專利名稱：甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片及其制備方法
專利說明甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片及其制備方法 本發(fā)明涉及一種用于治療男性性機能障礙(陽痿)的甲磺酸酚妥拉明制劑，尤其涉及一種具有速釋作用的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片制劑。
甲磺酸酚妥拉明為腎上腺素能a-受體阻斷劑，具有拮抗腎上腺素、去甲腎上腺素和擴張血管等作用。其對抗腎上腺素的作用比哌氧環(huán)烷或芐唑啉強，能明顯降低周圍血管阻力，增加周圍血溶量，也有直接的血管擴張作用，特別是擴張小動脈和毛細血管，增加組織的血流量，改善微循環(huán)。臨床上用于搶救心源性休克、失血性休克等癥和嗜鉻細胞瘤的診斷劑。
美國Zonagen公司開發(fā)甲磺酸酚妥拉明的新適應癥通過血管擴張作用改善陰莖海綿體血液灌流，達到治療男性性機能障礙(陽痿)的目的，并于1998年6月由先令葆雅公司在墨西哥上市。
近年來，國際上研究的治療男性性機能障礙(陽痿，ED)的代表性藥物有三類(1)磷酸二酯酶抑制劑(代表性藥物為西地那非-偉哥)(2)a-受體阻滯劑(代表性藥物為甲磺酸酚妥拉明)(3)多巴胺受體激動劑(代表性藥物為阿樸嗎啡)。
國家有關臨床藥理基地的臨床觀察統(tǒng)計，西地那非的臨床有效率為60％；酚妥拉明為50％，略有差別(阿樸嗎啡因其他藥理活性太大，實際應用于本治療目的的幾率不大，忽略不計)；起效時間基本相同(15-30分)。但西地那非對心血管的毒副作用較大，包括已發(fā)生猝死病例；而酚妥拉明安全得多，對心血管幾無不良作用。因此，綜合性治療價值的高下二者尚無權威性評價。
國外臨床研究甲磺酸酚妥拉明與西地那非在治療ED方面的不同，甲磺酸酚妥拉明產生療效所需的時間是抗陽痿藥物西地那非的一半，并會像使用西地那非那樣發(fā)生視覺障礙；但對于使用硝酸酯類藥物的心臟病患者的安全性良好。該藥物有效率為80％，使用者認為該藥有助于改善性高潮。
現有的甲磺酸酚妥拉明制劑有注射液、片劑和膠囊等傳統(tǒng)的口服制劑。
甲磺酸酚妥拉明在用于改善男性性機能時，使用注射劑存在著制造和醫(yī)療成本高，給藥非常不方便，患者痛苦和經濟負擔重等缺點，因而患者的依從性也差；片劑和膠囊較之于注射劑而言給藥方便，但存在著溶出時間長、起效慢等問題，從而影響藥效的適時發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。
本發(fā)明的目的在于改進現有的甲磺酸酚妥拉明在男性性機能應用方面的劑型的不足，向廣大患者和醫(yī)務工作者提供一種服用方便、吸收起效快、生物利用度高的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片制劑。本發(fā)明涉及服用時不必飲水、在口腔中僅需幾十秒即可迅速崩解或溶解、隨唾液下咽即可完成服藥的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片及其制備方法。
一、處方 本發(fā)明所述及的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片，包括原料藥物甲磺酸酚妥拉明，共需要以下8類原、輔材料，其中不作微囊或包衣處理時，則不使用囊材或包衣材料，泡騰劑為酌情可選用輔料，也可不用。
甲磺酸酚妥拉明5-50％囊材或包衣材料0-40％填充劑10-80％崩解劑2-20％矯味劑1-40％泡騰劑0-30％
助流劑0.01-5％潤滑劑0.3-3％其中填充劑——甘露醇、微晶纖維素、糊精、乳糖、淀粉等任意一種或兩種以上的混合物。
崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)等任意一種或兩種以上的混合物。
矯味劑——甘露醇、甜菊甙、明膠、阿斯巴甜、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等任意一種或兩種以上的混合物。
助流劑——微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等任意一種或兩種以上的混合物。
潤滑劑——硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、滑石粉等任意一種或兩種以上的混合物。
囊材或包衣材料——明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一種或兩種以上的混合物。
泡騰劑——檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
二、制備方法本發(fā)明所述及的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片，其制備方法為直接壓片法，具有制備常規(guī)片劑的生產廠家均可采用。
鑒于甲磺酸酚妥拉明有較強的苦味，本發(fā)明可采用三種不同方法進行矯味或掩味①采用矯味劑直接矯味；②預先將甲磺酸酚妥拉明制成微囊以掩味；③預先將甲磺酸酚妥拉明進行粉末包衣以掩味。
具體制備方法如下第一步 甲磺酸酚妥拉明的預處理方法(直接矯味法不用)①直接矯味法——本法對甲磺酸酚妥拉明不作處理，直接進入第二步；②預制微囊掩味——取選定的囊材，用蒸餾水溶解并稀釋至適當濃度，加入助流劑并混合均勻，再與甲磺酸酚妥拉明一起采用垂直氣流懸浮后進行空氣懸浮法制備微囊，所得甲磺酸酚妥拉明微囊，干燥后備用；③粉末包衣掩味——取所選定的包衣材料，用與之相適應的溶酶溶解并稀釋至適當濃度備用，再取甲磺酸酚妥拉明置于流化床中使流化，然后以適當速度噴入上述溶液進行粉末包衣，得甲磺酸酚妥拉明粉末包衣顆粒，干燥后過篩備用；第二步 將矯味劑與甲磺酸酚妥拉明或經第一步掩味處理后的原料顆粒按量稱取，并混合均勻備用；第三步 將填充劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑按量稱取并混合均勻，再與經第二步所得之物料混合使均勻，加入潤滑劑混勻備用；第四步 所得物料經中間體檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。片劑是一種傳統(tǒng)劑型，因其質量穩(wěn)定、劑量準確、服用、攜帶方便、機械化程度高、生產成本低而成為目前最常用的劑型之一，但因片劑加壓成型，崩解較慢、生物利用度較低，且部分患者吞服較為困難，因而片劑的推廣使用在一定程度上受到限制。為此口服固體速釋制劑成為近年新藥研發(fā)的一個熱點，特別是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成為片劑開發(fā)的重點。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽動力，藥物即可入胃起效的片劑?？谇槐澜馄奶攸c是吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，避免肝臟首過效應等。
據《口腔崩解片的劑型特點和質量控制會議紀要》的要求，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本質的飛躍，口腔崩解片的崩解一般在30秒以內，最多不超過1分鐘。而滴丸劑中國藥典規(guī)定的溶散時限為30分鐘內，普通片劑中國藥典規(guī)定的崩解時限為5分鐘左右全部溶散。
甲磺酸酚妥拉明的主要適應癥是治療男性性機能障礙疾病。大多數患者需在房事前服用，藥物起作用的快慢對于患者信心的建立有極大的影響。目前用于治療男性性機能障礙疾病的甲磺酸酚妥拉明制劑主要為膠囊或普通片劑，這些劑型存在著崩解或溶出時間相對較長、起效慢等缺點，容易使患者對甲磺酸酚妥拉明的效能產生懷疑或影響患者的性心理。因此本發(fā)明所述及的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解劑有著明顯的速效功能，其優(yōu)勢會顯得更加突出。
為了更好的說明本發(fā)明所述甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片的制備方法，結合直接矯味法、預制微囊掩味法及粉末包衣掩味法分別舉一個實施例如下實施例一處方
原料——甲磺酸酚妥拉明40g；泡騰劑——檸檬酸17g，碳酸氫鈉13g；填充劑——微晶纖維素10g，粒狀甘露醇97g；矯味劑——阿斯巴甜4g，香橙香精2g；崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮8g，L-HPC 6g；助流劑——微粉硅膠2g；潤滑劑——硬脂酸鎂1g；合計重量200g，共制成1000片，200mg/片，含甲磺酸酚妥拉明40mg。
制備方法直接矯味法第一步 取甲磺酸酚妥拉明、阿斯巴甜和香橙香精，分別過40目篩，混合均勻，得已經矯味的甲磺酸酚妥拉明原料備用；第二步 取微晶纖維素、檸檬酸、碳酸氫鈉、甘露醇、微粉硅膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮分別過40目篩，混合均勻，再將經矯味的原料加入并混合均勻，最后加入硬脂酸鎂并混合均勻；第三步 中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。
實施例二處方原料——甲磺酸酚妥拉明40g；囊材——EudragitRS 30g，聚乙二醇10g；填充劑——粒狀甘露醇97g；崩解劑——L-HPC 8g，CCNa 6g；助流劑——微粉硅膠3g；
矯味劑——甜菊甙4g，香橙香精1g；潤滑劑——硬脂酸鎂1g；合計重量200g，共制成1000片，200mg/片，含甲磺酸酚妥拉明40mg。
制備方法微囊掩味法第一步 取EudragitRS和聚乙二醇用95％乙醇配成一定濃度的溶液后混勻作為囊材備用；第二步 取甲磺酸酚妥拉明用垂直氣流懸浮后進行空氣懸浮法制備微囊，所得甲磺酸酚妥拉明微囊，干燥，過0.5mm篩，備用；第三步 將甘露醇、微粉硅膠、L-HPC、CCNa、甜菊甙和香橙香精混合均勻，再和過篩后的微囊混合使均勻，加入硬脂酸鎂，混合使均勻；第四步 中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。
實施例三處方原料——甲磺酸酚妥拉明40g；包衣材料——乙基纖維素16g，聚乙烯吡咯烷酮4g；填充劑——粒狀甘露醇102g；微晶纖維素10g；助流劑——微粉硅膠4g；崩解劑——PVPP 10g；L-HPC 8g；矯味劑——阿斯巴甜4g，香橙香精1g；潤滑劑——硬脂酸鎂1g；合計重量200g，共制成1000片，200mg/片，含甲磺酸酚妥拉明40mg。
制備方法粉末包衣掩味法第一步 取乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮用95％以上的藥用工業(yè)乙醇溶解并稀釋至一定濃度，備用；第二步 取甲磺酸酚妥拉明置于沸騰床中沸騰，按一定速度噴入上述溶液進行粉末包衣，制得甲磺酸酚妥拉明粉末包衣顆粒，干燥后過0.6mm篩，備用；第三步 將粒狀甘露醇、微粉硅膠、PVPP、L-HPC、阿斯巴甜和香橙香精混合均勻，再和過篩后的包衣顆?；靹颍詈蠹尤胗仓徭V，混勻，備用；第四步 中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。
上述實施例的崩解時限和片子硬度數值如下實施例 崩解時限(秒) 片子硬度(牛頓)1 ＜45秒 22-352 ＜50秒 20-343 ＜40秒 19-3權利要求
1.一種用于治療男性性機能障礙(陽痿)的藥物制劑甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片，由甲磺酸酚妥拉明、囊材或包衣材料、填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等原輔料，以適當的配比，經特定的方法制備而成，其特征在于各原輔料之間的配比如下甲磺酸酚妥拉明(5-50％)，囊材或包衣材料(0-40％)，填充劑(10-80％)，崩解劑(2-20％)，矯味劑(1-40％)，泡騰劑(0-30％)，助流劑(0.01-5％)，潤滑劑(0.3-3％)。
2.按照權利要求1所述及的6種輔料，其特征在于各自的選擇種類如下填充劑——甘露醇(粒狀或粉狀)、微晶纖維素、糊精、乳糖、淀粉等任意一種或兩種以上的混合物；囊材或包衣材料——明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一種或兩種以上的混合物；崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)等任意一種或兩種以上的混合物；矯味劑——甘露醇、甜菊甙、明膠、阿斯巴甜、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等任意一種或兩種以上的混合物；助流劑——微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等任意一種或兩種以上的混合物；潤滑劑——硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、滑石粉等任意一種或兩種以上的混合物。
3.一種用于權利要求1所述及的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片的制備方法，其特征在于由以下步驟組成第一步甲磺酸酚妥拉明的預處理(1)直接矯味——本法對甲磺酸酚妥拉明不作處理，直接進入第二步；(2)預制微囊掩味——取選定的囊材，用蒸餾水或不同濃度的乙醇溶液溶解并稀釋至適當濃度，加入助流劑并混合均勻，再與甲磺酸酚妥拉明一起采用垂直氣流懸浮后進行空氣懸浮法制備微囊，所得甲磺酸酚妥拉明微囊，干燥后備用；(3)粉末包衣掩味——取所選定的包衣材料，用與之相適應的溶媒溶解并稀釋至適當濃度備用，再取甲磺酸酚妥拉明置于沸騰床中使沸騰，然后以適當速度噴入上述溶液進行粉末包衣，得甲磺酸酚妥拉明粉末包衣顆粒，干燥后過篩備用；第二步將矯味劑與甲磺酸酚妥拉明或經第一步掩味處理后的原料顆粒按量稱取，并混合均勻備用；第三步將填充劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑按量稱取并混合均勻，再與經第二步所得之物料混合使均勻，加入潤滑劑混勻備用；第四步所得物料經中間體檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。
4.按照權利要求3所述及的制備方法，其特征在于第一步的(2)和(3)中任一種方法，都需要預先使用囊材或包衣材料對甲磺酸酚妥拉明進行掩味處理。
5.按照權利要求4所述及的制備方法，其特征在于用于掩味處理的囊材或包衣材料是明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一種或兩種以上的混合物。
6.按照權利要求3所述及的任何一種制備方法，其特征在于根據情況還可加入輔料泡騰劑。
7.按照權利要求6所述及的泡騰劑，其特征在于該輔料是檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
8.一種用于權利要求1所述及的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片的制備方法，其特征在于獲得的片劑的硬度在15至45牛頓之間。
9.一種用于權利要求1所述及的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片的制備方法，其特征在于其采用直接壓片法制備工藝。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種通過血管擴張作用改善陰莖海綿體血液灌流，達到治療男性性機能障礙(陽痿)目的的藥物制劑，尤其是指甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片制劑及其制備工藝。本發(fā)明的目的在于彌補現有用于治療陽痿的甲磺酸酚妥拉明制劑的不足，向廣大患者和醫(yī)務工作者提供一種吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，避免肝臟首過效應，且方便服用的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片及其制備工藝。以甲磺酸酚妥拉明為原料，填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等為輔料，根據不同情況可使用囊材或包衣材料，也可酌情加入適量泡騰劑，再經過特定的制備方法制備，采用壓片機壓片即得。
文檔編號A61P15/10GK1568981SQ20041003405
公開日2005年1月26日 申請日期2004年4月23日 優(yōu)先權日2004年4月23日
發(fā)明者蔣海松, 王錦剛 申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司