專利名稱：一種氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療高血壓的復(fù)方制劑，尤其涉及一種中西藥結(jié)合的復(fù)方制劑、以及所述復(fù)方制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓是世界最常見的心血管疾病，也是是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題，常引起心、腦、腎等臟器的并發(fā)癥，嚴重危害著人類的健康。隨著我國人口老齡化的發(fā)展，高血壓發(fā)病率逐年上升，其心腦血管疾病等嚴重并發(fā)癥已對我國人民健康構(gòu)成嚴重威脅因此對高血壓病的及時治療有極其重要的意義。目前臨床常用的抗高血壓藥物包括利尿劑、腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷藥和鈣離子拮抗劑、中成藥等。血管緊張素II受體阻斷藥可阻止血管緊張素II與ATI受體的結(jié)合，能對不同程度的高血壓發(fā)揮效力。氯沙坦(1sartan,又稱絡(luò)沙坦、洛沙坦、科素亞，2-Butyl-4-chloro_l-[[2 '-(lH-tetrazol-5-yl) [I, I 1 -biphenyl]-4-yl]methyl]-lH-1midazole-5-methanol)是第一個用于臨床的非肽類血管緊張素II受體阻斷藥，能競爭性拮抗血管緊張素II受體中的ATl亞型引起的血管收縮，達到降低外周阻力治療高血壓的目的，主要用于原發(fā)性高血壓。該藥物的主要特點包括:
I)獨特的作用機制:該藥是一種非縮氨酸類的口服活性血管緊張素II受體拮抗劑，能高度地針對AII的活動部位(即AII受體)而有力地發(fā)揮阻抗作用。血管收縮是導致高血壓患者血壓上升的主因，而血管收縮是由于AII與AII受體結(jié)合所致。氯沙坦(科素亞)的獨特之和在于只與AII受體結(jié)合，而不會粘附或阻抗其它荷爾蒙、離子管道或受體。2)優(yōu)越的耐受性:由于該藥的作用機制特殊，故并不出現(xiàn)其它大部分抗高血壓藥常見的副作用。這些副作用包括鈣通道阻滯劑引致的水腫，ACE抑制劑導致的干咳，乙型腎上腺素阻擠劑引致的心跳變化，以及乙型腎上腺素阻抗劑及利尿劑引致的血脂過多。它的高度精確的作用機制，能控制血壓而不會影響其它心血管調(diào)節(jié)系統(tǒng)的運作，因而可減少副作用。臨床試驗亦顯示，百分之一或以上服藥的病人，惟一的副作用發(fā)生率高于安慰劑組的是頭暈。跟服用其它抗血壓藥的病人相比，中途停服的病人的較少。 3)效用延長:在氯沙坦(科素亞)的血漿水平消失后，仍會長時間對收縮血壓及AII水平發(fā)揮功效，原因是氯沙坦會形成一種半衰期約為6.5小時的活性代謝物，因而加強其生物作用。但單一藥物治療高血壓短期內(nèi)較難達標，大多數(shù)患者需要服用兩種以上的抗高血壓藥物，且單一藥物較易出現(xiàn)耐藥性，由于劑量較大出現(xiàn)毒副反應(yīng)的機率也較大。服用氯沙坦經(jīng)常出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括:輕微而短暫的頭暈、計量相關(guān)性體位性低血壓、罕見皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫(包括:面、唇和/或舌腫脹)、腹瀉、偏頭痛等
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種氯沙坦和銀杏葉的復(fù)方制劑，能夠有效地控制血壓，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本發(fā)明氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑，活性成分包括:
A)氯沙坦；
B)銀杏葉提取物、或含同量所述提取物的銀杏葉。所述氯沙坦與銀杏葉的重量比優(yōu)選為10 400:20 600，更優(yōu)選為10 400:20 500，最優(yōu)選為10 400:20 480。本發(fā)明所述氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑可以是按照傳統(tǒng)方法制備成口服劑型，如膠囊齊U、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、口服溶液、緩釋劑或控釋劑中的任意一種劑型。在此情況下，本發(fā)明氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑還可以包括制藥學可用的藥物輔料，如矯味劑、賦形劑、崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、溶劑等等。本發(fā)明還提供了一種上述氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑的制備方法，步驟包括:
步驟1，將活性成分氯沙坦與銀杏葉提取物按等量遞增法混合；· 步驟2，將藥物輔料與步驟I中制備的活性成分的混合物按照等量遞增法混合；
步驟3，加入粘合劑的溶液制成軟材，干燥制備成顆粒，并控制含水量為2 3% ；
步驟4，干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，制成固體劑型。上述的制備方法中，所述粘合劑溶液優(yōu)選為聚維酮k-30的乙醇溶液。上述的制備方法中，所述粘合劑溶液中，粘合劑重量百分比優(yōu)選為5%。上述的制備方法中，步驟3中所述干燥溫度優(yōu)選為40°C。本發(fā)明上述內(nèi)容中，銀杏葉提取物可以是從銀杏葉藥材中提取，也可以是直接從市場購買的含銀杏總黃酮和銀杏內(nèi)酯等有效成分的混合物，其中，銀杏總黃酮含量>10%，銀杏總內(nèi)酯含量>2%即可。本發(fā)明將銀杏葉與氯沙坦一起使用，經(jīng)動物實驗驗證，能夠促進氯沙坦在體內(nèi)的代謝生成活性代謝物EXP3174，提高了 EXP3174的血藥濃度，通過EXP3174對血管緊張素II的藥理作用，從而產(chǎn)生更好的降壓效果，同時能夠減小氯沙坦不良反應(yīng)的發(fā)生。本發(fā)明中西藥聯(lián)合用藥，充分發(fā)揮藥物互補作用的機制增加療效，快速達標，有利于減少不良反應(yīng)，保持更長作用時間。本發(fā)明復(fù)方制劑具有見效快、副作用小，濃度升高，保護心血管功能的特點。


圖1為大鼠使用本發(fā)明氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑與單用氯沙坦后的EXP3174平均血藥濃度-時間變化曲線(n=6)；
圖2為大鼠使用本發(fā)明氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑與單用氯沙坦后的氯沙坦平均血藥濃度-時間變化曲線(n=6)。
具體實施例方式本發(fā)明提供了一種氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑，并提供了一種所述復(fù)方制劑的制備方法，本發(fā)明所述氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑活性成分包括:A)氯沙坦；B)銀杏葉提取物、或含同量所述提取物的銀杏葉，還可以包括制藥學可用輔料，包括矯味劑、賦形劑、崩解劑、稀釋齊U、粘合劑、潤滑劑、溶劑等等，如微晶纖維素或纖維素衍生物、聚乙二醇、乙醇、甘露醇、水、羧甲基淀粉鈉、乳糖、淀粉或預(yù)膠化淀粉、糊精、聚維酮、硬脂酸鎂等等。本發(fā)明所述氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑可以采用傳統(tǒng)工藝制備成各種口服劑型，如膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、口服溶液、緩釋劑或控釋劑，本發(fā)明優(yōu)選采用如下方法制備成固體劑型:
步驟I，將活性成分氯沙坦與銀杏葉提取物按等量遞增法混合；
步驟2，將藥物輔料與步驟I中制備的活性成分的混合物按照等量遞增法混合；
步驟3，加入粘合劑的溶液制成軟材，干燥制備成顆粒，并控制含水量為2 3% ；
步驟4，干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，制成固體劑型。其中，所述銀杏葉提取物中，銀杏總黃酮含量>10%，銀杏總內(nèi)酯含量>2%。下面通過具體實施例對本發(fā)明氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑、及其制備方法進行詳細的介紹和描述，以使更好的理解本發(fā)明，但是下述實施例并不限制本發(fā)明范圍。實施例1
按照重量比為1:5取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮 K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量10mg，銀杏葉提取物含量50mg。實施例2
按照重量比為1:4取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量25mg，銀杏葉提取物含量lOOmg。實施例3
按照重量比為1:1取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量50mg，銀杏葉提取物含量50mg。
實施例4
按照重量比為1:2取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量50mg，銀杏葉提取物含量lOOmg。實施例5
按照重量比為1:1取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量lOOmg，銀杏葉提取物含量lOOmg。實施例6
按照重量比為1:2取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量lOOmg，銀杏葉提取物含量200mg。實施例7
按照重量比為1:1.4取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量200mg，銀杏葉提取物含量480mg。實施例8
按照重量比為1:1.2取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。
微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量400mg，銀杏葉提取物含量480mg。取上述實施例中制備的氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑進行動物實驗(復(fù)方制劑組)，并與單用氯沙坦對照組(單用藥組)進行比較。給大鼠灌喂時，本發(fā)明氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑灌喂量按照每公斤體重服用銀杏葉提取物100mg/kg，單用藥組與復(fù)方制劑組大鼠服用氯沙坦的量相同，連續(xù)服用14天。表I給出了大鼠單用氯沙坦(單用藥組)和使用本發(fā)明氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑(復(fù)方制劑組)后EXP3174和氯沙坦藥代動力學參數(shù)結(jié)果(n=6)。表1，EXP3174和氯沙坦藥代動力學參數(shù)結(jié)果(n=6)
權(quán)利要求
1.一種氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑，其特征在于，活性成分包括: A)氯沙坦； B)銀杏葉提取物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑，其特征在于，所述氯沙坦和銀杏葉提取物重量比為10 400:20 500。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑，其特征在于，所述氯沙坦和銀杏葉提取物重量比為10 400:20 480。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑還包括藥物輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑，其特征在于，所述藥物輔料包括矯味劑、賦形劑、崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、溶劑中的任意一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑為口服劑型。
7.一種制備如權(quán)利要求1所述的氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑的方法，其特征在于，步驟包括: 步驟I，將活性成分氯沙坦與銀杏葉提取物按等量遞增法混合； 步驟2，將藥物輔料與步驟I中制備 的活性成分的混合物按照等量遞增法混合； 步驟3，加入粘合劑的溶液制成軟材，干燥制備成顆粒，并控制含水量為2 3% ； 步驟4，干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，制成固體劑型。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述粘合劑溶液為聚維酮k-30的乙醇溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述粘合劑溶液中，粘合劑重量百分比為5% ο
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟3中所述干燥溫度為40°C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氯沙坦銀杏葉復(fù)方制劑，銀杏葉提取物與氯沙坦聯(lián)合用藥，能夠加快氯沙坦的代謝，提高氯沙坦活性代謝產(chǎn)物EXP3174的血藥濃度，因此，能夠降低氯沙坦帶來的不良反應(yīng)，并起到更好的降壓效果。
文檔編號A61P9/12GK103083367SQ20111033811
公開日2013年5月8日 申請日期2011年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月1日
發(fā)明者原永芳, 潘沛 申請人:上海交通大學醫(yī)學院附屬第三人民醫(yī)院