專利名稱：β-腎上腺素能阻斷劑逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重?zé)齻蟮姆纸獯x的制作方法
背景技術(shù)：
聯(lián)邦資助聲明本發(fā)明部分使用獲自國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的資金下完成。因此，聯(lián)邦政府擁有本發(fā)明的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
本發(fā)明一般涉及燒傷患者治療領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及嚴(yán)重?zé)齻笸ㄟ^阻斷β-腎上腺素能逆轉(zhuǎn)分解代謝的方法。
相關(guān)技術(shù)的描述嚴(yán)重?zé)齻拇x亢進(jìn)反應(yīng)與能量消耗增加和蛋白質(zhì)和脂肪儲(chǔ)備的底物釋放有關(guān)。重創(chuàng)后，凈蛋白質(zhì)分解代謝增加，這會(huì)導(dǎo)致肌肉物質(zhì)減少和肌肉消耗1，2。而肌肉蛋白酶解在嚴(yán)重?zé)齻?后至少持續(xù)9個(gè)月，這延緩了患者康復(fù)，同時(shí)增加了發(fā)病率和死亡率4。
內(nèi)源性兒茶酚胺是對(duì)創(chuàng)傷或燒傷的代謝亢進(jìn)反應(yīng)的主要介質(zhì)5，6。重創(chuàng)或燒傷后不久，血漿兒茶酚胺水平增加多達(dá)10倍7，8。這種對(duì)創(chuàng)傷的全身反應(yīng)以高動(dòng)力性循環(huán)9，升高的基礎(chǔ)能量消耗10，以及凈骨骼肌蛋白分解代謝3，11的產(chǎn)生為特征。
嚴(yán)重?zé)齻螃?腎上腺能刺激的阻斷被發(fā)現(xiàn)可削弱超生理性產(chǎn)熱12，心動(dòng)過速13，心臟作功14，和靜息能量消耗15。在非創(chuàng)傷患者中給予β阻斷劑以控制大手術(shù)后的心動(dòng)過速16證明可降低心臟發(fā)病率和減少總死亡率。
現(xiàn)有技術(shù)的缺陷在于沒有有效的降低燒傷患者肌肉蛋白質(zhì)分解代謝的方法。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了這種長(zhǎng)期存在的需要并描述在以下技術(shù)中。
發(fā)明概述本發(fā)明證明，通過口服普萘洛爾阻斷β-腎上腺素能刺激可降低靜息時(shí)能量消耗和凈肌肉分解代謝。在前向性的隨機(jī)試驗(yàn)中研究了25名急性、嚴(yán)重?zé)齻?超過總體表面積40％)的兒童。其中13名受試者接受口服的普萘洛爾至少2周，其余12名作為未處理的對(duì)照。調(diào)節(jié)普萘洛爾課題以使靜息心率比患者的基線降低20％。阻斷β-腎上腺素能(在未處理對(duì)照中未作治療)之前和兩周后測(cè)量靜息能量消耗(REE)及骨骼肌蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)。在整個(gè)住院期間連續(xù)測(cè)量機(jī)體組成。對(duì)照和普萘洛爾受試者的年齡、體重、被燒傷的總體表面積的比例、三度燒傷比例和受傷后的時(shí)間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是類似的。
在β阻斷期間，普萘洛爾組的心率和靜息能量消耗低于基線并低于對(duì)照組(p＜0.05)。相應(yīng)于心率和靜息能量消耗的顯著差異，在用普萘洛爾處理的受試者中，肌肉蛋白質(zhì)凈平衡相對(duì)于處理前的基線增加了82％，而在未處理的對(duì)照對(duì)象中降低了27％(p＜0.05)。普萘洛爾組中通過機(jī)體總鉀計(jì)數(shù)器測(cè)量的無脂肪物質(zhì)沒有變化，而在時(shí)間對(duì)照受試者中降低了9±2％(p＜0.01)。因此，在急性入院的兒科燒傷受害者中，長(zhǎng)期給予普萘洛爾減輕了代謝亢進(jìn)并逆轉(zhuǎn)了肌肉蛋白質(zhì)的分解代謝。
在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療嚴(yán)重?zé)齻麄€(gè)體的方法，包括給予所述個(gè)體藥理有效劑量的β-腎上腺素能拮抗劑的步驟。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療嚴(yán)重?zé)齻麄€(gè)體的方法，包括給予所述個(gè)體藥理有效劑量的普萘洛爾的步驟。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了降低個(gè)體蛋白質(zhì)分解代謝和增加無脂肪體重的方法，包括給予所述個(gè)體藥理有效劑量的β-腎上腺素能拮抗劑的步驟。
通過以下本發(fā)明實(shí)施方案的描述將顯見本發(fā)明其它和進(jìn)一步的方面、特征，以及本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)，這些實(shí)施方案是為描述的目的給出的。
附圖簡(jiǎn)述由此可得到和詳細(xì)理解上述本發(fā)明的特征、優(yōu)點(diǎn)和目的以及其它將清楚明了的內(nèi)容，尤其是上述簡(jiǎn)要概括的本發(fā)明的具體描述可參考它的某些實(shí)施方案，這些實(shí)施方案在附圖中有圖解。這些附圖構(gòu)成本說明書的一部分。然而，需要指出的是，這些附圖解釋了本發(fā)明的實(shí)施方案，因此不能理解為限制它們的范圍。
圖1勾畫了不同時(shí)間的平均心率。與時(shí)間對(duì)照組比較*p＝0.03，由t-檢驗(yàn)得到。數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM。
圖2顯示了兩周處理中肌肉蛋白質(zhì)合成和分解凈平衡的變化。*與未處理對(duì)照組比較p＝0.001，由t-檢驗(yàn)得到。+與基線比較p＝0.002，由配對(duì)t-檢驗(yàn)得到。數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM。
圖3顯示了4周治療中非脂肪物質(zhì)比例的變化。將治療前每個(gè)受試者的初始K-計(jì)數(shù)器掃描值作為基線以與他們的4周時(shí)K-計(jì)數(shù)器掃描值進(jìn)行比較。*與時(shí)間對(duì)照組比較p＜0.01，由t-檢驗(yàn)得到。數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM。
發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療嚴(yán)重?zé)齻麄€(gè)體的方法，包括給予所述個(gè)體藥理有效劑量的β-腎上腺素能拮抗劑的步驟。通常，所述β-腎上腺素能拮抗劑可通過任何有效途徑施用。例如，所述β-腎上腺素能拮抗劑可靜脈內(nèi)施用。優(yōu)選的是，所述β-腎上腺素能拮抗劑是以可使個(gè)體的心率降低約25％的劑量施用的。此領(lǐng)域的一般技術(shù)人員將容易理解和知道本發(fā)明方法中β-腎上腺素能拮抗劑的各種給藥途徑、療程、方案和用量。例如，所述β-腎上腺素能拮抗劑可以每千克個(gè)體體重約0.1mg至每千克個(gè)體體重約10mg的劑量施用。盡管任何β-腎上腺素能拮抗劑對(duì)所述方法都是有用的，但代表性的β-腎上腺素能拮抗劑包括普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、尼普地洛、卡維地洛和醋丁洛爾。
在此實(shí)施方案的另一方面，提供了治療嚴(yán)重?zé)齻麄€(gè)體的方法，包括給予所述個(gè)體藥理有效劑量的普萘洛爾的步驟。優(yōu)選的是，所述普萘洛爾是靜脈內(nèi)施用的，并可以可使個(gè)體的心率降低約25％的劑量施用。在此方法中，普萘洛爾是以每千克個(gè)體體重約0.1mg至每千克個(gè)體體重約10mg的劑量施用的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及降低個(gè)體蛋白質(zhì)分解代謝和增加無脂肪體重的方法，包括給予所述個(gè)體藥理有效劑量的β-腎上腺素能拮抗劑的步驟。通常，所述β-腎上腺素能拮抗劑可通過任何有效途徑施用。例如，所述β-腎上腺素能拮抗劑可靜脈內(nèi)施用。優(yōu)選的是，所述β-腎上腺素能拮抗劑是以可使個(gè)體的心率降低約25％的劑量施用的。此領(lǐng)域的一般技術(shù)人員將容易理解和知道本發(fā)明方法中β-腎上腺素能拮抗劑的各種給藥途徑、療程、方案和用量。例如，所述β-腎上腺素能拮抗劑可以每千克個(gè)體體重約0.1mg至每千克個(gè)體體重約10mg的劑量施用。盡管任何β-腎上腺素能拮抗劑對(duì)所述方法都是有用的，但代表性的β-腎上腺素能拮抗劑包括普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、尼普地洛、卡維地洛和醋丁洛爾。
以下實(shí)施例是為了闡述本發(fā)明的各種實(shí)施方案而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1受試者該研究經(jīng)得克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院專門復(fù)審委員會(huì)(The University of TexasMedical Branch Institutional Review Board)批準(zhǔn)，并從各個(gè)患者的監(jiān)護(hù)人獲得了書面知情同意。入選標(biāo)準(zhǔn)是18歲以下的兒童，燒傷的總體表面積(TBSA)大于40％，并在受傷一周內(nèi)轉(zhuǎn)送到醫(yī)院。已知有哮喘史的患者被排除。
在入院48小時(shí)內(nèi)，將各個(gè)患者的燒傷部分切除，并移植自體和異體皮膚。自體移植供體部位痊愈后(6-10天)使患者重返手術(shù)室。然后繼續(xù)進(jìn)行各階段移植手術(shù)直至傷口閉合。
各個(gè)患者通過鼻-十二指腸管接受含有Vivonex TEN的營養(yǎng)物質(zhì)(Sandoz營養(yǎng)品公司，Minneapolis，MN)。用經(jīng)過計(jì)算的速度輸送每日攝取的熱量，其量為每平方米被燒傷的總體表面積1500kcal+每平方米總體表面積1500kcal。入院后開始喂養(yǎng)并持續(xù)到傷口愈合。切除和移植手術(shù)后患者臥床休息5天。然后，患者被允許每天走動(dòng)直到下一次切除和移植手術(shù)。
實(shí)施例2研究設(shè)計(jì)從1999年1月至1999年12月，有25名受試者接受了前向性隨機(jī)試驗(yàn)。其中13名接受普萘洛爾另12名作為未處理對(duì)照。用隨機(jī)數(shù)字表分組。
第一次手術(shù)后，在手術(shù)后第5天對(duì)所有受試者進(jìn)行代謝試驗(yàn)。測(cè)量作為主要輸出變量的靜息能量消耗(REE)和腿的凈蛋白質(zhì)平衡。此外，對(duì)所有受試者進(jìn)行基線機(jī)體總鉀掃描以確定無脂肪體重。第二次手術(shù)后，普萘洛爾受試者開始每4小時(shí)口服0.33mg/kg劑量的普萘洛爾(1.98mg/kg/天)。調(diào)整這一劑量至可使受試者的心率比藥物治療前該患者24小時(shí)的平均心率降低25％。研究中連續(xù)監(jiān)測(cè)心率和血壓。在血壓低于65mmHg的平均壓力時(shí)，保持和/或減少普萘洛爾的劑量。然后逐漸增加劑量以達(dá)到研究目的或在可耐受時(shí)使心率比基線水平降低20％。在手術(shù)過程中按計(jì)劃給予普萘洛爾。
治療開始2周后，進(jìn)行第二系列代謝和蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)研究。對(duì)至少接受4周療程的受試者進(jìn)行第二次機(jī)體鉀測(cè)定。在出院時(shí)，用雙重成象x-線吸收測(cè)量法掃描受試者的機(jī)體組成。
實(shí)施例3生命體征每小時(shí)通過標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)膀胱體溫監(jiān)控器、ECG監(jiān)控器和動(dòng)脈導(dǎo)管測(cè)量體溫、心率、收縮血壓和舒張血壓。確定各個(gè)患者每24小時(shí)的平均值。在研究期間比較組間的心率。在穩(wěn)定同位素研究當(dāng)天在組間進(jìn)行其它分析或隨治療而變化。
實(shí)施例4血清葡萄糖、鉀和激素值用Stat-5分析器(Novel Biomedical，Waltham，MA)測(cè)定血清葡萄糖和鉀。通過ELISA或EIA(診斷系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室(Diagnostic Systems Laboratories)，Webster，TX)對(duì)血清測(cè)定胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)(乙醇提取法)、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇和胰島素。穩(wěn)定同位素研究的早晨獲得的樣品被用于組間分析。
實(shí)施例5感染如以前所述，以燒傷膿毒癥的發(fā)生確定感染17。整個(gè)住院期間確定這一參數(shù)。
實(shí)施例6能量消耗在每天午夜和早上5點(diǎn)之間的研究中，于室溫30℃在連續(xù)喂養(yǎng)期間用代謝車(metabolic cart)(Sensormedics 2900型；Yorba Linda，CA)測(cè)定氧消耗(VO2)、二氧化碳產(chǎn)生(VCO2)、呼吸商(RQ)和靜息能量消耗(REE)。
實(shí)施例7穩(wěn)定同位素方案第一次和第三次手術(shù)5天后，如以前所述對(duì)所有受試者在喂養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行5小時(shí)蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)研究18。簡(jiǎn)言之，通過靜脈于5小時(shí)內(nèi)以恒速輸注L-[環(huán)-2H5]-苯丙氨酸(Cambridge Isotopes；Andover，MA)(起始劑量為2μmol/kg，然后變?yōu)?.08μmol/kg/min)。開始后2小時(shí)和5小時(shí)對(duì)研究的該腿進(jìn)行股外側(cè)肌活組織檢查。將靛藍(lán)花青綠(ICG)輸注入股動(dòng)脈以測(cè)定腿血流。
實(shí)施例8樣品分析如以前所述，采用內(nèi)標(biāo)法和N-甲基-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，通過氣相色譜-質(zhì)譜法(GCMS)同時(shí)測(cè)定未標(biāo)記苯丙氨酸的血濃度及其同位素配對(duì)物的富集19。用分光光度法，用Spectronic 1001(Bausch and Lomb，Rochester，NY)以λ＝805nm測(cè)定ICG濃度。
肌肉樣品儲(chǔ)藏于-70℃。將各個(gè)樣品稱重并用5％的高氯酸溶液進(jìn)行蛋白質(zhì)沉淀。加入含有5.9μmol/L[13C6]苯丙氨酸的內(nèi)標(biāo)物并充分混合。將測(cè)得的樣品M+5/M+3同位素比例與一組d5-苯丙氨酸同位素稀釋校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較以確定結(jié)合的蛋白質(zhì)沉淀的富集18。
實(shí)施例9計(jì)算動(dòng)力學(xué)模型.3池模型按照Chinkes和Wolfe所述的三隔室模型計(jì)算經(jīng)腿轉(zhuǎn)動(dòng)的氨基酸動(dòng)力學(xué)18。
肌肉蛋白質(zhì)的分部合成速度.如以前所述，通過測(cè)定d5標(biāo)記的苯丙氨酸摻入蛋白質(zhì)的速度以及作為前體在胞內(nèi)池(intracellular pool)的富集來計(jì)算骨骼肌分部合成速度19。
實(shí)施例10機(jī)體組成用鉀40機(jī)體總計(jì)數(shù)測(cè)定無脂肪物質(zhì)。在嚴(yán)密防護(hù)的低背景噪音計(jì)數(shù)室內(nèi)通過機(jī)體總鉀40(40K)閃爍計(jì)數(shù)，32NaI檢測(cè)器陣列和計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)分析，后者已測(cè)定無脂肪物質(zhì)被批準(zhǔn)用于兒童20，21。設(shè)備采用的計(jì)數(shù)精確度小于1.5％，它采用BOMAB Phantoms以模擬脂肪覆蓋層每日校準(zhǔn)一次。在喂食后完成所有研究，并中止靜脈輸液以使外源性鉀污染減到最小。
實(shí)施例11DEXA掃描用雙重成象x-線吸收測(cè)量法測(cè)量總的機(jī)體肌肉物質(zhì)和脂肪物質(zhì)。用裝有兒科軟件包的Hologic QDR-4500W型DEXA(Hologic公司，Waltham，MA)來測(cè)量機(jī)體組成。該系統(tǒng)可使測(cè)量?jī)和療o脂肪物質(zhì)的平均誤差極小22。為使系統(tǒng)偏差最小化，按前后位(anteroposterior)、側(cè)位和單束(single-beam)模式用脊柱模擬器(spinalphantom)每天校準(zhǔn)該系統(tǒng)。
實(shí)施例12數(shù)據(jù)表示和統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)以平均值±SEM表示。所有的數(shù)據(jù)都有均等的方差正態(tài)性。用雙側(cè)配對(duì)t-檢驗(yàn)(two-sided paired t-test)比較組內(nèi)數(shù)據(jù)。用不配對(duì)的t-檢驗(yàn)(unpairedt-tests)在組間進(jìn)行比較。費(fèi)希爾恰當(dāng)試驗(yàn)(Fisher’s exact test)用于頻率數(shù)據(jù)。p＜0.05被認(rèn)為在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的。
實(shí)施例13結(jié)果表1中列出了患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。在25名受試者中選擇一名不參加穩(wěn)定同位素研究。三名受試者(2名對(duì)照和1名普萘洛爾處理者)完全治愈而不用進(jìn)行四周的治療。這些受試者沒有接受第二次機(jī)體總鉀計(jì)數(shù)研究。
表1患者人口統(tǒng)計(jì)未治療的對(duì)照 普萘洛爾年齡 7.8±1.4 6.6±1.5性別 9M/3F 7M/5F入院對(duì)體重(千克) 36.7±7.1 28.1±6.0體表面積(平方米) 0.95±0.14 0.83±0.11燒傷面積(被燒傷的總體表面積的各) 47±4 57±4三度燒傷％39±5 41±5第一次代謝研究時(shí)離被燒傷的時(shí)間10±1 12±3第二次代謝研究時(shí)離被燒傷的時(shí)間24±2 29±3數(shù)據(jù)以平均值±SEM表示。
與患者自身的基線和未處理對(duì)照相比，普萘洛爾使心率降低了20％(p＝0.03，圖1)。普萘洛爾劑量需要從最初每4小時(shí)通過腸內(nèi)給予0.33mg/kg(1.98mg/kg/天)的起始劑量增加到住院治療結(jié)束時(shí)的每4小時(shí)1.05±0.15mg/kg(6.3mg/kg/天)的平均劑量。血壓、體溫和葡萄糖值在組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。普萘洛爾組的血清鉀值較高(表2)。
表2數(shù)值與基線相比的變化
未處理對(duì)照中，靜息能量消耗(REE)、氧消耗(VO2)和二氧化碳產(chǎn)生(VCO2)在兩次代謝研究之間增加。相反，與未處理組相比，在相同時(shí)間內(nèi)，經(jīng)普萘洛爾處理的受試者的靜息能量消耗、氧消耗和二氧化碳產(chǎn)生顯著降低。呼吸商沒有變化(表2)。
與能量消耗的降低相一致，β-阻斷還改善了骨骼肌蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)。給予普萘洛爾改善了與基線(p＝0.005)和未處理對(duì)照(p＝0.001)相比肌肉蛋白質(zhì)的凈平衡(圖2)。表3中列出了研究中其余的得自模型的值，該研究比較了普萘洛爾處理和時(shí)間對(duì)照。這些研究中有一項(xiàng)未達(dá)到同位素富集(示蹤劑/標(biāo)記(tracee)的比例)的穩(wěn)態(tài)，因此這一研究不適合分析。通過直接摻入示蹤劑測(cè)得的蛋白質(zhì)合成隨長(zhǎng)期β-阻斷增加，這是由于合成效率增加而實(shí)現(xiàn)的。
表3治療后骨骼肌蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)除非另有說明，為以μmol苯丙氨酸/min/100ml腿表示的值蛋白質(zhì)合成和未處理對(duì)照分解的凈平衡(n＝12)NB 蛋白質(zhì)合成 普萘洛爾 p蛋白質(zhì)分解 (n＝12)-0.042±0.016 0.037±0.022* 0.001模型 未處理對(duì)照得出的 (N＝12)氨基酸通量Fin通過股動(dòng)脈流入 普萘洛爾腿的氨基酸 (N＝11)Fout通過股靜脈流出腿的氨基 0.939±0.1751.085±0.157 0.685酸FM，A向肌細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)0.982±0.1801.034±0.147 0.545FV，M向肌細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)0.145±0.0200.264±0.046+0.175FV，A通過肌肉的A→_V短路 0.187±0.0260.214±0.042 0.671Rd消失速率，近似于蛋白合成0.795±0.1760.821±0.127 0.457Ra出現(xiàn)速率，近似于蛋白分解0.060±0.0130.157±0.027*0.012FO，M肌肉蛋白質(zhì)合成 0.102±0.0150.107±0.019 0.671FM，O肌肉蛋白質(zhì)分解 0.142±0.0340.337±0.061*0.067FO，M/ 蛋白質(zhì)合成效率(％) 0.184±0.0300.287±0.048+0.197FM，A+FM，O38.7±5.6％ 60.7±3.4％* 0.028分部未處理對(duì)照合成速率(N＝12)FSR 示蹤物該時(shí)間內(nèi) 普萘洛爾摻入肌肉的速率 (N＝11)(％/小時(shí))0.24±0.03％ 0.34±0.06％+數(shù)據(jù)是平均值±SEMp＜0.05；+＝0.10＜p＜0.15
對(duì)22名受試者進(jìn)行第二次鉀閃爍掃描以評(píng)價(jià)機(jī)體組成在該時(shí)間內(nèi)的變化。10名對(duì)照受試者減少了幾乎9％的無脂肪物質(zhì)，而12名普萘洛爾受試者僅減少了1％(圖3，P＝0.003)。
痊愈出院時(shí)采用雙重成象x線吸則測(cè)量法。進(jìn)行這一額外的瘦體重的測(cè)量以作為上述變化的獨(dú)立的相關(guān)變量。3個(gè)月中，這一研究中25名受試者中的連續(xù)9名由于DEXA掃描儀的技術(shù)困難而未能進(jìn)行DEXA掃描。未處理對(duì)照組中其余7名受試者瘦體重的比例為73.5±1.5％，而用普萘洛爾處理的9人的比例為79.1±1.2％，大約提高了6％(p＝0.01)。
β-阻斷沒有造成負(fù)面的臨床后遺癥。13名藥物治療的受試者中有3人臨時(shí)維持一次或多次普萘洛爾劑量以使平均動(dòng)脈血壓在60和65之間。這些時(shí)期與膿毒癥或手術(shù)過程無關(guān)。住院治療中，12名未處理對(duì)照中有3人在某一時(shí)間出現(xiàn)了臨床膿毒癥，而13名普萘洛爾組中有4人出現(xiàn)了膿毒癥(p＝1.0)。在普萘洛爾治療時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)其它組織灌注不足的直接或間接證據(jù)，特別是沒有發(fā)現(xiàn)中等深度傷口轉(zhuǎn)變?yōu)闃O深傷口或發(fā)現(xiàn)代謝性酸中毒。在所有普萘洛爾受試者中都沒有出現(xiàn)哮喘。
過論在分解代謝時(shí)，凈肌肉蛋白質(zhì)降解超過凈蛋白質(zhì)合成，因此，凈蛋白質(zhì)平衡是負(fù)的。在這一研究中，穩(wěn)定同位素法和連續(xù)機(jī)體組成掃描首次被用于顯示用普萘洛爾進(jìn)行β阻斷可減少嚴(yán)重?zé)齻蠊趋兰〉鞍踪|(zhì)的流失。在被研究的25名嚴(yán)重?zé)齻膬和校?3人被安全地給予了普萘洛爾并經(jīng)歷了靜息能量消耗的減少。12人改善了凈肌肉蛋白質(zhì)平衡。通過長(zhǎng)期β-阻斷，這變成了大量瘦體重。
兒茶酚胺是燒傷后提高能量消耗的主要介質(zhì)5、6、15。直接5、6和間接5熱量測(cè)定都證明了嚴(yán)重?zé)齻螃伦钄鄮淼哪芰肯牡臏p少。其它研究也證明了β-阻斷帶來的尿氮損失的減少23和機(jī)體總尿產(chǎn)生量的減少24。有趣的是，在非應(yīng)激動(dòng)物模型中，β激動(dòng)可刺激肌肉蛋白質(zhì)合成25，26。這些動(dòng)物模型和危重患者生理狀態(tài)的關(guān)系還不清楚。
用普萘洛爾處理使蛋白質(zhì)合成和分解的凈平衡達(dá)到了合成代謝水平。普萘洛爾對(duì)肌肉的合成代謝作用似乎比以前在燒傷患者中報(bào)道的用類似方法但用其它藥物的效果更好27-29。
為確定穩(wěn)定同位素測(cè)定的結(jié)果，進(jìn)行了兩次獨(dú)立的機(jī)體組成試驗(yàn)。在處理前和處理4周后通過機(jī)體總鉀計(jì)數(shù)器測(cè)定無脂肪物質(zhì)，即肌肉和骨骼的總和。在普萘洛爾組中，無脂肪物質(zhì)被保留(在統(tǒng)計(jì)學(xué)上該變化與0沒有不同)。與此相比，10名未處理的時(shí)間對(duì)照受試者在這一時(shí)期損失了其無脂肪物質(zhì)的9％。出院時(shí)對(duì)16名受試者進(jìn)行的DEXA掃描證實(shí)了這一結(jié)果。
穩(wěn)定同位素研究所得數(shù)據(jù)在組織水平揭示了β-阻斷導(dǎo)致的生理變化。在用普萘洛爾處理的受試者中看到了蛋白質(zhì)合成的加快。受傷后凈蛋白分解主要是蛋白質(zhì)降解大量增加，它超過了總蛋白質(zhì)合成的少量增加的結(jié)果27、30、31。普萘洛爾導(dǎo)致胞內(nèi)游離氨基酸的再循環(huán)的增加。在底物再利用的過程中，受刺激的蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生的游離的胞內(nèi)氨基酸被重新組裝成蛋白質(zhì)而沒有離開肌細(xì)胞。
這些用來顯示變化的方法都是有限制的。例如，在穩(wěn)定同位素研究中，被標(biāo)記的苯丙氨酸被用作唯一的示蹤劑，是假定由于它在腿中既不被合成也不被降解，苯丙氨酸凈平衡的變化會(huì)反映出總蛋白質(zhì)的平衡。這種假設(shè)在正常志愿者中得到了證實(shí)，但未在應(yīng)激的代謝亢進(jìn)受試者中得到證實(shí)35。機(jī)體總鉀計(jì)數(shù)假定骨骼肌和非骨骼肌的鉀/氮比是恒定的。最近的研究顯示，它實(shí)際上低估了肌肉消耗時(shí)的總瘦體重33。雙重成象x-線吸收測(cè)量法也有其與機(jī)體總水量有關(guān)的限制，即它會(huì)高估水腫的瘦體重。無論如何，所有這些方法認(rèn)為，無論各種方法不同的假設(shè)和缺點(diǎn)，它們都顯示了用普萘洛爾處理后肌肉物質(zhì)的顯著改善，由此得出，普萘洛爾治療改善了嚴(yán)重?zé)齻麅和∪馕镔|(zhì)的增長(zhǎng)。
和任何藥物療法一樣，這種治療也有風(fēng)險(xiǎn)。如果不小心，普萘洛爾會(huì)因減少心排血量而造成灌注不足，尤其是在膿毒癥患者中。此外，它還會(huì)造成嚴(yán)重的支氣管痙攣。
在這一研究中，特定的治療目的是使心率降低25％(已知這是安全的)12-14。連續(xù)監(jiān)測(cè)了受試者的血液動(dòng)力學(xué)和呼吸參數(shù)。實(shí)行該方法后沒有發(fā)生任何有關(guān)的并發(fā)癥。值得注意的是，用這些劑量的普萘洛爾處理沒有明顯降低血壓。然而，在治療過程中，普萘洛爾在13名受試者中的3人中減少了劑量，接受這一治療的患者需密切監(jiān)視。普萘洛爾治療不會(huì)降低這些患者響應(yīng)冷應(yīng)激的能力34。
多種機(jī)制都參與了已經(jīng)證實(shí)的普萘洛爾治療帶來的變化。盡管這些效果主要是通過減弱兒茶酚胺受體活性對(duì)蛋白質(zhì)通量機(jī)制的直接影響，但它也可能通過內(nèi)源性胰島素反應(yīng)性、皮質(zhì)醇活性的變化或局部血流的變化而發(fā)揮間接作用。這還需要大量研究證明。
總之，本發(fā)明通過四種獨(dú)立的試驗(yàn)方法(間接熱量測(cè)定、穩(wěn)定同位素法、機(jī)體總鉀閃爍計(jì)數(shù)和雙重成象x-線吸收測(cè)量法)證實(shí)，長(zhǎng)期β阻斷可降低嚴(yán)重?zé)齻麅和∪獾姆纸獯x。這些變化可能會(huì)改善力量和康復(fù)能力。當(dāng)給予可使心率比治療前基線降低約20％的劑量并謹(jǐn)慎地進(jìn)行評(píng)價(jià)，可確定這樣施用普萘洛爾是安全容易給予的、并且是有效的藥物療法。這種治療對(duì)各種創(chuàng)傷和處于負(fù)氮平衡狀態(tài)的一般手術(shù)患者有益。
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本說明書提到的任何出版物表明了本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平。在此并入這些專利和出版物以供參考，這就好比在這里專門并分別引用了各個(gè)出版物供參考一樣。
精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該知道本發(fā)明適合于實(shí)現(xiàn)其目的，得到上述結(jié)果和優(yōu)點(diǎn)，以及其中固有的優(yōu)點(diǎn)。精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該顯見，在實(shí)踐本發(fā)明時(shí)，在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下可做出各種修改和變化。這些變化是精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員顯見的并包括在由權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的精神之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.治療嚴(yán)重?zé)齻麄€(gè)體的方法，其特征在于，所述方法包括給予所述個(gè)體藥理有效劑量的β-腎上腺素能拮抗劑的步驟。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是通過靜脈內(nèi)施用的。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是以使所述個(gè)體的心率降低約25％的劑量施用的。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是以每千克個(gè)體體重約0.1mg至每千克個(gè)體體重約10mg的劑量施用的。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑選自普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、尼普地洛、卡維地洛和醋丁洛爾。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是普萘洛爾。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述普萘洛爾是以每千克體重約1mg的劑量靜脈內(nèi)施用的。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑降低所述個(gè)體肌肉物質(zhì)的分解代謝。
9.治療嚴(yán)重?zé)齻麄€(gè)體的方法，其特征在于，所述方法包括給予所述個(gè)體藥理有效劑量的普萘洛爾的步驟。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述普萘洛爾是通過靜脈內(nèi)施用的。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述普萘洛爾是以使所述個(gè)體的心率降低約25％的劑量施用的。
12.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述普萘洛爾是以每千克個(gè)體體重約0.1mg至每千克個(gè)體體重約10mg的劑量施用的。
13.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述普萘洛爾降低所述個(gè)體肌肉物質(zhì)的分解代謝。
14.降低蛋白質(zhì)分解代謝和增加個(gè)體肌肉物質(zhì)的方法，其特征在于，所述方法包括給予所述個(gè)體藥理有效劑量的β-腎上腺素能拮抗劑的步驟。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是通過靜脈內(nèi)施用的。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是以使所述個(gè)體的心率降低約25％的劑量施用的。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是以每千克個(gè)體體重約0.1mg至每千克個(gè)體體重約10mg的劑量施用的。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑選自普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、尼普地洛、卡維地洛和醋丁洛爾。
19.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是普萘洛爾。
20.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述普萘洛爾是以每千克體重約1mg的劑量靜脈內(nèi)施用的。
全文摘要
這里提供了治療嚴(yán)重?zé)齻颊叩姆椒?，包括給予所述個(gè)體藥理有效劑量的β－腎上腺素能拮抗劑的步驟。
文檔編號(hào)A61P17/02GK1549707SQ02817165
公開日2004年11月24日 申請(qǐng)日期2002年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月9日
發(fā)明者D·N·赫恩東, D N 赫恩東 申請(qǐng)人:研究發(fā)展基金會(huì)