專利名稱：一種含甲磺酸多拉司瓊的注射劑及其制備方法和質(zhì)量控制方法
一種含甲磺酸多拉司瓊的注射劑及其制備方法和質(zhì)量控制方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種含甲磺酸多拉司瓊的注射劑及其制備方法和質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
腫瘤是一種常見病和多發(fā)病，死亡率很高。近20-30年來，腫瘤治療和對(duì)腫瘤患者的護(hù)理有很大的進(jìn)展，進(jìn)攻性化療和放療仍然是臨床醫(yī)生常用的主要有效治療方法。然而這種治療方法并發(fā)的副作用包括嚴(yán)重的惡心和嘔吐，使某些患者痛苦到中斷或甚至停止抗腫瘤治療。
細(xì)胞生長抑制劑類藥物如順鉬或電放療怎樣誘發(fā)惡心和嘔吐的準(zhǔn)確機(jī)理尚不清楚，然而似乎是與位于胃腸道上的5-HT3受體有關(guān)。位于最后區(qū)的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)和外周迷走神經(jīng)末梢上的這些受體直接與離子系統(tǒng)結(jié)合和活化，對(duì)感覺神經(jīng)纖維產(chǎn)生一種強(qiáng)烈的瞬間刺激作用而導(dǎo)致產(chǎn)生惡心和嘔吐。另有報(bào)道，腫瘤化療劑是通過小腸的嗜鉻細(xì)胞瘤釋放血清色(5-羥色胺)，然后釋放出來的5-羥色胺活化位于迷走神經(jīng)上的5-HT3受體，輸出“發(fā)動(dòng)嘔吐放射作用”而產(chǎn)生惡心和嘔吐。選擇性受體拮抗劑是一種阻斷5-HT3受體，抑制信號(hào)傳遞到大腦，防止腫瘤化療和婦科、外科手術(shù)后惡心和嘔吐的有效藥物。
甲磺酸多拉司瓊是一種強(qiáng)效和高度選擇性的5-HT3受體拮抗劑，其對(duì)其它5-HT受體、α或β-腎上腺素能受體、多巴胺仏、毒覃堿或神經(jīng)叩擊素NKl受體無明顯作用。甲磺酸多拉司瓊耐受性好，毒性低，小鼠口服和靜脈注射多拉司瓊的急性毒性LD5tl值分別為 545mg/kg和165mg/kg，對(duì)試驗(yàn)的任何細(xì)菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞系統(tǒng)沒有致突變作用，對(duì)試驗(yàn)大鼠和兔沒 有致畸作用。臨床研究表明，甲磺酸多拉司瓊能強(qiáng)力抑制順鉬、阿霉素及環(huán)磷酰胺等抗癌藥物引起的惡心及嘔吐，且不良反應(yīng)輕微。
楊秀麗等人在《國產(chǎn)甲磺酸多拉司瓊有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定及其穩(wěn)定性的初步研究》(藥物分析雜志，2008,28 (I) :80-84頁)中對(duì)甲磺酸多拉司瓊的穩(wěn)定性進(jìn)行了初步考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲磺酸多拉司瓊在光照條件下有關(guān)物質(zhì)增加，在高濕條件下稍有吸濕現(xiàn)象，在高溫條件下無明顯變化，提示甲磺酸多拉司瓊對(duì)光敏感，對(duì)熱較穩(wěn)定。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于預(yù)防和治療手術(shù)或化療后惡心和嘔吐的注射劑， 該注射劑包含甲磺酸多拉司瓊，多羥基化合物，PH調(diào)節(jié)劑和藥學(xué)上可接受的輔料。
上述的注射劑，其中多羥基化合物作為穩(wěn)定劑，是甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一種或多種，PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸、醋酸、馬來酸、酒石酸和乳酸中的一種或多種，其使注射劑的PH值保持在可接受的范圍內(nèi)。
上述的注射劑，其中多羥基化合物為甘露醇，pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸。
上述的注射劑，其IOOOml注射劑中含有
權(quán)利要求
1.一種含甲磺酸多拉司瓊的注射劑，其特征在于注射劑包含甲磺酸多拉司瓊，多羥基化合物，PH調(diào)節(jié)劑和藥學(xué)上可接受的輔料，其中多羥基化合物選自甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一種或多種，PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸、醋酸、馬來酸、酒石酸和乳酸中的一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于所述多羥基化合物為甘露醇，所述PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于IOOOml注射劑中含有:
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射劑，其特征在于所述適量鹽酸使注射劑的pH值保持在4.O。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射劑，其特征在于所述適量鹽酸使注射劑的pH值保持在3.50
6.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的注射劑的制備方法，其特征在于采用以下方法制備稱取處方量的多羥基化合物，用冷至室溫的處方量70%的注射用水完全溶解后，加入處方量的甲磺酸多拉司瓊攪拌溶解(濃配)，加入藥用活性炭攪拌均勻，靜置吸附后，過濾脫炭；加注射用水至全量的95%，攪拌均勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至3. 0-4. 5，補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌均勻；取樣檢驗(yàn)合格后精濾、充惰性氣體氮?dú)?、灌裝、熔封、滅菌，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的注射劑的制備方法，其特征在于藥用活性炭的加入量為濃配體積的0. 05% (W/V);吸附時(shí)間為5-15分鐘；pH值調(diào)節(jié)至4. 0或3. 5 ;滅菌方法為在121°C濕熱滅菌12分鐘，或在115 °C濕熱滅菌30分鐘。
8.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的注射劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于通過高效液相色譜法對(duì)注射劑的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，其具體步驟和條件如下 (1)溶液的配制 精密量取所述注射劑適量，加水-乙腈(4 1)制成每Iml含甲磺酸多拉司瓊6mg的溶液，作為供試品溶液； 精密稱取甲磺酸多拉司瓊對(duì)照品適量，用水-乙腈(4 1)適量溶解并稀釋制成每Iml中含30呢的溶液，搖勻，作為對(duì)照品溶液； 精密稱取甲磺酸多拉司瓊雜質(zhì)A對(duì)照品適量，用水-乙腈(4 :1)適量溶解并稀釋制成每Iml中含甲磺酸多拉司瓊雜質(zhì)A 7. 2呢的溶液，搖勻，作為雜質(zhì)A對(duì)照品溶液； 精密稱取吲哚、甲磺酸多拉司瓊對(duì)照品適量，用水-乙腈(4 :1)適量溶解并稀釋制成每Iml中含吲哚4呢和甲磺酸多拉司瓊30呢的溶液，搖勻，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液； (2)檢測(cè)條件 照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測(cè)定；用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0. 01mol/L磷酸氫二銨溶液(稱取磷酸氫二銨132. lg，用水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，精密量取10ml，用水稀釋至1000ml，用2. Omol/L磷酸調(diào)節(jié)pH值至7. 0，搖勻)-乙腈(1000 53)作為流動(dòng)相A ;以0. 01mol/L磷酸氫二銨溶液_乙腈(295 :795)作為流動(dòng)相B ;檢測(cè)波長210nm ;流速1. 5ml/min ;按下列程序進(jìn)行線性梯度洗脫
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含甲磺酸多拉司瓊的注射劑。所述注射劑包含甲磺酸多拉司瓊，多羥基化合物，pH調(diào)節(jié)劑和藥學(xué)上可接受的輔料，其中多羥基化合物作為穩(wěn)定劑，是甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一種或多種，pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸、醋酸、馬來酸、酒石酸和乳酸中的一種或多種，其使注射劑的pH值保持在可接受的范圍內(nèi)。本發(fā)明還提供了所述注射劑的制備方法和質(zhì)量控制方法。
文檔編號(hào)A61K31/439GK103006547SQ201110295660
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月28日
發(fā)明者鄭偉 申請(qǐng)人:遼寧海思科制藥有限公司