專利名稱：甲磺酸酚妥拉明栓及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成藥甲磺酸酚妥拉明的新制劑，尤其涉及一種由直腸或陰道給藥，用于治療男性性功能障礙(ED)和女性性冷淡的甲磺酸酚妥拉明栓及其制備方法。該栓劑包括甲磺酸酚妥拉明和基質(zhì)，其中，每粒栓劑的甲磺酸酚妥拉明含量為40-80mg。
背景技術(shù)：
男性性功能障礙的患者在我國有1億人以上，而經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督局審批的法定藥物只有片劑和膠囊兩種劑型，品種只有進(jìn)口藥西地拉非(偉哥)和國產(chǎn)藥甲磺酸酚妥拉明分散片和膠囊等。這類藥存在品種少，劑型少的雙少問題，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足ED患者和女性性冷淡患者的需要。為此研制甲磺酸芬妥拉明栓，以彌補(bǔ)市場之不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是為了解決上述背景技術(shù)中治療ED和女性性冷淡患者的藥物品種少，劑型少的不足，同時(shí)發(fā)揮栓劑對胃腸道、肝臟毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)，為臨床提供一種治療ED和女性性冷淡安全有效的甲磺酸酚妥拉明栓，以提高甲磺酸酚妥拉明治療ED和性冷淡的療效，減少毒副作用。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下方案一種由直腸或陰道給藥，用于治療男性性功能障礙(ED)和女性性冷淡的甲磺酸酚妥拉明栓，包括甲磺酸酚妥拉明和基質(zhì)，其中，每粒栓劑的甲磺酸酚妥拉明含量為40-80mg。
該栓還包括吸收促進(jìn)劑和/或抗氧劑，其中，每粒栓劑中的吸收促進(jìn)劑含量為3-36mg，抗氧劑為1.2-4.8mg。
所述基質(zhì)為半合成脂肪酸甘油酯、可可脂、烏桕脂、硬脂、SUPPOCIRE系列、泊洛沙姆、硬脂酸聚烴氧(40)酯、明膠、聚乙二醇中的任意一種。
所述吸收促進(jìn)劑為氮銅、二甲亞砜、冰片中的任意一種；所述抗氧劑為焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉中的任意一種。
本發(fā)明的另一目的是提供制備上述甲磺酸酚妥拉明栓的兩種制備方法。
第一種制備方法是將甲磺酸酚妥拉明及其它輔料先進(jìn)行粉碎，過80-100目篩，然后加入50-70℃融化的基質(zhì)中，混勻，灌模，冷卻成型即得。
第二種制備方法是將甲磺酸酚妥拉明及其它輔料加入到50-70℃融化的基質(zhì)中，趁熱用膠體磨研磨成均勻細(xì)致的漿體，然后灌模，冷卻成型即得。
本發(fā)明所述甲磺酸酚妥拉明栓首先用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其有促進(jìn)，提高性功能的作用，隨后通過臨床試用表明確有療效。
本發(fā)明是在已上市的甲磺酸芬妥拉明分散片，甲磺酸妥拉明膠囊治療ED和女性性冷淡有效的基礎(chǔ)上，開發(fā)的同類品種的一種新劑型。它具有如下優(yōu)點(diǎn)1、克服傳統(tǒng)的口服劑對胃腸道的刺激；2、避免藥物對肝臟損壞和肝臟對藥物的首過效應(yīng)；3、給藥途徑距生殖系統(tǒng)更近，便于吸收發(fā)揮藥效；4、具有比口服制劑更快、更好的提高性功能的作用。
本栓劑每粒重1.2g。具體使用方法為ED或性冷淡患者于性生活前30-60分鐘將本發(fā)明所述的甲磺酸酚妥拉明栓從PVC或PE栓囊中剝出，用套指套手指將栓劑送入直腸內(nèi)2厘米或陰道深處，當(dāng)男性陰莖勃起或女性產(chǎn)生性慰時(shí)，即可進(jìn)行性生活。
用量ED或性冷淡患者一次性生活用一粒。
本栓劑經(jīng)大白鼠的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其對正常大白鼠和去勢大白鼠均有增加交尾次數(shù)的作用，實(shí)驗(yàn)報(bào)告如下一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察PHE栓(甲磺酸酚妥拉明栓)對雄性大鼠性功能的影響，為臨床推廣應(yīng)用提供依據(jù)及參考劑量。
二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康Sprague-Dawley種大鼠，雄性體重290-310g，和雄性體重100-120g，雌性體重220-260g，由同濟(jì)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)部提供。
定量喂養(yǎng)自由取水，飲料由同濟(jì)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)部提供。飼養(yǎng)溫度控制在攝氏22-24度左右，光照采白天12小時(shí)—夜晚12小時(shí)周期。所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)前均觀察1周。
三、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容、分組及劑量1、大鼠交配試驗(yàn)2、去勢大鼠陰莖勃起能力試驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)設(shè)正常對照組、陰性對照組、實(shí)驗(yàn)組(高、中、低三個(gè)劑量)，每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)10只。
給藥劑量分別為3.0、7.5、18.75mg/kg。
四、受試制劑、試劑和儀器受試制劑PHE栓由同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院提供，栓劑藥物含量高劑量6.25mg/枚、中劑量2.5mg/枚、低劑量1mg/枚。
陰性對照栓劑為不含藥物的栓劑。
乙醚、青酶素G鈉、苯甲酸雌二醇、黃體酮等。
SEN-3210電子刺激器，日本光電產(chǎn)品。
五、給藥方法一次由肛門插入給藥。
六、實(shí)驗(yàn)方法1、大鼠交配實(shí)驗(yàn)。
取體重220-260g健康雌性大鼠，乙醚淺麻醉下摘除其雙側(cè)卵巢，術(shù)后連續(xù)3天肌肉注射青酶素G鈉2萬U/kg。術(shù)后3周后用于實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)前48小時(shí)皮下注射苯甲酸二醇20μg/只，實(shí)驗(yàn)前4小時(shí)皮下注射黃體酮500μg/只。
另取體重290-310健康雄性大鼠50只，隨機(jī)分為5組，給藥劑量分別為3.0、7.5、18.75mg/kg，制成栓劑，劑量相當(dāng)于1、2.5、6.25mg/枚，肛門栓塞給藥。各組大鼠給藥后30分鐘，將雄鼠單獨(dú)置于一籠內(nèi)，5分鐘后每籠投入1只經(jīng)上述方法處理的雌鼠，然后觀察下列指標(biāo)撲捉潛伏期-雌鼠投入后雄鼠第一次撲捉雌鼠的時(shí)間撲捉次數(shù)—雌鼠投入20分鐘內(nèi)雄鼠撲捉雌鼠的次數(shù)射精率-20分鐘內(nèi)雄鼠發(fā)生射精的比率，通過檢查陰栓確認(rèn)。
2、對去勢大鼠陰莖勃起能力的影響。
取體重100-120g健康雄性大鼠，乙醚淺麻醉下摘除其雙側(cè)睪丸，術(shù)后連續(xù)3天肌肉注射青酶素G鈉2萬U/kg。術(shù)后4周后用于實(shí)驗(yàn)。
將大鼠隨機(jī)分為5組，正常對照組為10只未取勢大鼠。給藥劑分別為3.0、7.5、18.75mg/kg，制成栓劑，劑量相當(dāng)于1、2.5、6.25mg/枚，肛門栓塞給藥。各組大鼠給藥后30分鐘，將大鼠仰臥位固定于手術(shù)臺(tái)上，用SEN-3201電子刺激陰莖局部，刺激電極置于大鼠陰莖根部，刺激電流強(qiáng)度為5mA記錄勃起潛伏期—刺激開始至陰莖勃起的時(shí)間。
七、數(shù)據(jù)處理采取t檢驗(yàn)和方差分析方法對有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。
八、結(jié)果1、大鼠交配實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。PHE3.0、7.5、18.75mg/kg均能明顯縮短雄性大鼠撲捉潛伏期，增加撲捉次數(shù)，但對提高大鼠射精率沒有作用。
表1 PHE栓對大鼠交配能力的影響(mean±s，n＝10)

和正常對照比較，*p＜0.05，**p＜0.01；和空白栓劑比較Δp＜0.05，ΔΔp＜0.012、對去勢大鼠陰莖勃起能力的影響。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。去勢大鼠給予PHE栓后可顯著縮短電刺激引起大鼠陰莖勃起的潛伏期。
表2

和正常對照比較，**p＜0.01；和空白栓劑比較，ΔΔp＜0.01九、結(jié)果分析以上結(jié)果提示PHE栓對雄性大鼠的交配能力具有促進(jìn)作用，具有提高大鼠陰莖興奮的作用。
十、結(jié)論P(yáng)HE栓具有改善大鼠性功能的作用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1以半合成脂肪酸甘油酯為基質(zhì)的甲磺酸酚妥拉明栓的制法。取半合成脂肪酸甘油酯1140g，于50-70℃左右加熱融化，加入已過80-100目篩的甲磺酸酚妥拉明600g，攪勻，灌裝入PVC/PE栓囊中，冷卻、包裝即得。每粒含甲磺酸妥拉明60mg，共制1000粒，每粒重1.2g。
實(shí)施例2以半合成脂肪酸甘油酯為基質(zhì)的甲磺酸酚妥拉明栓的制法。取半合成脂肪酸甘油酯1140g，于50-70℃左右加熱融化，趁熱移至膠體磨中，加入甲磺酸酚妥拉明60g，使其研磨成均勻的漿體，最后，灌裝入PVC/PE栓囊中，冷卻、包裝即得。每粒含甲磺酸妥拉明60mg，共制1000粒，每粒重1.2g。
實(shí)施例3以可可脂為基質(zhì)的甲磺酸酚妥拉明栓的制法。取可可脂1120g，于50-70℃左右加熱融化，趁熱移至膠體磨中，開啟膠體磨，緩緩加入甲磺酸酚妥拉明80g，研磨適當(dāng)時(shí)間后，灌裝入PVC/PE栓囊中，冷卻、包裝即得。每粒含甲磺酸酚拉明80mg，共制1000粒，每粒重1.2g。
實(shí)施例4以泊洛沙姆為基質(zhì)的甲磺酸酚妥拉明栓的制法。取泊洛沙姆1155.2g，于60℃左右加熱融化，加入40g甲磺酸酚妥拉明和4.8g焦亞硫酸鈉，趁熱移入膠體磨中，開啟膠體磨，研磨適當(dāng)時(shí)間后灌裝入PVC/PE栓囊中，冷卻、包裝即得。每粒含甲磺酸酚妥拉明40mg，共制1000支，每粒重1.2g。
實(shí)施例5以硬脂為基質(zhì)的甲磺酸酚妥拉明栓的制法。取硬脂1102.8g于50-70℃左右加熱融化，趁熱移入膠體磨中，開啟膠體磨，緩緩加入甲磺酸酚妥拉明60g，亞硫酸氫鈉1.2g和氮銅36g，研磨適當(dāng)時(shí)間后，灌裝入PVC/PE膠囊中，冷卻、包裝即得。每粒含甲磺酸酚妥拉明60mg，共制1000粒，每粒重1.2g。
實(shí)施例6以甘油明膠為基質(zhì)的甲磺酸酚妥拉明栓的制法。取甘油明膠1124g，水浴加熱使熔化，趁熱移入膠體磨中，開啟膠體磨，加入甲磺酸酚妥拉明70g，硫代硫酸鈉3g，二甲亞砜3g，研磨適當(dāng)時(shí)間后灌PVC/PE膠囊中，冷卻、包裝即得。每粒含甲磺酸酚妥拉明70mg，共制1000粒，每粒重1.2g。
實(shí)施例7以聚乙二醇為基質(zhì)的甲磺酸酚妥拉明栓的制法。取聚乙二醇1116g，水浴加熱使熔化，趁熱移入膠體磨中，開啟膠體磨，加入甲磺酸酚妥拉明55g，亞硫酸鈉4g，冰片25g，研磨適當(dāng)時(shí)間后灌裝入PVC/PE膠囊中，冷卻、包裝即得。每粒含甲磺酸酚妥拉明55mg，共制1000粒，每粒重1.2g。
綜上所述，本發(fā)明解決了背景技術(shù)治療ED和女性性冷淡患者的藥物品種少，劑型少的不足，同時(shí)發(fā)揮栓劑對胃腸道、肝臟毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)，為臨床提供一種治療ED和女性性冷淡安全有效的栓劑，提高了甲磺酸酚妥拉明治療ED和性冷淡的療效，減少毒副作用。
權(quán)利要求
1.一種由直腸或陰道給藥，用于治療男性性功能障礙(ED)和女性性冷淡的甲磺酸酚妥拉明栓，包括甲磺酸酚妥拉明和基質(zhì)，其中，每粒栓劑的甲磺酸酚妥拉明含量為40-80mg。
2.按照權(quán)利要求1所述甲磺酸酚妥拉明栓，其特征是該栓還包括吸收促進(jìn)劑和/或抗氧劑，其中，每粒栓劑中的吸收促進(jìn)劑含量為3-36mg，抗氧劑為1.2-4.8mg。
3.按照權(quán)利要求1或2所述甲磺酸酚妥拉明栓，其特征是所述基質(zhì)為半合成脂肪酸甘油酯、可可脂、烏桕脂、硬脂、SUPPOCIRE系列、泊洛沙姆、硬脂酸聚烴氧(40)酯、明膠、聚乙二醇中的任意一種。
4.按照權(quán)利要求2所述甲磺酸酚妥拉明栓，其特征是所述吸收促進(jìn)劑為氮銅、二甲亞砜、冰片中的任意一種；所述抗氧劑為焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉中的任意一種。
5.一種甲磺酸酚妥拉明栓的制備方法，其特征是將甲磺酸酚妥拉明及其它輔料先進(jìn)行粉碎，過80-100目篩；然后加入50-70℃融化的基質(zhì)中，混勻，灌模，冷卻成型。
6.一種甲磺酸酚妥拉明栓的制備方法，其特征是將甲磺酸酚妥拉明及其它輔料加入到50-70℃融化的基質(zhì)中，趁熱用膠體磨研磨成均勻細(xì)致的漿體；然后灌模，冷卻成型。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成藥甲磺酸酚妥拉明的新制劑，尤其涉及一種由直腸或陰道給藥，用于治療男性性功能障礙(ED)和女性性冷淡的甲磺酸酚妥拉明栓及其制備方法。本發(fā)明解決了傳統(tǒng)治療ED和女性性冷淡患者的藥物品種少，劑型少的不足，同時(shí)發(fā)揮栓劑對胃腸道、肝臟毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)，為臨床提供一種治療ED和女性性冷淡安全有效的栓劑，提高甲磺酸酚妥拉明治療ED和性冷淡的療效，減少毒副作用。
文檔編號(hào)A61K31/4164GK1456155SQ0312807
公開日2003年11月19日 申請日期2003年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月30日
發(fā)明者韓昌志 申請人:武漢同藥藥業(yè)有限公司