選的式(I)化合物為這樣的化合物其中R4為甲基，和R5為4-羥基苯基乙基氨基；N-甲基苯乙基氨基；2-羥基苯基乙基氨基；3-羥基苯基乙基氨基；芐基肼基；4，3-二甲氧基苯基乙基氨基；噻吩基乙基氨基；和2-吡啶基乙基氨基。
具體地，在本發(fā)明中優(yōu)選下列的式(I)化合物，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[2-(甲基-苯乙基-氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(4-{2-[2-(N′-芐基-肼基羰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，和N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
其它感興趣的化合物包括式(I)化合物，其中R1和R2為甲基、R3為氫和n為1的整數(shù)。例如，它可以是式N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲亞磺?；?2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺的化合物。
其它感興趣的化合物包括式(I)化合物，其中R1和R2為甲基、R3為氫和n為2的整數(shù)。例如，本發(fā)明涉及式N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺?；?2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺的化合物。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為式(I)化合物，其中R1為甲基、R2和R3為氫和n為0的整數(shù)。
這些化合物的例子選自a)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，b)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲?；?1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，c)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，d)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，e)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-異丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，f)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-{2-[2-苯乙基氨基甲?；?1-(2-甲基-丙-2-磺?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，g)N-(1-{1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，和h)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺。
當(dāng)R1為甲基、R2和R3為氫和n為0的整數(shù)時(shí)，優(yōu)選的式(I)化合物為那些化合物其中R4為乙基，苯基，t-丁基，甲基，i-丙基，和R5為苯基乙基氨基，3-羥基苯基乙基氨基。具體地，在本發(fā)明中優(yōu)選下列的式(I)化合物N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲?；?1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-異丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式(I)化合物，其中R1為甲基、R2和R3為氫和n為2的整數(shù)。這些化合物的例子選自a)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙磺酰基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，b)N-[1-({4-[2-(1-苯磺?；?2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，c)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺?；?2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，
d)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-{2-[2-苯乙基氨基甲酰基-1-(丙-2-磺?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺。
當(dāng)R1為甲基、R2和R3為氫和n為2的整數(shù)時(shí)，優(yōu)選的式(I)化合物在這種情況下為其中R4為甲基和R5為苯基乙基氨基的化合物，并且具有下式N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺?；?2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式(I)化合物，其中R1和R3為甲基、R2為氫和n為0的整數(shù)。這些化合物的例子選自下組a)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，b)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式(I)化合物，其中R1、R2和R3為甲基和n為0的整數(shù)。這些化合物的例子選自下組a)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，b)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，c)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羥基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，d)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，e)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(3-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，f)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，g)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-t-丁基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，h)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-t-丁基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，i)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-t-丁基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，j)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，k)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，l)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，m)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-戊基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，n)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，o)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，p)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，q)乙基-氨基甲酸3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基-丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚?；?-吡咯烷-2-基]-2-甲基-3-甲基硫烷基-丙酰氨基}-乙基)-苯基酯。
當(dāng)R1、R2和R3為甲基和n為0的整數(shù)時(shí)，優(yōu)選的式(I)化合物在這種情況下為其中R4為甲基或乙基和R5為苯基乙基氨基，3-羥基苯基乙基氨基或3-羥基苯基乙基-N-甲基氨基的化合物，并且具有下式N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-(1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
式(I)中所有的立體異構(gòu)體包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。但是具有立體結(jié)構(gòu)式(I-1)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和n為如上所定義以及其藥用鹽，式(I-1)化合物的前藥或其鹽。
具體地，本發(fā)明的化合物涉及有關(guān)R4S(O)n基的R-構(gòu)型和有關(guān)R3基的S-構(gòu)型，按照抗腫瘤活性優(yōu)選這些化合物。
這些化合物在抑制或預(yù)防惡變前的和惡性細(xì)胞中腫瘤的生長(zhǎng)有效，并且用于防止癌形成實(shí)體瘤。該化合物特別用于治療結(jié)腸直腸癌，肺癌，乳腺癌，胃癌，子宮頸癌和膀胱癌。本發(fā)明的化合物可以用于治療這些腫瘤，阻礙這些腫瘤發(fā)展，防止腫瘤數(shù)量的增加。
本發(fā)明化合物的抗癌治療活性由多種體外檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)所證明。如下面和實(shí)施例中所描述的檢測(cè)是已知能夠顯示抗腫瘤和抗癌活性，或者是用于癌癥治療的檢測(cè)。本發(fā)明的化合物具有式I描述的結(jié)構(gòu)，通過(guò)任何標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)，尤其是對(duì)于凋亡的檢測(cè)測(cè)定抗癌活性。該化合物對(duì)于誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡特別有效，由此引起細(xì)胞的死亡。因此，當(dāng)細(xì)胞暴露于該化合物，如果該化合物引起癌細(xì)胞死亡，則該化合物具有所需的活性。用于檢測(cè)的癌細(xì)胞(例如乳腺，肺，結(jié)腸直腸，等)可以容易地從細(xì)胞保藏機(jī)構(gòu)如美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)獲得，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從癌癥患者分離。通過(guò)用于檢測(cè)的細(xì)胞的類(lèi)型可以測(cè)定這些化合物最有活性的癌癥的類(lèi)型。
將生長(zhǎng)在培養(yǎng)基上的癌細(xì)胞與特定試驗(yàn)化合物保溫，測(cè)定細(xì)胞生存力的改變，例如用染料選擇性染色死亡細(xì)胞，或者測(cè)定光密度(O.D.)。如果超過(guò)10％的細(xì)胞死亡，則化合物在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面是有活性的?；衔锟梢圆恢苯託⑺兰?xì)胞(細(xì)胞毒性)，但是可以調(diào)節(jié)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的某些胞內(nèi)或胞外細(xì)胞事件。本發(fā)明的化合物的抗癌活性還可以通過(guò)評(píng)價(jià)化合物對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的影響來(lái)檢測(cè)。通過(guò)以下方法測(cè)定細(xì)胞生長(zhǎng)抑制，將試驗(yàn)化合物加入含有染料或放射性前體的培養(yǎng)基上培養(yǎng)的癌細(xì)胞中，通過(guò)顯微細(xì)胞計(jì)數(shù)、閃爍計(jì)數(shù)、或O.D.測(cè)量確定整個(gè)培養(yǎng)周期細(xì)胞數(shù)是否增加。如果細(xì)胞數(shù)沒(méi)有增加，則生長(zhǎng)被抑制，從而認(rèn)為化合物具有治療活性。同樣，通過(guò)已知方法(即通過(guò)NBT測(cè)定HL-60細(xì)胞中氧化性的爆發(fā)，一種分化指標(biāo))測(cè)定加入試驗(yàn)化合物后分化細(xì)胞的比率。如果10％或更多的細(xì)胞分化，則化合物被認(rèn)為具有治療活性。
還應(yīng)用體內(nèi)檢測(cè)證實(shí)了抗癌活性。本發(fā)明的試驗(yàn)化合物切實(shí)減小了實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，例如誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)的小鼠中的腫瘤大小和/或數(shù)目。腫瘤的類(lèi)型表明預(yù)期的初步活性所針對(duì)的癌癥類(lèi)型。用致癌物質(zhì)介入特定組織，或者通過(guò)注射特定類(lèi)型的癌細(xì)胞來(lái)誘導(dǎo)特定腫瘤。當(dāng)用NMU-誘導(dǎo)乳腺腫瘤的大鼠評(píng)價(jià)時(shí)，本發(fā)明的化合物顯示顯著的預(yù)防和治療活性。出乎意料地發(fā)現(xiàn)有效的劑量和治療方案沒(méi)有明顯毒性?；衔镆圆划a(chǎn)生毒性的劑量和治療方案施用時(shí)仍顯示出減少試驗(yàn)過(guò)程中腫瘤數(shù)目的效果(即化學(xué)預(yù)防法)。而且，化合物具有治療活性，即能夠有效退化已確定的初步原發(fā)癌?；衔镞€具有預(yù)防活性，即能夠顯著預(yù)防新腫瘤的形成。
如下進(jìn)行抗增殖活性分析。將單一腫瘤細(xì)胞懸浮液孵育于連續(xù)稀釋的96-孔微測(cè)試平板。然后將測(cè)試平板置于5％CO2氣氛中在37℃下孵育4天(2-3×103細(xì)胞/孔)。用WST-8(Dojindo，Japan)測(cè)定單層細(xì)胞生長(zhǎng)的程度。藥物抗腫瘤細(xì)胞的IC50值計(jì)算為產(chǎn)生相對(duì)于對(duì)照生長(zhǎng)的50％OD時(shí)的藥物濃度。結(jié)果顯示于下表I。
表I選擇化合物的體外抗腫瘤活性
通過(guò)對(duì)小鼠靜脈給藥，檢測(cè)本發(fā)明的下列有代表性的化合物的最大耐受劑量(MTD)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺?；?2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-異丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，
N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
這些化合物各自的MTD值分別為14，18，10，8，8，2和2mg/kg。
因此，本發(fā)明的化合物是治療活性的，產(chǎn)生實(shí)體腫瘤的衰退或消失。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備藥物組合物中的用途，優(yōu)選在制備用于治療細(xì)胞增殖性疾病的藥物組合物中的用途，更優(yōu)選在制備用于治療癌癥，最優(yōu)選治療結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宮頸癌和膀胱癌的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)方面為治療細(xì)胞增殖性疾病的方法，包括對(duì)需要其的患者給藥治療有效量的式(I)化合物。
按照本發(fā)明，癌癥治療的完成是通過(guò)對(duì)患者系統(tǒng)給藥有效量的本發(fā)明的化合物以治療癌癥。抑制腫瘤(癌)細(xì)胞生長(zhǎng)是指使其停止生長(zhǎng)，引起凋亡或引起分化，或者改變細(xì)胞的特性使其無(wú)害。該化合物還可以預(yù)防性地給藥，例如對(duì)有患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的患者或已經(jīng)進(jìn)行有效治療的人，通常是比治療更低的劑量?；衔锏挠昧渴歉鶕?jù)癌癥的類(lèi)型，腫瘤的數(shù)量和大小，以及患者的需要。通常，每日劑量約0.1mg/kg至約100mg/kg體重，優(yōu)選約20mg/kg至約80mg/kg體重為有益的基本范圍，其可以通過(guò)醫(yī)師根據(jù)患者的特征和需要及其病情而改變。治療通常進(jìn)行約三個(gè)月的時(shí)間，但是這要根據(jù)患者的病情和醫(yī)師的判斷。在預(yù)防性治療中，給藥的時(shí)間也是根據(jù)患者的病情和醫(yī)師的計(jì)劃，但通常會(huì)持續(xù)比三個(gè)月更長(zhǎng)的時(shí)間。對(duì)于上述給出的治療，本發(fā)明的組合物作為含有本發(fā)明的化合物和與所述化合物相容的藥用載體的組合物系統(tǒng)給藥。在制備這些組合物中，可以使用任何常規(guī)的藥用載體。通常優(yōu)選的單位劑型為片劑或膠囊，其可以根據(jù)患者的體重和大小每日給藥一次或兩次。本發(fā)明的化合物可以作為單獨(dú)治療給藥，或可以與其它化學(xué)或生化治療或放療或手術(shù)聯(lián)合使用。
本發(fā)明的藥物組合物可以制成任何常規(guī)的劑型，包括用于口服或栓劑給藥的固體劑型，如片劑、膠囊、丸劑、散劑、顆粒劑等；(b)用于靜脈或胃腸外給藥的無(wú)菌，通常為溶液或混懸液的形式；和(c)用于局部給藥的制劑，如溶液、混懸液、膏劑、乳膏、凝膠、微粉化的粉末、氣溶膠等。該藥物組合物可以是無(wú)菌的和/或可以含有助劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
本發(fā)明的化合物尤其以藥物可接受的口服形式使用。這些藥物組合物含有一種或多種本發(fā)明的化合物或其藥用鹽以及其藥物可接受的可水解的酯，以及相容的藥用載體材料?？梢允褂萌魏纬Ｒ?guī)的載體材料。載體材料可以是適合于口服給藥的有機(jī)或無(wú)機(jī)惰性載體材料。適合的載體包括水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基-二醇、凡士林等。并且，該藥物組合物可以含有其它藥物活性成分。根據(jù)制藥可接受的實(shí)踐，可以加入其它的添加劑如芳香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖劑等。
該藥物制劑可以制成任何常規(guī)的口服劑型，包括用于口服給藥的固體劑型，如片劑、膠囊、丸劑、散劑、顆粒劑等。優(yōu)選的口服劑型包括片劑、硬或軟明膠膠囊，甲基纖維素或另一種適合的材料很容易地溶解于消化道。按照本發(fā)明的口服劑量將會(huì)根據(jù)如處方醫(yī)師確定的個(gè)體患者的需要而改變。
本發(fā)明化合物的制備是通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員縮合式(II)的酸
其中R1和R2如上所定義。R1和R2優(yōu)選各自獨(dú)立為烷基，更優(yōu)選為(C1-C6)-烷基，和最優(yōu)選為(C1-C4)-烷基；與式(III)的化合物， 其中R3、R4、R5和n如上所定義。
式(I)化合物的制備可以通過(guò)在縮合劑存在下縮合式(II)的酸與式(III)的化合物，隨后，如果需要去一個(gè)或多個(gè)除保護(hù)基團(tuán)和/或如果需要成鹽。
備選地，式(I)的制備可以通過(guò)在縮合劑存在下縮合式(IV)的酸 其中R1為氫或烷基，優(yōu)選為(C1-C6)-烷基，和最優(yōu)選為(C1-C4)-烷基；和R6為選自t-丁氧基羰基、芐酯基(carbobenzyloxy)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)的保護(hù)基團(tuán)，與式(III)的化合物
其中R3、R4、R5和n如上所定義，如果需要去一個(gè)或多個(gè)除保護(hù)基團(tuán)和/或如果需要成鹽?？s合劑例如可以是在惰性溶劑如，例如鹵代脂肪族烴如氯仿和二氯甲烷，乙酸乙酯，四氫呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)或乙酰腈中的二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，二苯基磷?；B氮化物(DPPA)，二乙基偶磷氰化物(DEPC)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP試劑)等等，如果需要，在有機(jī)堿例如，三乙胺或二異丙基乙基胺(DIPEA)存在下進(jìn)行。
式(I)代表的本發(fā)明的化合物(其中R1或R2為氫原子)的制備可以通過(guò)應(yīng)用縮合試劑縮合下式(IV)的三肽片斷 其中R1為氫或烷基，優(yōu)選為(C1-C6)-烷基，和最優(yōu)選為(C1-C4)-烷基；和R6為選自t-丁氧基羰基、芐酯基或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)的保護(hù)基團(tuán)；與下式(III)的片斷 其中R3、R4、R5和n如上所定義。
縮合劑例如可以是在惰性溶劑如，例如鹵代脂肪族烴如氯仿和二氯甲烷，乙酸乙酯，四氫呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)或乙酰腈中的二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，二苯基磷?；B氮化物(DPPA)，二乙基偶磷氰化物(DEPC)，BOP試劑等等，如果需要，在有機(jī)堿例如，三乙胺或二異丙基乙基胺(DIPEA)存在下，在-10℃至50℃，優(yōu)選0℃至室溫的溫度下進(jìn)行，然后通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過(guò)堿或酸水解，氫解或用陰離子氟處理，使偶合的產(chǎn)物去保護(hù)。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(III)化合物的制備。
式(III)化合物可以按照下列反應(yīng)路線1制備 其中R3、R4、R5和n如上所定義。
按照反應(yīng)路線1，式(III)化合物從式(V)化合物制備，其中R3為氫或烷基，優(yōu)選為(C1-C6)-烷基，和最優(yōu)選為(C1-C4)-烷基；R7為選自t-丁氧基羰基、芐酯基或Fmoc基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，是通過(guò)已知的方法(雜環(huán)，36(9)2073-2080，1993)從N-Boc-prolinal制備，通過(guò)與式(VI)化合物(一種作為鹽的可商購(gòu)化合物)反應(yīng)，或者制備是通過(guò)常規(guī)方法從相應(yīng)的硫醇與堿如氫氧化鈉，氫化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鉀，氫化鉀或叔丁醇鉀，氫氧化鋰，氫化鋰，甲基鋰或n-丁基鋰，通常在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃，乙酰腈，甲醇，乙醇或DMF，在-40℃至溶劑回流的溫度下，形成相應(yīng)的式(VII)的中間體；其中R3和R4如本發(fā)明中所定義；R7為選自t-丁氧基羰基、芐酯基或Fmoc基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)。特別是，備選地可以方便地從甲硫基代乙酸鹽與乙醇鉀在原位制備硫代甲醇鉀，而不是應(yīng)用甲硫基醇?xì)怏w。
在質(zhì)子源如醇或酚，優(yōu)選酚存在下，可以在室溫下平緩地進(jìn)行硫代烷醇鉀的Michael加成，以良好的產(chǎn)率和立體選擇性獲得有關(guān)硫基和R3的所需的立體異構(gòu)體。例如，式(V)化合物(其中R3為甲基，R7為t-丁氧基羰基和脯氨酸2-位的構(gòu)型為S)與硫代甲醇鉀或硫代乙醇鉀在酚存在下反應(yīng)，給出占優(yōu)勢(shì)的(2S)-2-[(1R，2S)-2-乙氧基羰基-1-甲基或乙基-硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯。
其中R3、R4和R7如上所定義的式(VII)的中間體如果需要水解，則通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行，然后與醇或胺反應(yīng)，方便地應(yīng)用上述縮合劑，在惰性溶劑如鹵代脂肪族烴，四氫呋喃，乙酰腈，或DMF中，在約-20℃至溶劑回流，優(yōu)選0℃至室溫的溫度下，形成相應(yīng)的式(IX)化合物，其中R3、R4和R5如本發(fā)明中所定義，R7為選自t-丁氧基羰基、芐酯基或Fmoc基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，以及n為整數(shù)0。
式(IX)化合物，其中R3、R4和R5如上所定義，和n為0；R7為選自t-丁氧基羰基、芐酯基或Fmoc基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，可以任選地通過(guò)常規(guī)方法被m-氯過(guò)苯甲酸(mCPBA)氧化，方便地在惰性溶劑如鹵代脂肪族烴中，在-40℃至溶劑回流的溫度下，形成相應(yīng)的式(IX)的亞砜或砜衍生物，其中R3、R4和R5如本發(fā)明中所定義，和n為整數(shù)1或2；R7為選自t-丁氧基羰基、芐酯基或Fmoc基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)。
式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、和R5如上所定義，以及n為整數(shù)0，可以任選地通過(guò)常規(guī)方法被mCPBA氧化，方便地在惰性溶劑如鹵代脂肪族烴中，在-40℃至溶劑回流的溫度下，形成相應(yīng)的式(I)的亞砜或砜衍生物，其中R1、R2、R3、R4、和R5如上所定義，以及n為整數(shù)1或2。
備選地，式(I)化合物(其中R1、R2、R3、R4、和R5如上所定義，條件是n為整數(shù)1或2，R1或R2為氫)的制備也可以通過(guò)用mCPBA氧化從(IV)(其中R1為烷基；R6為選自t-丁氧基羰基、芐酯基或Fmoc基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán))和(III)(其中R3、R4和R5如上所定義，n為整數(shù)0)獲得的偶合產(chǎn)物，隨后進(jìn)行本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的去保護(hù)，例如堿或酸水解，氫解或用氟處理。
式(IX)化合物，其中R3、R4、R5和n如上所定義；R7為選自t-丁氧基羰基、芐酯基或Fmoc基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，應(yīng)用在惰性溶劑如鹵代脂肪族烴或沒(méi)有溶劑的條件下，在-20℃至溶劑回流，優(yōu)選0℃至室溫的溫度下用三氟乙酸(TFA)去保護(hù)，形成相應(yīng)的作為T(mén)FA鹽的式(III)化合物。
實(shí)施例提供下列實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明，決不是以任何形式限制本發(fā)明。除非另有指明，化合物數(shù)據(jù)記錄為有關(guān)具有硫原子的碳原子的手性中心非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(R∶S＝4∶1至10∶1)的TFA鹽。通過(guò)去除Boc基后形成的雙環(huán)內(nèi)酰胺的NMR分析確定產(chǎn)物的立體化學(xué)。
除非另有指明，應(yīng)用下列方法記錄每種化合物在HPLC中的保留時(shí)間。
柱Inertsil ODS-3/4.0×33mm(GL Science Inc.)流動(dòng)相.05％TFA-水0.05％TFA-乙酰腈，流速1.0ml/min梯度在0min 10％MeCN→在4min 95％MeCN→在5.5min95％MeCN→在6.0min 10％MeCN對(duì)照實(shí)施例13-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3-甲基硫烷基丙酸的制備在0℃下，向攪拌中的(S)-2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1g，3.71mmol)(通過(guò)報(bào)道的方法制備，雜環(huán)，36(9)2073-2080，1993)在THF(10ml)中的溶液中，加入NaSMe(95％781mg，11.1mmol)。
將混合液回溫到室溫，并攪拌16hr。用1N HCl淬滅混合液，用AcOEt萃取，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗3-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3-甲基硫烷基丙酸(1.13g)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化即可用于下一步。
對(duì)照實(shí)施例23-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3-甲基硫烷基-N-苯基乙基丙酰胺的制備在室溫下，向上述得到的粗3-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3甲基硫烷基丙酸(1.13g)和苯基乙基胺(0.61ml，4.83mmol)在CH2Cl2(10ml)中的攪拌溶液中，加入WSCI一鹽酸鹽(682mg，4.46mmol)，HOBt一水合物(682mg，4.46mmol)和二異丙基乙基胺(1.94ml，11.1mmol)。室溫下攪拌14hr后，真空蒸發(fā)混合液，用AcOEt萃取，用1N HCl和H2O洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘留物(約2.0g)經(jīng)快速柱色譜純化(己烷∶AcOEt＝2∶1)，得到油狀3-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3-甲基硫烷基-N-苯基乙基丙酰胺(1.15g，79％)，其經(jīng)1H-NMR測(cè)定，在新形成的手性中心為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的5∶1(R∶S)混合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.58-2.02(4H，m)，2.07(3H，s)，2.23-2.56(2H，m)，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，3.19-3.30(1H，m)，3.30-3.69(4H，m)，3.82-4.00(4/5H，m)，4.03-4.14(1/4H，m)，6.32(1H，brs)，7.08-7.38(5H，m).LC-MS393(MH+)，HPLC-RT3.90min。
對(duì)照實(shí)施例33-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3-乙基硫烷基-N-苯基乙基丙酰胺的制備在0℃下，向(S)-2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(103mg，0.382mmol)在THF(2ml)中的攪拌溶液中，加入EtSH(85ul，1.15mmol)和NaH(60％液體石蠟中46mg，1.15mmol)。使混合液回溫到室溫，攪拌7hr。用1N HCI淬滅混合液，用AcOEt萃取，用洗滌飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗油狀2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(136mg)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
在室溫下，向攪拌中的粗2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(136mg)在THF(1ml)和H2O(1ml)中的懸浮液中加入LiOH·H2O(48mg，1.14mmol)。室溫下攪拌混合液17hr。用1N NaOH和AcOEt萃取混合液。用1N HCl酸化水層，用AcOEt萃取，用NaCl飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗油狀2-(2-羧基-乙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(109mg)。在0℃下，向該粗油在CH3CN(2ml)中的攪拌溶液中，加入BOP試劑(306mg，0.692mmol)，苯乙基胺(87L1，0.693mmol)，和二異丙基乙基胺(121 RI，0.695mmol)。使混合液回溫到室溫，攪拌12hr。真空蒸發(fā)后，將混合液溶解于CH2Cl2。該溶液用10％檸檬酸水溶液，NaHCO3飽和水溶液，和NaCl飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)制備型TLC(己烷∶AcOEt＝1∶1)純化殘留的油，得到油狀3-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3-乙基硫烷基-N-苯基乙基丙酰胺(104mg，67％)，其經(jīng)1H-NMR測(cè)定，在新形成的手性中心為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的5∶1(R∶S)混合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.6Hz)，1.45(9H，s)，1.61-2.04(4H，m)，2.07-2.43(2H，m)，2.53(2H，q，J＝7.6Hz)，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，3.20-3.35(1H，m)，3.36-3.79(4H，m)，3.80-3.98(5/6H，m)，3.98-4.10(1/6H，m)，6.46(1H，brs)，7.15-7.38(5H，m).LC-MS407(MH+)，HPLC-RT3.90min。
實(shí)施例1N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰-乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺在0℃下，向3-(N-叔-丁氧基羰基-2′-吡咯烷基)-3-甲基硫烷基-N-苯基乙基丙酰胺(30.3mg，0.0772mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的攪拌溶液中，加入TFA(0.5ml)。使混合液回溫到室溫，攪拌4hr。真空蒸發(fā)混合液，得到粗油狀3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3吡咯烷-2-基-丙酰胺TFA鹽。
將上述得到的粗3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺TFA鹽溶解于DMF(2ml)后，在0℃下向該溶液中加入(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺(valinamido))]-3-甲氧基-5-甲基庚酸，其是按照文獻(xiàn)報(bào)道的方法(Chem.Pharm.Bull.，43(10)，1706-1718，1995)，用在CH2Cl2中的TFA處理(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸t(yī)-丁酯(34mg，0.0700mmol)制得的。在0℃下向該溶液中加入偶磷氰酸二乙酯(diethylphosphorocyanidate)(95％12μ1，0.0751mmol)和三乙胺(49μl，0.352mmol)。在0℃下攪拌1小時(shí)后，使混合物升溫至室溫，攪拌20小時(shí)。用碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅反應(yīng)混合物，用AcOEt萃取，用NaCl飽和水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，并真空濃縮得到粗制的油(90mg)，其通過(guò)制備HPLC(柱ODS-80Ts，洗脫液39/31水CH3CN/0.05％TFA)純化。凍干適當(dāng)?shù)募?jí)分得到題述化合物，其為白色無(wú)定形粉末(30mg，47％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.09(15H，m)，1.12(3H，d，J＝6.3Hz)，1.30-2.65(15H，m)，2.06(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7.6Hz)，2.95(6H，s)，3.00(3H，s，)，3.30(3H，s)，3.35-3.90(4H，m)，3.95-4.12(1H，m)，4.14-4.40(1H，m)，4.60-4.85(2H，m)，7.05-7.38(5H，m).LC-MS704(MH+)，HPLC-RT2.88min。
按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制得下列化合物(實(shí)施例2-45)。
實(shí)施例2N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-(S)-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-叔-丁基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.68-1.00(15H，m)，1.07(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(9H，s)，1.45-2.45(15H，m)，2.75(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(6H，s)，2.94(3H，s，)，3.29(3H，s)，3.32-3.90(4H，m)，3.92-4.08(1H，m)，4.22-4.32(1H，m)，4.50-4.79(2H，m)，7.05-7.32(5H，m).LC-MS746(MH+)，HPLC-RT3.20min.(S-異構(gòu)體)。
實(shí)施例3N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-叔-丁基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(4-叔-丁基-苯基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.08(15H，m)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(9H，s)，1.20-2.55(15H，m)，2.79(2H，t，J＝7.3Hz)，2.95(6H，s)，2.99(3H，s)，3.26(3H，s)，3.303.82(4H，m)，3.92-4.10(1H，m)，4.25-4.38(1H，m)，4.61-4.82(2H，m)，7.08-7.33(5H，m).LC-MS822(MH+)，HPLC-RT3.64min.(R-異構(gòu)體)實(shí)施例4N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.08(15H，m)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，1.20-2.55(15H，m)，2.79(2H，t，J＝7.3Hz)，2.95(6H，s)，2.99(3H，s)，3.27(3H，s)，3.30-3.90(4H，m)，3.77(3H，s)，3.90-4.18(1H，m)，4.20-4.35(1H，m)，4.60-4.85(2H，m)，6.79(2H，d，J＝8.9Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10-7.40(5H，m).LC-MS796(MH+)，HPLC-RT3.14min.(R-異構(gòu)體)實(shí)施例5N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(S)-(4-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(4-羥基-苯基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.18(18H，m)，1.20-1.40(2H，m)，1.50-2.90(15H，m)，2.95(6H，s)，3.01(3H，s)，3.25(1H，s)，3.32(2H，s)，3.35-4.10(5H，m)，4.12-4.30(1H，m)，4.50-4.78(2H，m)，6.75(2/3H，d，J＝8.6Hz)，6.82(4/3H，d，J＝8.6Hz)，7.08-7.35(7H，m).LC-MS782(MH+)，HPLC-RT2.87min.(S-異構(gòu)體)實(shí)施例6N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(R)-(4-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(4-羥基-苯基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.68-1.20(18H，m)，1.21-1.40(2H，m)，1.50-2.90(15H，m)，2.96(6H，s)，3.03(3H，s)，3.26(3H，s)，3.32-3.70(4H，m)，3.72-4.00(1H，m)，4.15-4.35(1H，m)，4.68-4.78(2H，m)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08-7.35(7H，m).LC-MS782(MH+)，HPLC-RT2.88min。(R-異構(gòu)體)實(shí)施例7N-{1-[(4-{2-[1-(4-乙?；被?苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(4-乙?；被?苯基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.20(18H，m)，1.21-2.95(15H，m)，2.16(3H，s)，2.79(2H，t，J＝7.3Hz)，2.96(6H，s)，3.00(3H，s)，3.25(3H，s)，3.30-4.08(5H，m)，4.20-4.35(1H，m)，4.50-4.80(2H，m)，7.08-7.40(7H，m)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz).LC-MS823(MH+)，HPLC-RT2.82min.(R-異構(gòu)體)
實(shí)施例8N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-氟-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(4-氟-苯基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.67-1.09(15H，m)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，1.20-1.40(2H，m)，1.42-2.62(13H，m)，2.80(2H，t，J＝6.9Hz)，2.96(6H，s)，2.98(3H，s)，3.26(3H，s)，3.27-4.08(5H，m)，4.20-4.35(1H，m)，4.60-4.80(2H，m)，6.95(2H，t，J＝8.6Hz)，7.08-7.30(5H，m)，7.36(2H，dd，J＝5.3，8.9Hz).LC-MS784(MH+)，HPLC-RT3.17min.(R-異構(gòu)體)實(shí)施例9N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-(R)-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-叔-丁基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.00(15H，m)，1.06(3H，d，J＝6.4Hz)，1.17(9H，s)，1.35-2.55(15H，m)，2.79(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(6H，s)，2.94(3H，s)，3.21(3H，s)，3.223.82(4H，m)，3.92-4.05(2H，m)，4.55-4.80(2H，m)，6.95-7.30(5H，m).LC-MS746(MH+)，HPLC-RT3.16min.(R-異構(gòu)體)實(shí)施例10N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羥基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(2-羥基-乙基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.57-1.21(18H，m)，1.20-1.55(2H，m)，1.55-2.30(10H，m)，2.30-2.77(5H，m)，2.73(2H，t，J＝6.59Hz)，2.96(6H，s)，3.05(3H，s)，3.35(3H，s)，3.403.92(6H，m)，3.95-4.46(2H，m)，4.56-4.90(2H，m)，6.55(1H，brs)，7.08-7.39(5H，m)，7.92(1H，brs).LC-MS734(MH+)，HPLC-RT2.70min.
實(shí)施例11乙酸2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基-丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚?；?-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲?；?乙基硫烷基}-乙酯按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和乙酸2-(2-苯乙基氨基甲?；?1-吡咯烷-2-基-乙基硫烷基)-乙酯的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.57-1.20(18H，m)，1.20-1.45(2H，m)，1.552.31(10H，m)，2.02(3H，s)，2.30-2.67(3H，m)，2.73(2H，t，J＝6.11Hz)，2.83(2H，t，J＝6.93Hz)，2.96(6H，s)，3.03(3H，s)，3.31(3H，s)，3.40-3.95(4H，m)，3.95-4.40(4H，m)，4.52-4.88(2H，m)，6.45(1H，brs)，7.08-7.39(5H，m)，7.79(1H，brs).LC-MS776(MH+)，HPLC RT2.86min.
實(shí)施例123-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚?；?-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸叔-丁基酯按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酸叔-丁基酯的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.68-1.20(18H，m)，1.20-1.42(2H，m)，1.45(9H，s)，1.55-2.29(10H，m)，2.10(3H，s)，2.30-2.58(3H，m)，2.96(6H，s)，3.01(3H，s)，3.33(3H，s)，3.40-3.90(2H，m)，4.01-4.39(2H，m)，4.59-4.89(2H，m)，7.50(1H，brs).LC-MS657(MH+)，HPLC-RT3.10min.
實(shí)施例133-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚?；?-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酸的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.76(3H，m)，0.81-1.07(15H，m)，1.12-1.40(2H，m)，1.55-2.18(10H，m)，2.01(3H，s)，2.20-2.66(3H，m)，2.67-2.84(6H，m)，3.01(3H，s)，3.20(3H，s)，3.24-3.80(2H，m)，3.80-4.37(2H，m)，4.49-4.79(2H，m)，8.93(1H，d，J＝7.92Hz)，9.50(1H，brs).LC-MS601(MH+)，HPLC-RT2.51min.
實(shí)施例14N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[2-(4-氨磺酰-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-N-[2-(4-氨磺酰-苯基)-乙基]-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝6.59Hz)，0.85-1.19(15H，m)，1.20-1.42(2H，m)，1.62-2.30(10H，m)，2.04(3H，s)，2.30-2.63(3H，m)，2.78-2.99(2H，m)，2.99(6H，s)，3.06(3H，s)，3.12(3H，s)，3.23-3.79(4H，m)，3.80-4.25(4H，m)，4.53-4.81(2H，m)，7.12(1H，brs)，7.32(2H，d，J＝7.92Hz)，7.79(2H，d，J＝7.92Hz)，7.65-7.82(3H，m).LC-MS783(MH+)，HPLC-RT2.42min.
實(shí)施例15
N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-2-甲基-氨基甲?；鶀-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，55*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝6.92Hz)，0.89-1.19(15H，m)，1.20-1.42(2H，m)，1.59-2.33(10H，m)，2.03(3H，s)，2.30-2.60(3H，m)，2.60-2.82(2H，m)，2.98(6H，s)，3.07(3H，s)，3.23(3H，s)，3.30-3.70(4H，m)，3.70-4.32(4H，m)，4.57-4.81(2H，m)，6.75(2H，d，J＝8.57Hz)，7.00(1H，brs)，7.01(2H，d，J＝8.57Hz)，7.30-8.60(2H，m).LC-MS720(MH+)，HPLC-RT2.50min.
實(shí)施例16N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[2-(甲基-苯乙基-氨基甲?；?-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-甲基-3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.51-1.19(18H，m)，1.20-1.40(2H，m)，1.552.30(10H，m)，2.01(3H，s)，2.30-2.71(3H，m)，2.71-3.10(14H，m)，3.10-3.88(4H，m)，3.31(3H，s)，3.95-4.40(2H，m)，4.47-4.91(2H，m)，6.99-7.38(5H，m)，7.56(1H，brs).LC-MS718(MH+)，HPLC-RT2.92min.
實(shí)施例17N-{1-[(4-{2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-1-甲基硫烷基-3-氧-丙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙-1-酮的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.51-1.19(18H，m)，1.20-1.41(2H，m)，1.552.20(10H，m)，1.99(3H，s)，2.20-2.75(3H，m)，2.75-4.55(12H，m)，3.02(6H，s)，3.16(3H，s)，3.34(3H，s)，4.55-5.02(2H，m)，5.09-5.26(1H，m)，7.30-7.48(6H，m)，7.50-7.77(4H，m).LC-MS835(MH+)，HPLC-RT2.57min.
實(shí)施例18N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，45*，55*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-[2-(2-羥基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.82(3H，t，J＝6.59Hz)，0.87-1.20(15H，m)，1.20-1.42(2H，m)，1.59-2.34(10H，m)，2.00(3H，s)，2.34-2.65(3H，m)，2.65(2H，t，J＝6.60Hz)，2.97(6H，s)，3.07(3H，s)，3.32(3H，s)，3.37-3.91(4H，m)，3.91-4.35(2H，m)，4.57-4.88(2H，m)，6.10-8.15(3H，m)，6.55-7.17(4H，m).LC-MS720(MH+)，HPLC-RT2.67min.
實(shí)施例19N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝6.59Hz)，0.87-1.20(15H，m)，1.20-1.40(2H，m)，1.65-2.31(10H，m)，2.04(3H，s)，2.31-2.68(3H，m)，2.78(2H，t，J＝6.60Hz)，2.96(6H，s)，3.09(3H，s)，3.33(3H，s)，3.41-3.79(4H，m)，3.79-4.28(2H，m)，4.35-4.88(2H，m)，6.50-7.21(4H，m)，7.78(1H，brs).LC-MS720(MH+)，HPLC-RT2.58min.
實(shí)施例20N-{1-[(4-{2-[2-(芐基-苯乙基-氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-芐基-3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝6.93Hz)，0.87-1.17(15H，m)，1.17-1.40(2H，m)，150-2.31(10H，m)，2.08(3H，s)，2.31-2.76(3H，m)，2.75-2.89(2H，m)，2.98(6H，s)，3.06(3H，s)，3.32(3H，s)，3.38-4.09(5H，m)，4.13-4.56(3H，m)，4.56-4.82(2H，m)，6.857.41(4H，m)，7.81(1H，brs).LC-MS794(MH+)，HPLC-RT3.43min.
實(shí)施例21N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-苯基-環(huán)丙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，45*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-N-(2-苯基-環(huán)丙基)-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.50-1.18(18H，m)，1.18-1.45(2H，m)，155-2.31(10H，m)，2.11(3H，s)，2.31-2.72(3H，m)，2.72-2.95(1H，m)，2.97(6H，s)，3.03(3H，s)，3.32(3H，s)，3.35-4.09(4H，m)，4.10-4.43(1H，m)，4.50-4.83(2H，m)，6.88-7.40(4H，m)，7.68(1H，brs).LC-MS716(MH+)，HPLC-RT2.90min.
實(shí)施例22N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[2-(4-叔-丁基-芐基氨基甲?；?-1-甲基硫烷基-乙基]吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-(4-叔-丁基-芐基)-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.50-1.20(18H，m)，1.20-2.24(12H，m)，1.30(9H，s)，2.09(3H，s)，2.25-2.71(3H，m)，2.95(6H，s)，3.01(3H，s)，3.31(3H，s)，3.33-4.18(3H，m)，4.19-4.60(3H，m)，4.64-4.83(2H，m)，6.63(1H，brs)，7.23(2H，d，J＝8.25Hz)，7.34(2H，d，J＝8.25Hz)，7.56(1H，brs).LC-MS746(MH+)，HPLC-RT3.41min.
實(shí)施例23N-[1-({4-[2-(2-芐基氨基甲?；?1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-芐基-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.50-1.20(18H，m)，1.20-1.39(2H，m)，1.45-2.31(10H，m)，2.08(3H，s)，2.31-2.68(3H，m)，2.96(6H，s)，3.02(3H，s)，3.30(3H，s)，3.33-4.12(3H，m)，4.18-4.62(3H，m)，4.62-4.83(2H，m)，6.79(1H，brs)，7.02-7.39(5H，m)，7.52(1H，brs).LC-MS690(MH+)，HPLC-RT2.76min.
實(shí)施例24N-{1-[(4-{2-[2-(N′-芐基-肼基羰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酸N′-芐基-酰肼的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.76(3H，t，J＝7.02Hz)，0.82-1.10(15H，m)，1.15-1.42(2H，m)，1.55-2.18(10H，m)，1.98(3H，s)，2.18-2.59(3H，m)，2.80(6H，s)，3.05(3H，s)，3.22(3H，s)，3.34-3.73(3H，m)，3.80-4.38(2H，m)，4.51-4.78(2H，m)，7.25-7.47(5H，m).LC-MS705(MH+)，HPLC-RT2.52min.
實(shí)施例25N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲?；?1-苯乙基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-苯乙基-3-苯乙基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.80-1.10(18H，m)，1.19-1.35(2H，m)，1.79-2.50(14H，m)，2.72-2.82(4H，m)，2.95(6H，s)，3.01(3H，s)，3.22(3H，s)，3.26-3.63(4H，m)，3.70-3.82(1H，m)，4.03(1H，brs)，4.20(1H，brs)，4.73(2H，brs)，6.41(1H，brs)，7.147.30(10H，m)，7.66(1H，brs).LC-MS794(MH+)，HPLC-RT3.25min.
實(shí)施例26N-[1-({4-[2-(1-烯丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-烯丙基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.79-1.15(18H，m)，1.22-1.34(2H，m)，1.66-2.53(14H，m)，2.83(2H，t，J＝7.9Hz)，2.95(6H，s)，3.01(3H，s)，3.30(3H，s)，3.35-3.82(5H，m)，4.06-4.20(2H，m)，4.73(2H，t，J＝7.4Hz)，5.03(1H，d，J＝9.6Hz)，5.10(1H，d，J＝16.8Hz)5.62-5.80(1H，m)，6.58(1H，br s)，7.19-7.31(5H，m)，7.60(1H，brs).LC-MS730(MH+)，HPLC-RT2.96min.
實(shí)施例27N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(18H，m)，1.23-1.48(2H，m)，1.86-2.25(5H，m)，2.05(3H，s)，2.91-3.0(2H，m)，2.97(6H，s)，3.06(3H，s)，3.30(3H，s)，3.10-4.07(7H，m)，4.73(2H，brs)，7.79(2H，brs)，8.75(2H，brs).LC-MS705(MH+)，HPLC-RT2.01min.
實(shí)施例28N-(1-{[4-(2-{2-[(苯并噻唑-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}吡咯烷-1-基)-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-苯并噻唑-2-基甲基-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.74-1.14(18H，m)，1.20-1.38(2H，m)，1.80-2.20(7H，m)，2.13(3H，s)，2.32-2.75(5H，m)，2.94(6H，brs)，3.33(3H，s)，3.22-3.58(2H，m)，3.65-6.79(1H，m)，3.90-4.11(1H，m)，4.36(1H，brs)，4.78-4.92(4H，m)，7.34-7.51(2H，m)，7.82-8.00(2H，m).LC-MS747(MH+)，HPLC-RT2.73min.
實(shí)施例29N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.79-1.13(18H，m)，1.20-1.33(2H，m)，1.85-2.58(14H，m)，2.07(3H，s)，2.97(6H，brs)，3.03(3H，s)，3.31(3H，s)，3.36-3.69(4H，m)，4.18-4.32(1H，m)，4.66-4.80(2H，m)，6.68(1H，brs)，6.83-6.88(1H，m)，6.91-6.94(1H，m)，7.13-7.15(1H，m)，7.56(1H，brs).LC-MS710(MH+)，HPLC-RT2.74min.
實(shí)施例30N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-N-(2-吡啶-3-基乙基)-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.82-1.11(18H，m)，1.20-1.40(2H，m)，1.85-2.56(12H，m)，2.04(3H，s)，2.98(6H，s)，2.89-3.02(2H，m)，3.08(3H，s)，3.32(3H，s)，3.403.55(4H，m)，3.80-4.50(3H，m)，4.66-4.80(2H，m)，7.67-7.88(2H，brs)，8.26-8.38(1H，m)，8.67(1H，brs).LC-MS705(MH+)，HPLC-RT1.99min.
實(shí)施例31N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81-1.09(18H，m)，1.20-1.50(2H，m)，1.70-2.70(12H，m)，1.97(3H，s)，2.85-3.12(2Hm)，3.00(6H，s)，3.07(3H，s)，3.29(3H，s)，3.36-3.86(6H，m)，4.21(1H，brs)，4.71(2H，brs)，7.76(1H，brs)，7.89(1H，brs)，8.03(1H，brs)，8.34(1H，brs)，8.68(1H，brs).LC-MS705(MH+)，HPLC-RT2.00min.
實(shí)施例32N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基甲?；鵠-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-N-吡啶-4-基甲基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.82-1.40(20H，m)，1.73-2.27(7H，m)，2.12(3H，s)，2.35-2.70(5H，m)，2.96(6H，brs)，3.08(3H，s)，3.33(3H，s)，3.42-4.06(6H，m)，4.30(1H，brs)，4.42-4.57(1H，m)，4.62-4.88(3H，m)，7.88(2H，brs)，8.80(2H，brs).LC-MS691(MH+)，HPLC-RT2.00min.
實(shí)施例33N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.74-1.01(18H，m)，1.25-1.28(2H，m)，1.631.88(7H，m)，1.95(3H，s)，1.95-2.33(7H，m)，2.77(6H，s)，3.01(3H，s)，3.21(3H，s)，3.23-4.12(7H，m)，4.50-4.71(2H，m)，7.42(1H，brs)8.06(1H，brs)，8.92-8.99(1H，m)，9.70(1H，brs)，14.36(1H，br s).LC-MS694(MH+)，HPLC-RT2.06min.
實(shí)施例34N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(噻唑-2-基氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-N-噻唑-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.79-1.12(18H，m)，1.20-1.50(2H，m)，1.60-2.50(12H，m)，2.14(3H，s)，2.97(6H，brs)，3.11(3H，s)，3.31(3H，s)，3.40-3.80(3H，m)，4.01(1H，brs)，4.38(1H，brs)，4.67-4.78(2H，m)，7.07(1H，brs)，7.48(1H，brs)，7.65(1H，brs)，8.62(1H，brs).LC-MS683(MH+)，HPLC-RT2.67min.
實(shí)施例35N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(萘-2-基-氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-N-萘-2-基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.52-1.50(20H，m)，1.95-2.43(12H，m)，2.17(3H，s)，2.78(3H，s)，2.95(3H，s)，3.27(3H，s)，3.45-4.08(4H，m)，4.42(1H，br s)，4.72(2H，brs)，7.41-7.75(7H，m)，8.33(1H，brs)，8.93(1H，brs).LC-MS726(MH+)，HPLC-RT3.13min.
實(shí)施例36N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-環(huán)己基氨基甲?；?1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-環(huán)己基-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.82-1.33(20H，m)，1.60-2.00(15H，m)，2.10(3H，s)，2.40-2.60(5H，m)，2.99(6H，s)，3.07(3H，s)，3.32(3H，s)，3.50-3.98(7H，m)，4.29(1H，brs)，4.73(2H，brs)，6.08(1H，brs)，7.77(1H，brs).LC-MS682(MH+)，HPLC-RT2.85min.
實(shí)施例37N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-N-甲基-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81-1.11(18H，m)，1.20-1.40(2H，m)，1.65-1.94(7H，m)，2.10(3H，s)，2.02-2.51(5H，m)，2.81(2H，brs)，2.98(9H，brs)，3.07(3H，s)，3.31(3H，s)，3.40-4.00(6H，m)，3.87，3.85(6H，2s)，4.31(1H，m)，4.73(2H，br s)，6.03-6.67(3H，m，)，7.71(1H，brs).LC-MS778(MH+)，HPLC-RT2.80min.
實(shí)施例38N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.78-1.15(18H，m)，1.20-1.40(2H，m)，1.62-2.48(12H，m)，2.06(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，2.96(6H，s)，3.01(3H，s)，3.31(3H，s)，3.35-3.76(5H，m)，3.86(6H，s)，3.92-4.10(1H，m)，4.15-4.30(1H，m)，4.68-4.80(1H，m)，6.40(1H，brs)，6.72-6.81(3H，m)，7.42(1H，brs).LC-MS764(MH+)，HPLC-RT2.69min.
實(shí)施例39N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(1-戊基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-戊基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81-1.62(27H，m)，1.72-2.40(12H，m)，2.44-2.59(5H，m)，2.73-2.90(2H，m)，2.95(6H，s)，3.02(3H，s)，3.30(3H，s)，3.30-3.86(4H，m)，4.01-4.20(2H，m)，4.73(2H，brs)，7.18-7.28(5H，m).LC-MS760(M+)，HPLC-RT3.71min(Waters).
實(shí)施例40N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(萘-2-基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(萘-2-基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.20(18H，m)，1.40-2.60(15H，m)，2.77(2H，t，J＝5.0Hz)，2.94(6H，s)，2.96(3H，s)，3.35(3H，s)，3.50-3.80(4H，m)，4.30-4.40(2H，m)，4.65-4.75(2H，m)，7.05-7.80(12H，m).LC-MS816(M+)，817(M+H+)，HPLC-RT3.90min(Waters).
實(shí)施例41
N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-氟-芐基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(4-氟-芐基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.80-1.20(18H，m)，1.30-2.20(12H，m)，2.30-2.70(5H，m)，2.88(2H，m)，2.96(6H，s)，3.01(3H，s)，3.27(3H，s)，3.30-4.90(4H，m)，4.00-4.25(2H，m)，4.74(2H，m)，6.92-7.32(9H，m).LC-MS798(M+)，799(M+H+)，HPLC-RT3.21min.
實(shí)施例42N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(呋喃-2-基甲基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(呋喃-2-基甲基硫烷基)-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.20(18H，m)，1.20-1.90(12H，m)，1.90-2.55(5H，m)，2.82(2H，t，6.9Hz)，2.96(6H，s)，3.08(3H，s)，3.26(3H，s)，3.31-3.84(4H，m)，4.05-4.27(2H，m)，4.62-4.74(2H，m)，6.18-6.55(3H，m)，7.19-7.31(5H，m).LC-MS770(M+)，771(M+H+)，HPLC-RT3.42min(Waters).
實(shí)施例43N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.20(18H，m)，1.20-1.90(12H，m)，2.07(3H，s)，2.30-2.70(3H，t，J＝7.3Hz)，2.95(6H，s)，3.01(3H，s)，3.30(3H，s)，3.40-3.70(4H，m)，3.78(3H，s)，4.00-4.30(2H，m)，4.75(2H，m)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz).LC-MS734(M+)，735(M+H+)，HPLC-RT2.88min.
實(shí)施例44N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-芐基氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-N-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-芐基)-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.10(18H，m)，1.20-2.00(12H，m)，2.10(3H，s)，2.30-2.70(3H，m)，2.95(6H，s)，3.01(3H，s)，3.31(3H，s)，3.54(2H，m)，3.70-4.20(2H，m)，4.30-4.80(4H，m)，7.43(2H，d，J＝7.9Hz)，7.98(2H，d，J＝7.9Hz)，8.69(1H，d，J＝5.3Hz).LC-MS774(M+)，775(M+H+)，HPLC-RT2.92min.
實(shí)施例45N-{1-[(4-{2-[2-(1-芐基-哌啶-4-基氨基甲?；?-1-甲基硫烷基-乙基]吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-(1-芐基-哌啶-4-基)-3-甲基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合反應(yīng)制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.20(22H，m)，1.70-2.80(15H，m)，2.06(3H，s)，2.96(9H，s)，3.33(3H，s)，3.40-4.05(6H，m)，4.20-4.40(5H，m)，4.70(2H，brs)，7.44(5H，m).LC-MS773(M+)，HPLC-RT2.33min.
實(shí)施例46N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲亞磺?；?2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺2-(甲亞磺酰基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯的制備在0℃下，向2-(甲硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(62mg，0.158mmol)在CH2Cl2(2ml)的攪拌溶液中，加入mCPBA(30mg，0.174mmol)。在0℃下攪拌1小時(shí)后，用1N NaOH水溶液淬滅混合物，用AcOEt萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。通過(guò)制備TLC(CH2Cl2∶MeOH＝95∶5)純化得到的殘?jiān)玫?-(甲亞磺?；?2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(39mg，61％)，其為無(wú)色油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.20-1.39(2H，m)，1.62-2.40(6H，m)，2.47(3H，s)，2.83(2H，t，J＝6.9Hz)，3.13-3.33(1H，m)，3.35-3.70(3H，m)，3.75-3.95(1H，m)，3.95-4.15(1H，m)，7.10-7.38(5H，m).LC-MS409(MH+)，HPLC-RT2.99min.
按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，通過(guò)(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲亞磺?；?N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.09(15H，m)，1.12(3H，d，J＝6.0Hz)，1.27-2.72(15H，m)，2.53(3H，s)，2.82(2H，t，J＝6.9Hz)，2.94(6H，s)，3.03(3H，s，)，3.29(3H，s)，3.25-3.65(4H，m)，3.70-4.05(1H，m)，4.30-4.50(1H，m)，4.60-4.85(2H，m)，6.95-7.37(5H，m).LC-MS720(MH+)，HPLC-RT2.50min.
實(shí)施例47N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺?；?2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺制備2-(甲磺?；?2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯在0℃下，向2-(甲硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(130mg，0.331mmol)在CH2Cl2(4ml)的攪拌溶液中，加入mCPBA(286mg，1.66mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，用1N NaOH水溶液淬滅混合物，用AcOEt萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。通過(guò)制備TLC(n-Hex∶AcOEt＝1∶3)純化得到的殘?jiān)?，得?-(甲磺?；?2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(140mg，quant)，其為無(wú)色油。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.65-2.80(6H，m)，2.82(2H，t，J＝6.9Hz)，2.90(3H，s)，3.00-4.00(5H，m)，4.20-4.40(1H，m)，5.40-5.74(1H，m)，7.05-7.40(5H，m).LC-MS425(MH+)，HPLC-RT3.45min.
按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，通過(guò)(3R*，4s*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲磺?；?N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮合制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.09(15H，m)，1.14(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25-2.85(17H，m)，2.94(6H，s)，2.96(3H，s)，2.99(3H，s，)，3.30(3H，s)，3.25-3.92(5H，m)，4.00-4.25(1H，m)，4.50-4.80(2H，m)，7.05-7.38(5H，m).LC-MS736(MH+)，HPLC-RT2.67min.
實(shí)施例48N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基乙基)吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺在0℃下，向2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.15g，2.93mmol)在CH2Cl2(3ml)的攪拌溶液中，加入TFA。在0℃下攪拌30分鐘后，真空下蒸發(fā)混合物得到3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺TFA鹽的粗制油(1.87g)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化用于下一步[通過(guò)制備HPLC分離非對(duì)映異構(gòu)體(柱ODS-80Ts，洗脫液79/21 H2O∶CH3CN/0.05％TFA)]。
在0℃下，向按照文獻(xiàn)方法(Chem.Pharm.Bull，43(10)，1706-1718，1995)制備的(3R*，4S*，5S*)-4-[N-芐氧基羰基-N-甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸(1.12g，2.05mmol)和上述制得的粗制3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺TFA鹽(1.31g，2.05mmol)在CH2Cl2(3ml)的攪拌溶液中，加入二異丙基乙基胺(3.58mL，20.5mmol)，WSCI一鹽酸(511mg，2.67mmol)，HOBt一水合物(408mg，2.67mmol)。在室溫下攪拌16小時(shí)后，在真空下蒸發(fā)混合物，并在真空下干燥，得到粗制油狀{1-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸芐基酯(2.19g)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化用于下一步。
在室溫下，向上述制得的{1-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸芐基酯(1.1g)在tBuOH(36ml)和H2O(4ml)的攪拌溶液中，加入載于碳上的Pd(OH)2(大約20wt％，1g)，然后在氫氣氛下放置混合物。在室溫下攪拌14小時(shí)后，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾混合物并用MeOH洗滌。合并濾液和洗滌液，并真空濃縮得到粗制的膠狀物(1.01g)，將其其通過(guò)制備HPLC(柱ODS-80Ts，洗脫液57/43 H2O∶CH3CN/0.05％TFA)純化。凍干合適的級(jí)分得到白色無(wú)定形狀粉末(388mg，47％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝6.93Hz)，0.85-1.13(15H，m)，1.22-1.42(2H，m)，1.51-2.18(10H，m)，2.02(3H，s)，2.2-2.49(3H，m)，2.71(3H，s)，2.81(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92(3H，s)，3.29(3H，s)，3.33-3.95(4H，m)，4.02-4.16(1H，m)，4.16-4.32(1H，m)，4.56-4.97(2H，m)，6.59(1H，brs)，7.07-7.38(5H，m)，7.60(1H，brs)，LC-MS690(MH+)，HPLC-RT2.76min.(R-異構(gòu)體)按照類(lèi)似于實(shí)施例48的方法制得下列化合物(實(shí)施例49-53)實(shí)施例49N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例48的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N-芐氧基羰基-N-甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-乙基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺起始制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.68-1.10(18H，m)，1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.42(2H，m)，1.55-2.18(10H，m)，2.18-2.60(3H，m)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.71(3H，s)，2.83(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(3H，s)，3.29(3H，s)，3.20-3.78(4H，m)，3.97-4.12(1H，m)，4.12-4.28(1H，m)，4.65-4.90(2H，m)，7.08-7.32(5H，m).LC-MS704(MH+)，HPLC-RT2.87min.(R-異構(gòu)體)實(shí)施例50N-[-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例48的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N-芐氧基羰基-N-甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和N-苯乙基-3-苯基硫烷基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺起始制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.15(18H，m)，1.18-2.58(15H，m)，2.71(3H，s)，2.60-2.85(2H，m)，3.03(3H，s)，3.21(3H，s)，3.22-3.95(4H，m)，3.98-4.42(2H，m)，4.50-4.85(2H，m)，7.05-7.42(10H，m).LC-MS752(MH+)，HPLC-RT3.08min.(R-異構(gòu)體)實(shí)施例51N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例48的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N-芐氧基羰基-N-甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-叔-丁基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺起始制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.40(18H，m)，1.25(9H，s)，1.50-2.65(15H，m)，2.72(3H，s)，2.75-2.95(2H，m)，3.04(3H，s)，3.28(3H，s)，3.29-3.80(4H，m)，3.92-4.22(2H，m)，4.60-4.95(2H，m)，7.00-7.40(5H，m).LC-MS732(MH+)，HPLC-RT3.25min.(R-異構(gòu)體)實(shí)施例52N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-異丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例48的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N-芐氧基羰基-N-甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-異丙基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺起始制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，6.92Hz)，0.88-1.11(15H，m)，1.11-1.45(8H，m)，1.50-2.21(11H，m)，2.21-2.60(3H，m)，2.71(3H，s)，2.84(3H，t，J＝6.93Hz)，3.03(3H，s)，3.32(3H，s)，3.39-3.78(4H，m)，3.93-4.29(2H，m)，4.63-4.90(2H，m)，6.70(1H，brs，)，7.07-7.36(5H，m)，7.64(1H，brs).LC-MS718(MH+)，HPLC-RT2.97min.(R-異構(gòu)體)實(shí)施例53N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-{2-[2-苯乙基氨基甲酰基-1-(2-甲基-丙-2-磺?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例48的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N-芐氧基羰基-N-甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-(2-甲基-丙-2-磺?；?-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺起始制得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝6.93Hz)，0.85-1.17(15H，m)，1.17-1.52(2H，m)，1.18(9H，s)，1.52-2.59(13H，m)，2.71(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.93Hz)，2.92(3H，s)，3.10-3.76(4H，m)，3.29(3H，s)，3.85-4.41(2H，m)，4.52-4.90(2H，m)，6.41(1H，brs)，7.00-7.36(5H，m)，7.51(1H，brs).LC-MS764(MH+)，HPLC-RT2.81min.(R-異構(gòu)體)
實(shí)施例54N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺?；?2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺在室溫下，向{1-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸芐基酯(0.35g)在CH2Cl2(3ml)的攪拌溶液中，加入mCPBA(80％356mg，1.65mmol)。在室溫下攪拌4小時(shí)后，用5N NaOH(10ml)淬滅混合物，用AcOEt萃取，用水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到粗制油狀的{1-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲磺?；?2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸芐基酯(311mg)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化用于下一步。
在室溫下，向上述制得的{1-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲磺?；?2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸芐基酯(311mg)在tBuOH(9ml)和H2O(1ml)的攪拌溶液中，加入載于碳上的Pd(OH)2(大約20wt％，1g)，然后在氫氣氛下放置混合物。在室溫下攪拌13.5小時(shí)后，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾混合物并用MeOH洗滌。合并濾液和洗滌液，并真空濃縮得到粗制的膠狀物(285mg)，將其通過(guò)制備HPLC(柱ODS-80Ts，洗脫液40/30 H2O∶CH3CN/0.05％TFA)純化。凍干合適的級(jí)分得到白色無(wú)定形狀粉末(160mg，58％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.49-1.14(18H，m)，1.20-1.39(2H，m)，1.48-2.59(13H，m)，2.71(3H，s)，2.77(2H，d，J＝6.6Hz)，2.95(3H，s)，3.01(3H，s)，3.02-3.98(3H，s)，4.02-4.38(2H，m)，4.42-4.95(2H，m)，6.27(1H，brs)，7.02-7.40(5H，m)，7.81(1H，brs).LC-MS722(MH+)，HPLC-RT2.61min.(R-異構(gòu)體)按照類(lèi)似于實(shí)施例54的方法制得下列化合物(實(shí)施例55-57)實(shí)施例55
N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙磺?；?2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例54的方法，從應(yīng)用mCPBA氧化{1-[1-([{1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸芐基酯，隨后氫解，得到題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.70-1.18(18H，m)，1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.43(2H，m)，1.55-2.86(13H，m)，2.71(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00(3H，s)，3.29(3H，s)，3.02-3.81(6H，m)，3.81-3.97(1H，m)，4.10-4.22(1H，m)，4.55-4.88(2H，m)，7.08-7.39(5H，m).LC-MS736(MH+)，HPLC-RT2.68min.(R-異構(gòu)體)實(shí)施例56N-[1-({4-[2-(1-苯磺?；?2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例54的方法，從應(yīng)用mCPBA氧化{1-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲?；?1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸芐基酯，隨后氫解，得到題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.65-1.18(18H，m)，1.30-2.60(15H，m)，2.71(3H，s)，2.60-2.80(2H，m)，2.99(3H，s)，3.29(3H，s)，3.10-3.75(4H，m)，3.88-4.17(2H，m)，4.60-4.88(2H，m)，7.00-7.32(5H，m)，7.40-7.75(3H，m)，7.89(1H，d，J＝7.3Hz).LC-MS784(MH+)，HPLC-RT2.92min.(R-異構(gòu)體)實(shí)施例57N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-{2-[2-苯乙基氨基甲?；?1-(丙-2-磺酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例54的方法，從應(yīng)用mCPBA氧化{1-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-異丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-甲基-氨基甲酸芐基酯，隨后氫解，得到題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝6.93Hz)，0.85-1.15(15H，m)，1.15-1.49(8H，m)，1.50-2.67(13H，m)，2.71(3H，s)，2.78(2H，t，J＝6.92Hz)，3.00(3H，s)，3.10-3.79(4H，m)，3.28(3H，s)，3.95-4.37(2H，m)，4.45-4.98(2H，m)，6.31(1H，brs)，7.02-7.38(5H，m)，7.54(1H，brs).LC-MS750(MH+)，HPLC-RT2.72min.(R-異構(gòu)體)實(shí)施例58N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺制備2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯在室溫下，(S)-2-(2-甲氧基羰基-丙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(200mg，0.71mmol)在THF(3ml)的攪拌溶液中加入NaSMe(95％，156mg，2.12mmol)。在密封管中、150℃下攪拌14小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫，用1N HCl(20ml)淬滅，用AcOEt萃取，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到粗制油狀的2-(2-羧基-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(223mg)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化用于下一步。
在室溫下，向上述得到的粗制2-(2-羧基-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(223mg)在CH2Cl2(3ml)中的攪拌溶液中，加入苯乙基胺(0.18ml，1.41mmol)，WSCI一鹽酸鹽(203mg，1.06mmol)，HOBt一水合物(162mg，1.06mmol)和二異丙基乙基胺(0.37ml，2.12mmol)。室溫下攪拌4.5hr后，用1N HCl(20ml)淬滅混合物，用AcOEt萃取，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到粗制的油，其經(jīng)快速柱色譜純化(己烷∶AcOEt＝3∶1)得到油狀2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(123mg，43％)。
按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，通過(guò)(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和上述從其N(xiāo)-Boc制得的2-甲基-3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺的縮和，得到題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.27(6H，d，J＝7.6Hz)，1.45(9H，s)，1.58-2.25(4H，m)，2.26-2.45(4H，m)，2.84(2H，t，J＝6.93Hz)，3.13-3.75(5H，m)，3.83-4.04(1H，m)，6.03(1H，brs)，7.08-7.40(5H，m).LC-MS407(MH+)，HPLC-RT4.06min.
下列實(shí)施例舉例說(shuō)明了含有本發(fā)明提供的化合物的藥物組合物。
實(shí)施例59N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例48的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N-芐氧基羰基-N-甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和3-甲基硫烷基-N-苯乙基-3-吡咯烷-2-基-丙酰胺起始制備題述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.60-1.16(18H，m)，1.16-1.42(5H，m)，1.50-2.10(9H，m)，2.07(3H，s)，2.15-2.52(3H，m)，2.72(3H，s)，2.69-2.88(2H，m)，3.01(3H，s)，3.31(3H，s)，3.26-3.77(4H，m)，3.99-4.18(1H，m)，4.18-4.30(1H，m)，4.59-5.89(2H，m)，7.02-7.36(4H，m).LC-MS704(MH+)，HPLC-RT2.88min.
實(shí)施例60N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺制備(2S)-2-[(1R，2S)-2-芐氧基羰基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯向AcSMe(24.4g，0.27mol)在THF(580ml)中冷卻在冰浴中的攪拌溶液中加入KOEt(22.8g，0.27mol)。在室溫下攪拌3.5小時(shí)后，依次向混合物中加入苯酚(11.9ml，0.14mol)和(2S)-2-(2-芐氧基羰基-丙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(15.6g，0.045mol)的THF(50ml)溶液。45分鐘后，用飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物，并真空濃縮。用EtOAc(600ml)稀釋殘?jiān)?，并?N NaOH水溶液(300ml×3)和飽和鹽水(200ml)洗滌。通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后真空濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜(己烷/EtOAc＝9/1)純化殘?jiān)?，得?2S)-2-[(1R，2S)-2-芐氧基羰基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯，其污染有PhOH。用5N NaOH水溶液(300ml)和H2O(300ml)洗滌包括(2S)-2-[(1R，2S)-2-芐氧基羰基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯的級(jí)分以除去苯酚，并通過(guò)無(wú)水硫酸鎂干燥。真空濃縮有機(jī)層，得到(2S)-2-[(1R，2S)-2-芐氧基羰基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(12.5g，70％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.10-1.39(m，3H)，1.46(s，9H)，1.64-1.76(m，1H)，1.81-1.97(m，3H)，2.06(s，3H)，2.52-2.68(m，1H)，3.12-3.25(m，1H+5/9H)，3.34-3.62(m，1H+4/9H)，3.82-4.04(m，1H)，5.04-5.26(m，2H)，7.26-7.40(m，5H)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)混合物)；MS(ES)m/z 416(M++Na)；HPLC(rt)3.08min.
制備(2S)-2-[(1R，2S)-2-羧基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯將(2S)-2-[(1R，2S)-2-芐氧基羰基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(4.4g，11.2mmol)和載于碳上的Pd(OH)2(ca.20wt％，2.0g)在EtOH(50mL)中的混合物在室溫、氫氣氛下攪拌，在室溫下攪拌14小時(shí)后，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾混合物，并用MeOH洗滌。合并濾液和洗滌液，并真空濃縮得到粗制的膠，其通過(guò)柱色譜(己烷∶AcOEt＝1∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到膠狀的(2S)-2-[(1R，2S)-2-羧基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(3.39g，98％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝5.94Hz)，1.45(9H，s)，1.58-2.01(5H，m)，2.12(3H，s)，2.47-2.69(1H，m)，3.11-3.75(2H，m)，3.92-4.16(1H，m).LC-MS304(MH+)，HPLC-RT3.45min.
制備(2S)-2-{(1R，2S)-2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯在室溫下，向(2S)-2-[(1R，2S)-2-羧基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.7g，5.6mmol)在CH2Cl2(20mL)的攪拌溶液中，加入3-羥基苯乙基胺氫溴酸鹽(2.44g，11.2mmol)，BOP(3.72g，8.4mmol)，HOBT(1.29g，8.4mmol)，和二異丙基乙基胺(4.88mL，28.0mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，用1N HCl(80mL×3)淬滅混合物，用AcOEt萃取，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到粗制的油，其經(jīng)快速柱色譜純化(己烷∶AcOEt＝1∶1)得到膠狀的(2S)-2-{(1R，2S)-2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(2.07g，87％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.26-1.35(m，3H)，1.49(s，9H)，1.70-1.97(m，1H)，2.12(s，3H)，2.24-2.41(m，1H)，2.67-2.83(m，2H)，3.08-3.36(m，2H)，3.45-3.66(m，2H)，3.77-3.91(m，1H)，3.98-4.10(m，1H)，5.80(br，1H)，6.65-6.80(m，2H)，6.92(brs，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.86(br，1H)；MS(ES)m/z 423(M++1)；HPLC-RT3.57min.
制備題述化合物按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和(2S)-2-{(1R，2S)-2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯的縮合反應(yīng)得到作為單一立體異構(gòu)體的題述化合物。如每種成分所指示保留了產(chǎn)物的立體異構(gòu)性。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.82(3H，d，J＝6.92Hz)，0.81-1.17(15H，m)，1.17-1.41(8H，m)，150-210(9H，m)，2.05(3H，s).2.10-2.65(3H，m)，2.65-2.84(2H，m)，2.99(6H，s)，3.11(3H，s)，3.32(3H，s)，3.22-3.60(4H，m)，3.62-3.92(1H，m)，3.92-4.11(1H，m)，4.55-4.81(2H，m)，6.60-6.85(3H，m)，7.14(1H，t，J＝7.59Hz).LC-MS734(MH+)，HPLC-RT2.62min.
實(shí)施例61N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基)-甲基-氨基甲?；鶀-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺制備(2S)-2-((1R，2S)-2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯在室溫下，向(2S)-2-[(1R，2S)-2-羧基-1-甲基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.70g，5.6mmol)在CH2Cl2(20mL)的攪拌溶液中，加入N-甲基-3-羥基苯乙基胺氫溴酸鹽(2.44g，11.2mmol)，BOP(3.72g，8.4mmol)，HOBT(1.29g，8.4mmol)，和二異丙基乙基胺(4.88mL，28.0mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，用1N HCl(80mL×3)淬滅混合物，用AcOEt萃取，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到粗制的油(3.83g)，其經(jīng)快速柱色譜純化(己烷∶AcOEt＝1∶1)得到膠狀的(2S)-2-((1R，2S)-2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.38g，56％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝7.26Hz)，1.30-1.56(9H，m)，1.5-2.1(5H，m)，1.99-2.33(3H，m)，2.49-2.80(1H，m)，1.90-2.88(2H，m)，2.88-3.56(3H，m)，3.56-4.15(1H，m)，6.52-6.89(3H，m)，7.00-7.21(1H，m).LC-MS437(MH+)，HPLC-RT3.90min.
制備題述化合物按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和(2S)-2-((1R，2S)-2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯的縮合反應(yīng)得到作為單一立體異構(gòu)體的題述化合物。如每種成分所指示保留了產(chǎn)物的立體異構(gòu)性。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.62-1.17(18H，m)，1.17-1.42(5H，m)，1.45-2.10(9H，m)，1.91-2.11(3H，m)，211-2.62(3H，m)，2.70-2.84(2H，m)，2.99(6H，s)，3.06(3H，s)，3.30(3H，s)，3.38(3H，s)，3.20-3.65(4H，m)，3.77-4.25(2H，m)，4.40-4.95(2H，m)，6.7.83(3H，m)，6.92-7.18(1H，m).LC-MS748(MH+)，HPLC-RT2.78min.
實(shí)施例62
N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺制備(2S)-2-[(1R，2S)-2-芐氧基羰基-1-乙基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯向t-BuOK(609mg，5.43mmol)在THF(90ml)的攪拌溶液中加入EtSH(8.04ml，0.11mol)。在室溫下攪拌30分鐘后，向混合物中加入(2S)-2-(2-芐氧基羰基-丙烯基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(3.75g，10.8mmol)的THF(75ml)溶液。2.5h后，用飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物，然后真空濃縮。殘?jiān)肊tOAc(400ml)稀釋?zhuān)⒂蔑柡蚇H4Cl水溶液(150ml)、飽和NaHCO3水溶液(150ml)、和H2O(150ml)洗滌。通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后真空濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(己烷/EtOAc＝12/1至8/1)純化，得到(2S)-2-[(1R，2S)-2-芐氧基羰基-1-乙基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(3.66g，83％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28-1.40(m，3H)，1.50(s，9H)，1.60-1.72(m，1H)，1.78-2.00(m，3H)，2.41-2.64(m，3H)，3.16-3.28(m，1H)，3.32-365(m，2H)，3.76-4.00(m，1H)，5.04-5.23(m，2H)，7.26-7.41(m，5H)(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)混合物)；MS(ES)m/z 430(M++Na)；HPLC-RT3.20min.
制備(2S)-2-((1R，2S)-1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯按照類(lèi)似于實(shí)施例61的方法，通過(guò)氫解，隨后用N-甲基-3-羥基苯乙基胺氫溴酸鹽酰胺化，從(2S)-2-[(1R，2S)-2-芐氧基羰基-1-乙基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯制備(2S)-2-((1R，2S)-1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.05-1.55(15H，m)，1..55-2.35(5H，m)，2.38-2.70(2H，m)，2.70-3.00(5H，m)，3.05-4.28(6H，m)，6.50-6.90(3H，m)，7.00-7.23(1H，m)；LC-MS451(MH+)，HPLC-RT4.12min.
制備題述化合物按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和(2S)-2-((1R，2S)-1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-丙基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯的縮合反應(yīng)得到作為單一立體異構(gòu)體的題述化合物。如每種成分所指示保留了產(chǎn)物的立體異構(gòu)性。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ0.75-1.50(26H，m)，1.55-2.85(13H，m)，2.85-3.20(12H，m)，3.25-4.25(10H，m)，4.55-4.92(2H，m)，6.48-6.78(3H，m)，6.92-7.18(1H，m)；LC-MS762(MH+)，HPLC-RT2.94min.
實(shí)施例63N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺制備(2S)-2-{(1R，2S)-1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-丙基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯按照類(lèi)似于實(shí)施例62的方法，通過(guò)氫解，隨后用3-羥基苯乙基胺氫溴酸鹽酰胺化，從(2S)-2-[(1R，2S)-2-芐氧基羰基-1-乙基硫烷基-丙基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯制備(2S)-2-{(1R，2S)-1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-丙基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31(3H，d，6.9Hz)，1.48(9H，s)，1.55-2.40(5H，m)，2.42-2.65(2H，m)，2.67-2.85(2H，m)，3.18-3.40(2H，m)，3.45-3.85(3H，m)，3.90-4.05(1H，m)，5.99(1H，brs)，6.62-6.80(2H，m)，6.90(1H，brs)，7.17(1H，t，J＝7.6Hz)；LC-MS437(MH+)，HPLC-RT3.77min.
制備題述化合物按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和(2S)-2-{(1R，2S)-1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-丙基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯的縮合反應(yīng)得到作為單一立體異構(gòu)體的題述化合物。如每種成分所指示保留了產(chǎn)物的立體異構(gòu)性。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.57-1.60(26H，m)，1.60-2.30(8H，m)，2.30-2.85(7H，m)，2.95(6H，s)，3.00-3.20(3H，m)，3.27(3H，s)，3.30-3.95(5H，m)，3.95-4.30(2H，m)，4.30-4.90(2H，m)，6.40(1H，brs)，6.58-6.78(2H，m)，6.93(1H，S)，7.12(1H，t，J＝7.6Hz).7.79(1H，brs)；LC-MS748(MH+)，HPLC-RT2.72min.
實(shí)施例64N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-二甲基氨基甲?；谆蛲榛?2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，從(3R*，4S*，5S*)-4-[N，N-二甲基-L-纈氨酰-(N-甲基-L-纈氨酰胺)]-3-甲氧基-5-甲基庚酸和2-{1-二甲基氨基甲?；谆蛲榛?2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯起始獲得題述化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ0.75-1.18(18H，m)，1.18-2.20(11H，m)，2.21-2.81(5H，m)，2.90(6H，s)，3.00-3.20(6H，m)，3.30(3H，s)，3.25-3.90(7H，m)，4.00-4.30(2H，m)，4.60-5.00(2H，m)，6.50-6.75(3H，m)，6.98-7.15(1H，m)；LC-MS748(MH+)，HPLC-RT2.41min.
實(shí)施例65乙基-氨基甲酸2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚?；?-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲?；?乙基硫烷基}-乙酯在0℃下，向N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羥基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺(50mg，0.067mmol)在CH2Cl2(1ml)的攪拌溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(33mg，0.204mmol)和吡啶(0.020ml，0.202mmol)。在室溫下攪拌24小時(shí)后，真空濃縮混合物。將得到的粗制油溶解在CH3CN(1ml)中，并在0℃下向溶液中加入乙基胺鹽酸鹽(55mg，0.674mmol)和吡啶(0.067ml，0.676mmol)。在室溫下攪拌15小時(shí)后，真空濃縮混合物，得到粗制的油，其通過(guò)制備HPLC(柱ODS-80TS，洗脫液38∶32 H2O∶CH3CN/0.05％TFA)純化。凍干適當(dāng)?shù)募?jí)分，得到白色無(wú)定形粉末狀題述化合物。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ0.57-1.18(21H，m)，1.25-1.50(2H，m)，1.60-2.21(9H，m)，2.23-2.85(9H，m)，2.86(6H，s)，3.08(2H，q)，3.14(3H，s)，3.31(3H，s)，3.30-3.95(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.60-4.95(2H，m)，7.10-7.35(5H，m)；LC-MS805(MH+)，HPLC-RT2.73min.
實(shí)施例66乙基-氨基甲酸3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基-丁酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚?；?-吡咯烷-2-基]-2-甲基-3-甲基硫烷基-丙酰氨基}-乙基)-苯基酯在室溫下，向N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺(30mg，0.035mmol)在CH2Cl2(0.5ml)的攪拌溶液中加入異氰酸乙酯(0.042mL，0.53mmol)和二異丙基乙基胺(0.062mL，0.35mmol)。在室溫下攪拌13小時(shí)后，真空濃縮混合物得到粗制油(58mg)，其通過(guò)制備HPLC(柱ODS-80TS，洗脫液35/35 H2O∶CH3CN/0.05％TFA)純化。凍干適當(dāng)?shù)募?jí)分，得到白色無(wú)定形粉末狀題述化合物(13mg，39％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ0.68-1.19(18H，m)，1.15-1.46(8H，m)，1.50-2.10(9H，m)，2.07(3H，s)，2.10-2.68(3H，m)，2.75-2.90(2H，m)，2.94(6H，s)，3.03(3H，s)，3.32(3H，s)，3.30-3.78(4H，m)，3.95(2H，q，J＝6.93Hz)，3.80-4.08(1H，m)，4.08-4.37(1H，m)，4.59-5.86(2H，m)，6.81-7.09(3H，m)，7.12-7.29(1H，m)；LC-MS805(MH+)，HPLC-RT2.70min.
下列實(shí)施例舉例說(shuō)明了含有本發(fā)明提供的化合物的藥物組合物。
實(shí)施例67
片劑制劑
按照已知方法制備各含有下列成分的封裝明膠膠囊(interlockinggelatin capsules)。
實(shí)施例68
實(shí)施例69注射液/乳劑
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中R1，R2和R3各自獨(dú)立地為氫或(C1-C4)-烷基；R4為氫；任選地被一到三個(gè)選自羥基，烷氧基，氨基，單-或二-烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲酰氧基，烷基羰氧基，氨基甲酰基或鹵素的取代基取代的烷基；烯基；炔基；(C3-C7)-環(huán)烷基；任選地被一到三個(gè)選自鹵素，烷氧基羰基，氨基甲?；?，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，單-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-二氧雜環(huán)戊烯基，氨基或芐基的取代基取代的芳基；芳烷基，其含有任選地被一到三個(gè)選自鹵素，烷氧基羰基，氨磺?；?，烷基羰氧基，氰基，單-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-二氧雜環(huán)戊烯基，氨基或芐基的取代基取代的芳基；或雜環(huán)基烷基；R5為(C1-C6)-烷基氨基；羥基；任選地被苯基或芐基取代的(C3-C7)-環(huán)烷基氨基；芳基氨基；芳烷基氨基，其具有(C1-C4)-亞烷基和任選地被一到三個(gè)選自鹵素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氨基甲酰氧基，氰基，單-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-二氧雜環(huán)戊烯基，氨基或芐基的取代基取代的芳基；(C1-C4)-烷氧基；苯肼基；任選地被一到三個(gè)選自芐基，二苯甲基，烷基，羥基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，單-或二-烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，苯基或鹵素的取代基取代的雜環(huán)基；雜環(huán)基氨基；雜環(huán)烷基氨基，其含有任選地被一到三個(gè)選自芐基，二苯甲基，烷基，羥基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，二烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基或鹵素的取代基取代的雜環(huán)基；芳烷氧基和芳烷基，二者均任選地被一到三個(gè)選自鹵素，烷氧基羰基，氨磺?；榛恃趸?，氰基，單-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-二氧雜環(huán)戊烯基，氨基，氨基磺酰基或芐基的取代基取代；和n為0，1或2的整數(shù)；及其藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為(C1-C4)-烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為甲基。
4.權(quán)利要求1至3之一的化合物，其中R2為(C1-C4)-烷基。
5.權(quán)利要求1至4之一的化合物，其中R2為甲基。
6.權(quán)利要求1至5之一的化合物，其中R3為氫或甲基。
7.權(quán)利要求1至6之一的化合物，其中R4為氫；任選地被一到三個(gè)選自羥基，氨基，單-或二-烷基氨基，氨基甲?；?，氨基甲酰氧基，乙酰氧基或羧基的取代基取代的烷基；烯基；炔基；(C3-C7)-環(huán)烷基；任選地被一到三個(gè)選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，氨基，單-或二-烷基氨基，烷硫基或烷基羰基氨基的取代基取代的芳基；芳烷基，其含有任選地被一到三個(gè)選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，氨基，單-或二-烷基氨基，或烷硫基的取代基取代的芳基；或雜環(huán)基烷基。
8.權(quán)利要求1至7之一的化合物，其中R4為苯基，甲基，t-丁基，4-叔丁基苯基，4-甲氧基苯基，2-氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，ZHNCH2CH2-，4-甲硫基苯基，環(huán)己基，2-，3-，或4-羥基苯基，4-乙酰氨基苯基，4-氟苯基，乙基，i-丙基，芐基，2-乙酰氧基乙基，2-二乙基氨基甲酰氧基乙基，苯基乙基，烯丙基，n-戊基，2-萘基，4-氟芐基，2-呋喃基甲基或2-羥基乙基。
9.權(quán)利要求1至8之一的化合物，其中R5為(C1-C6)-烷基氨基；羥基；任選地被苯基或芐基取代的(C3-C7)-環(huán)烷基氨基；芳基氨基；芳烷基氨基，其具有(C1-C4)-亞烷基和任選地被一到三個(gè)選自H2NSO2-，羥基，烷基，芐基，烷氧基，氨基甲酰氧基或雜環(huán)基的取代基取代的芳基；(C1-C4)-烷氧基；苯肼基；任選地被芐基或二苯甲基取代的雜環(huán)基；雜環(huán)基氨基；雜環(huán)烷基氨基，其具有任選地被一到三個(gè)選自烷基，羥基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，二烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基或鹵素的取代基取代的雜環(huán)基；或芳烷氧基和芳烷基，二者均任選地被一到三個(gè)選自鹵素，烷氧基羰基，氨磺?；?，烷基羰氧基，氰基，單-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-二氧雜環(huán)戊烯基，氨基，氨基磺?；蚱S基的取代基取代。
10.權(quán)利要求1至9之一的化合物，其中R5為苯基乙基氨基；苯基乙氧基；芐氧基；2-萘基甲基氨基；芐基哌嗪子基；1，2，3，4-四氫異喹啉并；叔丁氧基；羥基；4-H2NSO2PhCH2CH2；2-、3-或4-羥基苯基乙基氨基；N-芐基苯乙基氨基；4-t-丁基芐基氨基；芐基氨基；N-甲基苯乙基氨基；2-、3-或4-羥基苯基乙基-N-甲基氨基；4-二苯甲基哌嗪子基；2-苯基環(huán)丙基氨基；噻吩基乙基氨基；2-吡啶基乙基氨基；5-乙基吡唑；4，3-二甲氧基苯基乙基氨基；芐基肼基；苯并噻唑-2-基甲基-氨基；2-吡啶-4-基-氨基；3，4-二甲氧基-苯基-乙基-甲基-氨基；苯并噻唑-2-基甲基氨基；2-吡啶-3-基-乙基氨基；吡啶-4-基甲基-氨基；噻唑-2-基氨基；萘-2-基氨基；4-氯-苯基-乙基氨基；4-甲氧基-苯基-乙基氨基；4-(1，2，3)噻二唑-4-基-芐基氨基；2-環(huán)己基氨基；或1-芐基-哌啶-4-基氨基。
11.權(quán)利要求1至10之一的化合物，其中n為整數(shù)0。
12.權(quán)利要求1至10之一的化合物，其中R1和R2為甲基，R3為氫和n為整數(shù)0。
13.權(quán)利要求12的化合物，其選自a)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲?；?1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，b)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，c)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-(S)-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，d)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-叔-丁基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，e)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，f)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸苯乙基酯，g)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸芐基酯，h)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[(萘-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，i)N-{1-[(4-{2-[1-(2-氨基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，j)N-{1-[(4-{2-[3-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1-甲基硫烷基-3-氧-丙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，k)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-甲基硫烷基-3-氧-丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，l)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-二甲基氨基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，m)(2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚?；?-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲?；?乙基硫烷基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯，n)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(4-甲基硫烷基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，o)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-環(huán)己基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，p)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(S)-(4-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，q)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(R)-(4-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，r)N-{1-[(4-{2-[1-(4-乙?；被?苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，s)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-氟-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，t)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-(R)-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；一?-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，u)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，v)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-異丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，w)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，x)N-[1-({4-[2-(1-芐基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，y)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，z)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(3-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，aa)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羥基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，bb)乙酸2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基-丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲?；?乙基硫烷基}-乙酯，cc)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基-丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚?；?-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸叔-丁基酯，dd)3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁?；谆?氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基硫烷基-丙酸，ee)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[2-(4-氨磺酰-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ff)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，gg)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[2-(甲基-苯乙基-氨基甲酰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，hh)N-{1-[(4-{2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-1-甲基硫烷基-3-氧-丙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ii)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，jj)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，kk)N-{1-[(4-{2-[2-(芐基-苯乙基-氨基甲?；?-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ll)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-苯基-環(huán)丙基氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，mm)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[2-(4-叔-丁基-芐基氨基甲?；?-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，nn)N-[1-({4-[2-(2-芐基氨基甲?；?1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，oo)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲?；?1-苯乙基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，pp)N-[1-({4-[2-(1-烯丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺qq)N-{1-[(4-{2-[2-(N′-芐基-肼基羰基)-1-甲基硫烷基-乙基]-吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，rr)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ss)N-(1-{[4-(2-{2-[(苯并噻唑-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，tt)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，uu)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，vv)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ww)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{1-甲基硫烷基-2-[(吡啶-4-基-甲基)-氨基甲?；鵠-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，xx)(N-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，yy)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(噻唑-2-基-氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，zz)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(萘-2-基-氨基甲?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，aaa)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-環(huán)己基氨基甲酰基-1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，bbb)N-(1-{[1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基氨基甲酰基}-1-甲基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ccc)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ddd)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，eee)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(1-戊基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，fff)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-(萘-2-基硫烷基)-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ggg)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-氟-芐基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，hhh)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(呋喃-2-基甲基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?乙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，iii)N-(1-{[1-仲-丁基-2-甲氧基-4-(2-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-4-氧-丁基]-甲基氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，jjj)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-{2-[1-甲基硫烷基-2-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-芐基氨基甲酰基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，和kkk)N-{1-[(4-{2-[2-(1-芐基-哌啶-4-基氨基甲?；?-1-甲基硫烷基-乙基]吡咯烷-1-基}-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，lll)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(4-羥基-苯基)乙基氨基甲?；鵠-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，mmm)N-(1-([1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(3-羥基-苯基)乙基氨基甲?；鵠-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，nnn)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(2-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ooo)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-二甲基氨基甲?；谆蛲榛?2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，ppp)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-二甲基氨基甲?；谆蛲榛?2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，qqq)乙基-氨基甲酸2-{1-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基-丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚?；?-吡咯烷-2-基]-2-苯乙基氨基甲?；?乙基硫烷基}-乙酯。
14.權(quán)利要求1-10之一的化合物，其中R1和R2為甲基，R3為氫，n為整數(shù)1。
15.權(quán)利要求14的化合物，它是N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲亞磺?；?2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2為甲基，R3為氫，n為整數(shù)2。
17.權(quán)利要求16的化合物，它是N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺?；?2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基，R2和R3為氫，n為整數(shù)0。
19.權(quán)利要求16的化合物，其選自以下化合物a)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，b)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-[2-(2-苯乙基氨基甲?；?1-苯基硫烷基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，c)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，d)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，e)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-異丙基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，和f)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-{2-[2-苯乙基氨基甲?；?1-(2-甲基-丙-2-磺?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，g)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，h)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-叔-丁基硫烷基-2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基，R2和R3為氫，n為整數(shù)2。
21.權(quán)利要求20的化合物，其選自以下化合物a)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙磺?；?2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，b)N-[1-({4-[2-(1-苯磺?；?2-苯乙基氨基甲?；?乙基)-吡咯烷-1-基]-1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-3-甲基2-甲基氨基-丁酰胺，c)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-甲磺?；?2-苯乙基氨基甲酰基-乙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺，和d)N-{1-[(1-仲-丁基-2-甲氧基-4-氧-4-{2-[2-苯乙基氨基甲酰基-1-(丙-2-磺?；?-乙基]-吡咯烷-1-基}-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基丙基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R3為甲基，R2為氫，n為整數(shù)0。
23.權(quán)利要求22的化合物，其選自以下化合物a)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，和b)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-3-甲基-丁酰胺。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2和R3為甲基，n為整數(shù)0。
25.權(quán)利要求24的化合物，其選自以下化合物a)N-[1-({1-仲-丁基-2-甲氧基-4-[2-(1-甲基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?丙基)-吡咯烷-1-基]-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，b)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-叔-丁基硫烷基-2-苯乙基氨基甲?；?丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，c)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羥基-乙基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基-氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，d)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(4-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，e)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(3-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，f)N-{1-[(1-仲-丁基-4-{2-[1-(2-羥基-苯基硫烷基)-2-苯乙基氨基甲?；?丙基]-吡咯烷-1-基}-2-甲氧基-4-氧-丁基)-甲基氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，g)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-t-丁基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，h)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-t-丁基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，i)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-t-丁基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，j)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，k)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，和l)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(2-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，m)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-1-戊基硫烷基-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，n)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-1-甲基硫烷基-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，o)N-[1-({1-仲-丁基-4-[2-(1-乙基硫烷基-2-{[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-丙基)-吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-4-氧-丁基}-甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，p)N-(1-{[1-仲-丁基-4-(2-{1-乙基硫烷基-2-[2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-丙基}-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-4-氧-丁基]-甲基-氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺，q)乙基-氨基甲酸3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-二甲基氨基-3-甲基-丁?；被?-3-甲基-丁?；鵠-甲基-氨基}-3-甲氧基-5-甲基-庚?；?-吡咯烷-2-基]-2-甲基-3-甲基硫烷基-丙酰氨基}-乙基)-苯基酯。
26.具有通式(I-I)的權(quán)利要求1的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5和n如權(quán)利要求1-25所定義，以及其藥用鹽。
27.含有權(quán)利要求1-26任意之一的化合物和藥用載體的藥物組合物。
28.按照權(quán)利要求27的藥物組合物，其適于口服或胃腸外給藥。
29.權(quán)利要求1-26任意之一的化合物用于制備藥物的用途。
30.權(quán)利要求1-26任意之一的化合物在制備用于治療細(xì)胞增殖性疾病的藥物的用途。
31.權(quán)利要求1-26任意之一的化合物在制備用于治療癌癥的藥物的用途。
32.一種治療細(xì)胞增殖性疾病的方法，包括給接受該治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-26任意之一的化合物。
33.權(quán)利要求32的方法，其中細(xì)胞增殖性疾病是癌癥。
34.權(quán)利要求32的方法，其中癌癥是實(shí)體瘤。
35.權(quán)利要求32的方法，其中癌癥是結(jié)腸直腸癌，肺癌，乳腺癌，胃癌，子宮頸癌和膀胱癌。
36.一種制備權(quán)利要求1-26任意之一的化合物的方法，包括使式(II)的酸， 其中R1和R2如權(quán)利要求1-26中所定義，與式(III)的化合物， 其中R3，R4，R5和n如權(quán)利要求1-26所定義，進(jìn)行縮合。
37.一種制備權(quán)利要求1-26任意之一的化合物的方法，包括使式(IV)的酸， 其中R1為氫或(C1-C4)-烷基，R6為保護(hù)基團(tuán)，與式(III)的化合物， 其中R3，R4，R5和n如權(quán)利要求36所定義，在縮合劑的存在下進(jìn)行縮合，任選隨后除去保護(hù)基團(tuán)和/或形成藥用鹽。
38.式(III)的化合物， 其中R3，R4，R5和n如權(quán)利要求36中所定義。
39.權(quán)利要求1-26任意之一的化合物，其用于治療。
40.式(I)的化合物， 其中R1，R2和R3各自獨(dú)立地為氫或(C1-C4)-烷基；R4為氫；任選地被一到三個(gè)選自羥基，烷氧基，氨基，單-或二-烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲?；?，烷基羰氧基或鹵素的取代基取代的烷基；烯基；炔基；(C3-C7)-環(huán)烷基；任選地被一到三個(gè)選自鹵素，烷氧基羰基，氨磺酰基，烷基羰氧基，氰基，單-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-二氧雜環(huán)戊烯基，氨基或芐基的取代基取代的芳基；芳烷基，其具有任選地被一到三個(gè)選自鹵素，烷氧基羰基，氨磺?；?，烷基羰氧基，氰基，單-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-二氧雜環(huán)戊烯基，氨基或芐基的取代基取代的芳基；或雜環(huán)基烷基；R5為(C1-C6)-烷基氨基；羥基；任選地被苯基或芐基取代的(C3-C7)-環(huán)烷基氨基；芳基氨基；芳烷基氨基，其具有(C1-C4)-亞烷基和任選地被一到三個(gè)選自鹵素，烷氧基羰基，氨磺?；?，烷基羰氧基，氰基，單-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-二氧雜環(huán)戊烯基，氨基或芐基的取代基取代的芳基；(C1-C4)-烷氧基；苯肼基；任選地被一到三個(gè)選自芐基，二苯甲基，烷基，羥基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，單-或二-烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，苯基或鹵素的取代基取代的雜環(huán)基；雜環(huán)基氨基；雜環(huán)烷基氨基，其具有任選地被一到三個(gè)選自芐基，二苯甲基，烷基，羥基，烷氧基，烷基氨基甲酰氧基，氨基，二烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基或鹵素的取代基取代的雜環(huán)基；芳烷氧基和芳烷基，二者均任選地被一到三個(gè)選自鹵素，烷氧基羰基，氨磺?；榛恃趸?，氰基，單-或二-烷基氨基，烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷硫基，羥基，烷基羰基氨基，雜環(huán)基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，1，4-二氧雜環(huán)戊烯基，氨基，氨基磺?；蚱S基的取代基取代；和n為0，1或2的整數(shù)；及其藥用鹽。
41.實(shí)質(zhì)上如本發(fā)明所述的新的化合物、新的藥物組合物、制備方法、以及這些化合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗—腫瘤活性的新的式I化合物及其藥用鹽，其中R
文檔編號(hào)A61P35/00GK1553897SQ02817762
公開(kāi)日2004年12月8日 申請(qǐng)日期2002年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月19日
發(fā)明者藤井敏彥, 岡田武博, 博, 谷口干雄, 雄, 夫, 渡邊文夫 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司