專利名稱：含有西蘭司瓊的藥物用于治療男性非便秘性ibs－病人的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及西蘭司瓊(Cilansetron)或其酸加成鹽的新的醫(yī)學應用。
西蘭司瓊是一種5HT3-受體拮抗劑，它包含在歐洲專利EP 0 297651 B1的范疇內(nèi)，其化學名為(R)-(-)-4，5，6，8，9，10-六氫化-10-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-11H-吡啶并-[3，2，1-jk]-咔唑-11-酮。
由歐洲專利EP 0 601 345 B1已知的其中有西蘭司瓊應用于制備藥物以治療較大哺乳類動物和人類的與結腸段疼痛敏感性過高和/或結腸區(qū)排便異常加速相關的下段腸道功能性障礙。屬于功能性障礙的而能通過有如西蘭司瓊治療的例如還有“過敏性腸道綜合癥”(＝IBS，腸道刺激綜合癥)，尤其當伴有結腸段排便異常過速時。
在國際專利申請，公開號WO 99/17755中描述了5HT3-受體拮抗劑，它很好地適合于治療女性非便秘性IBS-病人(＝以腹瀉為主的IBS-病人群；與便秘為主的IBS-病人群相反)。作為實例在WO 99/17755中提及阿洛司瓊(Alosetron)，臨床試驗表明其對女性IBS-病人比對男性IBS-病人有明顯更好的療效。在這些臨床試驗中，用阿洛司瓊治療過的男性受試病人與安慰劑組相比較無法有力地確定癥狀的好轉。在WO 99/17755專利申請主題的一種實施形式中，列舉落入其公開的范圍的其中有西蘭司瓊。
如今令人驚異地發(fā)現(xiàn)，西蘭司瓊同樣地適合于治療男性和女性患有非便秘性腸道刺激綜合癥(＝IBS)的病人。
本發(fā)明的主題因此是，西蘭司瓊或其藥理學可耐受的酸加成鹽和/或溶劑化物的應用，用于制備治療和/或預防男性病人的非便秘性腸道刺激綜合癥(＝IBS)的藥物。
IBS指具有下腹部疼痛和/或不適感以及變化的腸道活動性所引發(fā)的癥狀如，腹瀉、便秘(Konstipation)或腹瀉和便秘交替出現(xiàn)的一組癥狀群。由于至今還沒有明確清楚的生理學或其它器質性檢查結果能夠解釋IBS病因，所以該疾病的臨床診斷依據(jù)為缺乏或存在通常對于IBS來說被視典型的一系列癥狀，例如在“羅馬標準(RomeCriteria)”中(參見W.G.Thompson等，胃腸道內(nèi)科學(Gastroent.Int.)2(1989)92-95；W.G.Thompson等，Gut45/II(1999)II43-II 47；W.G.Thompson等，柳葉刀(Lancet)341(1993)1569-1572)所確定的。
按照本發(fā)明可以優(yōu)選以西蘭司瓊-鹽酸鹽的形式應用西蘭司瓊。通常應用西蘭司瓊-鹽酸鹽-一水合物。其它藥理學可耐受的西蘭司瓊的酸加成鹽類已經(jīng)在EP 0 297 651 B1中公開。
臨床試驗數(shù)據(jù)表明西蘭司瓊令人驚異地與治療女性一樣地適合于治療男性非便秘性IBS-病人。
具有隨機(randomized)挑選病例和并列試驗組病例進行的12周安慰劑對比性臨床雙盲試驗中，檢驗了西蘭司瓊對男女性別非便秘性IBS-病人的作用。本研究范圍內(nèi)所指的非便秘性IBS-病人為，其病征符合“羅馬標準”(見上述)，其大便性狀和排便頻率應符合以下標準i)≤25％因便秘而影響IBS-癥狀。
ii)作為非便秘性，其特性符合“羅馬標準”(見上述，病人每周不＜3次腸道運動(＝“bowel movements”)，和/或大便性狀表現(xiàn)為硬/成團塊狀)。
iii)在2周的連續(xù)觀察期間(＝“run-in period”)，≤4天(前后連續(xù)或不連續(xù))沒有腸道運動。
iv)在2周的觀察期間平均的大便性狀≥4(根據(jù)“布里斯托(Bristol)-大便分級法”)。
如果病人在回答下腹部疼痛或不適感的問題時≤50％情況下回答“沒有或者以“有限地”來評價在2周的觀察期間其下腹部疼痛或不適感＜2次，則這些病人也照樣被吸收入該試驗中。
西蘭司瓊的應用劑量為1、2、8和16mg。每周檢查病人的IBS-癥狀(腹痛如腹部疼痛、腸道活動異常)是否“適當減輕”(＝初級療效參數(shù))。病人每天評判其腹痛如腹部疼痛、大便性狀和次數(shù)(＝次級療效參數(shù))。
在目前的雙盲試驗結果中評估了總共454病例(297女性病例和157男性病例)的數(shù)據(jù)，并列于下表中。根據(jù)本臨床雙盲試驗所依據(jù)的標準，在男性IBS-和女性IBS-的二個病例組中，確定了下表說明有關IBS-癥狀的“適當減輕”的成效比例表
“初級療效參數(shù)”相當于每周對病人提問的成效比例(＝responder rate)，提問是在上周是否感到其IBS-癥狀(下腹部疼痛/不適感；結腸活動異常)“適當減輕”。如果一個男性病人或女性病人接受了至少4周的治療，對于向其提出的是否出現(xiàn)IBS-癥狀的“適當減輕”的問題，在其治療期間的至少一半回答為“是”的，則被看作為“有成效者(responder)”。
本雙盲試驗結束后，對總共471病例(308女性，163男性)數(shù)據(jù)進行了評估。最終的成效比例測定安慰組為40％、1mg劑量(每日3次(TID))西蘭司瓊組為62％、2mg劑量(TID)西蘭司瓊組為53％、8mg劑量(TID)西蘭司瓊組為55％、和16mg劑量(TID)西蘭司瓊組為63％。成效比例在男性病例組和在女性病例組非常接近。所觀察到的最大差別是在1mg劑量(TID)西蘭司瓊時。
由以上說明的數(shù)據(jù)可見，兩種性別的非便秘性IBS-病人都對所有試驗劑量下的西蘭司瓊治療有反應。
特別令人驚異地是，由上述試驗結果所證實的西蘭司瓊在治療非便秘性(＝腹瀉為主)男性IBS-病人時的療效，因為專業(yè)人員從WO99/17755的內(nèi)容中所得出的結論是，西蘭司瓊，同樣地還有阿洛司瓊，優(yōu)選只適合于治療非便秘性女性IBS-病人。
已知的5HT3-受體-拮抗劑在用于治療IBS-時通常每天2次給藥(＝“BID-劑量”)。然而用于治療二種性別的IBS-病人證實更有利的是每天3次5HT3-受體-拮抗劑，例如對二種性別的IBS-病人分別以1mg至16mg的劑量給藥(＝“TID-劑量”)。特別優(yōu)選的是，將每天3次5HT3-拮抗劑的用藥分配在白天，尤其是分配在主餐(早、中和晚)之后。更有利地以每日3次的劑量給藥的5HT3-受體-拮抗劑例如包括阿洛司瓊、Azasetron、多拉司瓊(Dolasetron)、格拉司瓊(Granisetron)、吲地司瓊(Indisetron)、伊地司瓊(Itasetron)、來立司瓊(Lerisetron)、昂丹司瓊(Ondansetron)、雷莫司瓊(Ramosetron)、托烷司瓊(Tropisetron)和(R)-Zacoprid。正證實特別有利于治療二種性別的IBS-病人的是，給病人每天3次用藥西蘭司瓊或其藥理學可耐受的酸加成鹽和/或其溶劑化物，例如劑量分別為1mg至16mg范圍之間用藥。
作為治療藥物，西蘭司瓊或其藥理學可耐受的酸加成鹽，按照本發(fā)明可以與通常的制藥學佐劑和/或載體物質一起，包含在固態(tài)或液態(tài)的制藥學制劑形式中。例如固態(tài)制劑為口服用藥制劑如片劑、糖衣丸劑、膠囊、粉劑或粒劑、或者還可以是栓劑。這些制劑除可以含有制藥學通常的佐劑例如潤滑劑或片劑崩解劑外，還可以含有制藥學常見的無機和/或有機載體物質，如滑石、乳糖或淀粉。液態(tài)制劑如西蘭司瓊的懸浮液或乳劑可以含有常用的稀釋劑如水、油和/或懸浮劑如聚乙二醇和類似物質。還可以附加添入其它佐劑，例如貯藏劑、矯味劑和類似物質。
西蘭司瓊或其藥理學耐受的酸加成鹽可以與制藥學佐劑和/或載體物質一起按照已知的方式混合和成型。制備固態(tài)藥物制劑時，可以例如將西蘭司瓊或其酸加成鹽與佐劑和/或載體物質按照常用的方式混合，并以濕式或干式制粒。粒劑或粉劑可以直接充填膠囊，或者按照常用的方式壓制成片劑核。這些可以在需要的時候按照通常的方式制成糖衣丸劑。
以下實施例應該說明含有西蘭司瓊-鹽酸鹽的藥物制劑的制備。
實施例1片劑成分西蘭司瓊-鹽酸鹽-一水合物 4份玉米淀粉 30份乳糖 70份科利當(Kollidon)25R5份硬脂酸鎂 2份滑石粉 3份總計 114份制備規(guī)程將活性物質與玉米淀粉和細粉狀的乳糖一起在混合器中混合。將所形成混合物與20％聚乙烯吡咯烷酮(BASF公司的Kollidon 25R)一起在去礦物質的水中浸潤。必要時，進一步添加去礦物質的水。將濕潤的粒劑通過2mm篩，在40℃溫度下在木條架上干燥并隨后通過1mm篩(Frewitt-機)。在將粒劑與硬脂酸鎂和滑石粉混合后，將其壓制成重量為114mg的片劑，使每片劑中含有4mg活性物質。
同樣地還可以應用例如由EP 0 895 782 A2已知的西蘭司瓊的藥物配劑。
權利要求
1.西蘭司瓊或其藥理學耐受的酸加成鹽和/或溶劑化物的應用，用于制備治療和/或預防非便秘性男性腸道刺激綜合癥病人的藥物。
2.按照權利要求1的西蘭司瓊-鹽酸鹽的應用。
3.按照權利要求1的西蘭司瓊-鹽酸鹽-一水合物的應用。
4.至少一種5HT3-受體拮抗劑的應用，用于制備藥物制劑，以通過每天3次給用藥物制劑治療二種性別的患有腸道刺激綜合癥的病人。
5.按照權利要求4的應用，其中至少一種5HT3-受體拮抗劑以1mg至16mg的劑量應用。
6.按照權利要求4的應用，其中每天3次給藥分別在早、中、晚主餐后。
7.按照權利要求4的應用，其中應用阿洛司瓊、Azasetron、多拉司瓊、格拉司瓊、吲地司瓊、伊地司瓊、來立司瓊、昂丹司瓊、雷莫司瓊、托烷司瓊和/或(R)-Zacoprid作為5HT3-受體拮抗劑。
8.按照權利要求4的應用，其中應用西蘭司瓊或其藥理學可耐受的酸加成鹽和/或溶劑化物作為5HT3-受體拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及西蘭司瓊的應用，用于治療非便秘性男性IBS－病人。
文檔編號A61K31/4353GK1444479SQ01813307
公開日2003年9月24日 申請日期2001年7月18日 優(yōu)先權日2000年7月26日
發(fā)明者W·考特爾斯, C·R·斯蒂伯恩, H·G·克勞斯, S·D·卡羅斯, E·H·E·比爾舒維爾, A·H·D·布萊肯波爾 申請人:索爾瓦藥物有限公司