專利名稱：用作神經(jīng)激肽－1受體拮抗劑的4－苯基－吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如下通式的化合物及其可藥用的酸加成鹽 或 其中R1是 或是-NH(CH2)2OH、-NR3C(O)CH3或-NR3C(O)-環(huán)丙基；R2是甲基或氯；R3是氫或甲基；R 是氫或-(CH2)2OH；且n 是1或2。
在EP 1035115中記載了與本申請中所描述的化合物相似的化合物。
式IA和IB化合物及其鹽的特征在于有價值的治療特性?，F(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑。P物質(zhì)為天然存在的十一肽，屬于肽類的速激肽家族，后者之所以這樣稱呼是因為它們對血管外平滑肌組織的迅速的收縮作用。P物質(zhì)的受體為G蛋白偶聯(lián)的受體超家族中的一員。
P物質(zhì)(NK-1)的神經(jīng)肽受體廣泛分布于哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)(尤其是腦和脊神經(jīng)節(jié))、循環(huán)系統(tǒng)和外周組織(尤其是十二指腸和空腸)并參與調(diào)節(jié)許多不同的生物學(xué)過程。
哺乳動物速激肽P物質(zhì)的中樞和外周作用與多種炎性病癥(包括偏頭痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和炎性腸疾病)以及調(diào)節(jié)嘔吐反射和調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦慮癥(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁癥(Science，1998，281，1640-1645)有關(guān)。
速激肽受體拮抗劑在疼痛、頭痛(尤其是偏頭痛)、阿耳茨海默病、多發(fā)性硬化癥、嗎啡撤藥癥狀的減輕、心血管變化、水腫(如熱損傷引起的水腫)、慢性炎性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、哮喘/支氣管高反應(yīng)性和其它呼吸道疾病(包括變應(yīng)性鼻炎)、腸的炎性疾病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)、眼損傷和眼炎性疾病中有效的證據(jù)參見“速激肽受體和速激肽受體拮抗劑”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993一文中的綜述。
此外，神經(jīng)激肽1受體拮抗劑正被開發(fā)用于治療多種與速激肽、尤其P物質(zhì)過量或失衡有關(guān)的生理病癥。其中涉及P物質(zhì)的病癥實(shí)例包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如焦慮、抑郁癥和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑還可用于治療暈動病和誘發(fā)性嘔吐。
此外，The New England Journal of Medicine，340卷，第3期，190-195，1999中描述了選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑可減輕順鉑誘發(fā)的嘔吐。
另外，美國專利5,972,938描述了一種通過施用速激肽受體、例如NK-1受體拮抗劑來治療心理免疫學(xué)疾病或身心障礙的方法。
在“Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)”和“Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)”中描述了神經(jīng)激肽1受體拮抗劑用于治療某些形式的尿失禁的用途。
式IA和IB的化合物還可以以其前藥的形式使用。前藥的實(shí)例是酯類、N-氧化物、磷酸酯類、葡萄糖酰胺(glycoamide)酯、甘油酯結(jié)合物等。前藥可在吸收、在分布和轉(zhuǎn)運(yùn)至腦的藥物動力學(xué)方面使本化合物更好。
本發(fā)明的目的是式IA和IB的化合物及其可藥用鹽、上述化合物的制備方法、含有它們的藥物及其生產(chǎn)方法，以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病、尤其是上述種類的疾病和障礙中的用途或在制備相應(yīng)藥物中的用途。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如通過施用NK-1受體拮抗劑來治療或預(yù)防某些抑郁癥或嘔吐。大抑郁發(fā)作被定義為在至少兩周的期間內(nèi)，每天的大部分時間并且?guī)缀趺刻於即嬖谝钟羟榫w或者對所有活動或幾乎所有活動都失去興趣或者感到不快。
示例性優(yōu)選的化合物是其中R2是甲基的式IA化合物，例如如下化合物N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-[1，2，4]三唑-1-基-煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，4-羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-羥基-乙氧基)-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺或(R)-N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中R2是氯的式IA化合物。
此類化合物的實(shí)例為4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺。
示例性優(yōu)選的化合物是其中R2是甲基的式IB化合物，例如如下化合物2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-(6-乙?；被?4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(乙?；?甲基-氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-酰胺，環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-甲基-酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-咪唑-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中R2是氯的式IB化合物，例如如下化合物2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
可通過本領(lǐng)域公知的方法制備式IA和IB的化合物及其可藥用鹽，例如通過下述方法，所述方法包括a)將式II化合物 與式III化合物反應(yīng)， 生成式IB的化合物 其中R1和R2具有以上給出的含義，或者b)將式IV化合物 與式V化合物反應(yīng) 生成式IA化合物 其中R1和R2具有以上給出的含義，或者c)將式VI化合物 與式VII化合物反應(yīng) 生成式IA化合物 其中Z是Cl、Br、I、-OS(O)2C6H4CH3或-OS(O)2CH3，其它取代基的定義如上所述，或者d)將式VIII或式IX的化合物 或 與式XIV化合物反應(yīng)R1H XIV生成式IA或IB的化合物 或 其中取代基的定義如上所述，并且，根據(jù)需要將所得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
根據(jù)方法a)，將DIPEA(N-乙基二異丙基-胺)加入到式II化合物和式III化合物在二氯甲烷中的混合物中并將混合物在35-40℃之間的溫度下攪拌。純化后以良好的收率分離得到所需的式IB化合物。
方法b)描述了從式IV化合物和式V化合物生成式IA化合物的反應(yīng)。反應(yīng)按照常規(guī)方式進(jìn)行，例如在溶劑如甲苯和三乙胺的混合物中進(jìn)行。將混合物回流約1小時。
方法c)描述了從式VI化合物和式VII化合物生成式IA化合物的反應(yīng)。通過將式VI化合物用KHMDS(六甲基二硅氮烷基鉀)脫質(zhì)子然后加入式VII化合物來進(jìn)行反應(yīng)。適宜的溶劑是四氫呋喃。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。
在方法d)中描述了制備式IA或IB化合物的另一種方法。將式VIII或IX的化合物用式XIV化合物如1，2，4-三唑、乙醇胺、4-羥基哌啶、(R)-3-吡咯烷醇或嗎啉處理。反應(yīng)在THF中、通常在80-140℃下進(jìn)行。
鹽的形成按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的公知方法在室溫下進(jìn)行。不僅包括與無機(jī)酸形成的鹽，也包括與有機(jī)酸形成的鹽。此類鹽的實(shí)例為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
如下反應(yīng)方案1-3更為詳細(xì)地描述了制備式IA和IB化合物的方法。原料為已知化合物，或者可以按照本領(lǐng)域公知的方法制備。
在反應(yīng)方案中，使用了下列縮寫PivCl 新戊酰氯THF 四氫呋喃TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺DIPEA N-乙基二異丙基-胺KHMDS 六甲基二硅氮烷基鉀反應(yīng)方案1 取代基的定義如上所述。
反應(yīng)方案2 取代基的定義如上所述。
反應(yīng)方案3 取代基的定義如上所述。
如上所述，式IA和IB化合物及其可藥用加成鹽具有有價值的藥理學(xué)特性。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物為神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑。
按照下文給出的試驗研究了這些化合物。
在用人NK1受體感染(使用Semliki病毒表達(dá)系統(tǒng))并用[3H]P物質(zhì)(終濃度0.6nM)放射標(biāo)記的CHO細(xì)胞中的人NK1受體上評價試驗化合物對NK1受體的親和性。在含有BSA(0.04％)、亮肽素(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)的HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)中進(jìn)行結(jié)合試驗。結(jié)合試驗由250μl膜懸浮液(1.25×105個細(xì)胞/測定管)、0.125μl置換試劑緩沖液和125μl[3H]P物質(zhì)組成。用至少7種濃度的化合物確定置換曲線。將分析試管在室溫下保溫60分鐘后，在真空下，將試管內(nèi)容物快速濾過預(yù)先用PEI(0.3％)浸泡60分鐘的GF/C過濾器，并用2×2ml HEPES緩沖液(50mM，pH 7.4)洗滌。通過閃爍計數(shù)法測定過濾器上保留的放射性。所有分析都在至少2次獨(dú)立的實(shí)驗中一式三份地進(jìn)行。
以pKi形式給出的所述化合物的NK-1受體親和性在8.40-9.24的范圍內(nèi)。
式IA和IB化合物及其可藥用酸加成鹽可例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳液或者混懸液的形式經(jīng)口服給藥。但也可例如以栓劑的形式通過直腸給藥，或者以注射液的形式胃腸外給藥。
式IA和IB化合物及其可藥用酸加成鹽可用藥物惰性的、無機(jī)或有機(jī)賦形劑加工制成片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為例如片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的賦形劑。
軟明膠膠囊的適宜賦形劑是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
用于生產(chǎn)溶液劑和糖漿的適宜賦形劑是，例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
用于注射液的適宜賦形劑是，例如水、醇類、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓劑的適宜賦形劑是，例如天然或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或者液體多元醇等。
此外，藥物制劑可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或者抗氧劑。它們還可包含其它治療學(xué)上有益的物質(zhì)。
劑量可在較寬的限度內(nèi)變化，但是在每個特定病例中，當(dāng)然應(yīng)適合于個體需求。在口服給藥或胃腸外給藥的情況下，有效劑量通常為0.01-20mg/kg/天，對于所有上述適應(yīng)癥，優(yōu)選的劑量為0.1-10mg/kg/天。對于體重為70kg的成年人，每日劑量相應(yīng)地為0.7-1400mg/天，優(yōu)選7-700mg/天。
下列實(shí)施例用來說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。所有的溫度均以攝氏度給出。
實(shí)施例1N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-[1，2，4]三唑-1-基-煙酰胺a)6-氯-N-甲基-煙酰胺向50g(317mmol)2-氯煙酸中在0℃加入230ml(3.16mol)亞硫酰氯。將混合物加熱回流2小時，然后通過蒸餾除去過量的亞硫酰氯。將油狀褐色殘余物溶于250ml二氯甲烷。將溶液在0℃用甲胺氣體處理，直到再也觀察不到放熱反應(yīng)。將生成的懸浮液用1000ml二氯甲烷/水稀釋。分層，將水層用3×300ml二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮得到53.2g(98％)淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)171(M+H+，15)。
b)6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺向3.41g(20.0mmol)6-氯-N-甲基-煙酰胺的80ml四氫呋喃溶液中在0℃滴加50ml(50mmol)1M鄰甲苯基氯化鎂的四氫呋喃溶液。加入完成后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌1.5小時。將混合物再次冷卻至0℃，然后滴加5.7ml(100mmol)乙酸和5.1g(22mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的18ml四氫呋喃溶液。加入完成后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌15分鐘。加入30ml 2N氫氧化鈉水溶液，然后用1升乙酸乙酯和200ml水稀釋。分層，將有機(jī)層用4×250ml 2N氫氧化鈉水溶液洗滌。將合并的水層用3×500ml乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。濃縮得到5.44g棕紅色油狀物。經(jīng)快速柱色譜得到2.15g(41.3％)淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)260(M+，11)。M.p.91-93℃。
c)N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺向10.0g(38.4mmol)6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺的190ml四氫呋喃溶液中在0℃加入46ml 1M(46mmol)六甲基二硅氮烷基鉀的四氫呋喃溶液。30分鐘后，向生成的懸浮液中滴加8.5ml(46mmol)3，5-二(三氟甲基)芐基溴。加入完成后，除去冰水冷卻浴并將反應(yīng)混合物升溫至室溫。2小時后用水終止反應(yīng)。用1M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)混合物的pH至3并攪拌10分鐘。用1M氫氧化鈉水溶液堿化至pH 8，然后通過濃縮除去四氫呋喃。將含水殘余物用四份二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮得到21.4g粗產(chǎn)物。經(jīng)柱色譜得到18.4g(98.5％)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)485([M-H]+，2)。
d)N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-[1，2，4]三唑-1-基-煙酰胺將1.00g(2.05mmol)N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺和1.42g(20.5mmol)1，2，4-三唑的混合物在130℃攪拌36小時。冷卻至室溫后，將粗品混合物通過快速色譜純化得到0.93g(87％)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)520(M+H+，100)。
實(shí)施例2N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺將0.837g(1.72mmol)N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺和5.0ml(83mmol)乙醇胺的混合物在100℃攪拌48小時。冷卻至室溫后，減壓除去過量的乙醇胺。將殘余物溶于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物。分層，將水層用兩份乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮得到0.8g粗產(chǎn)物。經(jīng)快速色譜分離得到0.650g(73.9％)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)512(M+H+，100)。
實(shí)施例34-羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺將10.0g(20.5mmol)N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺、3.1g(31mmol)4-羥基哌啶、10.6ml(62mmol)N-乙基二異丙基胺和0.13g(1.0mmol)4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的混合物在140℃攪拌70小時。冷卻至室溫后，將殘余物溶于二氯甲烷和水的混合物。分層，將水層用四份二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮得到11.1g粗產(chǎn)物。經(jīng)快速色譜分離得到9.0g(80％)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)552(M+H+，100)，M.p.150-152℃。
實(shí)施例44-(2-羥基-乙氧基)-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺a)4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向48mg(1.1mmol)氫化鈉(55％的油分散液)和17mg(0.045mmol)四丁基碘化銨的4.5ml干燥四氫呋喃懸浮液中在0℃及氬氣氛下滴加0.50g(0.91mmol)4-(2-羥基-乙氧基)-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺的4.5ml干燥四氫呋喃溶液。加入完成后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫。1小時后，滴加0.23ml(1.1mmol)(2-溴乙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷。將反應(yīng)混合物加熱至50℃并攪拌過夜。冷卻至室溫后，加入5ml水終止反應(yīng)。通過加入1M鹽酸水溶液將pH調(diào)節(jié)到2。5分鐘后，將混合物用飽和碳酸鈉水溶液堿化并用3份乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮得到0.79g黃色油狀物。經(jīng)快速色譜分離得到0.13g(20％)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)710(M+H+，100)。
回收得到原料(0.21g，42％)。
b)4-(2-羥基-乙氧基)-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向115mg(0.162mmol)(4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺的3ml干燥四氫呋喃溶液中在室溫及氬氣氛下加入0.17ml(0.17mmol)1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。分層，將水層用兩份乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液用兩份水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮得到111mg黃色油狀物。經(jīng)快速色譜分離得到59mg(61％)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實(shí)施例5(R)-N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上面描述的關(guān)于制備4-羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺的方法，用(R)-3-吡咯烷醇代替4-羥基哌啶得到無色無定形的塊狀標(biāo)題化合物(具有可比收率)。MS m/e(％)538(M+H+，100)。
實(shí)施例64′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺a)4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸甲基酰胺將8.51g(49.9mmol)6-氯-N-甲基-煙酰胺、5.66g(54.9mmol)4-羥基哌啶、26.1ml(150mmol)N-乙基二異丙基胺和0.31g(2.5mmol)4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫后，將粗品混合物轉(zhuǎn)移到快速色譜柱上。洗脫得到10.1g(86.1％)淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)236(M+H+，100)。
b)4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5-甲酸甲基酰胺將10.1g(42.9mmol)4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸甲基酰胺、8.0g(52mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和6.5g(94mmol)咪唑在90mlN，N-二甲基甲酰胺中的混合物室溫攪拌過夜。用水終止反應(yīng)。將生成的懸浮液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液用3份水洗滌。將合并的水層用3份二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，濃縮并在80℃真空干燥(0.5毫巴)。經(jīng)快速柱色譜得到14.6g(97.3％)淺黃色固體狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)349(M+，21)。
c)4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)4′-碘-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸甲基酰胺在-78℃及氬氣氛下，向500mg(1.43mmol)4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸甲基酰胺、1.7ml(11mmol)N，N，N′，N′-四甲基-乙二胺和1.0ml(5.7mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶的9.5ml干燥四氫呋喃溶液中在10分鐘內(nèi)滴加7.2ml(11mmol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液。將生成的溶液在-78℃攪拌30分鐘，然后升溫至-20℃并在該溫度下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，然后在氬氣氛下滴加2.92g(11.5mmol)碘的7ml干燥四氫呋喃溶液。將生成的懸浮液在-78℃放置2小時，然后在1小時內(nèi)升溫至室溫。將懸浮液倒入12.4g(50.0mmol)五水合硫代硫酸鈉的50ml冰水溶液中。將生成的黃色懸浮液用2×250ml叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機(jī)萃取液用兩份飽和氯化銨水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)快速色譜分離得到495mg(72.8％)灰白色無定形塊狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)476(M+H+，100)。
d)4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸甲基酰胺將480mg(1.01mmol)4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4′-碘-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸甲基酰胺、174mg(1.11mmol)2-氯苯基硼酸、6ml二甲氧基乙烷和1ml 2M碳酸鈉水溶液的混合物通過3次凍融循環(huán)脫氧。加入60mg(0.052mmol)四(三苯膦)鈀(O)后，將反應(yīng)混合物在90℃攪拌3小時。冷卻至室溫，然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液用飽和碳酸鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)柱色譜得到425mg(91.5％)灰白色固體狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)460(M+H+，100)。
e)4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺按照上面描述的關(guān)于制備N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺的方法，用4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸甲基酰胺代替6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺得到灰白色泡沫狀標(biāo)題化合物(49％收率)。MS m/e(％)685(M+，40)。
f)4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺按照上面描述的關(guān)于制備4-(2-羥基-乙氧基)-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺的方法，用4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺代替(4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺得到白色固體狀標(biāo)題化合物(82％收率)。MS m/e(％)572(M+H+，100)。
實(shí)施例72-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)4-(5-硝基-2-吡啶基)-嗎啉向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶的150ml四氫呋喃溶液中在10分鐘內(nèi)滴加27ml(315mmol)嗎啉。將反應(yīng)混合物繼續(xù)回流2小時。冷卻至室溫后，真空蒸除溶劑并將殘余物重新溶于200ml乙酸乙酯。將有機(jī)相用200ml1N碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到27.3g(定量)黃色固體狀標(biāo)題化合物。M.p.142-143℃。
b)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺向27.3g(126mmol)4-(5-硝基-2-吡啶基)-嗎啉的600ml甲醇溶液中加入2.5g 10％鈀/活性炭。將反應(yīng)混合物氫化(室溫至約45℃，1巴)直到吸收了理論量的氫氣(約3小時)。濾出催化劑并用100ml甲醇洗滌兩次。真空蒸發(fā)濾液得到22.6g紫色油狀物，根據(jù)薄層色譜分析，該油狀物含有約95％所需的苯胺衍生物。
將該粗產(chǎn)物溶于240ml四氫呋喃和60ml乙醚的混合物。冷卻至0℃后，一次性加入26ml(189mmol)三乙胺。繼續(xù)攪拌，同時在10分鐘內(nèi)滴加23g(189mmol)新戊酰氯。除去冰浴并將反應(yīng)混合物室溫攪拌1小時。然后真空蒸除溶劑，將殘余物懸浮在200ml 1N碳酸氫鈉溶液中。將產(chǎn)物用3×200ml二氯甲烷萃取，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將固體殘余物用乙酸乙酯/己烷1∶8重結(jié)晶得到28.6g(86％)白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)264(M+H+，100)。
c)N-(4-碘-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺在氬氣氛下將28.4g(108mmol)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺和49ml(324mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺的600ml四氫呋喃溶液在干冰浴中冷卻至-78℃。在1小時內(nèi)，滴加202ml(324mmol)1.6N正丁基鋰的己烷溶液。將反應(yīng)混合物升溫至-35℃過夜。再次冷卻至-78℃，然后在15分鐘內(nèi)滴加37g(146mmol)碘的60ml四氫呋喃溶液。將干冰浴用冰浴代替，當(dāng)反應(yīng)混合物的溫度達(dá)到0℃時，在10分鐘內(nèi)加入90g(363mmol)五水合硫代硫酸鈉的250ml水溶液。然后，加入1000ml乙醚并分出有機(jī)層。將水層用500ml二氯甲烷萃取兩次，將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜得到15.6g(37％)淺褐色油狀標(biāo)題化合物，其在室溫下放置時形成結(jié)晶。MS m/e(％)389(M+，71)，358(25)，304(43)，57(100)。
d)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺將3.50g(9.0mmol)N-(4-碘-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺、35ml甲苯、18ml 2N碳酸鈉溶液、312mg(0.27mmol)四(三苯膦)鈀(O)和1.34g(9.9mmol)鄰甲苯基硼酸的混合物在氬氣氛下在80℃加熱12小時。冷卻至室溫后，分出水相并用乙酸乙酯洗滌兩次。將合并的有機(jī)層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。通過快速色譜純化得到3.23g(定量)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)354(M+H+，100)。
e)6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺將2.93g(8.28mmol)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺在80ml 3N鹽酸溶液和5ml 1-丙醇中的懸浮液加熱至90-95℃過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用3×20ml乙醚洗滌并用硅藻土過濾。將濾液用20ml水稀釋，然后在用冰冷卻下通過加入28％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7-8。將產(chǎn)物用4×100ml二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到2.31g(定量)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)269(M+，100)。
f)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺將2.24g(8.3mmol)6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺在17ml原甲酸三甲酯和3滴三氟乙酸中的溶液在130℃加熱2小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并真空干燥30分鐘。將殘余物溶于5ml四氫呋喃，然后在用冰冷卻下將其滴加到630mg(16.6mmol)氫化鋁鋰的20ml四氫呋喃溶液中。將反應(yīng)混合物室溫攪拌1小時，再次冷卻至0℃并通過加入28％鹽酸溶液酸化(pH1-2)。攪拌5分鐘后，加入28％氫氧化鈉溶液使pH達(dá)到10。將溶液用硅藻土過濾，蒸發(fā)并通過快速色譜純化得到1.56g(66％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)283(M+，100)。
g)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺將1.46g(5.15mmol)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺和1.32ml(7.73mmol)N-乙基二異丙基胺的15ml二氯甲烷溶液在冰浴中冷卻并滴加1.8g(5.67mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。將反應(yīng)混合物在35-40℃加熱3小時，再次冷卻至室溫并與25ml飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌。分出有機(jī)層并將水相用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化得到2.9g(定量)白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。M.p.131-132℃。
h)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將1.0g(1.76mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺、100mg(0.48mmol)水合氯化銠(III)、832mg(3.87mmol)高碘酸鈉、3.5ml四氯化碳、3.5ml乙腈和5.3ml水的混合物室溫攪拌4天。加入二氯甲烷，分出有機(jī)層并用亞硫酸氫鈉溶液洗滌，用硅藻土過濾。向濾液中加入10ml 1N氫氧化鉀溶液和20ml甲醇。將混合物在40℃加熱1小時，然后真空蒸除溶劑，將殘余物通過快速色譜純化得到352mg(37％)淺褐色泡沫狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)540(M+H+，100)。
實(shí)施例82-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上面描述的關(guān)于制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的方法，在步驟d)中用2-氯硼酸代替鄰甲苯基硼酸得到淺褐色泡沫狀標(biāo)題化合物(具有可比產(chǎn)率)。MS m/e(％)560(M+H+，100)。
實(shí)施例92-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺向1.2g(7.1mmol)水合氧化釕(IV)在50ml四氯化碳和50ml水的混合物中的冰冷懸浮液中加入9.0g(42mmol)高碘酸鈉。攪拌30分鐘后，分出有機(jī)層，將水層用2×10ml四氯化碳萃取。將合并的有機(jī)層用硅藻土過濾，冷卻至0℃，然后將其緩慢加入到冰冷的2.0g(3.54mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺的20ml四氯化碳溶液中。將混合物在0℃繼續(xù)攪拌15分鐘，用硅藻土過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化得到704mg(34％)無色泡沫狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)580(M+H+，100)。
b)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向冰冷的494mg(0.852mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺的5ml甲醇和5ml四氫呋喃溶液中加入635mg(1.70mmol)七水合氯化鈰(III)。攪拌5分鐘后，在2分鐘內(nèi)分兩次加入64mg(1.70mmol)硼氫化鈉。在0℃攪拌3小時后，加入1ml丙酮并繼續(xù)攪拌10分鐘。蒸除溶劑，將殘余物重新溶于乙酸乙酯，將有機(jī)相用飽和碳酸鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速色譜純化得到87mg(16％)白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)582(M+H+，100)。
c)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向65mg(0.11mmol)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的2ml氯仿溶液中加入幾滴2.3N鹽酸的乙醚溶液。室溫攪拌2小時后，將有機(jī)層用飽和碳酸鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化得到47mg(75％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)564(M+H+，100)。
實(shí)施例10N-(6-乙?；被?4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺a)N2-芐基-N5-甲基-4-鄰甲苯基-吡啶-2，5-二胺按照上面描述的關(guān)于合成甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺的方法制備標(biāo)題化合物。MS m/e(％)304(M+H+，100)。
b)芐基-(5-甲基氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸芐酯向2.03g(6.7mmol)N2-芐基-N5-甲基-4-鄰甲苯基-吡啶-2，5-二胺在100ml二氯甲烷和40ml N-乙基二異丙基胺中的溶液中于0℃下滴加2.1ml(14.09mmol)氯甲酸芐酯的50ml二氯甲烷溶液。室溫攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物用水(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離得到2.36g(80％)淺褐色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。M.p.110-112℃。MS m/e(％)438(M+H+，100)。
c)芐基-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸芐酯向1.075g(2.5mmol)芐基-(5-甲基氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸芐酯在10ml二氯甲烷和1ml N-乙基二異丙基胺中的溶液中于0℃下滴加1.15g(3.5mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯的2ml二氯甲烷溶液并將混合物室溫攪拌3小時。將溶液用水(20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜分離得到1.15g(62％)黃色油狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)720(M+H+，100)。
d)N-(6-芐基氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺向973mg(1.35mmol)芐基-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸芐酯在13ml甲醇和1mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入40mg 10％鈀/活性炭并將混合物氫化(室溫，1巴)1小時。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液得到795mg(定量)黃色油狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)586(M+H+，100)。
e)N-(6-氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺將750mg(1.28mmol)N-(6-芐基氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺在25ml 5N鹽酸的乙醇溶液中的溶液蒸發(fā)至干，然后將殘余物溶于30ml甲醇并在60mg 10％鈀/活性炭的存在下氫化(室溫，10巴)20小時。濾出催化劑并蒸除溶劑，將殘余物溶于30ml乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)溶液得到514mg(81％)淺褐色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)496(M+H+，100)。
f)N-(6-乙?；被?4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺向100mg(0.20mmol)N-(6-氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的3ml二氯甲烷溶液中加入27mg(0.21mmol)N-乙基二異丙基胺和70mg(0.69mmol)乙酸酐。攪拌過夜后，蒸除溶劑并將殘余物通過快速色譜純化得到100mg(92％)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)537(M+，68)，282(100)。
實(shí)施例11N-[6-(乙?；?甲基-氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺向60mg(0.11mmol)N-(6-乙?；被?4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的2ml四氫呋喃溶液中在室溫及氬氣氛下滴加0.13ml(0.12mmol)1M六甲基二硅氮烷基鉀的四氫呋喃溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時并加入17mg(0.12mmol)碘甲烷。攪拌過夜后，蒸除溶劑并將殘余物通過快速色譜純化得到40mg(65％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)574(M+Na+，17)，552(M+H+，100)。
實(shí)施例12環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-酰胺向100mg(0.20mmol)N-(6-氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的3ml二氯甲烷溶液中在0℃加入2ml吡啶和23mg(0.22mmol)環(huán)丙烷甲酰氯。室溫攪拌2天后，真空蒸除溶劑并將殘余物通過快速色譜純化得到61mg(54％)白色固體狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)586(M+Na+，25)，564(M+H+，100)。
實(shí)施例13環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-甲基-酰胺按照上面描述的關(guān)于制備N-[6-(乙酰基-甲基-氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的方法，用環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-酰胺代替N-(6-乙?；被?4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺以可比收率得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)600(M+Na+，22)，578(M+H+，100)。
實(shí)施例142-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-咪唑-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺a)6-咪唑-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺按照上面描述的關(guān)于制備6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺的方法(實(shí)施例7，步驟e))，在步驟a)中用咪唑代替嗎啉得到淺褐色泡沫狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)251(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-咪唑-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺按照上面描述的關(guān)于制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺的方法(實(shí)施例7，步驟g))，用6-咪唑-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺代替甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺得到黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)532(M+，100)。
c)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-咪唑-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺按照上面描述的關(guān)于制備N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺的方法(實(shí)施例1，步驟c))，用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-咪唑-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺代替6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用碘甲烷代替3，5-二(三氟甲基)芐基溴得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。MS m/e(％)547(M+H+，100)。
實(shí)施例A以常規(guī)方式制備具有如下組成的片劑mg/片活性物質(zhì)5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素 34硬脂酸鎂1片重 100
實(shí)施例B制備具有如下組成的膠囊劑mg/膠囊活性物質(zhì) 10乳糖 155玉米淀粉 30滑5膠囊填充重量 200將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉首先在攪拌機(jī)中混合，然后在粉碎機(jī)中混合。將該混合物返回至攪拌機(jī)中，向其中加入滑石并充分混合。用機(jī)器將該混合物填充到硬明膠膠囊中。
實(shí)施例C制備具有如下組成的栓劑mg/栓劑活性物質(zhì)15栓劑基質(zhì)1285總共 1300將栓劑基質(zhì)在玻璃容器或鋼容器中融化，充分混合并冷卻至45℃。然后，向其中添加粉碎成細(xì)粉的活性物質(zhì)并攪拌至活性物質(zhì)完全分散。將該混合物倒入適當(dāng)大小的栓劑模具中，使其冷卻，然后從模具中取出栓劑，并獨(dú)立包裝在蠟紙或金屬箔中。
權(quán)利要求
1.如下通式的化合物及其可藥用的酸加成鹽 或 其中R1是 或者是-NH(CH2)2OH、-NR3C(O)CH3或-NR3C(O)-環(huán)丙基；R2是甲基或氯；R3是氫或甲基；R 是氫或-(CH2)2OH；且n 是1或2。
2.按照權(quán)利要求1所述的式IA化合物，其中R2是甲基。
3.按照權(quán)利要求2所述的化合物，所述的化合物是N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-[1，2，4]三唑-1-基-煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，4-羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-羥基-乙氧基)-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(R)-N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺。
4.按照權(quán)利要求1所述的式IA化合物，其中R2是氯。
5.按照權(quán)利要求4所述的化合物，所述化合物是4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺。
6.按照權(quán)利要求1所述的式IB化合物，其中R2是甲基。
7.按照權(quán)利要求6所述的化合物，所述化合物是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-(6-乙?；被?4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(乙?；?甲基-氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-酰胺，環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-甲基-酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-咪唑-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺。
8.按照權(quán)利要求1所述的式IB化合物，其中R2是氯。
9.按照權(quán)利要求8所述的化合物，所述化合物是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
10.含有一種或多種如權(quán)利要求1-9中任何一項所述化合物和可藥用賦形劑的藥物。
11.用于治療與NK-1受體拮抗劑有關(guān)之疾病的權(quán)利要求10所述的藥物。
12.制備如權(quán)利要求1中所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)將式II化合物 與式III化合物反應(yīng)， 生成式IB化合物 其中R1和R2具有權(quán)利要求1給出的含義，或者b)將式IV化合物 與式V化合物反應(yīng) 生成式IA化合物 其中R1和R2具有權(quán)利要求1給出的含義，或者c)將式VI化合物 與式VII化合物反應(yīng) 生成式IA化合物 其中Z是Cl、Br、I、-OS(O)2C6H4CH3或-OS(O)2CH3，其它取代基的定義如權(quán)利要求1所述，或者d)將式VIII或IX的化合物 或 與式XIV化合物反應(yīng)R1H XIV生成式IA或IB的化合物 或 其中取代基的定義如權(quán)利要求1所述，并且，根據(jù)需要將所得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
13.通過權(quán)利要求12所述的方法或通過同等方法制備的權(quán)利要求1-9中任何一項所述的化合物。
14.權(quán)利要求1-9中的任何一項所述的化合物用于治療與NK-1受體拮抗劑有關(guān)的疾病的用途。
15.權(quán)利要求1-9中的任何一項所述的化合物在生產(chǎn)含有一種或多種式I化合物、用于治療與NK-1受體拮抗劑有關(guān)之疾病的藥物中的用途。
16.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(IA)或(IB)的化合物及其可藥用的酸加成鹽，其中R
文檔編號A61P11/02GK1444589SQ01813286
公開日2003年9月24日 申請日期2001年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月24日
發(fā)明者T·霍夫曼, P·施尼德, H·斯泰德勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司