專利名稱：可作為香草素受體拮抗劑用于治療疼痛的脲類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物，特別是具有藥理活性的脲衍生物，制備它們的方法，包含它們的組合物及其它們?cè)卺t(yī)學(xué)，特別是在治療各種疾病中的用途。
香草素是一類天然及合成的化合物，其特征為有香草基(4-羥基-3-甲氧基芐基)或功能上等價(jià)的基團(tuán)存在。通過這類化合物來調(diào)節(jié)其功能的香草素受體(VR-1)已被廣泛的研究，并且Szallasi和Blumberg對(duì)其進(jìn)行了詳盡的評(píng)述(The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics，1999，Vol.51，No.2.)。
在本領(lǐng)域中已知有大量的具有不同的結(jié)構(gòu)的香草素化合物，例如在歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?，EP0347000和EP0401903，UK專利申請(qǐng)?zhí)朑B2226313和國(guó)際專利申請(qǐng)，公開號(hào)WO92/09285中所公開的那些化合物。特別值得注意的香草素化合物或香草素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例為從胡椒植物辣椒(capsazepine)中分離出來的辣椒素或反8-甲基-N-香草基-6-諾香草胺(Tetrahedron，53，1997，4791)和奧伐尼或-N-(4-羥基-3-甲氧基芐基)油酰胺(J.Med.Chem.，36，1993，2595)。
US3,424,760和US3,424,761中都記載了一系列的3-脲基吡咯烷，據(jù)說其顯示出止疼藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、精神性藥理(pyschopharmacologic)活性。這些專利各自明確公開了1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-苯基脲和1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-(4-甲氧基苯基)脲化合物。
國(guó)際專利申請(qǐng)，公開號(hào)WO02/08221、WO02/16317、WO02/16318和WO02/16319各自公開了香草素受體拮抗劑以及它們?cè)谥委熍c香草素受體活性相關(guān)的疾病方面的用途。
共同待審的國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP02/04802公開了一系列的脲衍生物以及它們?cè)谥委熍c香草素受體活性相關(guān)的疾病方面的用途。
根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，
其中P和P′獨(dú)立地選自芳基和雜芳基；R1和R2獨(dú)立地選自-H、鹵素、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳烷基、芳烷氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3、-NR4R5、-S(O)mR6、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R6、-OS(O)2CF3、-O(CH2)xNR4R5、-C(O)CF3、-C(O)烷基、-C(O)環(huán)烷基、-C(O)芳烷基、-C(O)Ar、-C(O)(CH2)xOR6、-C(O)(CH2)xNR4R5、-C(O)烷氧基、-C(O)NR4R5、-(CH2)xC(O)烷氧基、-(CH2)xOC(O)R6、-(CH2)xOR6、-(CH2)xR4R5、-(CH2)xC(O)NR4R5、-(CH2)xN(R4)C(O)R6、-(CH2)xS(O)2NR4R5、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-ZAr、-(CH2)xS(O)2R6、-(OCH2)xS(O)2R6、-N(R4)S(O)2R6、-N(R4)C(O)R6、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-(CH2)xN(R4)C(O)R6或-(CH2)xC(O)烷基；R4和R5可以相同或不同，并代表H或烷基，或R4和R5與它們相連的原子一起構(gòu)成任選地被雜原子如O或-NR7所間斷的C3-6氮雜環(huán)烷烴、C3-6(2-氧代)氮雜環(huán)烷烴環(huán)或C5-8聚亞甲基鏈。
Z為O、S或NR7；R6為烷基或芳基；R7為氫、烷基或芳基；m為1或2；n為0、1、2或3；p和q獨(dú)立地為0、1、2、3或4；r為1、2或3；s為0、1或2；并且x為0、1、2、3、4、5或6；條件是所述的式(I)化合物不選自1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-苯基脲；
1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-(4-甲氧基苯基)脲；N-(4-氟苯基)-N′-[(R)-1-((3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(1-萘基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R-)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3基)]脲；和N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲。
合適地，P和P′獨(dú)立地選自苯基和雜芳基。
在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，其提供式(I)化合物的亞類，式(IA)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，
其中P為苯基、萘基、喹啉基或異喹啉基；P′為苯基或吡啶基；R1和R2獨(dú)立地選自-H、鹵素、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳烷基、芳烷氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3、-NR4R5、-S(O)mR6、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R6、-OS(O)2CF3、-(CH2)xNR4R5、-C(O)CF3、-C(O)烷基、-C(O)環(huán)烷基、-C(O)芳烷基、-C(O)Ar、-C(O)(CH2)xOR6、-C(O)(CH2)xNR4R5、-C(O)烷氧基、-C(O)NR4R5、-(CH2)xC(O)烷氧基、-(CH2)xOC)R6、-(CH2)xOR6、-(CH2)xR4R5、(CH2)xC(O)NR4R5、-(CH2)xN(R4)C(O)R6、-(CH2)xS(O)2NR4R5、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-ZAr、-(CH2)xS(O)2R6、-(OCH2)xS(O)2R6、-N(R4)S(O)2R6、-N(R4)C(O)R6、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-(CH2)xN(R4)C(O)R6或-(CH2)xC(O)烷基；R4和R5可以相同或不同，并代表H或烷基，或R4和R5與它們相連的原子一起構(gòu)成任選地被雜原子如O或-NR7所間斷的C3-6氮雜環(huán)烷烴、C3-6(2-氧代)氮雜環(huán)烷烴環(huán)或C5-8聚亞甲基鏈。
Z為O、S或NR7；R6為烷基或芳基；R7為氫、烷基或芳基；m為1或2；n為0、1、2或3；p和q獨(dú)立地為0、1、2、3或4；r為1、2或3；s為0、1或2；并且x為0、1、2、3、4、5或6；條件是所述的式(IA)化合物不選自1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-苯基脲；
1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-(4-甲氧基苯基)脲；N-(4-氟苯基)-N′-[(R)-1-((3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(1-萘基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；和N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲。
合適地，P為苯基、喹啉基或異喹啉基。更合適地，P為苯基、5-喹啉基、7-喹啉基或5-異喹啉基。優(yōu)選地，P為苯基或5-異喹啉基。
P′合適地為苯基。P′合適地為吡啶基。
R1合適地為鹵素、-CF3或烷基。R1優(yōu)選為氟、氯、溴、-CF3、甲基或叔丁基。
當(dāng)p為2或3時(shí)，基團(tuán)R1可以相同或不同。
p合適地為1或2。p優(yōu)選為1。
m合適地為1。
n合適地為0或1。n優(yōu)選為0。
R2合適地為鹵素、烷基、烷氧基、-CN或-CF3。R2優(yōu)選為氟、氯、溴、甲基、OMe或CF3。
q合適地為1或2。q優(yōu)選為1。
x合適地為1、2或3。
當(dāng)q為2或3時(shí)，基團(tuán)R2可以相同或不同。
當(dāng)q為2時(shí)，特別優(yōu)選的R2實(shí)例為3，4-二氟代、3-氟-4-甲基、3-甲基-4-氟代、3-氯-5-三氟甲基、3-氰基-5-三氟甲基和3-氰基-6-三氟甲基。
r和s合適地為定義4-7元環(huán)的值。r和s優(yōu)選地為定義5或6元環(huán)的值。r和s更優(yōu)選地為定義5元環(huán)的值。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方面，提供了式(I)化合物的亞類，式(IB)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物， 其中P為苯基、萘基、喹啉基或異喹啉基；R1和R2獨(dú)立地選自-H、鹵素、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳烷基、芳烷氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3、-NR4R5、-S(O)mR6、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R6、-OS(O)2CF3、-(CH2)xNR4R5、-C(O)CF3、-C(O)烷基、-C(O)環(huán)烷基、-C(O)芳烷基、-C(O)Ar、-C(O)(CH2)xOR6、-C(O)(CH2)xNR4R5、-C(O)烷氧基、-C(O)NR4R5、-(CH2)xC(O)烷氧基、-(CH2)xOC(O)R6、-(CH2)xOR6、-(CH2)xR4R5、(CH2)xC(O)NR4R5、-(CH2)xN(R4)C(O)R6、-(CH2)xS(O)2NR4R5、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-ZAr、-(CH2)xS(O)2R6、-(OCH2)xS(O)2R6、-N(R4)S(O)2R6、-N(R4)C(O)R6、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-(CH2)xN(R4)C(O)R6或-(CH2)xC(O)烷基；R4和R5可以相同或不同，并代表H或烷基，或R4和R5與它們相連的原子一起構(gòu)成任選地被雜原子如O或-NR7所間斷的C3-6氮雜環(huán)烷烴、C3-6(2-氧代)氮雜環(huán)烷烴環(huán)或C5-8聚亞甲基鏈。
Z為O、S或NR7；R6為烷基或芳基；R7為氫、烷基或芳基；m為1或2；n為0、1、2或3；p和q獨(dú)立地為0、1、2、3或4；r為1、2或3；s為0、1或2；并且x為0、1、2、3、4、5或6；R1合適地為鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-CF3、-NO2、-CN、-OCF3、氨基或單烷基氨基或二烷基氨基。R1優(yōu)選為鹵素、-CF3或烷基。R1更優(yōu)選為溴、氯、氟、-CF3、甲基或叔丁基；R1合適地為鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-CF3、-NO2、-CN、-OCF3、氨基或單烷基氨基或二烷基氨基。R2優(yōu)選為鹵素、烷基、烷氧基、-CN或-CF3。R2優(yōu)選為溴、氯、氟、甲基、-OMe或-CF3；合適地，p和q獨(dú)立地為0、1或2；并且合適地，r和s獨(dú)立地為1或2。
合適地，x為1、2或3。
根據(jù)本發(fā)明特別感興趣的式(IB)化合物為編號(hào)1-23、28、19、34-39、44-50和55-76的實(shí)施例(下表1中所表示)或其可藥用鹽或其溶劑合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供式(I)化合物的亞類，式(IC)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，
其中P為苯基、萘基、喹啉基或異喹啉基；R1和R2獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-CF3、-NO2、-CN、-OCF3、氨基或單烷基氨基或二烷基氨基；n為0、1、2或3；p和q獨(dú)立地為0、1、2、3或4；r為1、2或3；并且s為0、1或2；條件是所述的式(I)化合物不選自1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-苯基脲；1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-(4-甲氧基苯基)脲；N-(4-氟苯基)-N′-[(R)-1-((3-甲基苯基)-吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)-吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)-吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)-吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)-吡咯烷-3-基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)-吡咯烷-3-基]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(1-萘基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；
N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；和N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲。
合適地，P為苯基、喹啉基或異喹啉基。
合適地，R1為烷基。R1優(yōu)選為甲基。
合適地，R2為鹵素或烷基。R2合適地為氟或甲基。
合適地，p和q獨(dú)立地為0、1或2。
合適地，r和s獨(dú)立地為1或2。
本發(fā)明特別感興趣的式(IC)化合物為編號(hào)24-27、30-33、40-43和51-54的實(shí)施例(下表1中所舉例說明)或其可藥用鹽或其溶劑合物。
式(I)的某些碳原子為手性碳原子，如標(biāo)有″*″的碳原子，并因此式(I)化合物可能以立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明涵蓋所有的旋光異構(gòu)體如含有對(duì)映體和其混合物如外消旋物的式(I)化合物的立體異構(gòu)形式。不同的立體異構(gòu)形式可通過常規(guī)的方法彼此分開或辨別，或者可通過常規(guī)的立體專一性合成或不對(duì)稱合成得到任何指定的異構(gòu)體。
優(yōu)選的式(I)化合物為具有R-構(gòu)型的C*碳。
某些化合物能以不同的互變異構(gòu)形式存在，并且應(yīng)當(dāng)理解為本發(fā)明包括所有的這些互變異構(gòu)形式。
如上文所指出的，式(I)化合物可形成鹽，特別是可藥用鹽。合適的可藥用鹽為那些在本領(lǐng)域中常用的鹽，并且包括那些在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中所記載的鹽，如酸加成鹽。
合適的可藥用鹽包括酸加成鹽。
合適的可藥用酸加成鹽包括與無機(jī)酸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸或硫酸，或與有機(jī)酸如甲磺酸、甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、水楊酸、馬來酸、甘油磷酸或乙酰水楊酸加成的鹽。
不可藥用的式(I)化合物的鹽和/或溶劑合物可用作制備式(I)化合物的可藥用鹽和/或溶劑合物或式(I)化合物本身的中間體，并且構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
式(I)化合物可制備成晶形或非晶形形式，并且若為晶狀，可任選地為水合或溶劑合的形式。本發(fā)明的范圍包括化學(xué)計(jì)量水合物以及含可變量水的化合物。
合適的溶劑合物包括可藥用的溶劑合物，如水合物。
溶劑合物包括化學(xué)計(jì)量溶劑合物和非化學(xué)計(jì)量溶劑合物。
如文中所用的術(shù)語“烷基”其作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，指的是含1-12個(gè)碳原子優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基。此烷基基團(tuán)具體包括甲基(″Me″)、乙基(″Et″)、正丙基(″Prn″)、異丙基(″Pri″)、正丁基(″Bun″)、仲丁基(″Bus″)、叔丁基(″But″)、戊基和己基。適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，此烷基基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素(如氟、氯、溴)、-CN、-CF3、-OH、-OCF3、C2-6烯基、C3-6炔基、C1-6烷氧基、芳基和二C1-6烷基氨基的基團(tuán)所取代。
如文中所用的術(shù)語″烷氧基″其作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，指的是烷基醚基，其中術(shù)語″烷基″如上定義。此烷氧基基團(tuán)具體包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，此烷氧基基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素(如氟、氯、溴)、-CN、-CF3、-OH、-OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、芳基和二C1-6烷基氨基的基團(tuán)所取代。
如文中所用的術(shù)語″芳基″其作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，指的是碳環(huán)芳香基團(tuán)(″Ar″)。此芳基基團(tuán)合適地為5-6元單環(huán)基團(tuán)或8-10元稠合的二環(huán)基團(tuán)，特別是苯基(″Ph″)、聯(lián)苯基和萘基，特別為萘基和苯基。
如文中所用的術(shù)語″雜芳基″其作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，指的是穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或7-10元二環(huán)芳雜環(huán)，其由碳原子以及1-4個(gè)優(yōu)選1-2個(gè)獨(dú)立地選自含N、O和S的雜原子所組成，。優(yōu)選在芳雜環(huán)中S和O的原子總數(shù)不多于1。合適的雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫苯并呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異吲哚基、異氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基(xanthenyl)。
除非另外說明，在文中使用術(shù)語″鹵素″來代表選自氟(″氟代″)、氯(″氯代″)、溴(″溴代″)或碘(″碘代″)。
除非另外說明，在文中使用術(shù)語″萘基″來代表萘-1-基和萘-2-基基團(tuán)。
本發(fā)明也提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括使式(II)化合物 其中R1、P和p如式(I)中所定義，與式(III)化合物偶聯(lián) 其中P′、R2、n、q、r和s如式(I)中所定義，并且A和B含有能一起反應(yīng)形成脲部分的適當(dāng)官能團(tuán)；并且隨后，當(dāng)需要時(shí)，可進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下述反應(yīng)(i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；(ii)除去任何保護(hù)基；(iii)制備所形成的化合物的鹽或溶劑合物。
合適的A和B基團(tuán)的恰當(dāng)實(shí)例包括(a)A為-N＝C＝O且B為NH2；或者A為NH2且B為N＝C＝O或者(b)A為NH2且B為NH2連同合適的脲形成劑。
方法(a)中的反應(yīng)是在惰性溶劑如二氯甲烷或乙腈中進(jìn)行的。
方法(b)中的脲形成劑可以為羰基二咪唑或光氣或三光氣，并且是在惰性有機(jī)溶劑如乙醚、四氫呋喃或二氯甲烷中于環(huán)境溫度或高溫在有堿如三乙胺或吡啶存在下進(jìn)行的。
一個(gè)可供選擇的式(I)不對(duì)稱脲化合物的合成方法為由二芳基碳酸酯出發(fā)，經(jīng)相應(yīng)的氨基甲酸酯得到。此方法論被Freer等(Synthetic Communications，26(2)，331-349，1996)所記載。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以很容易意識(shí)到本方法適于制備式(I)化合物。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解到，在上文提及的某些過程中對(duì)某些活性取代基的保護(hù)是必須的?？梢允褂萌缭贕reeneT.W.′Protective groups inorganic synthesis′，New York，Wiley(1981)中所記載的那些標(biāo)準(zhǔn)的保護(hù)和脫保護(hù)技術(shù)。例如，可將伯胺保護(hù)為苯鄰二甲酰亞胺、芐基、芐氧基羰基或三苯甲基衍生物?？蓪Ⅳ人峄鶊F(tuán)保護(hù)為酯?？蓪⑷┗蛲鶊F(tuán)保護(hù)為縮醛、縮酮、硫縮醛或硫縮酮。這些基團(tuán)的脫保護(hù)可使用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法來完成。
式(III)化合物可通過將式(IV)化合物 其中，P′是如式(I)中所定義的，并且R2′為如上所定義的R2或其保護(hù)的形式，L1為離去基團(tuán)，并且q如上所定義，與式(V)化合物反應(yīng)制備得到 其中B′為如上所定義的B或其保護(hù)形式并且n、r和s如上所定義。
L1合適地為鹵素，如氯。
合適地，式(V)化合物為活化形式，例如離子形式。此活化形式可使用常規(guī)的偶聯(lián)反應(yīng)方法制備得到，例如通過使化合物(IV)和(V)在堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀存在下，于非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺中，使用適于所選具體方法的反應(yīng)條件例如在高溫如100℃下反應(yīng)。
式(IV)和(V)化合物可以在市場(chǎng)上買到，或者通過已知的方法例如在Heterocycles，1984，22(1)，117和J.Chem.Soc.，Perkin 1，1988，4，.921中所公開的用于制備式(IV)化合物和在J.Med.Chem.，1992，35(10)，1764中所公開的用于制備式(V)化合物的那些方法，或者通過與這些公開方法相類似的方法制備得到。
可藥用鹽可通過與合適的酸或酸的衍生物進(jìn)行常規(guī)反應(yīng)制備得到。
式(I)化合物和其可藥用鹽具有香草素受體(VR1)拮抗劑活性并且其被認(rèn)為可能用于治療或預(yù)防某些疾病或治療與其相關(guān)的疼痛，所述的疼痛如疼痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、術(shù)后痛、風(fēng)濕癥后關(guān)節(jié)炎痛、骨關(guān)節(jié)炎痛、背痛、內(nèi)臟痛、癌瘤痛、痛覺、神經(jīng)痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、神經(jīng)病、腕管綜合征、糖尿病神經(jīng)病變、HIV-相關(guān)的神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、纖維肌痛、神經(jīng)炎、坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)損傷、局部缺血局部缺血、神經(jīng)變性、中風(fēng)、中風(fēng)后疼痛、多發(fā)性硬化、呼吸系統(tǒng)疾病、哮喘、咳嗽、COPD、支氣管狹窄、炎性疾病、食管炎、心臟灼痛、巴雷特氏組織變形、吞咽困難、胃食管返流疾病(GERD)、胃和十二指腸潰瘍、機(jī)能性消化不良、過敏性腸綜合征、炎性腸病、結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸病、骨盆超敏反應(yīng)、骨盆痛、月經(jīng)痛、腎絞痛、尿失禁、膀胱炎、灼傷、疥瘡、牛皮癬、搔癢癥、嘔吐(在下文中稱為″本發(fā)明的疾病″)。
因此，本發(fā)明也提供式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物用作為活性治療物質(zhì)，特別是用于治療和/或預(yù)防本發(fā)明的疾病。
具體的說，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物用于治療或預(yù)防疼痛。
本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中疾病的方法，在所述疾病中香草素(VR1)受體的拮抗作用是有益的，更具體的說為本發(fā)明的疾病，所述方法包括給需要的哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物。
本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物在用于治療或預(yù)防疾病的藥物的制備中的用途，在所述疾病中拮抗香草素(VR1)受體的作用是有益的，特別是本發(fā)明疾病。
為了將本發(fā)明化合物用于治療，通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的制劑操作將其制成藥物組合物。因而，本發(fā)明也提供一種藥用組合物，包括式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物以及可藥用載體或賦形劑。
在合適的環(huán)境溫度并大氣壓下混合制備得到的本發(fā)明的藥用組合物，通常適于口服、腸胃外、直腸給藥或膀胱內(nèi)施藥給膀胱并且，例如，可以是片劑、膠囊、口服液體制劑、散劑、顆粒、錠劑、可重建的粉末、可注射的或可輸注的溶液、混懸劑或栓劑的形式。通常優(yōu)選可口服的組合物。
用于口服的片劑和膠囊可以為單位劑量的形式，并且可以含有常規(guī)的賦形劑，如粘合劑、填充劑、壓片潤(rùn)滑劑、崩解劑和可接受的潤(rùn)濕劑。片劑可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制劑操作中眾所周知的方法進(jìn)行包衣。
口服的液體制劑可以為例如水性的或油性的混懸劑、溶液、乳狀液、糖漿或酏劑的形式，或者可以為干物形式，以用于在使用前與水或其它合適的溶媒重構(gòu)。此液體制劑可含有常規(guī)的添加劑如助懸劑、乳化劑、非水溶媒(其可包括食用油)、防腐劑，并且若需要，常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。
對(duì)于腸胃外給藥，液體的單元?jiǎng)┝啃问娇衫帽景l(fā)明化合物或其可藥用鹽和無菌溶媒制備得到。所述化合物，根據(jù)所用的溶媒和濃度，可以被懸浮于或溶于此溶媒中。在調(diào)配的溶液中，可將此化合物溶解用于注射，并過濾消毒，隨后裝入到合適的藥水瓶或安瓿中并密封。有利地，佐劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑可溶于溶媒中。為了提高其穩(wěn)定性，裝入到藥水瓶后中，真空除去水可將此組合物冰凍。腸胃外的混懸劑可用基本相同的方法制備得到，除了將此化合物懸浮于而不是溶解在溶媒中，并且不能通過過濾實(shí)現(xiàn)滅菌以外。此化合物可通過將其暴露于環(huán)氧乙烷中進(jìn)行滅菌，隨后將其懸浮于無菌溶媒中。有利地，可將表面活性劑或濕潤(rùn)劑包含在此組合物中，以促使化合物的均勻分配。
依據(jù)給藥的方法，此組合物可含0.1％-99％重量，優(yōu)選10-60％重量的活性物質(zhì)。
用于上述疾病治療的此化合物劑量通常將會(huì)根據(jù)疾病的嚴(yán)重性、患者的體重和其它相似的因素而變化。對(duì)于全身給藥，每千克體重0.01mg-100mg的劑量水平可用于疼痛的治療。然而，作為一般的指導(dǎo)原則，合適的單位劑量可為0.05-1000mg，更合適的為0.05-20、20-250、或0.1-500.0mg，例如0.2-5和0.1-250mg；并且此單元?jiǎng)┝靠梢砸惶於嘤谝淮?，如一天兩或三次被施藥，以便使每天的總劑量范圍約為0.5-1000mg；并且此治療可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行施藥時(shí)，本發(fā)明化合物沒有顯示出不可接受的毒理學(xué)效果。
本說明書中所引用所有的出版物，包括但不局限于專利和專利申請(qǐng)，在此引入作為參考，與同每件單獨(dú)的出版物被具體且獨(dú)自地引入作為參考一樣地陳述完全。
下面的描述和實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明化合物的制備。
縮寫詞BINAP-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘HPLC-高效液相色譜MgSO4-硫酸鎂TFA-三氟乙酸DCM-二氯甲烷描述1[(R)-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(D1)向2-氯-5-三氟甲基吡啶(7.3g，0.04mol)和3R-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(7.5g，0.04mol)的干燥二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入粉末狀碳酸鉀(6.6g，0.05mol)，并將反應(yīng)于100℃加熱7小時(shí)并冷卻。將溶劑減壓除去，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)并過濾。減壓除去溶劑得到固體。進(jìn)行硅膠色譜，用乙酸乙酯和DCM(梯度洗脫，最大量20％)洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
描述2(R-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺(D2)將D1(11.5g，0.04mol)的DCM(80ml)溶液冷卻(冰浴)，并加入三氟乙酸(過量，50ml)。將反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌3小時(shí)，并在乙酸乙酯和氫氧化鈉水溶液之間分配。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)并過濾。減壓除去溶劑，得到黃色油狀粗產(chǎn)物。泡-泡(Bulb to bulb)減壓蒸餾得到最初為油狀的標(biāo)題化合物，將其靜置后結(jié)晶。
描述31，3-二甲基-5-硝基異喹啉(D3)將1，3-二甲基異喹啉[(Chem.Lett.，1983，p.791)，2.39g，15.20mM]的濃硫酸溶液(15ml)冷卻至＜4℃。滴加硝酸鉀(1.69g，16.72mM)的濃硫酸溶液，保持溫度低于4℃。在完成加入后，將溶液于此溫度再攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒到冰水中，并將溶液用氫氧化鈉堿化，并用DCM萃取。將提取物用鹽水洗，干燥并濃縮，得到黃色固體。經(jīng)硅膠色譜純化，得到黃色晶狀固體的標(biāo)題化合物。
描述45-氨基-1，3-二甲基異喹啉(D4)將D3(2.01g，9.94mM)和10％鈀炭(1g)的甲醇溶液于大氣壓下氫化1小時(shí)。將催化劑過濾出去，并將濾液減壓濃縮，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物。
描述53-甲基-5-硝基異喹啉(D5)將3-甲基異喹啉(5.4g，0.038mol)的濃硫酸(30ml)溶液小心地加入到硝酸鉀(4.25g，1.leq)的濃硫酸(23ml)溶液中，同時(shí)保持溫度低于4℃(冰浴)。繼續(xù)攪拌2小時(shí)，并且然后將溫度升至環(huán)境溫度。將反應(yīng)再攪拌3小時(shí)，并且然后將其倒到冰-水懸浮液(500ml)中。用碳酸鉀固體中和，得到黃色固體，將其過濾并用水洗。將粗產(chǎn)物溶于乙醇(200ml)中，過濾并減壓濃縮，得到黃色固體的標(biāo)題化合物。
描述65-氨基-3-甲基異喹啉(D6)標(biāo)題化合物是由D5使用描述4中所略述的方法制備得到的。
描述7N-(2，2-二甲氧基乙基)-(1-苯基)乙胺(D7)將α-甲基芐基胺(8.37g，0.07mol)和溴代乙醛二甲基縮醛(11.67g，0.07mol)的含碳酸鉀(12.39g，0.09mol)的乙腈(150ml)溶液加熱回流2天并冷卻。將固體過濾出去，并將濾液減壓濃縮，剩下油狀物。進(jìn)行硅膠色譜，用乙酸乙酯洗脫得到油狀的標(biāo)題化合物。
描述8
1-甲基異喹啉(D8)用2小時(shí)的時(shí)間，向冷卻的氯磺酸(16ml，-10℃)中小心地加入D7(5g，0.024mol)。將反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并繼續(xù)攪拌3天。然后將反應(yīng)倒到冰-水懸浮液(500ml)中，用固體碳酸鉀堿化，隨后用DCM萃取。分離有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，剩下油狀物。進(jìn)行硅膠色譜，用乙酸乙酯洗脫得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。
描述91-甲基-5-硝基異喹啉(D9)將D8(1g，7mmol)的硫酸(2.5ml)溶液冷卻(＜4℃)，并用10分鐘的時(shí)間加入濃硝酸(1ml)。將反應(yīng)攪拌30分鐘，并且然后于60℃加熱2小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物倒到冰水混合物(100ml)中，并用固體碳酸鉀堿化，隨后用DCM萃取。分離有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
描述105-氨基-1-甲基異喹啉(D10)標(biāo)題化合物是由(D9)使用描述4中所略述的方法制備得到的。
描述11((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(D11)將BINAP1.25g，2mmol)、醋酸鈀(0.3g，1.3mmol)、碳酸銫(6.6g，0.02mol)、3-溴甲苯(4.6g，0.027mol)和(3R)-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(2.5g，0.013mol)的1，4-二噁烷(無水的，50ml)的懸浮液在氬氣下加熱回流18小時(shí)。冷卻后，減壓除去溶劑，并將殘余物在DCM和水之間分配。分離有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，剩下油狀物。進(jìn)行硅膠色譜，用乙酸乙酯和己烷(梯度洗脫，最大量4％)洗脫，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物。
描述12(R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基胺(D12)將D11(2.07g，7.5mmol)的TFA(1.2ml)和DCM(20ml)溶液于環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。將溶劑減壓除去，并將殘余物在DCM和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到油狀標(biāo)題化合物。
描述13(R)-1-(3-氟苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(D13)標(biāo)題化合物是由(3R)-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷和1-溴-3-氟代苯使用描述11中所略述的方法制備得到的。
描述14(R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基胺(D14)標(biāo)題化合物是由D13使用描述12中所略述的方法制備得到的。
描述15(R)-1-(3，4-二氟代苯基)吡咯烷-3-氨基甲酸叔丁酯(D15)標(biāo)題化合物是由(3R)-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷和4-溴-1，2-二氟代苯使用描述11中所略述的方法制備得到的。
描述16(R)-1-(3，4-二氟代苯基)-吡咯烷-3-基胺(D16)標(biāo)題化合物是由D15使用描述12中所略述的方法制備得到的。
描述17(R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-氨基甲酸叔丁酯(D17)標(biāo)題化合物是由(3R)-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷和4-溴-2-氟甲苯使用描述11中所略述的方法制備得到的。
描述18(R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-吡咯烷-3-基胺(D18)標(biāo)題化合物是由D17使用描述12中所略述的方法制備得到的。
描述19
(2，2-二乙氧基乙基)-(2-氟苯亞甲基)胺(D19)將2-氟代苯甲醛(7.45g)加入到氨基乙醛二乙基縮醛(9.16g)中，并將反應(yīng)于100℃加熱3小時(shí)。冷卻后，將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，并在乙醚和水之間分配。分離乙醚層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，剩下油狀物。于0.6-0.8mm蒸餾，收集沸點(diǎn)為102-106℃的餾分，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。
描述208-氟代異喹啉(D20)將五氧化二磷(18g)的濃硫酸(5ml)溶液加熱至160℃，用5分鐘的時(shí)間，將其用D19(11.5g)的濃硫酸(75ml)溶液小心地處理。加熱25分鐘后，將反應(yīng)冷卻，并倒到冰-水懸浮液(11)中。用固體氫氧化鈉堿化至pH為10，隨后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。進(jìn)行硅膠色譜，用乙酸乙酯和己烷(梯度，最大為10％)洗脫，得到淡黃色晶狀固體的產(chǎn)物。
描述218-氟-5-硝基異喹啉(D21)將D2O(0.278g)的濃硫酸(2ml)溶液冷卻至0℃。分批加入硝酸鉀(0.21g)，同時(shí)保持溫度在0℃以下。在完成加入后，將溶液于0℃再攪拌1.5小時(shí)，并且然后于環(huán)境溫度攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒到冰-水懸浮液中，用氫氧化鈉堿化，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，剩下粗產(chǎn)物。經(jīng)乙酸乙酯洗脫的硅膠色譜法純化，得到黃色晶狀固體的標(biāo)題化合物。
描述225-氨基-8-氟代異喹啉(D22)將D21(0.283g)的乙醇(2ml)溶液用濃鹽酸(2ml)處理。將反應(yīng)混合物于冰浴中冷卻，用10分鐘分批加入氯化錫(II)二水合物(1.45g)的乙醇(2ml)溶液。再過20分鐘將反應(yīng)混合物用氫氧化鈉堿化，并用DCM萃取。將DCM溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，剩下粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯洗脫的硅膠色譜法純化，得到乳膏狀固體的標(biāo)題化合物。
描述23(1-芐基-哌啶4-基)-氨基甲酸叔丁酯(D23)用2小時(shí)的時(shí)間，向1-芐基-4-氨基哌啶(30g，0.16mol)的DCM(200ml)溶液中滴加二叔丁基焦碳酸酯(1.leq.，37.9g)的DCM(100ml)溶液。將反應(yīng)于環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)，并且然后將溶劑減壓除去，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
描述24哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(D24)將D23(10g，3.4mmol)的甲醇(150ml)溶液于50psi在Parr氫化器中用10％的鈀碳催化劑(800mg)氫化18小時(shí)。將催化劑過濾出去，并將濾液減壓濃縮，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
描述251-[((5-三氟甲基吡啶-2-基)哌啶4-基)氨基]-氨基甲酸叔丁基酯(D25)標(biāo)題化合物是由D24和2-氯-5-三氟甲基吡啶使用描述1中所略述的方法制備得到的。
描述261-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶4-基胺(D26)標(biāo)題化合物是由D25使用描述2中所略述的方法制備得到的。
描述273-(3′-異喹啉-5-基-脲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(D27)向1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶羧酸(1g，4.4mmol)的甲苯(10ml)和三乙胺(0.68ml)的懸浮液中加入二苯基磷?；B氮化物(1.leq.，1.33g)。將反應(yīng)加熱回流1小時(shí)并冷卻。加入5-氨基異喹啉(629mg，4.4mmol)，并將反應(yīng)于環(huán)境溫度攪拌56小時(shí)。減壓除去溶劑，并將殘余物用己烷/乙酸乙酯(梯度洗脫，最大量50％)洗脫的硅膠色譜純化，得到泡沫狀標(biāo)題化合物。
描述28
N(異喹啉-5-基)-N-(哌啶-3-基)-脲(D28)標(biāo)題化合物是由D27使用描述2中所略述的方法制備得到的。
描述29[(R)-1-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(D29)標(biāo)題化合物是由2-氯-3-三氟甲基吡啶和3R-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷使用描述1中所略述的方法制備得到的。
描述30(R)-1-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺(D30)標(biāo)題化合物是由D29使用描述2中所略述的方法制備得到的。
描述31[(R)-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(D31)標(biāo)題化合物是由2-氯-4-三氟甲基吡啶和3R-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷使用描述1中所略述的方法制備得到的。
描述32(R)-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺(D32)標(biāo)題化合物是由D31使用描述2中所略述的方法制備得到的。
描述33[(R)-1-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(D33)標(biāo)題化合物是由2-氯-6-三氟甲基吡啶和3R-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷使用描述1中所略述的方法制備得到的。
描述34(R)-1-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺(D34)標(biāo)題化合物是由D33使用描述2中所略述的方法制備得到的。
描述35-氨基甲酸叔丁酯(D35)標(biāo)題化合物是由2，3-二氯吡啶和3R-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷使用描述1中所略述的方法制備得到的。
描述36(R)-1-(3-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺(D36)標(biāo)題化合物是由D35使用描述2中所略述的方法制備得到的。
描述37[(R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(D37)標(biāo)題化合物是由2，5-二氯吡啶和3R-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷使用描述1中所略述的方法制備得到的。
描述38(R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺(D38)標(biāo)題化合物是由D37使用描述2中所略述的方法制備得到的。
描述39[(R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(D39)標(biāo)題化合物是由2-氯-5-溴吡啶和3R-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷使用描述1中所略述的方法制備得到的。
描述40(R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺(D40)標(biāo)題化合物是由D39使用描述2中所略述的方法制備得到的。
描述41[(R)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(D41)標(biāo)題化合物是由2-氯-6-甲基吡啶和3R-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷使用描述1中所略述的方法制備得到的。
描述42(R)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺(D42)標(biāo)題化合物是由D41使用描述2中所略述的方法制備得到的。
描述431-[((3-三氟甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基]-氨基甲酸叔丁基酯(D43)標(biāo)題化合物是由D24和2-氯-3三氟甲基吡啶使用描述1中所略述的方法制備得到的。
描述441-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-基胺(D44)標(biāo)題化合物是由D43使用描述2中所略述的方法制備得到的。
描述451-[((6-三氟甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基]-氨基甲酸叔丁基酯(D45)標(biāo)題化合物是由D24和2-氯-6-三氟甲基吡啶使用描述1中所略述的方法制備得到的。
描述461-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-基胺(D46)標(biāo)題化合物是由D45使用描述2中所略述的方法制備得到的。
描述471-[((4-三氟甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基]-氨基甲酸叔丁基酯(D47)標(biāo)題化合物是由D24和2-氯-4-三氟甲基吡啶使用描述1中所略述的方法制備得到的。
描述481-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-基胺(D48)標(biāo)題化合物是由D47使用描述2中所略述的方法制備得到的。
描述491-[((3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基]-氨基甲酸叔丁基酯(D49)標(biāo)題化合物是由D24和2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶描述1中所略述的方法制備得到的。
描述501-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-基胺(D50)標(biāo)題化合物是由D49使用描述2中所略述的方法制備得到的。
下列胺使用上文所記載的那些方法制備得到。
(R)-1-(3-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺(D51)。
(R)-1-(4-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺(D52)。
(R)-1-(5-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺(D53)。
(R)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺(D54)。
1-(3-氰基-5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-基胺(D55)。
(3R)-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷、5-氨基異喹啉、1-氨基異喹啉、5-氨基喹啉和7-氨基喹啉可分別從TCI(日本)、Aldrich化學(xué)公司和Specs和BioSpecs B.V.購(gòu)買得到。二叔丁基焦碳酸酯(Di-tert-butyl tricarbonate)可以根據(jù)文獻(xiàn)(Org.Synth.，1978，57，p.45)中所略述的方法制備得到。2-甲基-7-氨基喹啉可以根據(jù)文獻(xiàn)(JMed.Chem.，1977，20(11)，p.1528)中所略述的方法制備得到。
實(shí)施例1N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)吡咯烷-3-基)]脲(E1)
在氬氣下于環(huán)境溫度用0.5小時(shí)，將2-溴苯基異氰酸酯(Aldrich化學(xué)公司)(27.4ml，0.222mol)的干燥乙醚(65ml)溶液滴加到有效攪拌的D2(51.4g，0.222mol)的干燥乙醚(0.8L)溶液中。攪拌18小時(shí)后，過濾出白色沉淀，并用干燥的乙醚(2×150ml)洗。將固體壓碎成細(xì)粉末，并且然后于環(huán)境溫度下用乙醚(470ml)再攪拌4小時(shí)。過濾出不溶物，用乙醚(100ml)洗，并于50℃/真空/24小時(shí)干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)δ1.94-1.98(1H，m)，2.19-2.28(1H，m)，3.31-3.41(1H，m)，3.56(2H，br，s)，3.67-3.71(1H，m)，4.34-4.36(1H，m)，6.62(1H，d，J9.0Hz)，6.89(1H，t，J7.8Hz)，7.28(1H，t，J 8.5Hz)，7.47(1H，d，J6.7Hz)，7.55(1H，dd，J8.0，1.4Hz)，7.76-7.79(2H，m)，8.12(1H，dd，J8.3，1.4Hz)，8.41(1H，s)。
MH+429，431。
實(shí)施例2N-(異喹啉-3-基)-N′-[((R)-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)吡咯烷-3-基)]脲(E2) 向二叔丁基焦碳酸酯(0.681g，2.595mmol)的干燥DCM(1ml)溶液中一次性地加入D2(0.5g，2.162mol)的干燥DCM(1ml)溶液。在最初冒泡后，將溶液于室溫?cái)嚢?.3小時(shí)。加入5-氨基異喹啉(0.312g，2.162mol)的干燥DCM(1ml)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將生成的沉淀離心除去，并將固體用乙醚洗，并干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
1HNMR(d6-DMSO，250MHz)δ9.26(1H，s)，8.57(1H，s)，8.52(1H，d)，8.41(1H，s)，8.31(1H，d)，7.88(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.60(1H，t)，6.99(1H，d)，6.64(1H，d)，4.41(1H，m)，3.73(1H，dd)，3.59(2H，m)，3.42(1H，m)，2.28(1H，m)和2.02(1H，m)。
MH+402
實(shí)施例3(±)-N-(異喹啉-5-基)-N′-[(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)哌啶-3基)]脲(E3) 將D28(0.2g，0.74mmol)、2-氯-5-三氟甲基吡啶(3eq.，0.4g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液和細(xì)粉末狀的碳酸鉀(3eq.，0.31g)于90℃加熱18小時(shí)，并冷卻。將溶劑減壓除去，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)并過濾。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將其用乙酸乙酯洗脫的硅膠色譜法純化，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物，可將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
MH+(游離堿)416。
兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體(E3A和E3B)可用HPLC分開用Chiralpak AD柱(250×19mm id)，用正己烷∶乙醇(80∶20v/v)以1ml/分鐘的流速進(jìn)行洗脫，用215nm的紫外光檢測(cè)。
表1中所代表的實(shí)施例可根據(jù)文中所記載的以及與E1-E3相似的那些方法制備得到。
表1








S’Chem＝立體化學(xué)藥理學(xué)數(shù)據(jù)(a)體外分析如上文所引用的，本發(fā)明化合物為香草素受體(VR1)拮抗劑，并因而具有有益的藥用特性?？梢酝ㄟ^使用常規(guī)的方法來確定和證實(shí)任何具體化合物的香草素受體(VR1)拮抗活性，例如在標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)如D.LeBars，M.Gozarin和S.W.Cadden，Pharmacological Reviews，2001，53(4)，597-652]或文中所提及的其它文獻(xiàn)中所公開的那些方法。
用于本發(fā)明化合物的篩選方法是基于FLIPR的鈣分析方法，其與Smart等(British Journal of Pharmacology，2000，129，227-230)所記載的相類似。穩(wěn)定表達(dá)人VR1的轉(zhuǎn)染星形細(xì)胞瘤1321Nl細(xì)胞以25,000細(xì)胞/孔(96-孔板)被接種到FLIPR上并培養(yǎng)過夜。
隨后使細(xì)胞在室溫避光下負(fù)載含4μM Fluo-3AM(Molecular Probes)的培養(yǎng)基2小時(shí)。然后將板用含1.5mM鈣不含丙磺舒的Tyrode洗4次。將細(xì)胞與化合物或緩沖液對(duì)照于室溫預(yù)培養(yǎng)30分鐘。然后將辣椒素(Sigma)加入到細(xì)胞中。對(duì)人VR1具有拮抗劑活性的化合物可通過檢測(cè)加入辣椒素后與沒有化合物緩沖對(duì)照的相比較的熒光差異來確定。因而，例如在緩沖對(duì)照中，加入辣椒素會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生熒光的鈣濃度增加。具有拮抗劑活性的化合物會(huì)阻滯辣椒素與受體的結(jié)合，因而沒有信號(hào)產(chǎn)生并且細(xì)胞內(nèi)鈣濃度也沒有增加，并且因此有較弱的熒光。pKb值可使用Cheng-Prusoff方程由IC50值得到。
通過上述方法所檢測(cè)的所有化合物的pKb＞6，優(yōu)選pKb＞7.0的化合物。
(b)豚鼠中的FCA-誘導(dǎo)的痛覺過敏將100μl的1mg/mlFCA通過足底注射到4組、每組8只雄性Dunkin Hartley豚鼠(批號(hào)6282434，平均體重340g)的左爪中。24小時(shí)后，將化合物以0(溶媒)、3、10、30mg/kg的劑量與1％甲基纖維素的溶媒一起進(jìn)行口服給藥，并且劑量體積為2ml/kg，并直接施藥于胃中。逐漸將甲基纖維素加入到化合物中，放到研杵和研缽中并一起研磨。
獲得FCA施用前(自然狀態(tài)下讀數(shù))、施用FCA后但藥物施用前(前劑量讀數(shù))和在藥物施用后1小時(shí)機(jī)械痛覺過敏的行為讀數(shù)。所用的讀數(shù)為爪的壓力(Randall-Sellito)，并且終點(diǎn)為爪的收回。爪的壓力設(shè)備也有一個(gè)放在尖端的銀制圓盤以2倍放大記分。
在此模型中檢測(cè)上文的模型(a)中具有體外pKb＞7.0的化合物，所述化合物顯示出活性。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物， 或其可藥用鹽或溶劑合物，其中P和P′獨(dú)立地選自芳基和雜芳基；R1和R2獨(dú)立地選自-H、鹵素、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳烷基、芳烷氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3、-NR4R5、-S(O)mR6、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R6、-OS(O)2CF3、-O(CH2)xNR4R5、-C(O)CF3、-C(O)烷基、-C(O)環(huán)烷基、-C(O)芳烷基、-C(O)Ar、-C(O)(CH2)xOR6、-C(O)(CH2)xNR4R5、-C(O)烷氧基、-C(O)NR4R5、-(CH2)xC(O)烷氧基、-(CH2)xOC(O)R6、-(CH2)xOR6、-(CH2)xR4R5、-(CH2)xC(O)NR4R5、-(CH2)xN(R4)C(O)R6、-(CH2)xS(O)2NR4R5、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-ZAr、-(CH2)xS(O)2R6、-(OCH2)xS(O)2R6、-N(R4)S(O)2R6、-N(R4)C(O)R6、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-(CH2)xN(R4)C(O)R6或-(CH2)xC(O)烷基；R4和R5可以相同或不同的，并代表H或烷基，或R4和R5與它們相連的原子一起構(gòu)成任選被雜原子如O或-NR7所間斷的C3-6氮雜環(huán)烷烴、C3-6(2-氧代)氮雜環(huán)烷烴環(huán)或C5-8聚亞甲基鏈；Z為O、S或NR7；R6為烷基或芳基；R7為氫、烷基或芳基；m為1或2；n為0、1、2或3；p和q獨(dú)立地為0、1、2、3或4；r為1、2或3；s為0、1或2；并且x為0、1、2、3、4、5或6；條件是所述的式(I)化合物不選自1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-苯基脲；1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-(4-甲氧基苯基)脲；N-(4-氟苯基)-N′-[(R)-1-((3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(1-萘基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R-)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3基)]脲；和N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，或式(IA)化合物， 或其可藥用鹽或溶劑合物，其中P為苯基、萘基、喹啉基或異喹啉基；P′為苯基或吡啶基；R1和R2獨(dú)立地選自-H、鹵素、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳烷基、芳烷氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3、-NR4R5、-S(O)mR6、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R6、-OS(O)2CF3、-(CH2)xNR4R5、-C(O)CF3、-C(O)烷基、-C(O)環(huán)烷基、-C(O)芳烷基、-C(O)Ar、-C(O)(CH2)xOR6、-C(O)(CH2)xNR4R5、-C(O)烷氧基、-C(O)NR4R5、-(CH2)xC(O)烷氧基、-(CH2)xOC)R6、-(CH2)xOR6、-(CH2)xR4R5、(CH2)xC(O)NR4R5、-(CH2)xN(R4)C(O)R6、-(CH2)xS(O)2NR4R5、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-ZAr、-(CH2)xS(O)2R6、-(OCH2)xS(O)2R6、-N(R4)S(O)2R6、-N(R4)C(O)R6、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-(CH2)xN(R4)C(O)R6或-(CH2)xC(O)烷基；R4和R5可以相同或不同，并代表H或烷基，或R4和R5與它們相連的原子一起構(gòu)成任選地被雜原子如O或-NR7所間斷的C3-6氮雜環(huán)烷烴、C3-6(2-氧代)氮雜環(huán)烷烴環(huán)或C5-8聚亞甲基鏈；Z為O、S或NR7；R6為烷基或芳基；R7為氫、烷基或芳基；m為1或2；n為0、1、2或3；p和q獨(dú)立地為0、1、2、3或4；r為1、2或3；s為0、1或2；并且x為0、1、2、3、4、5或6；條件是所述的式(IA)化合物不選自1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-苯基脲；1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-(4-甲氧基苯基)脲；N-(4-氟苯基)-N′-[(R)-1-((3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(1-萘基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；和N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物，式(IB)化合物， 或其可藥用鹽或溶劑合物，其中P為苯基、萘基、喹啉基或異喹啉基；R1和R2獨(dú)立地選自-H、鹵素、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳烷基、芳烷氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3、-NR4R5、-S(O)mR6、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R6、-OS(O)2CF3、-(CH2)xNR4R5、-C(O)CF3、-C(O)烷基、-C(O)環(huán)烷基、-C(O)芳烷基、-C(O)Ar、-C(O)(CH2)xOR6、-C(O)(CH2)xNR4R5、-C(O)烷氧基、-C(O)NR4R5、-(CH2)xC(O)烷氧基、-(CH2)xOC)R6、-(CH2)xOR6、-(CH2)xR4R5、(CH2)xC(O)NR4R5、-(CH2)xN(R4)C(O)R6、-(CH2)xS(O)2NR4R5、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-ZAr、-(CH2)xS(O)2R6、-(OCH2)xS(O)2R6、-N(R4)S(O)2R6、-N(R4)C(O)R6、-(CH2)xN(R4)S(O)2R6、-(CH2)xN(R4)C(O)R6或-(CH2)xC(O)烷基；R4和R5可以相同或不同，并代表H或烷基，或R4和R5與它們相連的原子一起構(gòu)成任選地被雜原子如O或-NR7所間斷的C3-6氮雜環(huán)烷烴、C3-6(2-氧代)氮雜環(huán)烷烴環(huán)或C5-8聚亞甲基鏈；Z為O、S或NR7；R6為烷基或芳基；R7為氫、烷基或芳基；m為1或2；n為0、1、2或3；p和q獨(dú)立地為0、1、2、3或4；r為1、2或3；s為0、1或2；并且x為0、1、2、3、4、5或6；
4.權(quán)利要求3的式(IB)化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-CF3、-NO2、-CN、-OCF3、氨基或單烷基氨基或二烷基氨基；p和q獨(dú)立地為0、1或2；并且r和s獨(dú)立地為1或2。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物，式(IC)化合物， 或其可藥用鹽，或其溶劑合物，其中P為苯基、萘基、喹啉基或異喹啉基；R1和R2獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-CF3、-NO2、-CN、-OCF3、氨基或單烷基氨基或二烷基氨基；n為0、1、2或3；p和q獨(dú)立地為0、1、2、3或4；r為1、2或3；并且s為0、1或2；條件是所述的式(IB)化合物不選自1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-苯基脲；1-(1-苯基-3-吡咯烷基)-3-(4-甲氧基苯基)脲；N-(4-氟苯基)-N′-[(R)-1-((3-甲基苯基)-吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)-吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)-吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)-吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-基甲基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)-吡咯烷-3-基)]脲；N-(4-氟苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)-吡咯烷-3-基]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(1-萘基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(2，5-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)]脲；N-(3-氯-2-甲基苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲；和N-(2，3-二氯苯基)-N′-[((R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基)]脲。
6.一種制備權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括使式(II)化合物 其中R1、P和p如式(I)中所定義，與式(III)化合物相偶聯(lián) 其中P′、R2、n、q、r和s如式(I)中所定義，并且A和B含有能一起反應(yīng)形成脲部分的適當(dāng)官能團(tuán)，并且隨后，當(dāng)需要時(shí)，可進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下述反應(yīng)(i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；(ii)除去任何保護(hù)基；(iii)制備所形成的化合物的鹽或溶劑合物。
7.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物用作活性的治療物質(zhì)。
8.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物用于治療和/或預(yù)防本發(fā)明的疾病。
9.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物用于治療和/或預(yù)防疼痛。
10.一種治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人的疾病的方法，在所述疾病中拮抗香草素(VR1)受體有益的，所述方法包括給需要的哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病為本發(fā)明的疾病。
12.式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物在用于治療或預(yù)防疾病的藥物的制備中的用途，在所述的疾病中拮抗香草素(VR1)受體是有益的。
13.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述的疾病為本發(fā)明的疾病。
14.一種藥用組合物，其包括權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，以及可藥用載體或賦形劑。
全文摘要
式(I)化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物，其中R
文檔編號(hào)A61P9/10GK1553905SQ02817717
公開日2004年12月8日 申請(qǐng)日期2002年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月13日
發(fā)明者哈沙德·K·拉米, 默文·湯普森, 保羅·A·懷曼, A 懷曼, 哈沙德 K 拉米, 湯普森 申請(qǐng)人:史密斯克萊·比奇曼公司, 史密斯克萊 比奇曼公司