專利名稱：：透皮格拉司瓊的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及包括格拉司瓊的透皮貼劑、其應用及其制備方法。惡心和嘔吐通常是對癌癥患者給予的藥物的最致虛弱和使人沮喪的癥狀。嘔吐的副作用并非僅因疾病而令人不愉快，實際上它們可以導致嚴重的脫水乃至營養(yǎng)不良。使用具有高度相關的催吐能力的抗癌藥方案的患者(例如順鉑、鏈佐星、卡莫司汀、丙卡巴肼、氮芥和放線菌素D)特別受到影響，且由此特別得益于積極伴隨給予止吐藥以抑制頑固的惡心和嘔吐。得益于這類治療方案的其它患者組為患有術后惡心和嘔吐的那些患者。認為細胞毒素化療從小腸的某些細胞中釋放5-羥色胺。釋放的5-羥色胺可以通過5-HT3(5-羥色胺3)受體刺激迷走傳入神經(jīng)，由此刺激嘔吐反射。因此，推斷5-HT3受體拮抗藥，諸如昂丹司瓊、格拉司瓊和托烷司瓊通過在外周迷走神經(jīng)末梢上和在中樞化學感受器觸發(fā)區(qū)中阻斷5-羥色胺發(fā)揮其作用。目前通過靜脈內(nèi)、口服或直腸給予5-HT3受體拮抗性止吐藥。靜脈內(nèi)給藥僅可以在醫(yī)學監(jiān)督下進行且使患者感到明顯不適，諸如在注射部位發(fā)紅和燒灼感。在兒科藥物中?；祀s兒童不喜歡注射針頭而產(chǎn)生的問題，且始終與注射針頭粘著損傷有關。口服給藥存在與其頻率(每天至多4次)相關的缺陷，且因在患有嚴重惡心和嘔吐的患者和患有頭頸癌的患者中使用這類遞藥途經(jīng)產(chǎn)生的問題通常可能相當難以忍受?？诜f藥的搏動性還可以導致因偏離治療窗帶產(chǎn)生的問題(通常產(chǎn)生副作用)。直腸遞藥僅在一定程度上能夠防止口服遞藥的搏動性發(fā)生且并非最為便利的、也不是廣泛可接受的遞藥手段。因此，對能夠在延長時間期限內(nèi)維持恒定止吐藥血漿濃度的非口服遞藥系統(tǒng)存在需求。實際上，存在目前不能完全開發(fā)且得益于比目前可利用的更為受控的遞藥的5-HT3受體拮抗劑的其它適應征。5-HT3受體主要位于外周和中樞神經(jīng)元中且看來涉及外周神經(jīng)元的去極化、疼痛和嘔吐反射。因此，其它適應征包括瘙癢(Porzio等)、偏頭痛、焦慮以及認知和精神障礙，且更具體的說是治療或預防抑郁癥；精神分裂癥；產(chǎn)后抑郁中的精神??；纖維肌痛；過敏性腸綜合征；酒精中毒；睡眠障礙干擾的呼吸(obstructivesleepdisturbedbreathing)；運動?。徽J知功能喪失；尿失禁；運動障礙；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；藥物誘發(fā)的瘙癢；慢性疲乏綜合征(CFS-The等，2003)；早泄；和進食障礙疾患，諸如食欲過盛。通過皮膚透皮遞藥是認可用于維持治療劑的相對穩(wěn)態(tài)血漿濃度、同時還可防止疼痛、不適和靜脈內(nèi)、口服和直腸遞藥不便的方法。因此，化療后和術后透皮止吐療法具有減輕患者痛苦的潛能，這些患者不僅發(fā)生因原始療法產(chǎn)生的惡心和嘔吐，而且能夠緩解與醫(yī)療條件本身相關的明顯不適。已經(jīng)進行了各種嘗試來提供成功的5-HT3受體拮抗劑的透皮給藥。然而，有關該主題的大部分專利公開文獻均簡單地包括作為許多給藥方式中的一種選擇，選擇透皮遞藥作為可能的給藥途徑。類似地，涉及具體透皮或離子導入裝置的各種專利公開文獻中引述了昂丹司瓊等作為在這些裝置中可能的包含物。US-A-5,372,819(MinnesotaMining和ManufacturingCompany)中引述了在大量多類其它化合物中，止吐藥甲氧氯普胺和昂丹司瓊作為透皮貼劑中的包含物。然而，沒有證實所述裝置的治療能力的引述的任何藥物的具體實施例，也沒有解決與這些化合物透皮遞藥相關的問題。類似地，WO94/07468(CygnusInc.)中引述了在較低廉的化合物目錄中格拉司瓊和昂丹司瓊作為典型止吐藥用于另一種透皮裝置中的包含物。日本未審公開號JP8-34731中公開了格拉司瓊的經(jīng)皮制劑，使用這類劑型的有霜劑、搽劑、洗劑、凝膠、帶劑和貼劑。這些制劑包括載體和滲透促進劑，它們可以選自醇類、脂肪酸類、其酯類等。該公開文獻的實施例中使用了裸鼠皮膚建立在人體中可能的通量。盡管這些動物的皮膚具有高于人體皮膚約10倍以上的滲透性，但是仍然必須使用100cm2貼劑。本發(fā)明的一個目的在于減小獲得止吐藥物血漿濃度必不可少的貼劑尺寸。昂丹司瓊是廣泛使用的5HT3拮抗劑。由于止吐作用的全身性，所以需要相對高治療血漿濃度的昂丹司瓊達到功效。因此，治療有效量的昂丹司瓊的常規(guī)透皮遞藥需要透皮裝置提供相對高的藥物通過皮膚的通量。這類高通量僅能夠在臨床相關時間期限內(nèi)得到維持，條件是貼劑內(nèi)的藥物裝載不會隨時間減少遞藥率，即高通量得到維持。一般通過使用所謂的貯庫貼劑實現(xiàn)透皮貼劑中的高藥物裝載(load)。貯庫貼劑含有允許裝載(load)高于通常在可選的基質(zhì)貼劑技術中實現(xiàn)的裝載的藥物溶液。通過使用相對高體積的通常刺激皮膚的溶劑，諸如乙醇或丙二醇實現(xiàn)這些高藥物裝載。根據(jù)其內(nèi)含物體積，貯庫貼劑通常在外形和外觀上為大塊，且一旦施用，則無法與皮膚表面齊平。這類屬性使得它們在美容上對許多患者而言不可接受。此外，貯庫貼劑與皮膚的粘著并非最佳，因為粘合劑僅位于貼劑周圍，這使得藥物從中心貯庫中通過接觸皮膚的速率控制膜滲透。通過對比，基質(zhì)(matrix)貼劑具有與皮膚更為有效的粘著能力，因為接觸皮膚的粘合面積與貼劑的總有效面積具有共同邊界，由此還使貼劑與皮膚之間的最大安全界面得以固定。這意味著有效利用皮膚作為遞藥途經(jīng)且只需確保貼劑保持就位。然而，基質(zhì)貼劑的實際性質(zhì)對可以由該貼劑攜帶的活性物質(zhì)的量設定了限制，因為藥物貯庫由粘合基質(zhì)提供而不是分離的?；|(zhì)貼劑簡單得不適合于需要高量給藥的藥物，諸如昂丹司瓊，因為它們不能攜帶足量藥物。例如，WO00/47208(SamYangCorporation)和EP-A-1,064S939(NovosisPharmaAG)中公開了透皮昂丹司瓊貯庫貼劑，而WO00/47208中因可得到的藥物裝載不足而特別排除了基質(zhì)貼劑。WO01/74338中公開了透皮治療系統(tǒng)(TTS)形式的來立司瓊藥物制劑，包括裱背層、與之連接的至少單層壓敏粘合劑、基于壓敏粘合劑的來立司瓊活性物質(zhì)貯庫和可除去的保護層。3M的WO98/53815中公開了在丙烯酸粘合劑中包括托烷司瓊或格拉司瓊且適合于透皮給藥的組合物。然而，有相反的教導認為經(jīng)證實托烷司瓊在含有親核部分，諸如羥基的粘合劑存在時不適合。作者推定這種不穩(wěn)定性可能因涉及藥物與聚合物的結合的粘合劑內(nèi)交聯(lián)增加所致且藥物的堿性可以催化這種過程。這類反應可以包括不需要的藥物降解成為產(chǎn)生且可以預計任何藥物/聚合物結合減少了通量。然而，我們目前發(fā)現(xiàn)盡管包括負電基團如COOH的粘合劑不能用于制備有效的透皮貼劑，但是含有羥基的粘合劑明顯優(yōu)于非親核的電中性粘合劑，且這類粘合劑例如主要提高格拉司瓊通量。因此，本發(fā)明在第一個方面中提供了適合于格拉司瓊透皮給藥的粘合劑貼劑，其中粘合劑為含有非酸性羥基部分的丙烯酸粘合劑。本發(fā)明的貼劑優(yōu)選含有格拉司瓊(N-內(nèi)-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.]壬-3-基-1-甲基吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽)或雷莫司瓊[(R)-5-[(1-甲基-3-吲哚基)羰基]-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑鹽酸鹽)]或其混合物作為活性組分，不過，較不優(yōu)選混合物?？梢岳斫獬橇碛姓f明或顯而易見，本文涉及格拉司瓊的所有內(nèi)容均包括涉及雷莫司瓊及其混合物。優(yōu)選在制備粘合劑聚合物過程中通過簡單便利地引入合適的單體提供如本文中所涉及的非酸性羥基部分或OH。合適的單體可以包括以任意所需方式被取代的丙烯酸酯類和甲基丙烯酸酯類。特別優(yōu)選的丙烯酸酯類為丙烯酸羥甲酯、丙烯酸羥乙酯和丙烯酸羥丙酯，尤其是丙烯酸羥乙酯(HEA)。優(yōu)選的甲基丙烯酸酯類為甲基丙烯酸羥甲酯類和甲基丙烯酸羥乙酯類。本發(fā)明粘合劑的羥基優(yōu)選不與任何其它極性部分或任意其它基團的部分連接。特別優(yōu)選OH不為任何COOH、NCOH等基團的部分。盡管可以耐受這類基團的最低水平，但是優(yōu)選本發(fā)明的粘合劑帶有基本上不可檢測到水平的這類基團。本發(fā)明的粘合劑優(yōu)選為壓敏的。丙烯酸壓敏粘合劑一般由大量原始丙烯酸酯單體制成，在大部分商品丙烯酸粘合劑中，所述單體限于丙烯酸2-乙基己基酯或丙烯酸丁酯。其它單體也是合適的，條件是它們具有足夠低的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)。通常也使用修飾的單體且它們可以選自任意乙烯基單體。修飾的共聚單體可以選自對粘著性(tack)具有改變作用而得到含有官能基的共聚單體的那些共聚單體，諸如在聚丙烯酸酯類中的乙烯基乙酸酯和苯乙烯和在甲基丙烯酸酯類中的乙烯基吡咯烷酮和丙烯腈，所述的含有官能基的共聚單體可以包括上述那些需要引入OH的共聚單體?；締误w的一般濃度在50-90％重量，不過可達到98％，而修飾單體，諸如乙烯基乙酸酯、苯乙烯或甲基丙烯腈一般含量約為10-40％w/w。官能或羥基共聚單體的優(yōu)選含量為總單體重量的0.5-20％w/w，優(yōu)選3-10％w/w。當官能單體增加時，其它成分的濃度按比例下降。另外，粘合劑可以含有交聯(lián)單體，諸如甲基丙烯酸縮水甘油酯，其濃度為0.05-1％重量，代替等量的初級(primary)單體。本發(fā)明的粘合劑貼劑在不必混入任何增塑劑或滲透促進劑，諸如肉豆蔻酸異丙酯(IPM)的情況下是有效的。這是有利的，因為它可以減少成分數(shù)量并排除可能的刺激源且排除降低粘合劑內(nèi)聚的物質(zhì)。透皮貼劑中一般需要滲透促進劑。然而，在本發(fā)明的貼劑中，極性殘基的存在對透皮通量具有令人意外的作用，從而提高了透過水平，其中如果需要，全部裝載(load)基本上可以在24小時期限內(nèi)得到配送(dispensed)。實際上，一般預計任何形式的與粘合劑的化學相互作用僅提供延緩釋放而阻止流通和透皮滲透。在附帶實施例中，我們證實與不含極性基團的可相比的粘合劑中的直接釋放相比，粘合劑中存在羥基確實可以實質(zhì)上有利于釋放。特別令人意外的是最初的水平釋放水平高于從非親核粘合劑中的釋放水平幾個數(shù)量級，且用本發(fā)明粘合劑制成的透皮貼劑能夠用于在幾小時內(nèi)需要有效濃度的格拉司瓊的情況中。本發(fā)明的貼劑還具有以基本上不均勻形式、但卻是理想的治療化學上誘發(fā)的嘔吐的方式調(diào)配格拉司瓊的能力?？梢詫⑦@類嘔吐分成急性和延遲性的，其中急性嘔吐因化療和高濃度的抗癌藥所致，而延遲形式為長期的反應。急性反應在給藥后約12小時期限內(nèi)需要高濃度的止吐藥，而延遲形式在隨后幾天內(nèi)需要低濃度的止吐藥。本發(fā)明的貼劑可用于提供這類方案且如果分別應用，那么一般傾向于提供這類方案?？梢岳斫庑g語″貼劑″包括任何適合于使格拉司瓊粘著于皮膚給皮膚調(diào)配的粘合層構造，且一般包括一側(cè)含有粘合劑的裱背層，在粘合層中裝載或可以裝載生理有效量的格拉司瓊。這種構造可以為例如可以切成部分的柔韌帶形式。在單劑量化療中，5HT3拮抗劑常用于預防于給予催吐化療相關的急性惡心和嘔吐。盡管這些活性劑在急性環(huán)境中的功效明顯，但是最合適的劑量和功效與血漿濃度之間的相關性卻不清楚。公開的研究也清楚地證實5HT3拮抗劑在延遲的嘔吐中的功效(與地塞米松一起給藥)(Guillem等，1998；Friedman等，2000)，但仍然沒有解決劑量反應問題。盡管缺乏有關治療關連性的信息，但是血漿分布仍然是證實轉(zhuǎn)換劑型時的生物等效性的有用標志。大部分5HT3拮抗劑劑型(注射劑、片劑和口服糖漿劑)產(chǎn)生典型為跳動(pulsatile)遞藥的血漿分布，即較短的Tmax值和相對高的Cmax值，隨后血漿濃度下降，伴隨藥物半衰期減少?；熤凶畛Ｓ玫母窭经偡桨笧橹委熐坝糜陬A防急性嘔吐的初期劑量為1或2mg，隨后以2mg每日劑量與地塞米松聯(lián)合給藥3-5天用于預防延遲的嘔吐。癌癥患者中連續(xù)每天兩次給藥1mg(PhysiciansDeskReference，2001)產(chǎn)生的平均血漿濃度為6ng/ml，且清除值為0.52L/小時/kg。就60kg患者而言，這些數(shù)據(jù)表明從透皮貼劑中的通量約為190μg/小時足以維持6ng/ml的血漿濃度。然而，對于延緩嘔吐的治療，并不需要將血漿濃度維持在這些Cmax值(Cupissol等，1993)，且并不了解在急性嘔吐中最低要求的治療血漿濃度。理想的情況是通過逐步滴加的延長IV輸注研究結合患者臨床反應來評價任何藥物的有效應用所需的最低治療血漿濃度。已經(jīng)證實以僅40μg/小時的速率連續(xù)IV輸注格拉司瓊(Kalaycio等，1998)可以緩解癌癥患者中的嘔吐，從而提示維持較低血漿濃度(約1.5ng/ml)在這方面更合適。在這種環(huán)境中貼劑的主要局限在于獲得適合于功效的血漿濃度的延遲。盡管與口服格拉司瓊相關的Tmax值約為2小時，但是與其透皮給藥相關的Tmax值一般更長。與本發(fā)明貼劑相關的濃度已經(jīng)開始表現(xiàn)出約2小時的功效，使得本發(fā)明的貼劑可以用于治療急性嘔吐。一般來說，本發(fā)明的貼劑優(yōu)選在治療前2-48小時之間施用，更優(yōu)選6-24小時之間。例如，當在治療前12-16小時之間施用該貼劑時，觀察到了良好結果。就惡心和嘔吐而言，可以理解本發(fā)明的貼劑適合于治療任何形式的與5-HT3受體活化相關的惡心和嘔吐。這類情況一般與癌癥療法有關，包括放療、多天療法、分次療法和晚期癌癥療法，它們各自均為本發(fā)明關注的對象。其它形式的癌癥療法也是本發(fā)明所關注的，包括本文所述的典型療法。如果需要提供連續(xù)高濃度的格拉司瓊，那么可以每天將貼劑施用2次或通常由熟練的醫(yī)師指定。格拉司瓊濃度可以約達10％重量，不過，在NationalStarch提供的粘合劑DuroTak387-2287中，8％w/w一般高于優(yōu)選值，此時可能出現(xiàn)結晶。因此，在本發(fā)明優(yōu)選的粘合劑中，格拉司瓊的濃度低于8％w/w。優(yōu)選提供格拉司瓊的濃度高于4％且優(yōu)選高于5％w/w。特別優(yōu)選提供6％-7.7％w/w的濃度。在優(yōu)選的粘合劑中，1個月后未觀察到含有達7.7％的貼劑中出現(xiàn)結晶。格拉司瓊在貼劑中的濃度為6-8％，但需要考慮到患者年齡和體重以及身體條件和其它伴隨的治療或療法，合適的格拉司瓊濃度易于由熟練的醫(yī)師確定。目前優(yōu)選的濃度為6％w/w。因為要考慮到成本，一般優(yōu)選避免在本發(fā)明貼劑中格拉司瓊結晶。然而，結晶易于提供藥物貯庫，其可以溶入貼劑，由此一旦貼劑耗盡至少部分初期濃度的格拉司瓊，就可以對患者進行配送。例如，如果貼劑用于即刻快速遞藥，那么結晶不會提供優(yōu)點，且添加了生產(chǎn)成本。還可以理解貼劑尺寸可以為任意合適的。一般來說，約達100cm2或100cm2以上適合于給患者遞送有效量的格拉司瓊。例如，如果需要這類尺寸，那么可以通過使用一種具有任意所需形狀的貼劑，諸如圓形或正方形且可以穿孔或可以使用兩種或多種貼劑獲得它。例如，還可以理解這類可以從將一種或多種貼劑施用在所需的總面積上開始，且然后通過在熟練的醫(yī)師易于確定的間隔定期施用較小的貼劑維持格拉司瓊的濃度。一般來說，在約6％w/w格拉司瓊裝載下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)合適尺寸的貼劑為10-100cm2，更優(yōu)選15-50cm2，其中約40cm2的貼劑一般可提供含有1mg格拉司瓊的片劑的等效血漿濃度?？梢岳斫饪梢詫⑺鲑N劑制成不同尺寸或可以將其切成一定尺寸，而所述的尺寸和裝載易于由熟練的醫(yī)師確定，且基本上可以測定所需的血漿濃度。本發(fā)明的另一個優(yōu)點在于從貼劑中的通量較大，使得使用小貼劑易于達到實質(zhì)的作用，而大貼劑，諸如那些WO98/53815中公開的貼劑一般并不必要，例如，除非需要極大的通量。粘合劑的聚合物鏈上的極性基團對增加皮膚粘合具有附加的有益作用。如果需要，當要求使粘合劑交聯(lián)時，包含這類基團還可以增加制劑的選擇，由此改善粘合劑基質(zhì)在三維穩(wěn)定性方面的內(nèi)聚?？梢岳斫獗景l(fā)明的貼劑可以包括粘合劑和格拉司瓊以外的成分。例如，合適的裱背材料如下文所述。例如，它們可以采用任意合適的形式且可以為薄膜或材料形式?？梢詾楹粑芰?或封閉特性選擇薄膜。能夠使用鍍金屬的薄膜，但一般優(yōu)選使用塑料，諸如聚對苯二甲酸乙二酯(PET)。材料可以選自針織和非針織物，其中非針織物一般可以提供更高程度的柔韌性。這類材料一般為高度多孔的且優(yōu)選將其浸入耐藥的物質(zhì)且任選防水物質(zhì)，正如本領域眾所周知的。一般使粘合劑成層，優(yōu)選將其直接層壓在裱背層上，不過，裱背層自身具有為多層的。粘合層適合于直接與大部分裱背層粘合，而在某些情況中，它可能是必要或理想的，以便提供使粘合層與裱背層諸如通過交聯(lián)層固定的其它方式。盡管在本發(fā)明粘合劑中一般并不優(yōu)選或不必要混入其它成分，但可以理解可以根據(jù)需要加入額外的制品，且某些制品或條件可以有利于其它組分。例如，添加植物油可以用于進一步促進早期釋放，合適的實例包括椰子油和花生油。還可以包括這類其它組分作為軟化劑和增粘劑，但一般優(yōu)選使這類組分最少。本發(fā)明的貼劑還用于治療與分次(fractionated)化療相關的嘔吐。分次化療方案包括以減少的每日比例將化療給予連續(xù)數(shù)天，這用于減少副作用并提高功效。令人遺憾的是，與分次化療相關的副作用仍然包括明顯的惡心和嘔吐，且由此5-HT3拮抗劑，包括格拉司瓊也用于這些治療方案。通常在5天期限內(nèi)給予分次化療(不過這一方式可以改變)且使用每日劑量的止吐藥(就格拉司瓊而言)預防相關的惡心和嘔吐癥狀，一般為2mg/天。因此，給藥模式與預防與單劑量化療相關的急性和延遲嘔吐的給藥模式相似。可以適當構建防止與分次化療相關的惡心和嘔吐的貼劑，以連續(xù)遞送高于單劑量化療治療濃度的藥物濃度且這易于通過控制貼劑面積和裝載(load)劑量來實現(xiàn)。本發(fā)明的貼劑還易于治療和預防術后惡心和嘔吐(PONV)。可以理解如果合適，本文中使用的治療包括預防。PONV仍然是進行手術的患者的頻繁而不愉快的經(jīng)歷。平均來說，20-30％的手術受試者存在PONV癥狀，這取決于個體受試者因素、麻醉類型和期限以及手術類型。PONV可以導致脫水、電解質(zhì)失衡、在恢復室內(nèi)的停留時間延長、無法預計的住院和喪失勞動能力。作為對化療誘發(fā)的惡心和嘔吐的治療方法，在方案中添加地塞米松可以改善該方案的功效。預防術后惡心和嘔吐的常用方案為在術前或術后即刻單一給予5HT3拮抗劑。根據(jù)近期在理解為預防術后惡心和嘔吐而減少格拉司瓊所需劑量的可能性方面的發(fā)展，在手術前通過施用的透皮貼劑替代這類劑量。在一種研究中，臨床數(shù)據(jù)提示格拉司瓊以低至0.1mg的劑量有效預防術后惡心和嘔吐，這類劑量易于通過本發(fā)明的貼劑配送。其它適應征如上所述且包括瘙癢；治療和預防纖維肌痛(fibromyalgia)和與之相關的疼痛；偏頭痛；焦慮；認識和精神障礙；抑郁癥；精神分裂癥；產(chǎn)后抑郁中的精神病；過敏性腸綜合征；酒精中毒；睡眠障礙干擾的呼吸(obstructivesleepdisturbedbreathing)；運動??；認知功能喪失，諸如阿爾茨海默??；尿失禁；運動障礙；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；藥物誘發(fā)的瘙癢；早泄；進食障礙疾患；強迫癥；胃能動性障礙(gastricmotilitydisorders)(腹瀉)；慢性疲乏綜合征；消化不良；和可卡因依賴性。通過下列非限制性實施例和附圖進一步解釋本發(fā)明，其中附圖1描繪了格拉司瓊從3％格拉司瓊在不同粘合劑中的制劑中的體外鼠皮膚透過(μg/cm2)；附圖2表示格拉司瓊從不同粘合劑聚合物官能度制劑中的體外鼠皮膚透過；附圖3表示格拉司瓊從優(yōu)選粘合劑中的體外人皮膚透過；附圖4表示格拉司瓊從優(yōu)選粘合劑中的實驗和模擬體外人皮膚透過；附圖5表示與穩(wěn)態(tài)下實驗血漿分布相比從10cm2貼劑中的模擬格拉司瓊血漿分布；且附圖6表示對人志愿者施用單一15cm2貼劑后的格拉司瓊平均血漿濃度。實施例1為了檢驗將格拉司瓊混入含有親核單體的粘合劑中的可能性，將藥物配制成4種不同的NationalStarch粘合劑。正如表1中所列，這些粘合劑之一含有不帶有官能基的聚合物，兩種含有帶有酸性官能基的聚合物，且第四種帶有羥基官能基。表1″～％功能性單體″表示含有用于制備粘合劑的酸性或OH的單體(w/w)的近似水平，允許偏差在10％內(nèi)。附圖1描繪了格拉司瓊從3％格拉司瓊在表1中所列粘合劑中的制劑中的體外鼠皮膚透過(μg/cm2)。以85g/m2的涂層重量生產(chǎn)這些制劑中的每一種以便得到約260ug/cm2的藥物裝載。在任意制備的裝置中均未觀察到結晶現(xiàn)象。表2表示在不同時間間隔時從不同制劑中的透過水平，且表示來自DT2287的通量水平高于使用非親核和電中性的DT4098獲得的通量水平30x。在較高水平下會聚原因是由于藥物從在DT2287中的粘合劑中耗盡所致。表2從含有酸性部分的粘合劑中的透過遠低于從不含官能基的粘合劑中的透過。表3表示與表2中相同的數(shù)據(jù)，但經(jīng)過了處理以表示平均通量。表3表4表示相同的數(shù)據(jù)，但經(jīng)過了處理以表示絕對通量，將其在選擇的時間點取值作為梯度并進一步突出本發(fā)明貼劑在最初6小時內(nèi)的優(yōu)良特性。預計具有基本上較高裝載的貼劑可以遞送較長時間的較高劑量。表4觀察到了令人意外的從含有羥基的粘合劑中的格拉司瓊高度透過性(附圖1)。來自該制劑的通量足夠高以致僅在24小時后排空格拉司瓊裝置(如通過附圖1中DT2287制劑的透過曲線坪值所顯示的)。這種完全排空表明藥物與這種粘合劑之間極并可能發(fā)生任何持續(xù)相互作用。附圖2中描繪了24小時期限內(nèi)檢驗的制劑的以％計的相對排空，它表示格拉司瓊從不同粘合劑聚合物官能基制劑中的體外鼠皮膚透過(施用劑量％)，且清楚地表明了DT2287制劑令人意外的功效。實施例2研究了實施例1的最佳制劑中的藥物穩(wěn)定性。用DT2287配制并在三種溫度下儲存6周的貼劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如表5中所示。沒有觀察到貼劑中格拉司瓊含量下降，表明甚至在40℃的加速條件下，藥物在三種裝置中保持穩(wěn)定。表5格拉司瓊貼劑的穩(wěn)定性附圖3表示格拉司瓊從DT387-2287粘合劑(n＝4)中的體外人皮膚透過，且描繪了使用以110g/m2重量涂敷的8％格拉司瓊制劑。這等于約880μg/cm2的格拉司瓊裝載。96小時后，總透過量約為600μg/cm2，它等于約70％的貼劑裝載。盡管透過在96小時后為坪值，但是推定貼劑可以再持續(xù)遞藥24小時。附圖4是附圖1梯度對時間的曲線圖，即通量對時間的示意圖。附圖4表示格拉司瓊從DT2287粘合劑中的實驗和模擬體外人皮膚透過(ug/cm2/小時)。模擬這種通量分布并用作單純藥動學模型的輸入值(基于來自患者的PK數(shù)據(jù))以預測如附圖5中所示的10cm2貼劑的體內(nèi)性能。附圖5表示在患者中口服給予1mg格拉司瓊后與穩(wěn)態(tài)下實驗血漿分布相比從10cm2貼劑中的模擬格拉司瓊血漿分布。附圖3中的數(shù)據(jù)表明制劑可以在幾天內(nèi)遞藥且適合于5天期限，諸如通常開處該期限內(nèi)使用的格拉司瓊。附圖3還表示在不同時間時，即在化療前施用透皮貼劑的預測作用并證實了這類裝置如何實際應用于防止急性和延遲的嘔吐以及與分次化療相關的嘔吐。實施例3格拉司瓊在人體內(nèi)的持續(xù)遞送貼劑的制備由如下方式制備的涂敷溶液制備格拉司瓊貼劑1.測定DT387-2287的固體含量并用乙酸乙酯將粘合劑稀釋至49％的低規(guī)格限度。然后用攪拌器將該溶液攪拌15分鐘。2.將格拉司瓊基質(zhì)溶于二甲基乙酰胺(DMA)至獲得澄清溶液(約67mg/ml)。3.將獲自1的粘合劑溶液與獲自2的格拉司瓊?cè)芤夯旌稀Ｍ糠筮^程的目的在于獲得具有110g/sqm面積重量、低殘留溶劑水平的層壓材料并限制層壓材料干燥過程中藥物降解的量。將涂敷溶液涂敷在釋放墊(FL2000100Fm)上以獲得110g/sqm面積重量。隨后層壓裱背箔HostaphanMN15MED。涂敷溶液的生產(chǎn)和穩(wěn)定性沒有產(chǎn)生問題。易于涂敷活性成分和安慰劑溶液以獲得所需110g/sqm面積重量。在90℃下以0.1m/分鐘的速度涂敷獲得了良好效果。由層壓材料沖壓貼劑(15cm2)并用鋁囊包裝。每貼15cm2貼劑在粘合劑中含有6％w/w格拉司瓊(總裝載約10mg/貼或660μg/cm2)。在人志愿者中進行I期研究以評價格拉司瓊從貼劑中的全身生物利用度以及該裝置的局部和全身耐受性。將貼劑施用在志愿者腹部5天期限(120小時)并在施用期限過程中取血樣。結果如表6和附圖6中所示，顯示了將單一15cm2貼劑施用在人體志愿者后的格拉司瓊平均血漿濃度(n＝11)。表6AUC＝0-132小時的曲線下的面積Cmax＝獲得的最大濃度。SD＝標準偏差％CV＝變異系數(shù)百分比附圖6中的數(shù)據(jù)為通過從志愿者中取樣獲得的格拉司瓊血漿濃度。本研究表明了使用15cm2透皮貼劑的格拉司瓊連續(xù)生物利用度。該貼劑表現(xiàn)出低皮膚刺激能力和可接受的粘著性。格拉司瓊貼劑在所有受試者中均是安全的且在局部和全身均是可充分耐受的。根據(jù)在單一給予1mg格拉司瓊片后，使用15cm2貼劑從人志愿者研究中采集的體內(nèi)數(shù)據(jù)并考慮到藥動學分析和比較已知人受試者中的Cmax(3.6ng/ml)(PhysiciansDeskReference，進入Kytril)，推斷在40cm2區(qū)域中適度大的貼劑可以遞送適當濃度的格拉司瓊以獲得最佳功效。該面積上的貼劑易于接受?？梢岳斫赓N劑的尺寸可以根據(jù)患者的要求和本領域技術人員的經(jīng)驗來確定，且如果需要，可以使用小于和大于40cm2的貼劑。參考文獻PorzioG，AielliF，NarducciF，CannitaK，PiccoloD，MarchettiP.“用連續(xù)輸注格拉司瓊成功治療患有晚期癌癥的患者的瘙癢”(Pruritusinapatientwithadvancedcancersuccessfullytreatedwithcontinuousinfusionofgranisetron.)-SupportCareCancer.(2004)，1月21日。BiswasBN和RudraA.“格拉司瓊與格拉司瓊+地塞米松在預防腹腔鏡膽囊切除術后的術后惡心和嘔吐中的比較”(Comparisonofgranisetronandgranisetronplusdexamethasoneforthepreventionofpostoperative惡心嘔吐afterlaparoscopiccholecystectomy.)-ActaAnaesthesiol.Scand.47，79-83(2003)。The，GK，PrinsJ.，Bleijenberg，G.，vanderMeer，J.W.，Neth.J.Med.，2003，Sep；6169)285-9。CupissolD，BressolleF，AdenisL，CarmichaelJ，BessellE，AllenA，WargenauM，和RomanD.“格拉司瓊片劑與膠囊劑在進行惡性疾病的細胞毒素化療的患者中的生物等效性評價”(Evaluationofthebioequivalenceoftabletandcapsuleformulationsofgranisetroninpatientsundergoingcytotoxicchemotherapyforamalignantdisease.)-J.Pharm.Sci.82，1281-1284(1993)。FriedmanCJ，BurrisHAI，YocomKBlackburnLM和Gruben.“用于預防用適度催吐化療治療的患者中急性遲發(fā)性惡心和嘔吐的口服格拉司瓊”(Oralgranisetronforthepreventionofacutelateonset惡心and嘔吐inpatientstreatedwithmoderatelyemetogenicchemotherapy.)-Oncologist5，136-143(2000)。GrallaRJ，OsabaD，KrisMG，KirkbrideP，HeskethPJ，ChinneryLW，Clark--SnowR，GillDP，GroshenS，GrunbergS，KoellerJM，MorrowGR，PerezEA，SilberJH和PfsterDG.“止吐藥的應用推薦基于證據(jù)的臨床實踐指導”(Recommendationsfortheuseofantiemeticsevidence-based，clinicalpracticeguidelines.)-J.ofClinicalOncology.17，2971-2994(1999)。GuillemV，CarratoA，RifaJ.“口服格拉司瓊在環(huán)磷酰胺誘發(fā)的長時間嘔吐的總體控制中的高度功效”(Highefficacyoforalgranisetroninthetotalcontrolofcyclophosphamide-inducedprolongedemesis.)-ProceedingsofAmericanSocietyofOncology，17，46(1998)。HausU，VargaB，StratzT，SpathM，MullerW.“通過28天內(nèi)給予托烷司瓊的纖維肌痛口服療法”(Oraltreatmentoffibromyalgiawithtropisetrongivenover28daysinfluenceonfunctionalandvegetativesymptoms，psychometricparametersandpain.)-Scand.J.Rheumatol.113，55-8(2000)。KalaycioM，MendezZ，PohlmanB，OvermoyerB，BoparaiN，JonesE，和BolwellB.“連續(xù)輸注格拉司與瓊昂丹司瓊在誘發(fā)高劑量化療后的惡心和嘔吐中的比較”(Continuous-infusiongranisetroncomparedtoondansetronforthepreventionof惡心and嘔吐afterhigh-dosechemotherapy.)-J.CancerRes.Clin.Oncol.124，265-269(1998)。MacciocchiA，ChernoffSB和GallagherSC.“評價單一靜脈內(nèi)劑量的帕洛諾司瓊在預防具有高度催吐作用的化療誘發(fā)的惡心和嘔吐的‖期劑量范圍研究”(AphaseIIdose-rangingstudytoassesssingleintravenousdosesofpalonosetronforthepreventionofhighlyemetogenicchemotherapy-induced惡心and嘔吐.)-ProceedingsofAmericanSocietyofOncology，21，1480(2002)。NobleA，BremerK，GoedhalsL，CupissolD和DillySG.“格拉司瓊和昂丹司瓊在5天分次化療中的雙盲、隨機化交叉比較功效、安全性和患者優(yōu)先選擇的評價”(Adouble-blind，randomised，crossovercomparisonofgranisetronandondansetronin5-dayfractionatedchemotherapyassessmentofefficacy，safetyandpatientpreference.)-Eur.J.Cancer.30，1083-1088(1994)。PhysiciansDeskReference(2001).EntryforKytril。VanDenBergCM，KazmiY，StewartJ，WeidlerDJ，TenjarlaSN，WardES，JannMW.“三種鹽酸昂丹司瓊制劑在健康志愿者中的藥代動力學特性24-mg口服片、直腸用栓劑和靜脈內(nèi)輸注液”(Pharmacokineticsofthreeformulationsofgranisetronhydrochlorideinhealthyvolunteers24-mgoraltablet，rectalsuppository，andi.v.infusion.)-Am.J.HealthSyst.Pharm.57，1046-50(2000)。deWitR，BeijnenJH，vanTellingenO，Schellen，deBoer-DennertM，VerweijJ.“每天一次昂丹司瓊栓劑在環(huán)磷酰胺誘發(fā)的嘔吐中的藥動學特性和臨床功效使用昂丹司瓊片的雙盲比較研究”(Pharmacokineticprofileandclinicalefficacyofaonce-dailygranisetronsuppositoryincyclophosphamide-inducedemesisadoubleblindcomparativestudywithgranisetrontablets.)-Br.J.Cancer74，323-6(1996)。權利要求書(按照條約第19條的修改)1.適合于格拉司瓊透皮給藥的粘合劑貼劑，其中粘合劑為含有非酸性羥基部分的丙烯酸粘合劑，在該粘合劑中裝載有生理有效量的格拉司瓊。2.按照權利要求1的貼劑，其中所述非酸性羥基部分由適當選擇的共聚單體提供。3.按照權利要求2的貼劑，其中所述選擇的共聚單體選自取代的丙烯酸酯類和甲基丙烯酸酯類。4.按照權利要求3的貼劑，其中所述丙烯酸酯選自丙烯酸羥甲酯、丙烯酸羥乙酯和丙烯酸羥丙酯。5.按照權利要求3的貼劑，其中所述甲基丙烯酸酯選自甲基丙烯酸羥甲酯類和甲基丙烯酸酯羥乙酯類。6.按照任意上述權利要求的貼劑，為壓敏性的。7.按照任意上述權利要求的貼劑，含有主要量的初級丙烯酸酯單體。8.按照權利要求7的貼劑，其中初級的丙烯酸酯單體為丙烯酸2-乙基己基酯或丙烯酸丁酯。9.按照任意上述權利要求的貼劑，適合于在約2小時后提供藥理有效量的格拉司瓊。10.按照任意上述權利要求的貼劑，包括約達10％重量的格拉司瓊。11.按照權利要求10的貼劑，含有低于8％w/w的格拉司瓊。12.按照任意上述權利要求的貼劑，含有高于4％w/w濃度的格拉司瓊。13.按照權利要求10的貼劑，含有6％-7.7％w/w濃度的格拉司瓊。14.按照任意上述權利要求的貼劑，其中在室溫和壓力下儲存1個月后沒有觀察到結晶現(xiàn)象。15.按照任意上述權利要求的貼劑，用于治療化學誘發(fā)的嘔吐。16.按照權利要求15的貼劑，其中所述的嘔吐為急性的。17.按照權利要求15的貼劑，其中所述的嘔吐為延遲的。18.按照權利要求1-14中任意的貼劑，用于治療與分次化療相關的嘔吐。19.按照權利要求1-14中任意的貼劑，用于治療和預防術后惡心和嘔吐。20.按照權利要求1-14中任意的貼劑，用于治療和預防與放療相關的惡心和嘔吐。21.按照權利要求1-14中任意的貼劑，用于治療和預防與分次癌癥療法相關的惡心和嘔吐。22.按照權利要求1-14中任意的貼劑，用于治療和預防選自如下的疾病瘙癢；纖維肌痛和與之相關的疼痛；偏頭痛；焦慮；認識和精神障礙；抑郁癥；精神分裂癥；產(chǎn)后抑郁中的精神??；過敏性腸綜合征；酒精中毒；睡眠障礙干擾的呼吸；運動??；認知功能喪失，諸如阿爾茨海默病；尿失禁；運動障礙；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；藥物誘發(fā)的瘙癢；早泄；進食障礙疾患；強迫癥；胃能動性障礙；慢性疲乏綜合征；消化不良；和可卡因依賴性。23.按照任意上述權利要求的貼劑，其中所述粘合劑中裝載有3-12％w/w的格拉司瓊。24.按照權利要求23的貼劑，其中所述粘合劑中裝載有4-10％w/w的格拉司瓊。25.按照權利要求23的貼劑，其中所述粘合劑中裝載有5-8％w/w的格拉司瓊。26.按照任意上述權利要求的貼劑，不混入增塑劑或滲透促進劑。27.按照任意上述權利要求的貼劑，其中在粘合劑層上裝載有6％w/w的活性組分，該粘合層具有10-100cm2的表面積。28.按照權利要求27的貼劑，其中所述粘合劑層具有15-50cm2的表面積。29.對需要的患者治療與5-HT3受體活性相關的疾病的方法，包括對患者皮膚施用任意上述權利要求的粘合劑貼劑。權利要求1.適合于格拉司瓊透皮給藥的粘合劑貼劑，其中粘合劑為含有非酸性羥基部分的丙烯酸粘合劑。2.按照權利要求1的貼劑，其中所述非酸性羥基部分由適當選擇的共聚單體提供，在制備粘合劑聚合物過程中簡單便利地引入合適的單體。3.按照權利要求2的貼劑，其中所述選擇的共聚單體選自取代的丙烯酸酯類和甲基丙烯酸酯類。4.按照權利要求3的貼劑，其中所述的丙烯酸酯選自丙烯酸羥甲酯、丙烯酸羥乙酯和丙烯酸羥丙酯。5.按照權利要求3的貼劑，其中甲基丙烯酸酯選自甲基丙烯酸羥甲酯和甲基丙烯酸酯羥乙酯。6.按照任意上述權利要求的貼劑，為壓敏性的。7.按照任意上述權利要求的貼劑，含有主要量的初級(primary)丙烯酸酯單體。8.按照權利要求7的貼劑，其中初級的丙烯酸酯單體為丙烯酸2-乙基己基酯或丙烯酸丁酯。9.按照任意上述權利要求的貼劑，適合于在約2小時后提供藥理有效量的格拉司瓊或雷莫司瓊。10.按照任意上述權利要求的貼劑，包括約達10％重量的格拉司瓊或雷莫司瓊。11.按照按照權利要求10的貼劑，含有低于8％w/w的格拉司瓊或雷莫司瓊。12.按照任意上述權利要求的貼劑，含有高于4％w/w濃度的格拉司瓊或雷莫司瓊。13.按照權利要求10的貼劑，含有6％-7.7％w/w濃度的格拉司瓊或雷莫司瓊。14.按照任意上述權利要求的貼劑，其中在室溫和壓力下儲存1個月后沒有觀察到結晶現(xiàn)象。15.按照任意上述權利要求的包括格拉司瓊或雷莫司瓊的貼劑，用于治療化學誘發(fā)的嘔吐。16.按照權利要求9的貼劑，其中所述的嘔吐為急性的。17.按照權利要求9的貼劑，其中所述的嘔吐為延遲的。18.按照權利要求1-14中任意的包括格拉司瓊的貼劑，用于治療與分次化療相關的嘔吐。19.按照權利要求1-14中任意的包括格拉司瓊或雷莫司瓊的貼劑，用于治療和預防術后惡心和嘔吐。20.按照權利要求1-14中任意的包括格拉司瓊或雷莫司瓊的貼劑，用于治療和預防與放療相關的惡心和嘔吐。21.按照權利要求1-14中任意的包括格拉司瓊或雷莫司瓊的貼劑，用于治療和預防與分次癌癥療法相關的惡心和嘔吐。22.按照權利要求1-14中任意的包括格拉司瓊或雷莫司瓊的貼劑，用于治療和預防選自如下的疾病瘙癢；纖維肌痛和與之相關的疼痛；偏頭痛；焦慮；認識和精神障礙；抑郁癥；精神分裂癥；產(chǎn)后抑郁中的精神??；過敏性腸綜合征；酒精中毒；睡眠障礙干擾的呼吸；運動??；認知功能喪失，諸如阿爾茨海默病；尿失禁；運動障礙；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；藥物誘發(fā)的瘙癢；早泄；進食障礙疾患；強迫癥；胃能動性障礙；慢性疲乏綜合征；消化不良；和可卡因依賴性。23.按照任意上述權利要求的貼劑，其中所述粘合劑中裝載有3-12％w/w的格拉司瓊或雷莫司瓊。24.按照權利要求23的貼劑，其中所述粘合劑中裝載有4-10％w/w的格拉司瓊或雷莫司瓊。25.按照權利要求23的貼劑，其中所述粘合劑中裝載有5-8％w/w的格拉司瓊或雷莫司瓊。26.按照任意上述權利要求的貼劑，其中所述的活性組分為格拉司瓊。27.按照權利要求1-25中任意的貼劑，其中所述的活性組分為雷莫司瓊。28.按照權利要求1-25中任意的貼劑，其中在粘合層上裝載有6％w/w的活性組分，該粘合層具有10-100cm2的表面積。29.按照權利要求28的貼劑，其中所述粘合層具有15-50cm2的表面積。30.對需要的患者治療與5-HT3受體活性相關的疾病的方法，包括對患者皮膚施用任意上述權利要求的粘合劑貼劑。全文摘要用于格拉司瓊透皮給藥的粘合劑貼劑，包括含有非酸性親核部分的丙烯酸粘合劑，所述的親核部分主要增加格拉司瓊通過皮膚的通量。文檔編號A61K31/439GK1747724SQ200480003579公開日2006年3月15日申請日期2004年2月5日優(yōu)先權日2003年2月5日發(fā)明者P·阿爾滕舍普費爾,A·C·沃特金森申請人:思特肯有限公司