專利名稱：取代的3－芳基－5－芳基－[1,2,4]－噁二唑和類似物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域此發(fā)明是屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及任選地取代的3-芳基-5-芳基-[1，2，4]-噁二唑和類似物，且涉及這些化合物是半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶活化劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明還涉及這些化合物作為治療有效的抗癌劑的應(yīng)用。
相關(guān)技術(shù)有機(jī)體通過不同名稱的已知過程，如調(diào)控性細(xì)胞死亡、程序化細(xì)胞死亡和細(xì)胞凋亡來消除不需要的細(xì)胞。這種細(xì)胞死亡作為動(dòng)物發(fā)育的一個(gè)正常方面，以及在組織自身穩(wěn)定和老化中發(fā)生(Glucksmann，A.，Biol.Rev.Cambridge Philos.Soc.2659-86(1951)；Glucksmann，A.，Archives de Biologie 76419-437(1965)；Ellis，et al.Dev.112591-603(1991)；Vaux，et al.Cell 76777-779(1994))。細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)量，推動(dòng)形態(tài)發(fā)生，清除有害的或相反，反常的細(xì)胞和消滅已經(jīng)履行完它們功能的細(xì)胞。另外，細(xì)胞凋亡在對(duì)各種生理性應(yīng)激反應(yīng)，如缺氧或局部缺血的應(yīng)答中發(fā)生(PCT publishedapplication WO/96/20721)。
有許多為細(xì)胞經(jīng)歷調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡所共有的形態(tài)學(xué)變化，包括胞漿和核膜出泡、細(xì)胞皺縮(核質(zhì)和細(xì)胞質(zhì)濃縮)、細(xì)胞器再定位和壓縮、染色質(zhì)濃縮和凋亡小體的產(chǎn)生(含細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的膜包繞的顆粒)(Orrenius，S.，J.Internal Medicine 237529-536(1995))。
凋亡是通過細(xì)胞自殺的內(nèi)生機(jī)制產(chǎn)生的(Wyllie，A.H.，in CellDeath in Biology and Pathology，Bowen and Locksin，eds.，Chapmanand Hall(1981)，pp.9-34)。作為或內(nèi)部或外部信號(hào)的結(jié)果，細(xì)胞激活其內(nèi)部編碼的自殺程序。此自殺程序通過一個(gè)精細(xì)調(diào)節(jié)的基因程序的激活執(zhí)行。(Wyllie，et al.，Int.Rev.Cyt.68251(1980)；Ellis，et al.，Ann.Rev.Cell Bio.7663(1991))。凋亡細(xì)胞和小體通常在分解前被鄰近細(xì)胞或巨噬細(xì)胞識(shí)別和清除。正因?yàn)檫@種清除機(jī)制，即使大量細(xì)胞的清除也不導(dǎo)致炎癥(Orrenius，S.，J.Internal Medicine 237529-536(1995))。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，一組蛋白酶是凋亡中的關(guān)鍵元素(參見，例如，Thornberry，Chemistry and Biology 5R97-R103(1998)；Thornberry，BritishMed.Bull.53478-490(1996))。對(duì)線蟲的基因研究揭示，凋亡細(xì)胞死亡涉及至少14個(gè)基因，其中2個(gè)是促凋亡的(促進(jìn)死亡的)ced(代表異常的細(xì)胞死亡，cell death abnormal)基因，ced-3和ced-4。CED-3是與白細(xì)胞介素1β轉(zhuǎn)換酶同源的一種半胱氨酸蛋白酶，現(xiàn)在被稱做半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶-1。當(dāng)這些數(shù)據(jù)被全部應(yīng)用于哺乳動(dòng)物，且基于進(jìn)一步的大量研究，發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物的凋亡系統(tǒng)表現(xiàn)為包括一個(gè)半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶的級(jí)聯(lián)或一個(gè)行為表現(xiàn)類似半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)的系統(tǒng)。目前，半胱氨酸蛋白酶的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶家族包括14個(gè)不同的成分，將來可能發(fā)現(xiàn)更多的成分。所有已知的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶被合成為酶原，在形成活性酶之前需要清除天冬氨酰殘基。這樣，半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶能夠以擴(kuò)大的級(jí)聯(lián)方式激活其他半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶。
凋亡和半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶被認(rèn)為是癌癥發(fā)展中至關(guān)緊要的(Apoptosis and Cancer Chemotherapy，Hickman and Dive，eds.，Humana Press(1999))。進(jìn)一步的證據(jù)表明癌細(xì)胞，當(dāng)包含半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶時(shí)，缺少部分激活半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)的分子機(jī)能。這使癌細(xì)胞喪失它們經(jīng)歷細(xì)胞自殺的能力，且使細(xì)胞變成癌性。在凋亡過程中，已經(jīng)知道存在控制點(diǎn)，以干涉再現(xiàn)該點(diǎn)會(huì)導(dǎo)致激活作用。這些控制點(diǎn)包括CED-9-BCL類和CED-3-ICE類基因家族產(chǎn)物，它們是調(diào)節(jié)細(xì)胞生或死的結(jié)果的固有蛋白質(zhì)，并且其本身相應(yīng)地執(zhí)行部分細(xì)胞死亡過程(參見，Schmitt，et al.，Biochem.Cell.Biol.75301-314(1997))。BCL類蛋白質(zhì)包括BCL-xL和BCL-α，它們表現(xiàn)出半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶激活的相反的作用。BCL-xL表現(xiàn)為阻止凋亡蛋白酶級(jí)聯(lián)的激活，而BCL-α加速凋亡蛋白酶級(jí)聯(lián)的激活。
據(jù)顯示化學(xué)治療(抗癌)藥物通過激活靜止的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)能觸發(fā)癌細(xì)胞經(jīng)歷自殺。這可能是大部分，如果不是全部，已知抗癌藥的作用方式的一個(gè)至關(guān)緊要的方面(Los，et al.，Blood 903118-3129(1997)；Friesen，et al.，Nat.Med.2574(1996))。當(dāng)前的抗腫瘤的藥的作用機(jī)制經(jīng)常涉及在細(xì)胞循環(huán)的特定階段的攻擊。簡(jiǎn)要地說，細(xì)胞循環(huán)指這樣的階段，通過這些階段細(xì)胞在它們的壽命期內(nèi)正常發(fā)育。正常地，細(xì)胞存在于休眠期稱為G0。在增殖期間，細(xì)胞發(fā)育到一個(gè)DNA合成發(fā)生的階段，稱為S。之后，細(xì)胞分裂，或有絲分裂發(fā)生于稱為M的階段?？鼓[瘤藥物，如阿糖胞苷、羥基脲、6-巰基嘌呤和氨甲蝶呤是S特異性的，而抗腫瘤藥物，如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿和紫杉酚是M期特異性的。許多緩慢生長(zhǎng)的腫瘤，例如結(jié)腸癌，最初存在于G0期，而快速增殖的正常組織，例如骨髓，最初存在于S或M期。這樣，一種藥物，象6-巰基嘌呤在保持對(duì)緩慢生長(zhǎng)的腫瘤無效的同時(shí)可以引起骨髓毒性。腫瘤疾病的化學(xué)治療的另外作用方面對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的(參見，例如，Hardman，et al.，eds.，Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，Ninth Edition，McGraw-Hill，New York(1996)，pp.1225-1287)。因而，存在對(duì)半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)的激活作用的可能性是明確的，盡管在這么做的確切機(jī)制這一點(diǎn)上不清楚。同樣清楚地的是不充分的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)活性及隨之發(fā)生的凋亡結(jié)果見于各種各樣類型的癌癥。凋亡的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)活化劑和誘導(dǎo)劑的發(fā)展是治療有效的抗癌藥物的發(fā)展的極值得想望的目標(biāo)。凋亡的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)活化劑和誘導(dǎo)劑還是清除病原體，如人免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎和其他病毒性病原體的一種值得想望的療法。一種疾病進(jìn)展后的長(zhǎng)期持續(xù)的靜止可以用這些病原體的抗凋亡機(jī)制導(dǎo)致持續(xù)的病毒顆粒的細(xì)胞貯主來解釋。據(jù)報(bào)道被感染的T白血病細(xì)胞或外周血單核細(xì)胞(PBMCs)中的HIV-1在半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶抑制劑Z-VAD-fmk存在下經(jīng)歷增強(qiáng)的病毒復(fù)制。此外，Z-VAD-fmk還刺激得自HIV-1感染的無癥狀個(gè)體的活化的PBMCs中內(nèi)源性病毒生產(chǎn)(Chinnaiyan，A.et.al.，Nature Medicine.3333.1997)。因此，凋亡可作為限制HIV蔓延的有益的宿主機(jī)制，且使用半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶/凋亡活化劑的新治療方法可對(duì)從感染個(gè)體清除病毒貯主有幫助。類似地，HCV感染也觸發(fā)抗凋亡機(jī)制以逃避宿主的免疫監(jiān)視，導(dǎo)致病毒的持續(xù)和肝癌發(fā)生(Tai DI et.al.Hepatology 3656-64，2000)。因此，凋亡誘導(dǎo)劑可用作對(duì)HCV和其他感染性疾病的治療。而且，由于自身免疫性疾病和某些變性疾病也涉及異常細(xì)胞的增殖，所以對(duì)這些疾病的治療處理也可涉及通過給予合適的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)活化劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑增強(qiáng)凋亡過程。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)任選地取代的3-芳基-5-芳基-[1，2，4]-噁二唑和類似物，如在式I所表現(xiàn)，是半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)的活化劑和細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑。因而，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及作為細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的式I的化合物的用途。
本發(fā)明的化合物以圖I表示
或它們的可藥用鹽或前藥或互變異構(gòu)體，其中Ar1是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；Ar3是任選地取代的并從由芳基烷基、芳氧基、苯氧基甲基、苯胺基、芐基氨基、亞芐基氨基、苯甲酰氨基和Ar2組成的組中選取的，其中Ar2，是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；且如果價(jià)律未被違背，A、B和D獨(dú)立地是C、CR10、C(R10)R11、N、NR12、O或S，其中R10和R11在各種情況下獨(dú)立地是氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的芳基，且R12在各種情況下獨(dú)立地是氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的芳基。
本發(fā)明的再一個(gè)方面是為了提供一種通過對(duì)需要如此治療的哺乳動(dòng)物給予式I之一的化合物用于治療、防止或改善瘤形成和癌癥的方法。
本發(fā)明范圍內(nèi)化合物的許多種都是新化合物。因此，本發(fā)明的第三個(gè)方面是為了提供式I的新化合物，并為了提供這些用于治療、防止或改善瘤形成和癌癥的新化合物的用途。
本發(fā)明的第四個(gè)方面是為了提供一種有助于對(duì)誘導(dǎo)凋亡敏感的疾病的治療的藥用組合物，包含有效量的式I之一的化合物和一種或多種藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明的第五方面涉及式I新化合物的制備方法。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明起于發(fā)現(xiàn)任選地取代的3-芳基-5-芳基-[1，2，4]-噁二唑和類似物，如在式I中所示，是有效的和高效的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)活化劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。因而，式I的化合物是對(duì)治療細(xì)胞凋亡反應(yīng)的疾病有幫助的。
特別地，本發(fā)明的化合物以式I表示
或它們的可藥用鹽或前藥或互變異構(gòu)體，其中Ar1是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；Ar3是任選地取代的并從由芳基烷基、芳氧基、苯氧基甲基、苯胺基、芐基氨基、亞芐基氨基、苯甲酰氨基和Ar2組成的組中選取的，其中Ar2，是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；且如果價(jià)律未被違背，A、B和D獨(dú)立地是C、CR10、C(R10)R11、N、NR12、O或S，其中R10和R11在各種情況下獨(dú)立地是氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的芳基，且R12在各種情況下獨(dú)立地是氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的芳基。優(yōu)選地，R10、R11和R12是氫、烷基、環(huán)烷基或芳基；更優(yōu)選地，R10、R11和R12是氫、烷基或環(huán)烷基。
式I的優(yōu)選化合物包括其中A是N、B是O、D是N的化合物。另一組式I的優(yōu)選化合物包括其中A是N、B是NR12、D是N的化合物。
另一組式I的優(yōu)選化合物包括其中A是N、B是CR10、D是NR12的化合物。另一組式I的優(yōu)選化合物包括其中A是O、B和D是N的化合物。
另一組式I的優(yōu)選化合物包括其中A是O、B是N和D是C的化合物。
另一組式I的優(yōu)選化合物包括其中A是N、B是O、D是C的化合物。
另一組式I的優(yōu)選化合物包括其中A是C、B是N和D是NR12的化合物。
式I的優(yōu)選化合物包括其中Ar1是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基的化合物，其中每個(gè)都是任選地取代的。更優(yōu)選地，Ar1是異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。
式I的優(yōu)選化合物包括其中Ar3是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基[1，5-α]嘧啶基、芐基、苯乙基、苯氧甲基、芐基氨基、苯甲酰氨基或亞芐基氨基，其中每個(gè)都是任選地取代的。更優(yōu)選地，Ar3是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。最優(yōu)選地，Ar3是苯基或吡啶基。
一組本發(fā)明的優(yōu)選化合物以式II表示 或它們的可藥用鹽或前藥，其中Ar1是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；Ar3是任選地取代的并從由芳基烷基、芳氧基、苯氧基甲基、苯胺基、芐基氨基、亞芐基氨基、苯甲酰氨基和Ar2組成的組中選取的，其中Ar2，是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基。
式II的優(yōu)選化合物包括其中Ar1是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基；和其中Ar3是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基的化合物，其中每個(gè)都是任選地取代的。優(yōu)選地，Ar1是苯基、吡啶基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的；Ar3是苯基、吡啶基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的。更優(yōu)選地，Ar1是異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的；Ar3是任選地取代的苯基或任選地取代的吡啶基。
對(duì)于式II的化合物優(yōu)選地(a)當(dāng)Ar1是未取代的或取代的噻吩基時(shí)，那么Ar3不是被氯基或三氟甲基取代的苯基；(b)當(dāng)Ar1是未取代的或取代的異噁唑基時(shí)，那么Ar3不是未取代的苯基；(c)當(dāng)Ar1是取代的或未取代的吡唑基時(shí)，那么Ar3不是三氟甲基吡啶基(pyridinyl)；(d)當(dāng)Ar1是取代的或未取代的吡咯基時(shí)，那么Ar3不是未取代的吡啶基。
優(yōu)選地在本發(fā)明的這方面有用的化合物以式III表示 或它們的可藥用鹽或前藥，其中R1-R8獨(dú)立地是氫、鹵、鹵代烷基、芳基、稠合芳基、碳環(huán)基、一個(gè)雜環(huán)基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、碳環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羥基、巰基、酸基、疊氮基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、羰基酰氨基或烷基巰基，其中每個(gè)都是任選地取代的；Q是S、O或NR9，其中R9是氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的芳基。優(yōu)選地，R9是氫、烷基、環(huán)烷基或芳基；更優(yōu)選地，R9是氫、烷基或環(huán)烷基。
式II的優(yōu)選化合物包括其中Q是S或O；且其中R3不是一個(gè)氫的化合物。
另一組本發(fā)明的優(yōu)選化合物以式IV-IX表示
和 或它們的可藥用鹽或前藥，其中Ar1是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；Ar3是任選地取代的并從由芳基烷基、芳氧基、苯氧基甲基、苯胺基、芐基氨基、亞芐基氨基、苯甲酰氨基和Ar2組成的組中選取的，其中Ar2，是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；和R12是氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的芳基和雜芳基。
式II的優(yōu)選化合物包括其中Ar1是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基；和其中Ar3是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基的化合物，其中每個(gè)都是任選地取代的。優(yōu)選地，Ar1是苯基、吡啶基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的；Ar3是苯基、吡啶基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的。更優(yōu)選地，Ar1是異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的；Ar3是任選地取代的苯基或任選地取代的吡啶基。優(yōu)選地，R12是氫、任選地取代的烷基或任選地取代的芳基和雜芳基。
本發(fā)明方法中可使用的列舉的優(yōu)選化合物包括，但不限于5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(-1苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-[1，2，4]-噁二唑；5-[1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(2-甲基-吡咯-3-基)3-(吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-溴-3-甲氧基-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-4-基)-3-苯基-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-5-(噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-甲基-苯基)-5-(噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-(甲磺?；被?苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-苯基-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3，4-亞甲二氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-二甲氨基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-羥基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(N-氧化物-吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-甲基-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-芐基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-氯-1H-吡唑-3-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-氯-1H-吡唑-3-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；(4-氯-苯亞甲基)-[5-(3-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3基]-胺；[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3基]-(3-三氟甲基-苯亞甲基)-胺；3-(4-氨基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-疊氮基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，4]-噁二唑；
5-(4-氯-噻唑-5-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氨基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-5-甲?；?呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(N-氧化物-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(3-溴-噻吩-2-基)-5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(3-溴-噻吩-2-基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-乙酰氨基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(2-氨基-4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(喹啉-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(異喹啉-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；
3-(4-氯-苯基)-5-(2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氰基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氰基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡嗪-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[4-(甲基羧基)苯基]-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(喹啉-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(8-羥基-喹啉-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氰基-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-硝基-噻唑-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(7-甲基-5-三氟甲基-吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯氧甲基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑；5-(3-溴-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]-噁二唑；2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-(吡啶-3-基)-[1，3，4]-噁二唑；5-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]-噁二唑；5-(3-溴-5-嗎啉代甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-5-羥基甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-苯基-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3-甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]-三唑；2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-苯基-噁唑；5-(4-溴-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑；5-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-苯基-噁唑；2-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑；
2-(3-氯-噻吩-2-基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑；4-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；3-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑；4-氯-N-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯甲酰胺；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-苯基-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑；1，5-雙-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-羧基-苯基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯胺基)[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；4-(2-{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-嗎啉；(2-{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-二甲胺；{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸甲酯；5-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基)3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-丁氧基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；和3-(4-氨基-3，5-二碘-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；或它們的可藥用鹽或前藥。
本發(fā)明還涉及在式I-IX范圍內(nèi)的新化合物。本發(fā)明列舉的新化合物包括，但不限于5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-苯基-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-甲基-苯基)-5-(噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-(甲磺?；被?苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；
5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-二甲氨基苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-羥基苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(N-氧化物-吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-甲基-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-芐基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-氯-1H-吡唑-3-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-氯-1H-吡唑-3-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；(4-氯-苯亞甲基)-[5-(3-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3基]-胺；[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3基]-(3-三氟甲基-苯亞甲基)-胺；3-(4-氨基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-疊氮基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，4]-噁二唑；5-(4-氯-噻唑-5-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；
3-(4-氨基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-5-甲?；?呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(N-氧化物-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(3-溴-噻吩-2-基)-5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(3-溴-噻吩-2-基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-乙酰氨基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(2-氨基-4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(喹啉-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(異喹啉-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氯-苯基)-5-(2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]-噁二唑；
5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氰基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氰基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡嗪-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[4-(甲基羧基)苯基]-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(喹啉-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(8-羥基-喹啉-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氰基-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-硝基-噻唑-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(7-甲基-5-三氟甲基-吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；
5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯氧甲基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑；5-(3-溴-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]-噁二唑；2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-(吡啶-3-基)-[1，3，4]-噁二唑；5-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]-噁二唑；5-(3-溴-5-嗎啉代甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-5-羥基甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-苯基-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3-甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]-三唑；2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-苯基-噁唑；5-(4-溴-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑；5-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-苯基-噁唑；2-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑；2-(3-氯-噻吩-2-基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑；4-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；
3-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑；4-氯-N-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯甲酰胺；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-苯基-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑；1，5-雙-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-羧基-苯基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯胺基)[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；4-(2-{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-嗎啉；(2-{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-二甲胺；{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸甲酯；5-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基)3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-丁氧基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；和3-(4-氨基-3，5-二碘-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；或它們的可藥用鹽或前藥。
此處所使用術(shù)語“烷基”，其本身或作為部分其他基團(tuán)，涉及直鏈和支鏈至多10碳的基團(tuán)。有利的烷基包括直鏈的和支鏈C1-10烷基，更優(yōu)選C1-6烷基。典型的C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基，它們是可任選地取代的。
此處所使用術(shù)語“鏈烯基”，其本身或作為部分其他基團(tuán)，涉及直鏈和支鏈2-10個(gè)碳原子的基團(tuán)，除非鏈的長(zhǎng)度受到另外限制，在鏈中兩個(gè)碳原子間至少包括一個(gè)雙鍵。典型的鏈烯基包括乙烯、1-丙烯、2-丙烯、2-甲基-1-丙烯、1-丁烯和2-丁烯。
此處所使用術(shù)語“炔基”，其本身或作為部分其他基團(tuán)，涉及直鏈和支鏈2-10個(gè)碳原子的基團(tuán)，除非鏈的長(zhǎng)度受到另外限制，其中在鏈中兩個(gè)碳原子間至少存在一個(gè)三鍵。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-甲基-1-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
可用的烷氧基包括以一個(gè)上面提到的C1-10烷基取代的氧，其可被任選地取代。烷氧基取代基包括但不限于鹵、嗎啉代、氨基(含烷基氨基和二烷基氨基)和羧基(含它們的酯)。
可用的烷基硫基包括以一個(gè)上面提到的C1-10烷基取代的硫，其可被任選地取代。還包括這類烷基硫基的亞砜和砜。
可用的氨基包括-NH2、-NHR15和-NR15R16，其中R15和R16是C1-10烷基或環(huán)烷基，或R15和R16是與N結(jié)合形成的環(huán)形結(jié)構(gòu)，如哌啶，或R15和R16是與N結(jié)合形成的環(huán)，如哌嗪。該烷基可被任選地取代。
對(duì)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、碳環(huán)和雜環(huán)基的任選地取代基包括一個(gè)或多個(gè)鹵、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C6酰氨基、C1-C6酸基、C1-C6烷氧基、芳氧基、烷基硫基、C6-C10芳基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基(C2-C6)鏈烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、飽和及不飽和雜環(huán)的或雜芳基。
對(duì)烷基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基和雜芳基和雜芳基烷基的任選地取代基包括一個(gè)或多個(gè)鹵、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基(C2-C6)鏈烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、C1-C6羥基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C1-C6酰氨基、羥基、巰基、C1-C6酸基、疊氮基、C1-C6烷氧基或羧基。
本文中使用的術(shù)語“芳基”本身或作為其他基團(tuán)的部分，指單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的在環(huán)部分含6-14個(gè)碳的芳香基。
可用的芳基包括C6-14芳基，優(yōu)選C6-10芳基。典型的C6-10芳基包括苯基、萘基、菲基(phenanthrenyl)、蒽基(anthracenyl)、茚基(indenyl)、azulenyl、聯(lián)苯基、biphenylenyl和芴基。
可用的環(huán)烷基是C3-8環(huán)烷基。典型的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
可用的飽和或部分飽和的碳環(huán)基是如上所述的環(huán)烷基，以及環(huán)鏈烯基如環(huán)戊烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。
可用的鹵或鹵素基團(tuán)包括氟、氯、溴和碘。
本文中使用的術(shù)語“芳基烷基”指以任何上述的C6-14芳基取代的上述任何C1-10烷基。優(yōu)選芳基烷基是芐基、苯乙基或萘基甲基。
本文中使用的術(shù)語“芳基鏈烯基”指以任何上述的C6-14芳基取代的上述任何C2-10鏈烯基。
本文中使用的術(shù)語“芳基炔基”指以任何上述的C6-14芳基取代的上述任何C2-10炔基。
本文中使用的術(shù)語“芳氧基”指以一種上述的C6-14芳基取代的氧，其可以是任選地取代的。可用的芳氧基包括苯氧基和4-甲基苯氧基。
本文中使用的術(shù)語“芳基烷氧基”指以任何上述芳基取代的C1-10烷氧基，其可以是任選取代的。可用的芳基烷氧基包括芐氧基和苯乙基氧基(phenethyloxy)。
可用的鹵代烷基包括以一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴或碘原子取代的C1-10烷基，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基、氯甲基、氯氟甲基和三氯甲基。
可用的酰氨基(酰胺基)是加入了氨基氮的任何C1-6酰基(烷?；?，例如，乙酰胺基、氯乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基和己酰胺基，以及芳基取代的C1-6酰氨基，例如苯甲酰胺基和五氟苯甲酰胺基。
可用的酰氧基是加入氧基(-O-)的任何C1-6?；?烷酰基)，例如甲酸基、乙酸基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基和己酰氧基。
本文中使用的術(shù)語雜環(huán)指飽和的或部分飽和的3-7元單環(huán)或7-10元雙環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)由碳原子和單獨(dú)選自由O、N和S組成的組中的1-4雜原子組成，其中氮和硫雜原子能被任選地氧化，氮能被任選地季銨化，并且包括在苯環(huán)中熔合了任何上述定義的雜環(huán)的任何雙環(huán)基團(tuán)，且如果產(chǎn)生的化合物是穩(wěn)定的，其中的雜環(huán)在碳或一個(gè)氮原子能被取代。
可用的飽和的或部分飽和的雜環(huán)基包括四氫呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧環(huán)基、嗎啉基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、tetronoyl基和tetramonyl基。
本文中使用的術(shù)語“雜芳基”指具有5-14環(huán)原子的基團(tuán)；在環(huán)狀排列中共用6、10或14π電子；且含碳原子和1、2或3個(gè)氧、氮或硫雜原子。
可用的雜芳基包括噻吩基(thiophenyl)、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽烯基(thianthrenyl)、呋喃基(furanyl)、吡喃基、異苯并呋喃基、chromenyl、噸基、phenoxanthiinyl、吡咯基(含但不限于2H-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(含但不限于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯并[1，2-α]吡啶基(indolizinyl，中氮茚基)、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、phthalzinyl、二氮雜萘基、quinozalinyl、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔唑基、菲啶基、acrindinyl、咱啶基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基(furazanyl)、吩噁嗪基、1，4-二氫喹喔啉-2，3-二酮、7-氨基異香豆素、吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮、吡唑并[1，5-α]嘧啶基(含但不限于吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-基)、1，2苯并異噁唑-3-基、苯并咪唑基、2-羥基吲哚基和2-氧代苯并咪唑基。雜環(huán)基在一個(gè)環(huán)中包括一個(gè)氮原子，此氮原子可以是以N-氧化物的形式，例如，吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。
本文中使用的術(shù)語“雜芳氧基”指以一種上述雜芳基取代的氧，所述雜芳基可被任選地取代。可用的雜芳氧基包括吡啶基氧基、吡嗪基氧基、吡咯基氧基、吡唑基氧基、咪唑基氧基和噻吩基氧基。
本文中使用的術(shù)語“雜芳基烷氧基”指以任何上述雜芳基取代的任何上述的C1-10烷氧基，所述雜芳基可被任選地取代。
一些本發(fā)明的化合物可以作為立體異構(gòu)體含旋光異構(gòu)體而存在。本發(fā)明包括所有立體異構(gòu)體，且包括這些立體異構(gòu)體的外消旋混合物及依照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的方法可分離的各自對(duì)映體。
可藥用加成鹽的實(shí)例包括無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、扁桃酸鹽和草酸鹽；和無機(jī)和有機(jī)堿與堿類的加成鹽，例如氫氧化鈉、三(羥甲基)氨基甲烷(Tris，tromethane)和N-甲基-葡糖胺。
本發(fā)明化合物的前藥的實(shí)例包括含化合物的簡(jiǎn)單羧酸酯(例如，依照本領(lǐng)域已知方法通過用C1-4醇縮合得到的酯)；含化合物的羥基酯(例如，通過用C1-4羧酸、C3-6二酸或它們的酐，如琥珀酸酐和反丁烯二酸酐，依照本領(lǐng)域已知方法縮合得到的酯)；含化合物的氨基亞胺(例如依照本領(lǐng)域已知方法通過用C1-4醛或酮縮合得到的氨基亞胺)；含化合物的氨基甲酸酯，例如Leu，et.al.，(J.Med.Chem.423623-3628(1999))和Greenwald，et.al.，(J.Med.Chem.423657-3667(1999))所描述的氨基甲酸酯；和含化合物的醇的縮醛和縮酮(例如依照本領(lǐng)域已知方法用氯甲基甲基酯或氯甲基乙基酯縮合所得到的)。
本發(fā)明的化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的方法或此發(fā)明的新方法來制備。具體地，式I-IX的本發(fā)明化合物能夠按反應(yīng)流程1所舉反應(yīng)實(shí)例來制備。在1，4-二噁烷中3-氯-噻吩-2-羰基氯化物與4-氯芐胺肟反應(yīng)后通過用BF3OEt2處理，產(chǎn)生產(chǎn)物3-(4-氯-苯基)5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑。另一方面，反應(yīng)還能在二噁烷/吡啶中或在吡啶中進(jìn)行，且產(chǎn)生相同的噁二唑產(chǎn)物。
反應(yīng)流程1 式I-IX的本發(fā)明化合物可以按反應(yīng)流程2所舉反應(yīng)實(shí)例來制備。3-溴-呋喃-2-羧酸與亞硫酰氯化物反應(yīng)產(chǎn)生中間產(chǎn)物(3-溴-呋喃-2-羰基氯化物)后通過在吡啶中用4-三氟甲基-芐胺肟回流產(chǎn)生產(chǎn)物5-(3-溴-呋喃)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑。
反應(yīng)流程2 式IV的本發(fā)明化合物可以按反應(yīng)流程3所舉反應(yīng)實(shí)例來制備。在氯仿中2-溴-1-(3-氯-噻吩-2-基)-乙酮(ethanone)與4-氯-苯甲脒反應(yīng)產(chǎn)生產(chǎn)物2-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-咪唑。
反應(yīng)流程3 式V的本發(fā)明化合物可以按反應(yīng)流程4所舉反應(yīng)實(shí)例來制備。3-氯-噻吩-2-羰基氯化物與4-氯-苯甲亞胺酰肼反應(yīng)產(chǎn)生產(chǎn)物3-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-三唑。
反應(yīng)流程4 另一方面，式V的本發(fā)明化合物可以按反應(yīng)流程5所舉反應(yīng)實(shí)例來制備。在堿例如NaOMe存在下，3-氯-噻吩-2-碳草酸(carboxalicacid)酰肼與4-氯苯甲脒反應(yīng)產(chǎn)生產(chǎn)物3-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-三唑。
反應(yīng)流程5 式VI的本發(fā)明化合物可以按反應(yīng)流程6所舉反應(yīng)實(shí)例來制備。3-氯-噻吩-2-羧酸酰肼與4-三氟甲基苯甲酰氯化物反應(yīng)產(chǎn)生N-(3-氯-噻吩-2-羰基)-N’-4-三氟甲基苯甲酰-肼，以亞硫酰氯處理后產(chǎn)生5-(3-氯-2-噻吩基)-3-(4-三氟甲基苯甲酰)-[1，3，4]-噁二唑。
反應(yīng)流程6 式VII的本發(fā)明化合物可以按反應(yīng)流程7所舉反應(yīng)實(shí)例來制備。將3-氯-噻吩-2-羰基氯化物在吡啶中與2-氨基苯乙酮?dú)渎然锛訜嵋援a(chǎn)生取代的3-氯-噻吩-2-羧酸(2-氧代-2-苯基-乙基)-胺。用酸例如硫酸處理化合物使3-氯-噻吩-2-羧酸(2-氧代-2-苯基-乙基)-胺轉(zhuǎn)換為終末產(chǎn)物2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-苯基-噁唑。
反應(yīng)流程7 另一方面，式VII的本發(fā)明化合物可以按反應(yīng)流程8所舉反應(yīng)實(shí)例來制備。2-氨基-1-(3-氯-噻吩-2-基)-乙酮(ethanone)氫氯化物與多種的苯甲酰氯化物反應(yīng)產(chǎn)生取代的N-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-苯甲酰胺。用酸例如硫酸處理化合物導(dǎo)致環(huán)化以得到產(chǎn)物取代的5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-苯基-噁唑。
反應(yīng)流程8
式VIII的本發(fā)明化合物可以按反應(yīng)流程9所舉反應(yīng)實(shí)例來制備。3-氯-噻吩-2-甲酰胺與多種2-溴-苯乙酮反應(yīng)產(chǎn)生取代的2-(3-氯-噻吩-2-基)-4-苯基-噁唑。
反應(yīng)流程9 式IX的本發(fā)明化合物可以按反應(yīng)流程10所舉反應(yīng)實(shí)例來制備。1-(3-氯-噻吩-2-基)-1-乙酮(ethanone)與多種苯甲醛反應(yīng)得到取代的3-苯基-1-(3-氯-噻吩-2-基)-丙烯酮(propenone)。在堿例如氫氧化鈉存在下取代的3-苯基-1-(3-氯-噻吩-2-基)-丙烯酮(propenone)與取代的肼反應(yīng)產(chǎn)生取代的5-苯基-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑。用四乙酸鉛使該4，5-二氫-吡唑脫氫，用鹽酸處理后產(chǎn)生取代的5-苯基-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-苯基-1H-吡唑。
反應(yīng)流程10 具有在中間環(huán)和Ar2間連接基的本發(fā)明化合物可以按反應(yīng)流程11所舉反應(yīng)實(shí)例來制備。3-氯-噻吩-2-羰基氯化物與氨腈反應(yīng)產(chǎn)生N-氰基-3-氯-噻吩-2-羧酸酰胺，通過用羥基胺處理后得到3-氨基-5-(3-氯-2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑。該胺在甲苯中用4-氯苯甲醛回流產(chǎn)生(4-氯-苯亞甲基)-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-胺。
反應(yīng)流程11 具有可用于識(shí)別其生物靶的放射性標(biāo)記和光敏基團(tuán)的本發(fā)明化合物可以按反應(yīng)流程12所舉反應(yīng)實(shí)例來制備。將硝基化合物還原為氨基化合物，通過碘化作用后得到二碘化合物。碘能夠被氚代替，且通過重氮化作用氨基能被轉(zhuǎn)化為疊氮基，得到放射標(biāo)記的光敏性靶分子。另一方面，其他同位素如C14和其他光敏基團(tuán)如重氮基也能用于制備放射性標(biāo)記的光敏性化合物。
反應(yīng)流程12 本發(fā)明的一個(gè)重要方面是發(fā)現(xiàn)具有式I-IX的化合物是半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶活化劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。因此，這些化合物可用于多種具有異常細(xì)胞失控性細(xì)胞生長(zhǎng)和傳播的臨床疾病，例如用于癌。
本發(fā)明的另一個(gè)重要方面是發(fā)現(xiàn)在抗藥性癌細(xì)胞中，例如乳腺和前列腺癌細(xì)胞，具有式I-IX的化合物是強(qiáng)力的和高效的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶活化劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，使得這些化合物能殺死這些抗藥性癌細(xì)胞。比較而言，大多數(shù)普通抗癌藥物在同等條件下在殺死抗藥性癌細(xì)胞方面無效。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療抗藥性癌，例如動(dòng)物的乳腺癌。
本發(fā)明包括用于調(diào)節(jié)在活體內(nèi)細(xì)胞凋亡或在活體內(nèi)腫瘤疾病的治療方法，包括對(duì)需要此治療的個(gè)體給藥有效量的一種式I-IX的化合物或該化合物可藥用鹽或前藥，其功能為半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)活化劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。
本發(fā)明也包括一種治療方法，該方法包括對(duì)動(dòng)物給藥有效量的一種式I-IX的化合物或該化合物可藥用鹽或前藥，其中所說的治療方法可用于治療癌，它是以異常細(xì)胞失控性生長(zhǎng)和傳播為特征的一組疾病。這類疾病包括但不限于何杰金病、非何杰金氏淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、維爾姆斯瘤、子宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥、膀胱癌、慢性粒細(xì)胞性白血病、原發(fā)性腦癌、惡性黑素瘤、小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、惡性胰腺胰島瘤、惡性類癌性癌、絨(毛)膜癌、蕈樣霉菌病、頭頸癌、骨肉瘤、胰腺癌、急性粒細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖器癌、甲狀腺癌、食管癌、惡性高鈣血癥、子宮頸增生、腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多、腎上腺皮質(zhì)癌、皮膚癌和前列腺癌。
在實(shí)施這些治療方法時(shí)，將有效量的組合物給藥于顯示出一種或多種此類疾病癥狀的個(gè)體，該組合物含制備成口服、靜脈內(nèi)、局部和表面應(yīng)用的，用于治療腫瘤疾病和其中涉及半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)介導(dǎo)的生理反應(yīng)的其他疾病的，治療有效濃度的化合物。所述組合物的有效量對(duì)改善或消除一種或多種該類疾病的癥狀是有效的。治療一種特定疾病的化合物的有效量是足以改善，或在某種程度內(nèi)減輕，與疾病相關(guān)的癥狀的化合物數(shù)量。此數(shù)量可以一次劑量給藥或可以根據(jù)計(jì)劃給藥，由此而起效。此劑量可治愈該類疾病但，典型地，給藥是為改善疾病的癥狀。典型地，需要重復(fù)給藥以取得所需要的癥狀改善。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包括與可藥用載體結(jié)合的式I-IX化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，所述化合物或其可藥用鹽功能為半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)活化劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及有效抑制瘤形成的組合物，包括與至少一種已知化學(xué)治療劑或其一種可藥用鹽結(jié)合的，功能為半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)活化劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的式I-IX化合物或其可藥用鹽或前藥。可以用于聯(lián)合治療的已知癌化學(xué)治療劑的實(shí)例包括，但不限于烷化劑，例如白消安、順鉑、絲裂霉素C和卡鉑；抗有絲分裂藥，例如秋水仙堿、長(zhǎng)春堿、紫杉酚和多西他賽(docetaxel)；拓?fù)洚悩?gòu)酶I(topo I)抑制劑，例如喜樹堿和托泊替康(topotecan)；拓?fù)洚悩?gòu)酶II(topo II)抑制劑，例如阿霉素和鬼臼乙叉苷；RNA/DNA抗代謝物，例如5-阿扎胞苷、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代謝物，例如5-氟-2’-脫氧-尿苷、阿糖胞苷、羥基脲和硫鳥嘌呤；抗體，例如campath、Herceptin_或Rituxan_。可用于聯(lián)合治療的其他已知癌化學(xué)治療劑包括美法侖、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺(cyclophosamide)、異環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、米托胍腙(mitoguazone)、表柔比星、阿柔比星(aclarubicin)、博來霉素、米托蒽醌、依利醋銨(elliptinium)、氟達(dá)拉濱、奧曲肽、視黃酸、三苯氧胺、Gleeyec_和阿拉諾新(alanosine)。
在實(shí)施本發(fā)明的方法中，本發(fā)明化合物可作為整體藥物組合物的部分與至少一種已知化學(xué)治療劑一起給藥。另一方面，本發(fā)明的化合物可除至少一種已知化學(xué)治療劑之外給藥。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物和至少一種已知癌化學(xué)治療劑實(shí)質(zhì)上同時(shí)給藥，即兩化合物在相同時(shí)間或相繼地給藥，只要化合物同時(shí)在血液中達(dá)到治療水平。另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明化合物和至少一種已知癌化學(xué)治療劑依照它們各自給藥方案給藥，只要化合物在血液中達(dá)到治療水平。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及有效抑制腫瘤的組合物，包括所述功能為半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)活化劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的式I-IX化合物與至少一種已知治療用抗體，例如Herceptin_或Rituxan_；生長(zhǎng)因子，例如DGF、NGF；細(xì)胞因子，例如IL-2、IL-4；或結(jié)合于細(xì)胞表面的任何分子結(jié)合的生物綴合物?？贵w和其他分子將式I-IX化合物遞送到其靶并使其成為有效抗癌劑。該生物綴合體還能提高治療用抗體如Herceptin_或Rituxan_的抗癌效應(yīng)。
類似地，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及有效抑制腫瘤的組合物，包括與放射治療結(jié)合的，所述功能為半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)活化劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的式I-IX化合物或其可藥用鹽或前藥。在此實(shí)施方案中，當(dāng)給予放射治療時(shí)，本發(fā)明化合物可同時(shí)或不同時(shí)給藥。
另外一個(gè)實(shí)施方案涉及用于癌手術(shù)后治療有效的組合物，包括功能為半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)活化劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的式I-IX化合物或其可藥用鹽或前藥。本發(fā)明還涉及通過手術(shù)除去癌，然后以一種本文中描述的藥物組合物治療動(dòng)物治療癌的方法在暴露于感染因素后，大范圍的免疫機(jī)制迅速發(fā)揮作用。根據(jù)感染的類型，發(fā)生T和B淋巴細(xì)胞迅速的克隆擴(kuò)增以對(duì)抗感染。感染后效應(yīng)細(xì)胞的清除是保持免疫自身穩(wěn)定的一種主要機(jī)制。效應(yīng)細(xì)胞的清除顯現(xiàn)為細(xì)胞凋亡的調(diào)控。最近確定發(fā)生自身免疫病是作為細(xì)胞死亡失調(diào)的結(jié)果。在某些自身免疫病中，免疫系統(tǒng)指揮其強(qiáng)有力的細(xì)胞毒效應(yīng)器機(jī)制對(duì)抗特定細(xì)胞，例如多發(fā)性硬化中的少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、糖尿病中胰腺的β細(xì)胞和橋本甲狀腺炎中的甲狀腺細(xì)胞(Ohsako，S.&Elkon，K.B.，Cell Death Differ.613-21(1999))。編碼淋巴細(xì)胞凋亡受體Fas/APO-1/CD95的基因突變被報(bào)道與有缺陷的淋巴細(xì)胞凋亡和自身免疫性淋巴組織增生綜合征有關(guān)，該綜合征特點(diǎn)為慢性、組織學(xué)良性的脾大、全身淋巴結(jié)病、高丙種球蛋白血癥和自身抗體形成。(Infante，A.J.，et al.，J.Pediatr.133629-633(1998)和Vaishnaw，A.K.，et al.，J.Clin.Invest.103355-363(1999))。已報(bào)道在轉(zhuǎn)基因小鼠的發(fā)育B細(xì)胞中，在T細(xì)胞依賴共刺激信號(hào)存在下，Bcl-2(具有抗細(xì)胞凋亡活性的程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)基因bcl-2基因家族成員)的過表達(dá)導(dǎo)致發(fā)生更改的B細(xì)胞庫和導(dǎo)致產(chǎn)生病理性自身抗體(Lopez-Hoyos，M.，et al.，Int.J.Mol.Med.1475-483(1998))。因此，顯然很多種自身免疫病是由細(xì)胞凋亡過程缺陷所引起。對(duì)這類疾病的一個(gè)治療策略是開啟正引起自身免疫病的淋巴細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡(O’Reilly，L.A.& Strasser，A.，Inflamm.Res.485-21(1999))。
已知Fas-Fas配體(FasL)相互作用是保持免疫自身穩(wěn)定所需要的。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎(EAT)，其特征為自身反應(yīng)性T和B細(xì)胞應(yīng)答和甲狀腺的顯著淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，是研究FasL治療效應(yīng)的良好模型。Batteux，F(xiàn).，et al.，(J.Immunol.162603-608(1999))報(bào)道，通過向發(fā)炎的甲狀腺中直接注射編碼FasL的DNA表達(dá)載體，甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)被抑制，且觀察到誘導(dǎo)浸潤(rùn)性T細(xì)胞死亡。這些結(jié)果表明，通過誘導(dǎo)病理性自身反應(yīng)性浸潤(rùn)性T細(xì)胞死亡，甲狀腺細(xì)胞上FasL表達(dá)可對(duì)進(jìn)行性EAT具有治療作用。
已知雙吲哚基馬來酰亞胺VIII加強(qiáng)人星形細(xì)胞瘤1321N1細(xì)胞中和Molt-4T細(xì)胞中Fas-介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；缺乏雙吲哚基馬來酰亞胺VIII時(shí)，這兩種細(xì)胞抵抗以抗-Fas抗體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。已報(bào)道，用雙吲哚基馬來酰亞胺VIII加強(qiáng)Fas-介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是對(duì)活化的而不是對(duì)未活化的T細(xì)胞有選擇性，且是Fas-依賴的。Zhou T.，et al.，(Nat.Med.542-48(1999))報(bào)道，在Lewis鼠實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦炎和Lewis佐劑性關(guān)節(jié)炎兩個(gè)模型中，在自身抗原刺激期間，向鼠給予雙吲哚基馬來酰亞胺VIII防止了T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病癥狀的發(fā)展。因而，應(yīng)用Fas依賴的細(xì)胞凋亡的增強(qiáng)劑，例如雙吲哚基馬來酰亞胺VIII，可用治于更有效消除有害細(xì)胞和抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病。因而，有效量的功能為半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)活化劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的式I-IX化合物或其可藥用鹽或前藥，是對(duì)自身免疫病的有效治療。
牛皮癬是一種特征為鱗狀紅斑的慢性皮膚病。補(bǔ)骨脂內(nèi)酯加紫外線A(PUVA)是廣泛使用的治療尋常牛皮癬的有效手段，并且Coven等人在Photodermatol.Photoimmunol.Photomed.1522-27(1999)中報(bào)道，用補(bǔ)骨脂內(nèi)酯8-MOP或TMP加UVA治療的淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出具有細(xì)胞凋亡特征的DNA降解模式。Ozawa等人在J.Exp.Med.189711-718(1999)中報(bào)道，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡可能是312-nm UVB消除牛皮癬皮膚損傷的主要機(jī)制。低劑量的甲氨蝶呤可用于治療牛皮癬以恢復(fù)臨床上正常的皮膚。Heenen等人在Arch.Dermatol.Res.290240-245(1998)中報(bào)道，低劑量的甲氨蝶呤可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并且該作用方式可解釋用甲氨蝶呤治療牛皮癬期間表皮增生減輕的原因。因此，有效量的起半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)活化劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑作用的式I-IX化合物或其可藥用鹽或前藥可有效地治療高增殖性皮膚疾病例如牛皮癬。
滑液細(xì)胞增生是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者的特征。據(jù)信RA滑液細(xì)胞的過度增殖以及滑液細(xì)胞死亡的缺乏可能是滑液細(xì)胞增生的原因。Wakisaka等人，Clin.Exp.Immunol.114119-128(1998)，發(fā)現(xiàn)雖然RA滑液細(xì)胞可通過經(jīng)由Fas/FasL途徑的細(xì)胞凋亡來死亡，但是存在于滑膜內(nèi)的促炎性細(xì)胞因子抑制了滑液細(xì)胞的凋亡。Wakisaka等人還提出，在RA患者中，促炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞凋亡抑制作用可導(dǎo)致滑液細(xì)胞過度生長(zhǎng)，并且導(dǎo)致血管翳形成和關(guān)節(jié)破壞。因此，有效量的起半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)激活劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑作用的式I-IX化合物或其可藥用鹽或前藥可有效地治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
已經(jīng)有令人信服的證據(jù)表明細(xì)胞凋亡在促進(jìn)急性炎性反應(yīng)的消除中起主要作用。中性白細(xì)胞在組成上程序化地經(jīng)歷細(xì)胞凋亡，由此限制了其促炎性可能和導(dǎo)致被巨噬細(xì)胞與半專門吞噬細(xì)胞迅速、特異性和非炎性識(shí)別(Savill，J.，J.Leukoc.Biol.61375-380(1997))。Boirivant等人在Gastroenterology 116557-565(1999)中報(bào)道了從局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和其它炎性病癥中的發(fā)炎區(qū)域內(nèi)分離出的lamina propria T細(xì)胞，表現(xiàn)出CD2途徑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡下降。另外，對(duì)從發(fā)炎的局限性回腸炎組織中分離出的細(xì)胞進(jìn)行的研究表明，這種缺陷伴隨Bcl-2水平增高。因此，有效量的起半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)激活劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑作用的式I-IX化合物或其可藥用鹽或前藥可有效地治療炎癥。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合物包括其中本發(fā)明化合物以有效地實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的的量包含在內(nèi)的所有組合物。雖然個(gè)體需要不同，但是每一組分的有效量的最理想范圍的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。一般可將本發(fā)明化合物對(duì)動(dòng)物例如哺乳動(dòng)物給藥，口服劑量為每天0.0025-50mg/kg因凋亡誘導(dǎo)的病癥而治療的哺乳動(dòng)物體重的化合物或等價(jià)量其可藥用鹽。優(yōu)選口服施用約0.01-約10mg/kg體重來治療或預(yù)防這樣的病癥。對(duì)于肌內(nèi)注射，該劑量一般為口服劑量的大約一半。例如，合適的肌內(nèi)劑量是約0.0025-約25mg/kg體重，最優(yōu)選為約0.01-約5mg/kg體重。如果已經(jīng)施用了已知的癌癥化療劑，則以能有效地實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的的量進(jìn)行給藥。有效地治療癌癥的這樣的已知癌癥化療劑的量是本領(lǐng)域技術(shù)眾所周知的。
單位口服劑量可由約0.01-約50mg，優(yōu)選約0.1-約10mg本發(fā)明化合物組成。單位劑量可作為一個(gè)或多個(gè)片劑每天給藥一次或多次，其中每個(gè)片劑含有約0.1-約10mg，適宜地約0.25-50mg本發(fā)明化合物或其溶劑化物。
在局部給藥用制劑中，本發(fā)明化合物可以以約0.01-100mg/g載體的濃度存在。
本發(fā)明化合物除了作為未加工化學(xué)藥品給藥以外，還可以作為含有合適的可藥用載體的藥物制劑的一部分給藥，所述可藥用載體包括有助于將化合物加工成可藥用制劑的賦形劑和輔助劑。優(yōu)選地，制劑，特別是可口服給藥的制劑，和可用于優(yōu)選給藥劑型例如片劑、糖錠劑和膠囊的制劑，以及可直腸給藥的制劑例如栓劑，和用于注射或口服給藥的適當(dāng)溶液劑含有約0.01-99％，優(yōu)選約0.25-75％的活性化合物和賦形劑。
本發(fā)明化合物的無毒可藥用鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。酸加成鹽可通過將特定的本發(fā)明細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的溶液與可藥用無毒酸的溶液混和來形成，所述無毒酸例如鹽酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸等。堿加成鹽是通過將特定的本發(fā)明細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的溶液與可藥用無毒堿的溶液混和而形成的，所述無毒堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、膽堿氫氧化物、碳酸鈉、Tris、N-甲基-葡糖胺等。
可將本發(fā)明藥物組合物施用給其中能表現(xiàn)出本發(fā)明化合物有益作用的任何動(dòng)物。在這樣的動(dòng)物當(dāng)中，最重要的是哺乳動(dòng)物，例如人和獸醫(yī)動(dòng)物，但是本發(fā)明不限于此。
本發(fā)明的藥物組合物可通過能實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的的任意途徑給藥。例如，可通過非胃腸道、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮、頰、鞘內(nèi)、顱內(nèi)、鼻內(nèi)或局部途徑進(jìn)行給藥。另外或并行地，可通過口服途徑給藥。給藥劑量取決于受治療者的年齡、健康狀況和體重，如果有的話并行治療的類型，治療頻率以及所需效果的性質(zhì)。
本發(fā)明藥物制劑可通過自身已知的方式，例如常規(guī)混和、制粒、糖錠劑制備、溶解或冷凍干燥方法制得。因此，口服使用的藥物制劑可這樣制得將活性化合物與固體賦形劑混和，任選將所得混合物磨碎，如果需要或必需的話，加入合適的輔助劑后，將顆?；旌衔锛庸ひ垣@得片劑或糖錠劑核芯。
合適的賦形劑特別是填充劑，例如糖類如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制備物和/或磷酸鈣例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；以及粘合劑例如使用如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、土豆淀粉的淀粉糊，明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要的話，可加入崩解劑例如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽如藻酸鈉。輔助劑特別是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其鹽例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇?？山o糖錠劑核芯提供合適的包衣，如果需要的話，這樣的包衣是抗胃液的。對(duì)于此，可使用濃的糖溶液，其中可任選含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物。為了制備抗胃液的包衣，使用合適的纖維素制備物例如鄰苯二甲酸乙酰纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素?？上蚱瑒┗蛱清V劑包衣中加入染料或色素，例如，以鑒別活性化合物劑量或表明結(jié)合活性化合物劑量的特征。
可口服使用的其它藥物制劑包括用明膠制成的推入配合型膠囊，以及用明膠和增塑劑例如甘油或山梨醇制成的軟的密封膠囊。該推入配合型膠囊可含有顆粒形式的活性化合物，活性化合物顆?？梢耘c填充劑例如乳糖；粘合劑例如淀粉；和/或潤(rùn)滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂，和任選地穩(wěn)定劑混和。在軟膠囊中，優(yōu)選將活性化合物溶解或懸浮在合適的液體例如脂肪油或液體石蠟中。此外，可加入穩(wěn)定劑。
可直腸使用的可能藥物制劑包括例如由一種或多種活性化合物與栓劑基質(zhì)組成的栓劑。合適的栓劑基質(zhì)是例如天然或合成甘油三酯或石蠟烴。此外，還能夠使用由活性化合物與基質(zhì)的混合物組成的直腸用明膠膠囊?？赡艿幕|(zhì)材料包括例如液體甘油三酯、聚乙二醇或石蠟烴。
合適的非胃腸道給藥用制劑包括水溶形式例如水溶性鹽形式的活性化合物的水溶液和堿性溶液。此外，可以施用作為適當(dāng)油注射懸浮液的活性化合物的懸浮液。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油例如芝麻油或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(活性化合物溶于PEG-400中)或聚乙二醇化合物(cremophor)或環(huán)糊精。水注射懸浮液可含能提高懸浮液粘度的物質(zhì)，包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。任選地，懸浮液還可含有穩(wěn)定劑。
依據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明化合物在局部且非胃腸道給藥用制劑中使用，并且可用于治療皮膚癌。
本發(fā)明局部給藥用組合物優(yōu)選通過選擇合適的載體來配制成油性制劑、霜?jiǎng)⑾磩?、軟膏劑等。合適的載體包括植物油或礦物油、白凡士林(白軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動(dòng)物脂肪和高分子量醇(大于C12)。優(yōu)選的載體是活性組分溶于其中的載體。還可以包含軟化劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑和抗氧化劑，以及如果需要的話著色劑或香料。此外，在這些局部給藥用制劑中可使用經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑。這樣的增強(qiáng)劑的合適的實(shí)例可見于U.S.專利Nos.3,989,816和4,444,762。
霜?jiǎng)﹥?yōu)選用礦物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配制，將溶解在少量油例如杏仁油中的活性成分混和在該混合物中。這樣的霜?jiǎng)┑牡湫蛯?shí)例是包括約40份水、約20份蜂蠟、約40份礦物油和約1份杏仁油的霜?jiǎng)?br> 軟膏劑可通過將在植物油例如杏仁油中的活性成分的溶液與溫?zé)岬能浭灮旌?，且讓該混合物冷卻來配制。這樣的軟膏劑的典型實(shí)例是含約30％重量的杏仁油和約70％重量的白軟石蠟的軟膏劑。
下列實(shí)施例是舉例說明，但不是限制本發(fā)明的方法和組合物。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的和在臨床治療中通常會(huì)遇見的各種病癥和參數(shù)的其它適當(dāng)改變和改進(jìn)在本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)。
實(shí)施例13-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑方法A將3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(720mg，4mmol)和4-氯芐胺肟(680mg，4mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的溶液回流1小時(shí)，然后逐滴加入BF3OEt2。將該溶液回流5小時(shí)并在真空中蒸發(fā)，通過柱色譜法(硅膠；乙酸乙酯∶己烷，1∶20)純化殘余物，獲得850mg(72％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H).
方法B將3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(1.45g，8mmol)和4-氯芐胺肟(1.37g，8mmol)在二噁烷/吡啶(110mL，10∶1)中的溶液回流12小時(shí)并冷卻至室溫。向攪拌的該溶液中加入水(200mL)以產(chǎn)生沉淀物。過濾收集固體并用水(4×20mL)洗滌，干燥獲得2.36g無色樣品，該樣品通過柱色譜法(硅膠；乙酸乙酯∶己烷，1∶10)進(jìn)一步純化，獲得2.01g(85％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H).
實(shí)施例25-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例1方法A的方法制備標(biāo)題化合物。從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(36mg，0.2mmol)和4-甲苯偕胺肟(toluamidoxime)(30mg，0.2mmol)中得到18mg(33％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.04(d，J＝8.1Hz，2H)，7.59(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝5.1Hz，1H)，2.42(s，3H).
實(shí)施例33-(4-甲基-苯基)-5-(噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例1方法A的方法制備標(biāo)題化合物。從噻吩-2-羰基氯化物(48.67mg，0.33mmol)和4-甲苯甲酰胺肟(50mg，0.33mmol)中得到42mg(53％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝3.6Hz，1H)，7.66(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(m，1H)，2.43(s，3H).
實(shí)施例45-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑?qū)?-氯-噻吩-2-羰基氯化物(455mg，2.51mmol)和4-三氟甲基-芐胺肟(513mg，2.51mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的溶液回流1小時(shí)，然后逐滴加入BF3OEt2。將該溶液回流5小時(shí)并冷卻至室溫。向攪拌的該溶液中加入水(100mL)以產(chǎn)生沉淀物。過濾收集固體并用二噁烷∶水(1∶1)洗滌，干燥獲得687mg(82％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝5.1Hz，1H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)
實(shí)施例55-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例4的方法制備標(biāo)題化合物。從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(181mg，1mmol)和4-氟芐胺肟(154mg，1mmol)中得到280mg(99％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝5.1Hz，1H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H).
實(shí)施例65-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例4的方法制備標(biāo)題化合物。從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(181mg，1mmol)和4-硝基芐胺肟(181mg，1mmol)中得到230mg(75％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.37(s，4H)，7.65(d，J＝5.1Hz，1H)，7.16(d，J＝5.1Hz，1H).
實(shí)施例75-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例4的方法制備標(biāo)題化合物。從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(181mg，1mmol)和2，4-二氯-芐胺肟(205mg，1mmol)中得到208mg(63％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.06(m，2H)，7.64(d，J＝5.4Hz，1H)，7.52(t，J＝1.8Hz，1H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H).
實(shí)施例85-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例4的方法制備標(biāo)題化合物。從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(19.9mg，0.11mmol)和4-(甲基-磺酰氨基)芐胺肟(22.9mg，0.11mmol)中得到14mg(43％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)10.28(s，1H)，8.19(d，J＝5.4Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43-7.38(m，3H)，3.11(s，3H).
實(shí)施例95-(3-氯-噻吩-2-基)-3-苯基-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例4的方法制備標(biāo)題化合物。從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(90mg，0.5mmol)和芐胺肟(68mg，0.5mmol)中得到30mg(23％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.18-8.15(m，2H)，7.60(d，J＝5.4Hz，1H)，7.54-7.48(m，3H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H).
實(shí)施例105-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)-[1，2，4]-噁二唑?qū)?-氯-噻吩-2-羰基氯化物(72.4mg，0.4mmol)和4-三氟甲氧基芐胺肟(88mg，0.4mmol)在二噁烷/吡啶(11mL，10∶1)中的溶液回流10小時(shí)并冷卻至室溫。向攪拌的該溶液中加入20mL水以產(chǎn)生沉淀物。過濾收集固體并用二噁烷∶水(1∶3)洗滌，干燥獲得103mg(75％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.20(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝5.4Hz，1H)，7.35(bd，J＝9.3Hz，2H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H).
實(shí)施例115-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物。從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(72.4mg，0.4mmol)和4-甲氧基芐胺肟(66.5mg，0.4mmol)中得到88mg(76％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.10(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝5.1Hz，1H)，7.12(d，J＝5.1Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，3.89(s，3H).
實(shí)施例125-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物。從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(72.4mg，0.4mmol)和3，4-亞甲二氧基芐胺肟(72mg，0.4mmol)中得到100mg(82％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)7.73(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.59(d，J＝5.4Hz，1H)，7.13(d，J＝5.4Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，6.06(s，2H).
實(shí)施例135-(3-溴-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物。從3-溴-噻吩-2-羰基氯化物(67.7mg，0.3mmol)和4-氯芐胺肟(51mg，0.3mmol)中得到101mg(98％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.11(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝5.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝5.1Hz，1H).
實(shí)施例145-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二唑?qū)?-氯-噻吩-2-羰基氯化物(72mg，0.40mmol)和4-吡啶基偕胺肟(4-pyridinylamidoxime)(55mg，0.40mmol)在1，4二噁烷(9mL)和吡啶(1mL)中的溶液回流3.5小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，通過加入20mL水使產(chǎn)物沉淀。過濾沉淀物并用冷水洗滌，然后干燥獲得31mg(29％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.81(d，J＝6.05Hz，2H)，8.03(dd，J＝4.40，1.65Hz，2H)，7.64(d，J＝5.22Hz，1H)，7.15(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例155-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例14的方法制備標(biāo)題化合物。從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(55mg，0.30mmol)和4-二甲基氨基-芐胺肟(55mg，0.31mmol)中得到13mg(14％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.01(m，2H)，7.56(d，J＝5.22Hz，1H)，7.10(d，J＝5.49Hz，1H)，6.76(m，2H)，3.04(s，2H).
實(shí)施例165-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑?qū)?-氯-噻吩-2-羰基氯化物(79mg，0.44mmol)、3-吡啶基偕胺肟(60mg，0.44mmol)和吡啶(1mL)的溶液回流5小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫并通過4mL水稀釋以產(chǎn)生白色沉淀。過濾沉淀物并用水洗滌，然后干燥獲得68mg(59％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)9.39(dd，J＝2.20，0.83Hz，1H)，8.78(dd，J＝4.95，1.65Hz，1H)，8.43(dt，J＝7.97，1.92Hz，1H)，7.64(d，J＝5.22Hz，1H)，7.46(ddd，J＝7.97，4.81，0.97Hz，1H)，7.15(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例175-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例16的方法制備標(biāo)題化合物。從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(54mg，0.30mmol)和2-吡啶基偕胺肟(41mg，0.30mmol)中得到45mg(57％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.84(d，J＝4.12Hz，1H)，8.22(d，J＝7.97Hz，1H)，7.88(td，J＝7.76，1.74Hz，1H)，7.62(d，J＝5.22Hz，1H)，7.46(ddd，J＝7.62，4.74，1.17Hz，1H)，7.14(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例185-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-羥基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例16的方法制備標(biāo)題化合物。從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(37mg，0.20mmol)和4-羥基-苯基偕胺肟(31mg，0.20mmol)中得到16mg(28％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)9.12(sb，1H)，8.05(d，J＝5.49Hz，1H)，8.00(m，2H)，7.32(d，J＝5.22Hz，1H)，8.22(m，2H).
實(shí)施例195-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(N-氧代-吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例16的方法制備標(biāo)題化合物。從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(73mg，0.40mmol)和N-氧代-4-吡啶基偕胺肟(62mg，0.41mmol)中得到54mg(48％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(60∶40，CD3ODDMSO-d6)9.16(d，J＝7.14Hz，2H)，8.83(d，J＝7.14Hz，2H)，8.81(d，J＝5.22Hz，1H)，8.07(d，J＝5.49Hz，1H).
實(shí)施例203-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-呋喃-2-基)將3-甲基-呋喃-2-羧酸(252mg，2mmol)、亞硫酰氯化物(0.5mL)在苯(5mL)中的溶液在60℃攪拌8小時(shí)并蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在吡啶(10mL)中，并向溶液中加入4-氯-芐胺肟(340mg，2mmol)。將該溶液回流10小時(shí)，然后冷卻至室溫。將該溶液用水(20mL)稀釋以生成沉淀。通過過濾收集固體并用水洗滌，然后干燥獲得201mg(39％標(biāo)題化合物。)1H NMR(CDCl3)8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，6.50(d，J＝1.5Hz，1H).
實(shí)施例215-(3-甲基-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物。從3-甲基-呋喃-2-羧酸(126mg，1mmol)和5-三氟甲基-吡啶-2-偕胺肟(205mg，1mmol)中得到118mg(40％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)9.07(s，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(m，1H)，7.63(d，J＝1.5Hz，1H)，6.53(d，J＝1.5Hz，1H)，2.56(s，3H).
實(shí)施例223-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物。從3-甲基-2-噻吩羧酸(28.42mg，0.2mmol)和4-氯-芐胺肟(34.1mg，0.2mmol)中得到28mg(51％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.10(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝4.8Hz，1H)，2.71(s，3H).
實(shí)施例235-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物。從3-溴-呋喃-2-羧酸(74mg，1mmol)和4-氯-芐胺肟(72.7mg，0.43mmol)中得到28mg(22％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(d，J＝2.1Hz，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，6.75(d，J＝1.8Hz，1H).
實(shí)施例245-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物。從3-溴-呋喃-2-羧酸(38mg，0.2mmol)和4-三氟-甲基芐胺肟(41mg，0.2mmol)中得到11mg(15％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，6.76(d，J＝2.1Hz，1H).
實(shí)施例255-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-芐基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例16的方法制備標(biāo)題化合物。從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(49.2mg，0.27mmol)和2-(4-氯-苯基)-N-羥基乙脒(50mg，0.27mmol)中得到28mg(33％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)7.57(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(s，2H)，7.26(s，2H)，7.09(d，J＝5.1Hz，1H)，4.11(s，2H).
實(shí)施例265-(4-氯-1H-吡唑-3-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物。從4-氯-1H-吡唑-3-羧酸(34mg，0.26mmol)和4-氯-芐胺肟(45mg，26mmol)中得到11mg(16％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)8.15(d，J＝9.0Hz，2H)，8.01(brs，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H).
實(shí)施例275-(4-氯-1H-吡唑-3-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物。從4-氯-1H-吡唑-3-羧酸(15mg，0.12mmol)和5-三氟-甲基-吡啶-2-偕胺肟(23mg，0.12mmol)中得到3mg(9％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(Acetone-d6)9.15(s，1H)，8.46(s，2H)，8.24(s，1H).
實(shí)施例285-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物。從3-氯-呋喃-2-羧酸(116.8mg，0.8mmol)和4-氯-芐胺肟(136mg，0.8mmol)中得到101mg(45％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝1.8Hz，1H).
實(shí)施例295-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例20的方法制備標(biāo)題化合物。從3-氯-呋喃-2-羧酸(14.6mg，0.1mmol)和5-三氟甲基-吡啶-2-偕胺肟(20.5mg，0.1mmol)中得到5.7mg(18％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)9.08(s，1H)，8.37(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.1Hz，2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，6.72(d，J＝2.1Hz，1H).
實(shí)施例30(4-氯-苯亞甲基)-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-胺a)N-氰基-3-氯-噻吩-2-羧酸酰胺向氨腈(302.4mg，7.2mmol)的10％氫氧化鈉水溶液(3mL)中加入在二乙醚(3mL)中的3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(1.09g，6mmol)。將其攪拌1小時(shí)并用1N HCl酸化以得到沉淀，通過過濾收集沉淀，然后用水洗滌得到807mg(75％)標(biāo)題化合物。
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基胺將N-氰基-3-氯-噻吩-2-羧酸酰胺(467.5mg，2.5mmol)、羥基胺基氫氯化物(174mg，2.5mmol)在吡啶(5mL)中的溶液在100℃加熱8小時(shí)。將該溶液冷卻并倒在水(80mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)提取混合物。用水洗滌合并的有機(jī)層，1N HCl，用Na2SO4干燥，并濃縮。通過柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯，10∶1)純化未加工的殘余物，獲得189mg(37％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)7.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.09(d，J＝5.4Hz，1H)，4.49(brs，2H).
c)(4-氯-苯亞甲基)-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-胺將5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基胺(15mg，0.075mmol)、4-氯苯甲醛(12.6mg，0.09mmol)、乙酸(3滴)在甲苯(1.4mL)中的溶液回流16小時(shí)。將其蒸發(fā)，并通過柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯，30∶1)純化殘余物，獲得4mg(17％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)9.40(s，1H)，8.10(m，2H)，7.62(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.18(d，J＝5.1Hz，1H).
實(shí)施例31[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-(3-三氟甲基-苯亞甲基)-胺以類似于實(shí)施例30c的方法制備標(biāo)題化合物。從5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基胺(15mg，0.075mmol)、3-三氟甲基苯甲醛(15.7mg，0.09mmol)中得到4mg(15％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)9.33(s，1H)，8.36(s，1H)，8.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.7.70-7.62(m，2H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H).
實(shí)施例323-(4-氨基苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑?qū)?-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑和Pd/C(30mg)在乙醇(30mL)中的混合物在氫氣下(46psi)振蕩6小時(shí)。過濾后，濃縮過濾物，并應(yīng)用小柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)獲得18mg(25％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝5.1Hz，1H)，7.14(d，J＝5.1Hz，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H).
實(shí)施例333-(4-疊氮基苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑向3-(4-氨基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑(15.5mg，0.05mmol)在乙酸(2mL)和濃硫酸(0.3mL)中的混合物加入在水(0.5mL)中的亞硝酸鈉(3.8mg，0.055mmol)。將混合物在0-5℃劇烈攪拌20分鐘，然后加入在水(0.5mL)中的疊氮化鈉(3.6mg，0.055mmol)。將其在0-5℃攪拌3小時(shí)，然后倒入冰水(30mL)中。用乙酸乙酯(3×10mL)提取產(chǎn)物混合物。將有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)。未加工的殘余物經(jīng)閃式譜法純化獲得16mg(100％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝5.4Hz，2H).
實(shí)施例345-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，4]-噁二唑a)N-(3-氯-噻吩-2-羰基)-N’-(4-三氟甲基苯甲酰基)-肼將3-氯-2-噻吩羧酸肼(70.4mg，0.4mmol)、4-三氟甲基苯甲酰基氯化物(83.6mg，0.4mmol)在吡啶(5mL)中的溶液回流4小時(shí)，然后冷卻。該溶液用水稀釋，通過過濾收集沉淀，然后干燥獲得129mg(93％)標(biāo)題化合物。
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，4]-噁二唑?qū)-(3-氯-噻吩-2-羰基)-N’-(4-三氟甲基苯甲?；?-肼(75mg，0.22mmol)在亞硫酰(二)氯(8mL)中的溶液回流6小時(shí)。將其蒸發(fā)至干，柱色譜法后獲得58mg(81％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)8.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.11(d，J＝5.4Hz，1H).
實(shí)施例355-(4-氯-噻唑-5-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑a)2，4-二氯-噻唑-5-甲基醛(carbaldehyde)在氬氣下冰浴中向四氫噻唑-2，4-二酮(1.98g，16.9mmol)和三氯氧化磷(10.0mL，107mmol)的攪拌溶液中加入超過2分鐘N，N-二甲基甲酰胺(1.44mL，18.6mmol)。去除冰浴并在室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)。將該溶液回流4小時(shí)，冷卻并倒在160mL碎冰上。用二氯甲烷(4×50mL)提取該溶液，蒸發(fā)提取物。通過柱色譜法(二氯甲烷)純化殘余物獲得781mg(25％)淡綠色固體。
1H NMR(CDCl3)9.97(s，1H).
b)4-氯-5-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-噻唑?qū)?，4-二氯-噻唑-5-甲基醛(747mg，4.10mmol)、乙二醇(680μL，12.2mmol)、對(duì)甲苯亞磺酸一水合物(1.1mg，5.04μmol)和甲苯(15.0mL)的攪拌溶液在氬氣下回流5小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫并用乙醚(10mL)稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、去離子水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌該溶液。將乙醚層在硫酸鈉上干燥、傾析并在50℃濃縮。通過柱色譜法(二氯甲烷)純化產(chǎn)物獲得787mg(85％)無色油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)6.04(s，1H)，4.11(m，2H)，4.03(m，2H).
c)4-氯-噻唑-5-甲基醛在冰浴中向4-氯-5-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-噻唑(787.2mg，4.32mmol)和四氫呋喃(20.0mL)的攪拌溶液中逐滴加入1.6M正丁基鋰己烷(2.7mL，4.32mmol)溶液。將該溶液攪拌1小時(shí)，平衡至室溫，倒入10％鹽酸水溶液(50mL)中。用乙醚(100mL)提取該溶液。向提取物加入10％鹽酸水溶液，將生成溶液攪拌6小時(shí)。將乙醚層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，傾析并濃縮。通過柱色譜法(二氯甲烷)純化產(chǎn)物獲得245mg(38％)近于純白的固態(tài)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)10.11(s，1H)，9.01(s，1H).
d)4-氯-噻唑-5-羧酸將300mL chomium(IV)氧化物(149mg，1.49mmol)去離子水溶液逐滴加入在冰浴中(1.0mL)的4-氯-噻唑-5-甲基醛(205mg，1.37mmol)攪拌溶液中，其后加入硫酸(8滴)。去除冰浴，室溫下攪拌該溶液30分鐘。向該溶液中加入乙酸乙酯(30mL)，用去離子水(4×10mL)和鹽水(2×10mL)該溶液。用10％飽和碳酸氫鈉溶液(2×20mL)提取乙酸乙酯層。將水提取物用10％鹽酸水溶液酸化至pH3，并以1∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯溶液(5×15mL)和乙酸乙酯(20mL)提取。將有機(jī)提取物在硫酸鈉上干燥，傾析并濃縮，獲得170mg(75％)白色固態(tài)標(biāo)題化合物。
1H NMR(Acetone-d6)9.20(s，1H).
e)5-(4-氯-噻唑-5-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑在氬氣下冰浴中向在二氯甲烷(85mL)和二甲基甲酰胺(120μL)中的4-氯-噻唑-5-羧酸(107mg，0.655mmol)的攪拌懸浮液中逐滴加入草酰氯(450μL，0.90mmol)。去除冰浴，將該溶液攪拌3小時(shí)，并濃縮溶劑。向殘余物中加入5-氯-吡啶-2-偕胺肟(113mg，0.656mmol)和吡啶(5mL)，且在氬氣下將該溶液回流2小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，用去離子水(25mL)稀釋以產(chǎn)生沉淀。過濾沉淀物，并以去離子水(4×5mL)洗滌，在真空中干燥。通過柱色譜法(9∶1，二氯甲烷∶乙酸乙酯)純化產(chǎn)物后，從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶，獲得96.1mg(49％)白色固態(tài)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)9.00(s，1H)，8.82(d，J＝2.47Hz，1H)，8.21(d，J＝7.97Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.52，2.48Hz，1H).
實(shí)施例365-(3-氯噻吩-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑a)5-氯-2-碘-吡啶在氬氣下向2，5-二氯-吡啶(12.2g，82.2mmol)、碘化鈉(37.0g，247mmol)和乙腈(170mL)的回流溶液中加入乙酰氯(9.0mL，127mmol)，且將該溶液回流5小時(shí)。向該溶液中加入過量的碘化鈉(24.9g，166mmol)，且將該溶液回流16小時(shí)。加入過量的碘化鈉(12.5g，83.6mmol)，且將該溶液回流4.5小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，并在10％硫代硫酸鈉/10％碳酸鈉(300mL)和乙醚(400mL)兩者之間分配。用鹽水(100mL)洗滌乙醚層，并在無水硫酸鈉上干燥。將該溶液傾析，真空干燥，獲得16.8g(85％)棕色固態(tài)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.36(d，J＝2.75Hz，1H)，7.66(d，J＝8.79Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.38，2.61Hz，1H).
當(dāng)通過NMR測(cè)定時(shí)，在產(chǎn)物中有5mol％其始物質(zhì)2，5-二氯-吡啶。
b)5-氯-2-氰基-吡啶在氬氣下將5-氯-2-碘-吡啶(16.6g，69.5mmol)、氰化亞銅(8.15g，91.0mmol)和吡啶(120mL)的攪拌溶液回流1.5小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，并倒在氰化鉀水溶液(56g/L，500mL)中。用二氯甲烷(4×200mL)提取該溶液。將有機(jī)層政治無水硫酸鈉上干燥，傾析，并在50℃濃縮。用柱(二氯甲烷)純化產(chǎn)物，獲得6.8g(70％)白色固態(tài)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.69(dd，J＝2.47，0.55Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.38，2.34Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.38，0.69Hz，1H).
c)5-氯-吡啶-2-偕胺肟將5-氯-2-氰基-吡啶(6.751g，48.7mmol)和50％重量含水的羥胺(3.5mL，57mmol)的溶液、乙醇(10mL)和四氫呋喃(50mL)室溫?cái)嚢?0分鐘。并濃縮該溶液。將產(chǎn)物懸浮于己烷(50mL)中并回流5分鐘，冷卻至室溫，過濾獲得7.9g(94％)白色固態(tài)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)10.05(s，1H)，8.62(dd，J＝2.34，0.69Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.66，2.34Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.66，0.69Hz，1H)，5.86(s，2H).
d)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑以類似于實(shí)施例17的方法制備標(biāo)題化合物。從5-氯-吡啶-2-偕胺肟(3.44g，20.0mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(3.62g，20.0mmol)中得到5.06g(85％)白色固態(tài)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.78(dd，J＝2.47，0.83Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.38，0.69Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.51，2.47Hz，1H)，7.64(d，J＝5.22Hz，1H)，7.14(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例374-(2-{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-嗎啉向4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-酚(50mg，0.179mmol)和碳酸鉀(25mg，0.179mmol)在無水乙醇(1mL)中的混合物中加入4-(2-氯乙基)嗎啉(66.7mg，0.358mmol)。將反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫以形成沉淀。過濾沉淀物，獲得33.3mg(47.3％)褐色固態(tài)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)8.18(d，J＝5.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41(d，J＝7.41Hz，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(m，2H)，4.18(m，2H)，3.58(m，3H)，3.43(m，3H)，2.72(m，2H).
實(shí)施例38(2-{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-二甲基-胺通過類似于實(shí)施例37的步驟從4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-酚和2-(二甲基氨基)乙基bormide中制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)8.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，4.14(t，2H)，2.61(m，2H)，2.48(m，6H).
實(shí)施例39{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸甲酯通過類似于實(shí)施例37的步驟從4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-酚和溴乙酸甲酯中制備白色固態(tài)標(biāo)題化合物(30.3mg，52.0％)。1H NMR(DMSO-d6)8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，4.90(s，2H)，1.2(m，3H).
實(shí)施例405-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑如實(shí)施例16中的方法從3，4，5-三氯-噻吩-2-羰基氯化物(0.150g，0.600mmol)和4-三氟-甲基-芐胺肟(0.122g，0.600mmol)中制備白色固態(tài)標(biāo)題化合物(0.208g，87％)。
1H NMR(DMSO-d6)8.7(d，J＝8.7Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H).
實(shí)施例415-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑如實(shí)施例16中的方法從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(0.150g，0.828mmol)和6-甲氧基-吡啶-3-偕胺肟(0.138g，0.828mmol)中制備白色固態(tài)標(biāo)題化合物(166mg，63％)。
1H NMR(DMSO-d6)8.84(d，J＝2.4Hz，1H)，8.28(m，1H)，8.20(d，J＝6.0Hz，1H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，7.04(d，J＝9.3Hz，1H).
實(shí)施例423-(4-丁氧基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑a)4-丁氧基-芐胺肟如實(shí)施例36c中方法從羥胺(0.195mL)和4-丁氧基芐腈(0.500g，2.85mmol)中制備白色固態(tài)標(biāo)題化合物(0.534g，92％)。
1H NMR(DMSO-d6)9.44(s，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，5.74(s，2H)，3.97(m，2H)，1.72(m，2H)，1.42(m，2H)，0.928(t，3H).
b)3-(4-丁氧基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑如實(shí)施例16中的方法從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(86mg，0.480mmol)和4-丁氧基-芐胺肟(100mg，0.480mmol)中制備褐色固態(tài)標(biāo)題化合物(0.113g，72％)。
1H NMR(Acetone-d6)8.10(d，J＝1.8Hz，1H)，8.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.36(d，J＝3.9Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，4.14(t，2H)，1.95(m，2H)，1.56(m，2H)，0.928(t，3H).
實(shí)施例433-(4-氨基嘧啶-5-基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從4-氨基嘧啶-5-偕胺肟(50mg，0.33mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(59mg，0.33mmol)中制備標(biāo)題化合物，并獲得25mg(27％)黃色固體。
1H NMR(CDCl3)9.18(s，1H)，8.69(s，1H)，7.66(d，J＝5.22Hz，1H)，7.16(d，J＝5.22Hz，1H)，5.85(s，1H)，3.51(s，1H).
實(shí)施例445-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從5-三氟甲基-吡啶-2-偕胺肟(429mg，2.09mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(378mg，2.09mmol)中制備標(biāo)題化合物，并獲得535mg(77％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)9.09(m，1H)，8.36(d，J＝8.24Hz，1H)，8.14(m，1H)，7.66(d，J＝5.22Hz，1H)，7.16(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例455-(3-溴-5-甲酰-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑在氬氣下將5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑(599mg，1.84mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液加入超過20分鐘到在干冰/丙酮浴中的1.5M二異丙氨基鋰(1.3mL，1.95mmol)和四氫呋喃(10mL)的攪拌溶液中，并將其攪拌1小時(shí)。然后向該溶液中逐滴加入無水DMF(1.5mL，19.4mmol)，且將該溶液攪拌30分鐘。用冰浴替換干冰浴并將該溶液攪拌20分鐘。去除冰浴后，該溶液用甲醇(10mL)然后用飽和碳酸氫鈉(3mL)淬火。向溶液中加入1N鹽酸直至其達(dá)到pH3。用二氯甲烷(2×100mL)提取該溶液。將提取物在硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮。用柱色譜法(二氯甲烷)純化產(chǎn)物兩次，獲得393mg(60％)淡黃色固態(tài)標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)9.79(s，1H)，8.11(dd，J＝8.52，2.13Hz，2H)，8.05(s，1H)，7.70(dd，J＝8.24，2.06Hz，2H).
實(shí)施例465-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑a)嘧啶-2-偕胺肟類似于實(shí)施例36c，從2-氰基嘧啶(341mg，3.25mmol)和0.576M羥胺鹽酸鹽95％乙醇溶液(5.65mL，3.25mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得293mg(65％)白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)10.17(s，1H)，8.84(d，J＝4.94Hz，2H)，7.51(t，J＝4.81Hz，1H)，5.83(s，2H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從嘧啶-2-偕胺肟(41mg，0.30mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(51mg，0.28mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得35mg(39％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)9.02(d，J＝4.67Hz，2H)，7.65(d，J＝5.22Hz，1H)，7.49(t，J＝4.81Hz，1H)，7.15(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例475-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(N-氧化物-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從N-氧化物-吡啶-3-偕胺肟(53mg，0.35mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(63mg，0.35mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得38mg(39％)白色固體。1HNMR(CDCl3)8.96(m，1H)，8.34(m，1H)，8.03(d，J＝7.96Hz，1H)，7.76(d，J＝5.22Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.19(d，J＝5.50Hz，1H).
實(shí)施例485-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑a)6-氯-吡啶-3-偕胺肟類似于實(shí)施例36c，從6-氯-3-氰基-吡啶(416mg，3.00mmol)和0.576M羥胺鹽酸鹽95％乙醇溶液(5.8mL，3.3mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得275mg(53％)白色固體。
1H NMR(Acetone-d6)9.26(s，1H)，8.71(dd，J＝2.47，0.82Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.24，2.47Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.40，0.69Hz，1H)，5.69(s，2H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從6-氯-吡啶-3-偕胺肟(47mg，0.27mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(50mg，0.28mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得49mg(27％)淡粉色固體。
1H NMR(CDCl3)9.16(d，J＝2.20Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)，7.65(d，J＝5.22Hz，1H)，7.49(d，J＝8.52Hz，1H)，7.15(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例495-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑a)4-氯-3-三氟甲基-芐胺肟類似于實(shí)施例36c，從4-氯-3-三氟甲基-芐腈(617mg，3.00mmol)和0.576M羥胺鹽酸鹽95％乙醇溶液(5.8mL，3.3mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得528mg(74％)白色固體。
1H NMR(Acetone-d6)9.29(s，1H)，8.15(d，J＝2.19Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.69(d，J＝8.24Hz，1H)，5.73(s，2H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從4-氯-3-三氟甲基-芐胺肟(66mg，0.28mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(50mg，0.28mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得68mg(68％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.49(d，J＝1.64Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.15(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例505-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；a)3，4-二氯-芐胺肟類似于實(shí)施例36c，從3，4-二氯-芐腈(516mg，3.00mmol)和0.576M羥胺鹽酸鹽95％乙醇溶液(5.8mL，3.3mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得276mg(45％)白色固體。
1H NMR(Acetone-d6)9.21(s，1H)，7.89(d，J＝2.20Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.52，2.20Hz，1H)，7.58(d，J＝8.52Hz，1H)，5.62(s，2H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從3，4-二氯芐胺肟(57mg，0.28mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(50mg，0.28mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得63mg(69％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.27(d，J＝1.38Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.46，1.52Hz，1H)，7.63(d，J＝5.50Hz，1H)，7.59(d，J＝8.24Hz，1H)，7.14(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例515-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從5-三氟甲基-吡啶-2-偕胺肟(516mg，5.52mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(455mg，2.51mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得764mg(92％)近純白色固體。
1H NMR(CDCl3)9.09(m，1H)，8.36(d，J＝8.24Hz，1H)，8.14(m，1H)，7.66(d，J＝5.22Hz，1H)，7.16(d，J＝5.49Hz，1H).
實(shí)施例523-(3-溴-噻吩-2-基)-5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑a)3-溴-噻吩-2-偕胺肟類似于實(shí)施例36c，從3-溴-2-氰基-噻吩(564mg，3.00mmol)和0.576M羥胺鹽酸鹽95％乙醇溶液(5.8mL，3.3mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得383mg(58％)白色固體。
1H NMR(Acetone-d6)9.18(s，1H)，7.51(d，J＝5.50Hz，1H)，7.06(d，J＝5.22Hz，1H)，5.59(s，2H).
b)3-(3-溴-噻吩-2-基)-5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例36c，從4-氯-苯甲?；然?60μL，0.47mmol)和3-溴-噻吩-2-偕胺肟(102mg，0.461mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得80mg(51％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.15(dd，J＝9.09，2.06Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.51，2.20Hz，2H)，7.50(d，J＝5.22Hz，1H)，7.18(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例533-(3-溴-噻吩-2-基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從4-三氟甲基-苯甲?；然?66μL，0.44mmol)和3-溴-噻吩-2-偕胺肟(98mg，0.44mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得130mg(78％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.34(d，J＝8.24Hz，2H)，7.83(d，J＝8.51Hz，2H)，7.52(d，J＝5.22Hz，1H)，7.19(d，J＝5.21Hz，1H).
實(shí)施例543-(4-乙酰氨基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從4-乙酰氨基芐胺肟(55.4mg，0.287mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(52.4mg，0.289mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得33.6mg(37％)淡橙色固體。
1H NMR(CDCl3)8.12(d，J＝8.52Hz，2H)，7.66(d，J＝8.79Hz，2H)，7.60(d，J＝5.22Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.12(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例555-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從3-三氟甲基-芐胺肟(70.3mg，0.344mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(62mg，0.343mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得81.6mg(72％)近純白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.44(s，1H)，8.36(d，J＝7.69Hz，1H)，7.80(d，J＝8.51Hz，1H)，7.67(d，J＝7.96Hz，1H)，7.64(d，J＝5.21Hz，1H)，7.15(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例565-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從6-三氟甲基-吡啶-3-偕胺肟(418mg，2.04mmol)和3-氯-噻吩-2-氯化物(369mg，2.04mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得538mg(80％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)9.49(m，1H)，8.63(m，1H)，7.85(dd，J＝8.24，0.82Hz，1H)，7.66(d，J＝5.49Hz，1H)，7.17(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例573-(2-氨基-4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑a)2-氨基-4-氯-芐胺肟類似于實(shí)施例36c，從2-氨基-4-氯-芐腈(458mg，3.00mmol)和0.576M羥胺鹽酸鹽95％乙醇溶液(5.8mL，3.3mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得377mg(68％)淡黃色固體。1H NMR(Acetone-d6)8.99(s，1H)，7.42(d，J＝8.51Hz，1H)，6.77(d，J＝1.92Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.52，2.20Hz，1H)，6.30(s，2H)，5.51(s，2H).
b)3-(2-氨基-4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從2-氨基-4-氯-芐胺肟(63.2mg，0.336mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(62mg，0.343mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得16.2mg(16％)黃色固體。
1H NMR(CDCl3)8.07(d，J＝9.07Hz，1H)，7.62(d，J＝5.22Hz，1H)，7.14(d，J＝5.22Hz，1H)，6.78(m，2H)，5.53(s，2H).
實(shí)施例585-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(喹啉-2-基)-[1，2，4]-噁二唑a)喹啉-2-偕胺肟類似于實(shí)施例36c，從2-氰基-喹啉(463mg，3.00mmol)和50％重量羥胺(200μL，3.26mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得554mg(98％)淡黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)10.23(s，1H)，8.34(d，J＝8.79Hz，1H)，8.06(d，J＝8.51Hz，1H)，8.00(d，J＝8.24Hz，2H)，7.80(t，J＝7.69Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.97，6.87Hz，1H)，6.01(s，2H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(喹啉-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從喹啉-2-偕胺肟(64.5mg，0.346mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(62.5mg，0.345mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得31mg(29％)白色固體。1HNMR(CDCl3)8.36(d，J＝8.52Hz，2H)，8.30(d，J＝8.51Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.97，1.38Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.45，7.07，1.44Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.15(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例595-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(異喹啉-3-基)-[1，2，4]-噁二唑a)異喹啉-3-偕胺肟類似于實(shí)施例36c，從異喹啉-3-腈(364mg，2.36mmol)和50％重量羥胺(160μL，2.61mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得439mg(99％)淡黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)9.81(s，1H)，9.35(s，1H)，8.31(s，1H)，8.16(dd，J＝8.17，0.75Hz，1H)，8.06(d，J＝7.97Hz，1H)，7.80(ddd，J＝8.24，6.87，1.37Hz，1H)，7.70(ddd，J＝8.11，6.87，1.24Hz，1H)，5.97(s，2H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(異喹啉-3-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從異喹啉-3-偕胺肟(64.7mg，0.346mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(62.5mg，0.343mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得65.8mg(61％)近純白色固體。
1H NMR(CDCl3)9.43(s，1H)，8.64(s，1H)，8.08(d，J＝7.42Hz，1H)，8.00(d，J＝7.97Hz，1H)，7.80(td，J＝7.49，1.46Hz，1H)，7.73(td，J＝7.48，1.10Hz，1H)，7.63(d，J＝5.22Hz，1H)，7.15(d，J＝5.50Hz，1H).
實(shí)施例605-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑a)4-甲基-吡啶-2-偕胺肟類似于實(shí)施例36c，從4-甲基-吡啶-2-腈(441mg，3.73mmol)和50％重量羥胺(250μL，2.61mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得427mg(76％)白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)9.85(s，1H)，8.41(d，J＝4.94Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.24(m，1H)，5.81(s，2H)，2.34(s，3H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從4-甲基-吡啶-2-偕胺肟(50.5mg，0.334mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(60.7mg，0.335mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得72.7mg(80％)近純白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.68(dd，J＝4.95，0.83Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.62(d，J＝5.22Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.13(d，J＝5.50Hz，1H)，2.48(s，3H).
實(shí)施例615-(2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從4-氯芐胺肟和2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸鹽制備淡橙色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.08(dd，J＝8.52，2.20Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.51，2.13Hz，1H)，2.85(s，3H).
實(shí)施例625-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氰基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑a)4-氰基-吡啶-2-偕胺肟類似于實(shí)施例36c，從2，4-氰基-吡啶(481mg，3.72mmol)、50％重量羥胺(240μL，3.92mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得452mg(75％)白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)9.52(s，1H)，8.81(dd，J＝5.08，0.96Hz，1H)，7.18(dd，J＝1.51，0.96Hz，1H)，7.66(dd，J＝5.22，1.65Hz，1H)，5.85(s，2H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氰基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從4-氰基-吡啶-2-偕胺肟(49.1mg，0.303mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(55mg，0.30mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得73.5mg(84％)近純白色固體。
1H NMR(CDCl3)9.03(d，J＝4.94Hz，1H)，8.45(m，1H)，7.70(dd，J＝4.94，1.37Hz，1H)，7.67(d，J＝5.22Hz，1H)，7.16(d，J＝5.49Hz，1H).
實(shí)施例635-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氰基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑a)4-氰基-芐胺肟類似于實(shí)施例36c，從對(duì)苯二腈(384mg，3.00mmol)、50％重量羥胺(200μL，3.26mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得196mg(41％)白色固體。
1HNMR(DMSO-d6)10.04(s，1H)，7.86(s，4H)，6.01(s，2H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氰基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從4-氰基-芐胺肟(49.0mg，0.304mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(55mg，0.30mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得73.4mg(84％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.29(dd，J＝8.24，1.65Hz，2H)，7.81(dd，J＝8.24，1.51Hz，2H)，7.65(d，J＝5.22Hz，1H)，7.15(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例645-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑a)5-甲基-吡啶-2-偕胺肟將5-甲基-2-溴-吡啶(505mg，2.93mmol)與氰化亞銅(287mg，3.20mmol)熔化幾秒鐘。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(3×5mL)提取。將提取物過濾并濃縮，獲得86mg淡綠色固體。向該固體中加入50％重量羥胺(45μL，0.73mmol)、乙醇(5mL)，在氬氣下回流生成溶液30分鐘。將該溶液冷卻至室溫并濃縮至干。用柱色譜法純化(95∶5，乙酸乙酯∶甲醇)產(chǎn)物，獲得60.7mg(14％)白色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(Acetone-d6)9.01(s，1H)，8.39(dd，J＝1.38，0.83Hz，1H)，7.81(d，J＝7.96Hz，1H)，7.59(m，1H)，5.69(s，1H)，2.35(s，3H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從5-甲基-吡啶-2-偕胺肟(26mg，0.17mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(31.7mg，0.175mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得39.4mg(82％)近純白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.66(m，1H)，8.10(d，J＝7.97Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.61(d，J＝5.22Hz，1H)，7.13(d，J＝5.22Hz，1H)，2.44(s，3H).
實(shí)施例655-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑a)6-甲基-吡啶-3-偕胺肟類似于實(shí)施例36c，從6-甲基-煙腈(nicotinenitrile)(354mg，3.00mmol)、50％重量羥胺(200μL，3.26mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得300mg(66％)白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)9.74(s，1H)，8.72(d，J＝2.19Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.10，2.33Hz，1H)，7.26(d，J＝8.24Hz，1H)，5.93(s，2H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從6-甲基-吡啶-3-偕胺肟(45.9mg，0.304mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(55mg，0.30mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得60.8mg(72％)近純白色固體。
1H NMR(CDCl3)9.25(d，J＝2.20Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.97，2.20Hz，1H)，7.63(d，J＝5.49Hz，1H)，7.31(d，J＝7.97Hz，1H)，7.14(d，J＝5.22Hz，1H)，2.66(s，3H).
實(shí)施例665-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡嗪-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從吡嗪-2-偕胺肟(42.2mg，0.306mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(55mg，0.30mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得67.4mg(84％)白色固體。
1HNMR(CDCl3)9.45(d，J＝1.37Hz，1H)，8.81(dd，J＝2.48，1.65Hz，1H)，8.77(d，J＝2.47Hz，1H)，7.66(d，J＝4.95Hz，1H)，7.16(d，J＝5.50Hz，1H).
實(shí)施例67
5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[4-(甲基羧基)苯基]-[1，2，4]-噁二唑a)4-(甲基羧基)-芐胺肟類似于實(shí)施例36c，從4-(甲基羧基)-芐腈(483mg，3.00mmol)、50％重量羥胺(195μL，3.18mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得403mg(69％)白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)9.91(s，1H)，7.95(dd，J＝8.79，1.86Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.79，1.79Hz，2H)，5.94(s，2H)，3.86(s，3H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[4-(甲基羧基)苯基]-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從4-(甲基羧基)-芐胺肟(234mg，1.21mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(218.7mg，1.21mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得340mg(88％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.25(m，2H)，8.17(m，2H)，7.63(d，J＝5.36Hz，1H)，7.14(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例685-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(喹啉-3-基)-[1，2，4]-噁二唑a)喹啉-3-偕胺肟類似于實(shí)施例36c，從3-氰基-喹啉(464mg，3.01mmol)和50％重量羥胺(200μL，3.26mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得141mg(25％)淡黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.22(d，J＝1.93Hz，1H)，8.58(d，J＝1.64Hz，1H)，8.01(dd，J＝12.09，8.24Hz，2H)，7.78(td，J＝7.63，1.28Hz，1H)，7.65(t，J＝7.56Hz，1H)，6.11(s，2H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(喹啉-3-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從喹啉-3-偕胺肟(56.9mg，0.304mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(55mg，0.30mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得85.0mg(89％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)9.64(d，J＝2.20Hz，1H)，8.95(d，J＝1.92Hz，1H)，8.20(d，J＝8.52Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.97，0.83Hz，1H)，7.82(ddd，J＝8.52，7.00，1.51Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.17(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例695-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(8-羥基-喹啉-2-基)-[1，2，4]-噁二唑a)8-羥基-喹啉-2-偕胺肟類似于實(shí)施例36c，從8-羥基-喹啉-2-腈(508mg，2.99mmol)和50％重量羥胺(200μL，3.26mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得541mg(89％)白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)10.07(s，1H)，9.98(s，1H)，8.25(d，J＝8.79Hz，1H)，7.96(d，J＝8.79Hz，1H)，7.45(t，J＝7.33Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.24，1.38Hz，2H)，7.10(dd，J＝7.56，1.51Hz，1H)，6.55(s，2H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(8-羥基-喹啉-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從喹啉-8-醇-2-偕胺肟(61.8mg，0.304mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(55mg，0.30mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得16.3mg(16％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.61(s，1H)，8.34(d，J＝8.52Hz，1H)，8.29(d，J＝8.52Hz，1H)，7.66(d，J＝5.22Hz，1H)，7.56(t，J＝7.97Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.24，1.10Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.24，1.10Hz，1H)，7.17(d，J＝5.50Hz，1H).
實(shí)施例705-(3-氰基-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑向在氬氣下冰浴中的3-氰基-噻吩-2-羧酸(42.5mg，0.278mmol)和二氯甲烷(1.5mL)的攪拌溶液中加入草酰氯(205μL，0.410mmol)超過2分鐘，然后加入2滴二甲亞砜。攪拌該溶液5分鐘，去除冰浴，將溶液攪拌1小時(shí)。將該溶液濃縮至干，獲得白色固體。向該固體中加入5-三氟甲基-吡啶-2偕胺肟(56.4mg，0.275mmol)和吡啶(1.6mL)，在室溫?cái)嚢杷扇芤?0分鐘。然后將該溶液回流21小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，并通過加入5mL去離子水沉淀產(chǎn)物。過濾沉淀物，用去離子水洗滌，真空干燥獲得38.3mg(43％)粉色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)9.09(m，1H)，8.40(d，J＝8.25Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)，7.80(d，J＝5.22Hz，1H)，7.52(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例715-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑a)5，6-二氯-吡啶-3-腈向在氬氣下冰浴中的5，6-二氯-吡啶-3-羧酸(1.11mg，5.79mmol)和二氯甲烷(1.5mL)的攪拌溶液中加入草酰氯(4.4mL，8.8mmol)超過25分鐘，其后加入2滴二甲亞砜。將該溶液攪拌5分鐘，去除冰浴，將該溶液攪拌1.5小時(shí)。將溶液濃縮獲得白色固體。向該固體加入四氫呋喃(5.0mL)和1∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯(3×50mL)。將有機(jī)層濃縮。向該固體中加入亞硫酰(二)氯(50mL)，在氬氣下將該溶液回流69小時(shí)。將該溶液濃縮，用柱色譜法純化殘余物兩次(1∶2，己烷∶乙酸乙酯，然后用1∶1，己烷∶乙酸乙酯)，獲得268mg(27％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.59(d，J＝2.20Hz，1H)，8.05(d，J＝2.20Hz，1H).
b)5，6-二氯-吡啶-3-偕胺肟類似于實(shí)施例36c，從5，6-二氯-吡啶-3-腈(257mg，1.485mmol)和50％重量羥胺(96.0μL，1.57mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得234mg(76％)淡黃色固體產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)10.11(s，1H)，8.66(d，J＝2.20Hz，1H)，8.29(d，J＝1.93Hz，1H)，6.12(s，2H).
c)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從5，6-二氯-吡啶-3-偕胺肟(101mg，0.491mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(88.9mg，0.491mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得101mg(62％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)9.06(d，J＝2.20Hz，1H)，8.52(d，J＝2.20Hz，1H)，7.66(d，J＝5.22Hz，1H)，7.16(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例725-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例70，從3-溴-呋喃-2-羧酸(381.7mg，2.00mmol)和5-氯-吡啶-2-偕胺肟(343mg，2.00mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得353mg(54％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.81(d，J＝2.47Hz，1H)，8.22(d，J＝8.24Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.25，2.48Hz，1H)，7.71(d，J＝1.93Hz，1H)，6.79(d，J＝1.64Hz，1H).
實(shí)施例735-(3-溴-呋喃溴-呋喃-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從6-三氟甲基-吡啶-3-偕胺肟(508mg，2.48mmol)和3-溴-呋喃-2-羰基氯化物(520mg，2.48mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得725mg(81％)淡黃色固體。
1H NMR(CDCl3)9.51(m，1H)，8.65(dd，J＝8.17，1.99Hz，1H)，7.86(d，J＝8.10Hz，1H)，7.71(d，J＝1.92Hz，1H)，6.79(d，J＝1.92Hz，1H).
實(shí)施例745-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從5-三氟甲基-吡啶-2-偕胺肟(480mg，2.34mmol)和3-溴-呋喃-2-羰基氯化物(490mg，2.34mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得718mg(85％)淡黃色固體。
1H NMR(CDCl3)9.09(m，1H)，8.37(d，J＝8.24Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.10，2.34Hz，1H)，7.70(d，J＝1.92Hz，1H)，6.78(d，J＝1.92Hz，1H).
實(shí)施例755-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從2-甲基-噻唑-4-偕胺肟(24.6mg，0.156mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(28.7mg，0.159mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得18.2mg(40％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.03(s，1H)，7.61(d，J＝5.49Hz，1H)，7.13(d，J＝5.22Hz，1H)，2.84(s，3H).
實(shí)施例765-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-硝基-噻唑-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從5-硝基-噻唑-2-偕胺肟(17.2mg，0.0914mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(16.4mg，0.0905mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得6.7mg(23％)黃色固體。
1H NMR(CDCl3)8.74(s，1H)，7.70(d，J＝5.22Hz，1H)，7.18(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例775-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(7-甲基-5-三氟甲基-吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從7-甲基-5-三氟甲基-吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-偕胺肟(13.8mg，0.0532mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(9.8mg，0.0541mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得9.8mg(48％)近純白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.89(s，1H)，7.62(d，J＝5.22Hz，1H)，7.20(d，J＝0.83Hz，1H)，7.14(d，J＝5.22Hz，1H)，2.98(s，3H).
實(shí)施例785-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從4-氯芐胺肟(479mg，2.29mmol)和3-溴-呋喃-2-羰基氯化物(390mg，2.29mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得570mg(81％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.13(dd，J＝8.80，2.20Hz，2H)，7.67(d，J＝1.92Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.79，2.20Hz，2H)，6.75(d，J＝1.92Hz，1H).
實(shí)施例795-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1，2，4]-噁二唑a)3-(4-氯-苯基)-丙基偕胺肟類似于實(shí)施例36c，從3-(4-氯-苯基)-丙腈(535mg，3.23mmol)和50％重量羥胺(120μL，1.96mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得240mg(37％)白色固體產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)8.75(s，1H)，7.32(m，2H)，7.24(d，J＝8.51Hz，1H)，6.12(s，2H)，2.79(m，2H)，2.22(dd，J＝8.93，7.00Hz，1H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從3-(4-氯-苯基)-丙基偕胺肟(76.2mg，0.384mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(69.9mg，0.386mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得71.8mg(57％)近純白色固體。
1H NMR(CDCl3)7.58(d，J＝5.22Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.18(m，2H)，7.11(d，J＝5.22Hz，1H)，3.10(s，4H).
實(shí)施例805-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯氧甲基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例16，從2-(4-氯苯氧基)-乙基偕胺肟(25.0mg，0.125mmol)和3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(23.1mg，0.128mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得20.1mg(57％)近純白色固體。
1H NMR(CDCl3)7.62(d，J＝5.22Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.12(d，J＝5.22Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.07，2.89Hz，2H)，5.23(s，2H).
實(shí)施例815-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑?qū)?-三氟甲氧基-芐脒氫氯化物(102mg，0.42mmol)的3M氫氧化鈉溶液(10mL)用二氯甲烷(4×10mL)提取。將合并的有機(jī)相在無水硫酸鈉上干燥，傾析并濃縮，獲得白色粉末(74mg，73％)。將該白色粉末(64mg，0.27mmol)與2-溴-1-(3-氯-噻吩-2-基)-1-乙烯酮(54mg，0.23mmol)和二甲亞砜(2.0mL)結(jié)合，并在氬氣下在50℃加熱1小時(shí)。然后將溶液冷卻至室溫并加入飽和碳酸氫鈉(6mL)。將該溶液用二氯甲烷(4×10mL)提取，將合并的有機(jī)相在無水硫酸鈉上干燥，傾析并濃縮。用閃柱色譜法(13∶2，己烷∶乙酸乙酯)純化產(chǎn)物，獲得27mg(34％)白色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)9.90(s，1H)，8.44(m，1H)，7.81(d，J＝1.92Hz，1H)，7.41(m，3H)，7.21(d，J＝5.50Hz，1H)，6.96(d，J＝5.50Hz，1H).
實(shí)施例825-(3-溴-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑類似于實(shí)施例81，從三氟甲基-芐胺肟(35mg，0.19mmol)和2-溴-1-(3-溴-噻吩-2-基)-1-乙烯酮(52mg，0.18mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得15mg(22％)棕色固體。
1H NMR(CDCl3)10.19(s，1H)，7.91(m，3H)，7.63(d，J＝7.96Hz，2H)，7.21(d，J＝5.22Hz，1H)，7.02(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例835-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑類似于實(shí)施例81，從三氟甲基-芐胺肟(26mg，0.15mmol)和2-溴-1-(3-氯-噻吩-2-基)-1-乙烯酮(37mg，0.15mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得12mg(24％)棕色固體。
1H NMR(CDCl3)10.18(s，1H)，7.92(d，J＝8.52，Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.64(d，J＝8.24Hz，2H)，7.21(d，J＝5.22Hz，1H)，6.97(d，J＝5.50Hz，1H).
實(shí)施例845-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]-噁二唑a)3-氯-噻吩-羰基酰肼在氬氣下冰浴中將3-氯-噻吩-羰基氯化物(647mg，3.57mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入超過5分鐘在酰肼(350μL，11.2mmol)二氯甲烷攪拌溶液(10mL)中。去除冰浴，在室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)。將溶液濃縮，將殘余物在水(10mL)和二氯甲烷(8×8mL)之間分配。將合并的二氯甲烷層在無水硫酸鈉上干燥，傾析并濃縮。用柱色譜法(43∶57，己烷∶乙酸乙酯)純化產(chǎn)物，獲得502mg(80％)白色固體標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)8.11(s，1H)，7.50(d，J＝5.22Hz，1H)，6.99(d，J＝5.22Hz，1H)，4.11(s，2H).
b)6-氯-煙酸N’-(3-氯-噻吩-2-羰基)-酰肼將3-氯-噻吩-2-羰基酰肼(70mg，0.40mmol)、6-氯煙酰氯化物(76mg，0.43mmol)和二氯甲烷(10mL)溶液攪拌5分鐘。向該溶液加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，并將其攪拌5分鐘。分離各層，并以二氯甲烷(8×10mL)提取水相。向合并的有機(jī)相加入乙酸乙酯(50mL)，將其在無水硫酸鈉上干燥，傾析并濃縮，獲得120mg(96％)白色粉末標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)10.89(s，1H)，10.37(s，1H)，8.89(d，J＝2.19Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.52，2.48Hz，1H)，7.93(d，J＝5.22Hz，1H)，7.72(d，J＝8.25Hz，1H)，7.22(d，J＝5.22Hz，1H).
c)5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]-噁二唑在氬氣下將6-氯-煙酸N’-(3-氯-噻吩-2-羰基)-酰肼將3-氯-噻吩-2-羰基酰肼(60mg，0.19mmol)和亞硫酰(二)氯(6mL)回流3.5小時(shí)，然后冷卻至室溫，并濃縮。用柱色譜法(5∶2，己烷∶乙酸乙酯)純化產(chǎn)物，獲得33mg(58％)近純白色粉末標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)9.13(d，J＝2.48Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.52，2.48Hz，1H)，7.58(d，J＝5.22Hz，1H)，7.53(d，J＝8.24Hz，1H)，7.13(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例852-(3-氯-噻吩-2-基)-5-(吡啶-3-基)-[1，3，4]-噁二唑a)煙酸N’-(3-氯-噻吩-2-羰基)-酰肼類似于實(shí)施例84b，從3-氯-噻吩-2-羰基酰肼(70mg，0.40mmol)和煙酰氯鹽酸鹽(348mg，1.96mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得76mg(68％)白色固體。1HNMR(DMSO-d6)10.82(s，1H)，10.33(s，1H)，9.07(s，1H)，8.79(d，J＝3.84Hz，1H)，8.26(d，J＝6.87Hz，1H)，7.93(d，J＝5.22Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.55，4.53Hz，1H)，7.23(d，J＝4.95Hz，1H).
b)2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-(吡啶-3-基)-[1，3，4]-噁二唑類似于實(shí)施例84c，從煙酸N’-(3-氯-噻吩-2-羰基)-酰肼(52mg，0.18mmol)和亞硫酰(二)氯制備標(biāo)題化合物，獲得17mg(35％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)9.38(s，1H)，8.82(s，1H)，8.44(d，J＝7.97Hz，1H)，7.57(d，J＝5.22Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.83，4.54Hz，1H)，7.13(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例865-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]-噁二唑a)4-氯-苯甲酸N’-(3-氯-噻吩-2-羰基)-酰肼類似于實(shí)施例84b，從3-氯-噻吩-2-羰基酰肼(70mg，0.40mmol)和4-氯-苯甲酰氯(50.5μL，0.40mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得130mg(100％)白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)10.66(s，1H)，10.30(s，1H)，7.93(m，3H)，7.61(d，J＝8.79Hz，1H)，7.22(d，J＝5.22Hz，1H).
b)5-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]-噁二唑類似于實(shí)施例84c，從4-氯-苯甲酸N’-(3-氯-噻吩-2-羰基)-酰肼(55mg，0.17mmol)和亞硫酰(二)氯制備標(biāo)題化合物，獲得46mg(89％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.08(d，J＝8.24Hz，2H)，7.53(m，3H)，7.11(d，J＝5.22Hz，1H).
實(shí)施例875-(3-溴-5-嗎啉基甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑和5-(3-溴-5-羥基甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑在氬氣下向5-(3-溴-5-甲酰基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑(60mg，0.170mmol)、氰基氫硼化物(10.5mg，0.167mmol)、乙酸(10.0μL，0.173mmol)和甲醇(2.0mL)的攪拌溶液中加入嗎啉(50μL，0.57mmol)。將該溶液攪拌24小時(shí)并濃縮至干。用柱色譜法(2∶1，己烷∶乙酸乙酯)純化產(chǎn)物，獲得12mg(17％)5-(3-溴-5-嗎啉基甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.12(d，J＝8.51Hz，2H)，7.49(d，J＝8.52Hz，2H)，6.60(s，1H)，3.74(t，J＝4.67Hz，4H)，3.67(s，2H)，2.56(t，J＝4.67Hz，4H)；還獲得12mg(20％)5-(3-溴-5-羥基甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.11(dd，J＝8.79，2.20Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.79，2.20Hz，2H)，6.67(s，1H)，4.77(d，J＝6.32Hz，2H)，2.09(t，J＝6.46Hz，4H).
實(shí)施例885-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑a)3-氯-噻吩-2-羧酸酰肼向冰浴中冷卻的酰肼(0.433mL.13.8mmol)在二氯甲烷(13.8mL)中的溶液中逐滴加入在13.8mL二氯甲烷中的3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(1.0g，5.52mmol)。之后將反應(yīng)溶液緩慢恢復(fù)至室溫，攪拌1.5小時(shí)。將該溶液濃縮，將固體懸浮在去離子水(13.8mL)中。過濾沉淀并真空干燥，獲得0.176g(73％)白色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)9.40(s，1H)，7.81(d，J＝5.4Hz，1H)，7.12(d，J＝5.4Hz，1H)，4.56(s，2H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑向4-三氟甲基-芐脒(0.442g，1.13mmol)乙醇(3mL)溶液中加入在乙醇(2.26mL)的甲醇鈉(0.442g，2.26mmol)。將乳漿室溫?cái)嚢?5分鐘并過濾。向乙醇過濾物加入3-氯-噻吩-2-羧酸酰肼，將生成溶液回流12小時(shí)，冷卻至室溫，真空蒸發(fā)溶劑。過濾固體，真空干燥，用柱色譜法(梯度8∶1-5∶1己烷∶乙酸乙酯)純化產(chǎn)物，獲得0.141g(37％)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)8.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，7.22(d，J＝5.70Hz，1H).
實(shí)施例895-(3-氯-噻吩-2-基)-3-苯基-1H-[1，2，4]-三唑通過類似于實(shí)施例88b的步驟，從芐脒氫氯化物和3-氯-噻吩-2-羧酸酰肼制備標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(0.141g，37％)。
1H NMR(DMSO-d6)8.04(d，J＝9.6Hz，2H)，7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，7.55(d，J＝7.80Hz，3H)，7.19(d，J＝5.70Hz，1H).
實(shí)施例905-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑通過類似于實(shí)施例88b的步驟，從4-甲基-芐脒氫氯化物和3-氯-噻吩-2-羧酸酰肼制備標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.054g，17％)。
1H NMR(CD3OD)7.80(d，J＝7.8Hz，2H)，7.52(d，J＝6.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝5.10Hz，1H)，2.30(s，3H).
實(shí)施例915-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3-甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑通過類似于實(shí)施例88b的步驟，從3-甲基-芐脒氫氯化物和3-氯-噻吩-2-羧酸酰肼制備標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.013g，5.6％)。
1HNMR(CD3OD)7.75(s，1H)，7.69(d，J＝5.7Hz，1H)，7.4(d，J＝5.7Hz，1H)，7.24(m，2H)，6.97(d，J＝6.3Hz，1H)，3.10(s，3H).
實(shí)施例925-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]-三唑通過類似于實(shí)施例88b的步驟，從2-脒-吡啶氫氯化物和3-氯-噻吩-2-羧酸酰肼制備標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.025g，11.4％)。
1HNMR(CD3OD)8.58(s，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(t，1H)，7.49(d，J＝5.4Hz，1H)，7.36(t，1H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H).
實(shí)施例932-(3-氯-噻吩-2-基)-5-苯基-噁唑a)3-氯-噻吩-2-羧酸(2-氧代-苯基-乙基)-酰胺向在冰浴中冷卻的2-氨基苯乙酮?dú)渎然?0.098g，0.552mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(0.100g，0.552mmol)吡啶(1mL)溶液。之后去除冰浴，室溫?cái)嚢枭扇芤?小時(shí)，然后回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾沉淀，真空干燥，獲得0.104g(69％)褐色固體。1H NMR(CD3OD)7.94(d，J＝9.9Hz，2H)，7.62(d，J＝5.1Hz，1H)，7.53(t，1H)，7.43(t，2H)，7.01(d，J＝6.3Hz，1H)，4.82(s，2H).
b)2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-苯基-噁唑向硫酸(1mL)中分批加入3-氯-噻吩-2-羧酸(2-氧代-苯基-乙基)-酰胺(0.075g，0.330mmol)，且在氬氣下室溫?cái)嚢柙撊芤?.5小時(shí)，然后加水(100mL)，形成沉淀。過濾沉淀物，將固體溶解于乙酸乙酯中，然后用飽和碳酸氫鈉洗滌，MgSO4上干燥，過濾并濃縮，獲得0.027g(44％)褐色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.36(t，2H)，7.26(d，J＝7.2Hz，1H)，7.03(d，J＝5.4Hz，1H).
實(shí)施例945-(4-溴-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑a)3-氯-噻吩-2-羧酸[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺通過類似于實(shí)施例93a的步驟，從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物和2-氨基-4’-溴苯乙酮?dú)渎然镏苽浠衔铮瑸槌壬腆w。
1H NMR(DMSO-d6)8.40(s，NH)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89(d，J＝5.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(d，J＝5.1Hz，1H)，4.80(d，J＝5.4Hz，2H).
b)5-(4-溴-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑通過類似于實(shí)施例93b的步驟，從3-氯-噻吩-2-羧酸-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺制備標(biāo)題化合物，為褐色固體(0.059g，62％)。
1H NMR(DMSO-d6)7.81(s，1H)，7.80(d，J＝5.1Hz，1H)，7.60(s，3H)，7.16(d，J＝5.4Hz，1H).
實(shí)施例952-(3-氯-噻吩-2-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑a)3-氯-噻吩-2-羧酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺通過類似于實(shí)施例93a的步驟，從3-氯-噻吩-2-羰基氯化物和2-氨基-4’-甲氧基苯乙酮?dú)渎然镏苽錁?biāo)題化合物，為橙色固體。
1H NMR(DMSO-d6)8.30(s，NH)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.89(d，J＝6.6Hz，2H)，7.20(d，J＝6.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，4.80(d，J＝5.4Hz，2H)，3.86(s，3H).
b)2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑通過類似于實(shí)施例93b的步驟，從3-氯-噻吩-2-羧酸-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺制備標(biāo)題化合物，為褐色固體(0.023g，24％)。
1H NMR(DMSO-d6)7.75(d，J＝5.1Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，3.68(s，3H).
實(shí)施例965-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑通過類似于實(shí)施例93b的步驟，從3-氯-噻吩-2-羧酸-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺制備標(biāo)題化合物，為褐色固體(0.0058g，43％)。
1H NMR(CD3OD)7.71(d，J＝5.1Hz，1H)，7.61(m，3H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H).
實(shí)施例975-(3-氯-噻吩-2-基)-2-苯基-噁唑a)N-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-芐酰胺向在冰浴中冷卻的2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-1-乙胺氫氯化物(0.05g，0.235mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中逐滴加入苯甲酰氯化物(0.02mL，0.235mmol)。在冰浴中攪拌該反應(yīng)溶液15分鐘，加水，并以乙酸乙酯提取。用1N HCl溶液、鹽水洗滌提取物，MgSO4上干燥，過濾并濃縮，獲得0.047g(72.7％)白色固體。1HNMR(CD3OD)7.79(m，3H)，7.43(m，3H)，7.05(d，J＝5.4Hz，1H)，4.75(d，J＝9.3Hz，2H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-苯基-噁唑?qū)-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-芐脒(0.048g，0.171mmol)在硫酸(1mL)中的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。將混合物加水并過濾。將固體溶解于乙酸乙酯，用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水和水洗滌。將有機(jī)層MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)。用柱色譜法(25∶1-100％CH2Cl2∶MeOH)純化殘余物，獲得0.001g(2.2％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(Acetone-d6)7.99(m，2H)，2.26(d，J＝6.9Hz，2H)，7.45(m，3H)，7.07(d，J＝5.7Hz，1H).
實(shí)施例982-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑a)N-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-4-氯-芐酰胺通過類似于實(shí)施例97a的步驟，從2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-1-乙胺氫氯化物(0.05g，0.235mmol)和4-氯-苯甲酰氫氯化物(0.02mL，0.235mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得0.048g(72.7％)白色固體。
1H NMR(CD3OD)7.77(m，3H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(t，1H)，7.05(d，J＝5.4Hz，1H)，4.75(d，J＝9.3Hz，2H).
b)2-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑通過類似于實(shí)施例97b的步驟，從N-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-4-氯-芐酰胺(0.050g，0.159mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得0.020g(42％)標(biāo)題化合物，為褐色固體。1H NMR(DMSO-d6)7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(t，2H)，7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.13(d，J＝5.4Hz，1H).
實(shí)施例992-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑a)6-氯-N-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-煙酰胺通過類似于實(shí)施例98a的步驟，從2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-1-乙胺氫氯化物和6-氯-煙酰氫氯化物制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.044g，30％)。
1H NMR(CD3OD)8.74(d，J＝8.74Hz，1H)，8.13(d，J＝6.3Hz，1H)，7.79(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，7.07(d，J＝5.4Hz，1H)，4.75(s，2H).
b)2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑通過類似于實(shí)施例98b的步驟，從6-氯-N-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-煙酰胺制備標(biāo)題化合物，為褐色固體(0.026g，69.2％)。
1H NMR(DMSO-d6)8.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.25(d，J＝10.8Hz，1H)，7.75(t，2H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H).
實(shí)施例1005-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑a)N-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-芐酰胺通過類似于實(shí)施例98a的步驟，從2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-1-乙胺氫氯化物和4-三氟甲基-苯甲酰氫氯化物(0.02mL，0.235mmol)制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.044g，30％)。1HNMR(DMSO-d6)9.06(m，1H)，7.99(m，3H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，4.73(s，2H).
b)5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑通過類似于實(shí)施例98b的步驟，從N-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-4-三氟甲基-芐酰胺制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.0056g，11.8％)。1H NMR(Acetone-d6)8.18(d，J＝9.9Hz，2H)，7.80(d，J＝9.60Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.65(d，J＝5.4Hz，1H)，7.08(d，J＝5.7Hz，1H).
實(shí)施例1012-(3-氯-噻吩-2-基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑?qū)?-氯-噻吩-2-甲酰胺(0.145g，0.898mmol)和4-三氟甲基-苯甲酰甲基溴化物(0.200g，0.749mmol)放入一支密封管，并在150℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯淬火，且用柱色譜法(梯度100∶1，20∶1己烷∶二氯甲烷)純化殘余物。用制備性薄層色譜法(100∶1，己烷∶二氯甲烷)純化產(chǎn)物，獲得0.0148g(5.0％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(Acetone-d6)8.58(s，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(t，3H)，7.10(d，J＝5.1Hz，1H)，7.08(d，J＝5.7Hz，1H).
實(shí)施例1024-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑通過類似于實(shí)施例101的步驟，從3-氯-噻吩-2-甲酰胺(0.100g，1.03mmol)和4-氯-苯甲酰甲基溴化物(0.200g，0.856mmol)制備標(biāo)題化合物，為白色固體(0.006g，3.2％)。
1H NMR(Acetone-d6)8.45(s，1H)，7.80(d，J＝6.6Hz，2H)，7.70(d，J＝6.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08(d，J＝6.0Hz，1H).
實(shí)施例1033-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑a)3-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-丙烯酮向1-(3-氯-噻吩-2-基)-1-乙酮(ethanone)(0.450g，2.80mmol)和在乙醇(11.2mL)中的4-氯苯甲醛(0.393g，2.80mmol)溶液中加入0.5M氫氧化鈉水溶液(5.6mL)。將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用1N HCI、鹽水洗滌，MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)，獲得淡黃色固體(0.530g，60％)。
1H NMR(Acetone-d6)7.87(d，J＝5.4Hz，1H)，7.70(m，4H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝5.4Hz，1H).
b)3-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑向在乙醇(1.5mL)和氫氧化鈉(7.0mg，0.176mmol)中的3-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-丙烯酮(50mg，0.176mmol)溶液中逐滴加入肼(5μL)，將反應(yīng)混合物在70℃加熱16小時(shí)。將其濃縮，用色譜法(3∶1，己烷∶乙酸乙酯)純化殘余物，獲得5.0g(8.0％)近純白色固體。
1H NMR(Acetone-d6)7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，3H)，7.16(s，1H)，6.96(d，J＝5.1Hz，1H).
實(shí)施例1044-氯-N-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯甲酰胺a)4-氯-N-氰基-苯甲酰胺將氨腈(124mg，2.94mmol)在3.0MNaOH(3.0mL)中的溶液加入4-氯-苯甲?；然?310μL，2.43mmol)乙醚(4.0mL)溶液中，攪拌混合物2.5小時(shí)。用10％HCl將該混合物酸化至pH3以形成沉淀。將沉淀物過濾，用水洗滌，真空干燥過夜，獲得353mg未加工產(chǎn)物，為白色固體。
b)4-氯-N-(N-羥基-脒)苯甲酰胺將上述未加工的4-氯-N-氰基-苯甲酰胺(154mg)、50％重量羥胺水溶液和乙醇的溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該溶液濃縮，用柱色譜法(95∶5，乙酸乙酯∶甲醇)純化標(biāo)題化合物，獲得55.1g標(biāo)題化合物，為白色固體。
c)4-氯-N-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯甲酰胺將4-氯-N-(N-羥基-脒)苯甲酰胺(32.8mg，0.179mmol)、3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(38.2mg，0.181mmol)和吡啶(2.0mL)的溶液在氬氣下室溫?cái)嚢?0分鐘。將該溶液回流1小時(shí)，冷卻至室溫并以水(6mL)稀釋以形成沉淀。將沉淀物過濾并真空干燥。用制備性TLC(2∶1，己烷∶乙酸乙酯)純化產(chǎn)物，獲得4.1mg(7％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)9.32(s，1H)，8.09(dd，J＝8.79，2.06Hz，2H)，7.65(d，J＝5.49Hz，4H)，7.49(dd，J＝8.79，2.06Hz，2H)，7.09(d，J＝5.22Hz，4H).
實(shí)施例1055-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-苯基-1H-吡唑a)5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-苯基-4，5二氫-1H-吡唑向在乙醇(1.5mL)和氫氧化鈉(7.0mg，0.176mmol)中的3-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-丙烯酮(50mg，0.176mmol)溶液中逐滴加入苯肼(17μL，0.176mmol)，將反應(yīng)溶液在70℃加熱3小時(shí)。將其濃縮至干，用色譜法(50∶1，己烷∶乙酸乙酯)純化殘余物，獲得12.8mg(19.4％)淡黃色油。1HNMR(CDCl3)7.18(m，9H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77(d，J＝5.4Hz.1H)，6.69(t，1H)，5.14(m，1H)，3.93(m，1H)，3.22(m，1H).
b)5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-苯基-1H-吡唑向5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-苯基-4，5二氫-1H-吡唑(11.0mg，0.029mmol)在二氯甲烷(0.2mL)中的溶液逐滴加入四乙酸鉛(6.6mg，0.029mmol)在二氯甲烷(0.1mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，然后用水(1mL)稀釋。用水洗滌有機(jī)層，MgSO4上干燥，并蒸發(fā)產(chǎn)生油。將所得的油溶解在HCl/乙醇溶液(0.1mL，0.225M)中，在60℃加熱10分鐘。冷卻后加入二氯甲烷，將有機(jī)層用碳酸氫鈉和水洗滌，MgSO4上干燥并濃縮。用色譜法(50∶1，己烷∶乙酸乙酯)純化殘余物，獲得5.9mg(54％)標(biāo)題化合物，為褐色固體。
1H NMR(CDCl3)7.15(m，11H)，6.87(d，J＝5.4Hz，1H)，4.00(d，J＝7.2Hz，1H).
實(shí)施例1065-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑a)5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-4，5二氫-1H-吡唑通過類似于實(shí)施例105a的步驟，從3-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-丙烯酮(50mg，0.176mmol)和甲肼(9μL，0.17mmol)制備標(biāo)題化合物，為淡黃色油(20.9mg，38％)。
1H NMR(CDCl3)7.24(m，4H)，7.09(d，J＝6.6Hz，1H)，6.75(d，J＝6.60Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.83(m，1H)，2.98(t，1H)，2.67(s，3H).
b)5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑類似于實(shí)施例105b，從5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-4，5二氫-1H-吡唑(19.0mg，0.061mmol)制備標(biāo)題化合物，為褐色固體(9.5mg，48％)。1H NMR(CDCl3)7.30(m，4H)，7.09(d，J＝5.7Hz，1H)，6.83(d，J＝6.0Hz，2H)，3.78(s，3H).
實(shí)施例107
5-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑a)5-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-4，5二氫-1H-吡唑通過類似于實(shí)施例105a的步驟，從3-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-丙烯酮和3-氯-苯肼制備標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(93.8mg，43％)。
1H NMR(CDCl3)7.29(m，7H)，6.92(m，3H)，5.25(m，1H)，4.08(m，1H)，3.83(m，1H).
b)5-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑通過類似于實(shí)施例105b的步驟，從5-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-4，5二氫-1H-吡唑制備標(biāo)題化合物，為褐色固體(5.0mg，5.4％)。
1H NMR(CDCl3)7.52(t，1H)，7.28(m，8H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝5.7Hz，1H).
實(shí)施例1081，5-雙-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑a)1，5-雙-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑通過類似于實(shí)施例105a的步驟，從3-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-丙烯酮和4-氯-苯肼制備標(biāo)題化合物，為淡黃色油(112mg，51.8％)。
1H NMR(CDCl3)7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(t，3H)，7.15(d，J＝9.3Hz，2H)，6.91(m，3H)，5.25(m，1H)，4.03(m，1H)，3.83(m，1H).
b)1，5-雙-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-苯基-1H-吡唑通過類似于實(shí)施例105b的步驟，從1，5-雙-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑制備標(biāo)題化合物，為褐色固體(5.4mg，5.6％)。
1H NMR(CDCl3)7.29(m，10H)，7.02(d，J＝5.7Hz，1H).
實(shí)施例1095-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑a)5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑通過類似于實(shí)施例105a的步驟，從3-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-丙烯酮和2-肼基吡啶制備標(biāo)題化合物，為淡黃色油(141mg，73.8％)。
1H NMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.59(t，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27(m，6H)，6.92(d，J＝5.4Hz，1H)，6.68(t，1H)，4.01(t，1H)，3.41(m，1H).
b)5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑通過類似于實(shí)施例105b的步驟，從5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑制備標(biāo)題化合物，為褐色固體(5.4mg，5.6％)。
1H NMR(CDCl3)8.35(m，1H)，7.83(t，1H)，7.71(d，J＝10.2Hz，1H)，7.30(m，6H)，7.02(d，J＝6.9Hz，1H).
實(shí)施例1105-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-羧基-苯基)-1H-吡唑a)5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-羧基-苯基)-4，5-二氫-吡唑通過類似于實(shí)施例105a的步驟，從3-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-丙烯酮和4-肼基苯甲酸制備標(biāo)題化合物，為淡黃色油(166mg，74％)。
1H NMR(CDCl3)9.02(s，1H)，7.92-6.80(m，10H)，5.72(m，1H)，4.20(m，1H)，4.01(t，1H)，3.41(m，1H).
b)5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-羧基-苯基)-1H-吡唑通過類似于實(shí)施例105b的步驟，從5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-羧基-苯基)-4，5-二氫-吡唑制備標(biāo)題化合物，為褐色固體(1.0mg，1.4％)。
1H NMR(CDCl3)7.78(s，1H)，7.76(d，J＝3.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15(d，J＝5.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，5.77(s，1H).
實(shí)施例1115-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑a)5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-甲磺?；?苯基)-4，5-二氫-吡唑通過類似于實(shí)施例105a的步驟，從3-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-丙烯酮和4-甲基-磺酰基苯肼制備標(biāo)題化合物，為淡黃色油(78mg，32％)。
1H NMR(CDCl3)7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(m，3H)，7.22(m，4H)，6.92(m，2H)，5.38(t，1H)，4.15(m，1H)，3.46(m，1H)，1.29(m，3H).
b)5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑通過類似于實(shí)施例105b的步驟，從5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-4，5-二氫-吡唑制備標(biāo)題化合物，為褐色固體(14.2mg，18.0％)。
1H NMR(CDCl3)7.97(m，3H)，7.58(m，2H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(m，2H)，7.02(d，J＝5.4Hz，1H)，5.77(s，1H)，3.09(s，3H).
實(shí)施例1125-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑a)5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(2-羥基乙基)-4，5-二氫-吡唑通過類似于實(shí)施例105a的步驟，從3-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-噻吩-2-基)-丙烯酮和2-羥基乙肼制備標(biāo)題化合物，為淡黃色油(88mg，73％)。
1H NMR(CDCl3)7.40(m，6H)，6.91(d，J＝5.1Hz，1H)，3.78(m，2H)，2.97(m，2H).
b)5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑通過類似于實(shí)施例105b的步驟，從5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(2-羥基乙基)-4，5-二氫-吡唑制備標(biāo)題化合物，為褐色固體(4.8mg，3.6％)。1HNMR(CDCl3)7.48(m，4H)，7.25(d，J＝5.4Hz，1H)，6.98(t，2H)，4.24(m，2H)，3.51(m，2H).
實(shí)施例1135-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯苯胺基)[1，2，4]-噁二唑a)3-氯-噻吩-2-氨腈向氨腈(0.232g，5.52mmol)的10％氫氧化鈉溶液中加入在二乙醚(2mL)中的3-氯-噻吩-2-羰基氯化物(1.0g，5.52mmol)。將該溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘并在冰浴中攪拌10分鐘，然后將1N HCl逐滴加入。收集沉淀物，用色譜法(梯度4∶1，己烷∶乙酸乙酯∶甲醇)純化，獲得0.561g(56％)褐色固體。
1H NMR(DMSO-d6)7.48(d，J＝5.7Hz，1H)，6.94(d，J＝6.3Hz，1H)，5.78(s，1H).
b)N-(4-氯-苯基)-N-(-3-氯-噻吩-2-羰基)-胍向3-氯-噻吩-2-氨腈(0.207g，1.11mmol)的水(5mL)溶液中加入對(duì)氯苯胺，之后用2N HCl調(diào)節(jié)pH為3。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)以形成白色固體。將其冷卻至室溫，用氫氧化鈉(0.5M)、水、鹽水洗滌，MgSO4上干燥，過濾并濃縮。用柱色譜法(10∶0.1，二氯甲烷∶甲醇)純化，獲得0.083g(24％)褐色固體。1H NMR(CDCl3)7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝5.1Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(d，J＝5.1Hz，1H).
c)5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯苯胺基)[1，2，4]-噁二唑向N-(4-氯-苯基)-N-(-3-氯-噻吩-2-羰基)-胍(50.0mg，0.159mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中加入鹽酸(0.146mL)。沉淀立即產(chǎn)生，通過過濾去除固體。向溶液中加入NaOCl(0.08mL)和碳酸鉀水溶液(0.152mL，1.0M)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，通過過濾收集沉淀。用柱色譜法(二氯甲烷)純化固體，獲得0.008g(17.1％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(Acetone-d6)8.02(d，J＝5.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(m，3H).
實(shí)施例1145-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑a)3-溴-呋喃-2-羧酸向冷卻至-78℃的二異丙胺鋰(26.2mL，1.4M)在四氫呋喃(26mL)中的溶液逐滴加入3-溴-呋喃(5.0g，34.0mmol)在四氫呋喃(26mL)中的溶液。將該溶液在-78℃攪拌30分鐘，然后倒在二氧化碳和乙醚的溶液中，并攪拌10分鐘。將淤漿倒入水中(注意大量氣體發(fā)射能產(chǎn)生劇烈反應(yīng))并分離水相。用2N HCl將水相酸化為pH3，以乙酸乙酯提取3次。將合并的有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并濃縮。所得固體從己烷和乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得4.21g(64.8％)淡黃色粉末。
1H NMR(CDCl3)7.58(m，1H)，6.66(m，1H).
b)5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑向3-溴-呋喃-2-羧酸(0.700g，3.66mmol)在無水苯(9mL)中的混合物加入亞硫酰(二)氯(0.9mL)，將反應(yīng)混合物在60℃加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干(油)，然后與己烷共同蒸發(fā)數(shù)次以獲得半固體。向半固體加入4-氟-芐偕胺肟(0.147g，0.955mmol)和吡啶(2mL)，將該溶液回流12小時(shí)。在冷卻至室溫后，將該溶液加水，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并濃縮。將該化合物用柱色譜法(3∶1，己烷∶乙酸乙酯)純化，且用色譜法(3∶1，己烷∶乙酸乙酯)進(jìn)一步純化，獲得14.3mg(4.8％)淡黃色粉末。
1H NMR(Acetone-d6)8.21(m，2H)，8.07(d，J＝1.8Hz，1H)，7.39(t，2H)，7.03(d，J＝2.1Hz，1H).
實(shí)施例1155-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑a)3-氯-呋喃將在無水THF(40mL)中的新鮮餾得的3-溴-呋喃(19.49g，132.1mmol)與無水乙醚(70mL)的溶液冷卻至-78℃，并攪拌20分鐘。然后通過另外的漏斗向該溶液逐滴加入在戊烯(66.3mL，2.0M)中正丁基鋰。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌0.5小時(shí)，然后向攪拌著的溶液中加入在無水THF(15mL)中的六氯乙烷(31.39g，132.6mmol)。將反應(yīng)溶液在-78℃再攪拌1小時(shí)。去除冰浴，然后將反應(yīng)物室溫?cái)嚢?小時(shí)，形成沉淀。將混合物加水，分離，以2N HCl淬火，用水洗滌，MgSO4上干燥，過濾并真空蒸餾(bp35-40℃)，獲得6.09g(44.7％)淡黃色液體。
1H NMR(CDCl3)7.36(m，1H)，7.30(t，1H)，6.33(m，1H).
b)3-氯-呋喃-2-羧酸類似于實(shí)施例114a制備標(biāo)題化合物，獲得4.48g(51.2％)淡黃色粉末。1HNMR(CDCl3)7.57(d，J＝2.1Hz，1H)，6.59(d，J＝1.8Hz，1H).
c)5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑從3-氯-呋喃-2-羧酸(0.250g，1.71mmol)和5-氯-吡啶-2-偕胺肟(0.288g，1.68mmol)制備標(biāo)題化合物，獲得101mg(20.9％)淡黃色粉末。1H NMR(DMSO-d6)8.87(m，1H)，8.28(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(d，J＝0.9Hz，1H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H).
實(shí)施例1165-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑按照實(shí)施例115c制備標(biāo)題化合物，為白色固體(190mg，35.5％)。
1H NMR(DMSO-d6)8.29(m，3H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝1.8Hz，1H).
實(shí)施例1175-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑按照實(shí)施例115c制備標(biāo)題化合物，為白色固體(1.89g，65.5％)。
1H NMR(DMSO-d6)8.27(d，J＝1.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝1.8Hz，1H).
實(shí)施例1185-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑a)2-碘-5-三氟甲基-吡啶向2-氯-5-三氟甲基-吡啶(15.0g，82.6mmol)在乙腈(400mL)中的溶液加入碘化鈉(43.3g，289.1mmol)，將反應(yīng)混合物在88℃攪拌直至碘化鈉溶解。然后向該溶液中加入乙酰氯(8.8mL，12.3mmol)，形成沉淀。將反應(yīng)混合物回流24小時(shí)，冷卻并濃縮成油。將此油溶解于二氯甲烷，用10％硫代硫酸鈉、10％碳酸鈉和鹽水洗滌，MgSO4上干燥，過濾并濃縮。將殘余物用色譜法純化并以二氯甲烷洗脫，獲得10.9g(48.4％)淡黃色固體。
1H NMR(CDCl3)8.68(s，1H)，7.88(m，1H)，7.49(d，J＝9.9Hz，1H).
b)5-三氟甲基-吡啶-2-腈向2-碘-5-三氟甲基-吡啶(10.9g，40.0mmol)在吡啶(250mL)中的溶液中加入氰化銅(5.37g，60.0mmol)，將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用氰化鉀和水洗滌，MgSO4上干燥，過濾并濃縮為棕色油。用柱色譜法(梯度6∶1-4∶1，己烷∶乙酸乙酯)純化所得油，獲得5.09g(74％)淡黃色粉末。
1H NMR(CDCl3)9.01(s，1H)，8.11(m，1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H).
c)5-三氟甲基-吡啶-2-偕胺肟向5-三氟甲基-吡啶-2-腈(5.00g，29.5mmol)在乙醇(100mL)中的溶液加入羥胺(2.0mL)，將該溶液回流12小時(shí)。然后將其濃縮，獲得5.46g(89％)白色固體。
1H NMR(CDCl3)8.83(s，1H)，8.05(m，1H)，6.99(s，1H).
d)5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例115c制備標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。
1H NMR(DMSO-d6)10.2(s，1H)，8.17(d，J＝5.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H).
實(shí)施例1195-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑類似于實(shí)施例115c制備標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末(2.7mg，2.7％)。
1H NMR(CDCl3)8.75(m，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(d，J＝10.8Hz，1H)，7.60(d，J＝5.1Hz，1H)，7.18(d，J＝5.1Hz，1H).
實(shí)施例1203-(4-氨基-3，5-二碘-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑向3-(4-氨基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑(100mg，0.36mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入一氯化碘(175.74mg，1.08mmol)乙酸溶液(1mL)。將其室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空濃縮。用柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯，8∶1)純化殘余物，獲得56mg(30％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)8.45(s，2H)，7.63(d，J＝5.1Hz，1H)，7.15(d，J＝5.1Hz，2H)，5.01(brs，2H).
實(shí)施例1215-(3-氯-噻吩-2-基)3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑和類似物作為半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)活化劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑在實(shí)體瘤細(xì)胞中的鑒定在5％CO2-95％濕度的培養(yǎng)箱內(nèi)于37℃，讓人乳腺癌細(xì)胞系T-47D和ZR-75-1在美國(guó)模式培養(yǎng)物收集中心設(shè)計(jì)的培養(yǎng)基組分混合物+10％FCS(Invitrogen Corporation)中生長(zhǎng)。在0.1-0.6×106個(gè)細(xì)胞/ml的細(xì)胞密度下，讓T-47D和ZR-75-1細(xì)胞保持50-80％鋪滿的細(xì)胞密度。以600×g收獲細(xì)胞，以0.65×106個(gè)細(xì)胞/mL重懸在適當(dāng)培養(yǎng)基+10％FCS中。將45μL等份試樣的細(xì)胞加到96孔微量滴定板的孔中，其中微量滴定板的孔中含有2.5μl 10％DMSO在RPMI-1640培養(yǎng)基溶液中的混合物，所述培養(yǎng)基溶液含有0.16-10μM 5-(3-氯-噻吩-2-基)3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑或其它測(cè)試化合物(終濃度為0.016-10μM)。將22.5μL等份試樣的細(xì)胞加到384孔微量滴定板的孔中，其中微量滴定板的孔中含有2.5μl 10％DMSO在RPMI-1640培養(yǎng)基溶液中的混合物，并且所述培養(yǎng)基溶液不含測(cè)試化合物，以此作為對(duì)照樣本。通過攪拌將樣本混和，然后在5％CO2-95％濕度的培養(yǎng)箱內(nèi)于37℃培養(yǎng)48小時(shí)。培養(yǎng)后，將樣本從培養(yǎng)箱中取出，加入25μL含有下列組分的溶液14μM N-(Ac-DEVD)-N’-乙氧基羰基-R110(SEQ ID No.1)熒光底物(Maxim，Inc.；WO99/18856)、20％蔗糖(Sigma)、20mM DTT(Sigma)、200mM NaCl(Sigma)、40mM Na PIPES緩沖液pH 7.2(Sigma)和500μg/mL溶血卵磷脂(Calbiochem)。通過攪拌將樣本混和，并在室溫培養(yǎng)。使用熒光平板讀數(shù)器(Model SpectraMax Gemini，Molecular Devices)，采用485nm的激發(fā)波長(zhǎng)和530nm的發(fā)射波長(zhǎng)，在加入底物溶液約1-2分鐘后記錄初始讀數(shù)(T＝0)，以確定對(duì)照樣本的背底熒光。培養(yǎng)3小時(shí)后，如上所述讀取樣本的熒光(T＝3小時(shí))。
計(jì)算如下所示，使用相對(duì)熒光單位值(RFU)來計(jì)算樣本讀數(shù)值
RFU(T＝3小時(shí))-對(duì)照RFU(T＝0)＝凈RFU(T＝3小時(shí))通過5-(3-氯-噻吩-2-基)3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑或其它測(cè)試化合物的凈RFU值與對(duì)照樣本的凈RFU值的比值來確定半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)激活活性。通過乙狀劑量-反應(yīng)計(jì)算(Prism 2.0，GraphPad Software Inc.)確定EC50(nM)。表I中總結(jié)了半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶活性(比值)和效力(EC50)。
表I.半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶活性和效力
因此，經(jīng)鑒定，5-(3-氯-噻吩-2-基)3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑(實(shí)施例4)和類似物在實(shí)體瘤細(xì)胞中是有效的半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)激活劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。
實(shí)施例1225-(3-氯-噻吩-2-基)3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑作為抑制細(xì)胞增殖的抗腫瘤化合物的鑒定如實(shí)施例121培養(yǎng)和收獲T-47D和SKBr-3細(xì)胞。將90μL等份試樣的細(xì)胞(2.2×104個(gè)細(xì)胞/mL)加到96孔微量滴定板的孔中，其中微量滴定板的孔中含有10μl 10％DMSO在RPMI-1640培養(yǎng)基溶液中的混合物，所述培養(yǎng)基溶液含有1nM-100μM 5-(3-氯-噻吩-2-基)3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑(終濃度為0.1nM-10μM)。將90μL等份試樣的細(xì)胞加到96孔微量滴定板的孔中，其中微量滴定板的孔中含有10μL 10％DMSO在RPMI-1640培養(yǎng)基溶液中的混合物，并且所述培養(yǎng)基溶液不含測(cè)試化合物，以此作為最大細(xì)胞增殖(AMax)對(duì)照樣本。通過攪拌將樣本混和，然后在5％CO2-95％濕度的培養(yǎng)箱內(nèi)于37℃培養(yǎng)48小時(shí)。培養(yǎng)后，將樣本從培養(yǎng)箱中取出，加入20μLCellTiter 96 AQUEOUSOne Solution Cell ProliferationTMreagent(Promega)。通過攪拌將樣本混和，然后在5％CO2-95％濕度的培養(yǎng)箱內(nèi)于37℃培養(yǎng)2-4小時(shí)。使用吸收平板讀數(shù)器(Model 1420<p>
5-(3-氯-噻吩-2-基)3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑作為選擇性抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的抗腫瘤化合物的鑒定(GI50)按照美國(guó)模式培養(yǎng)物收集中心推薦的條件培養(yǎng)T-47D、ZR-75-1、MX-1、SK-Br-3、Panc-1、K562、Hela和PC-3細(xì)胞。SW620和NCI-H23按照National Cancer Institute提供的條件培養(yǎng)。如在實(shí)施例122中方法進(jìn)行細(xì)胞增殖分析和GI50的計(jì)算(表III和IV)。
表III.乳腺癌細(xì)胞系中的GI50
表IV.非乳腺癌細(xì)胞系中的GI50
因此，經(jīng)鑒定，5-(3-氯-噻吩-2-基)3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑(實(shí)施例4)和3-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑(實(shí)施例1)是選擇性抑制除結(jié)腸癌細(xì)胞系DLD-1之外的乳腺癌細(xì)胞系生長(zhǎng)的抗腫瘤化合物。
實(shí)施例1245-(3-氯-噻吩-2-基)3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑抑制MX-1實(shí)體瘤細(xì)胞系克隆生存按照美國(guó)模式培養(yǎng)物收集中心推薦的條件培養(yǎng)MX-1細(xì)胞。在96孔培養(yǎng)板的孔中，接種30,000個(gè)細(xì)胞，且以指定濃度的化合物在5％CO2-95％濕度的培養(yǎng)箱內(nèi)于37℃處理48小時(shí)。對(duì)照孔用與化合物樣品等量溶劑(DMSO)處理。在指定的處理時(shí)間后，將上清液移到無菌培養(yǎng)管，用磷酸鹽緩沖液洗滌各孔，將粘連的細(xì)胞胰蛋白酶消化5分鐘。將胰蛋白酶消化的細(xì)胞加入在培養(yǎng)上清液中，收集細(xì)胞(1,200rpm，10分鐘)，用磷酸鹽緩沖液洗滌，并重懸于新鮮培養(yǎng)基中。計(jì)數(shù)臺(tái)盼藍(lán)陰性細(xì)胞，用新鮮培養(yǎng)基稀釋該細(xì)胞至1,000個(gè)細(xì)胞/mL。向24孔培養(yǎng)板的孔中，與1mL新鮮培養(yǎng)基同時(shí)加入0.1mL該細(xì)胞懸浮液(種植前將細(xì)胞懸浮液過22G針數(shù)次以形成單個(gè)細(xì)胞懸浮液)。將培養(yǎng)板在5％CO2-95％濕度的培養(yǎng)箱內(nèi)于37℃培養(yǎng)7-10天。當(dāng)其大小達(dá)到大于每克隆50個(gè)細(xì)胞時(shí)計(jì)數(shù)克隆。細(xì)胞用磷酸鹽緩沖液洗滌，與100％甲醇結(jié)合15分鐘，然后用0.5％龍膽紫染色15分鐘?？寺∮盟矗?jì)數(shù)克隆，生存分?jǐn)?shù)表示為對(duì)照克隆的數(shù)目的百分?jǐn)?shù)。
結(jié)果顯示在48小時(shí)處理后，5-(3-氯-噻吩-2-基)3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑在IC50大約1050nM時(shí)抑制MX-1細(xì)胞增殖能力和其克隆形成能力。
雖然已經(jīng)充分地描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可在不影響本發(fā)明范圍或其任何實(shí)施方案的情況下，在廣泛且等同的病癥、制劑和其它參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行相同實(shí)施。本文所引用的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物都全文引入本文以供參考。
序列表&lt;110&gt;Cytovia，Inc.
Cai，Sui XiongZhang，Han-ZhongDrewe，John A.
Reddy，P.SanjeevaKasibhatla，Shailaja&lt;120&gt;作為半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶活化劑和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的取代的3-芳基-5-芳基-[1，2，4]-惡二唑和類似物及其用途&lt;130&gt;1735.064PC01&lt;150&gt;US 60/296,479&lt;151&gt;2001-06-08&lt;160&gt;1&lt;170&gt;PatentIn version 3.1&lt;210&gt;1&lt;211&gt;4&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;生氟底物&lt;400&gt;1Asp Glu Val Asp權(quán)利要求
1.治療患病動(dòng)物中對(duì)細(xì)胞凋亡有反應(yīng)的疾病的方法，包括向需要這樣治療的動(dòng)物施用有效量的式I的化合物或其可藥用鹽或前藥或互變異構(gòu)體， 其中Ar1是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；Ar3是任選地取代的并從由芳基烷基、芳氧基、苯氧基甲基、苯胺基、芐基氨基、亞芐基氨基、苯甲酰氨基和Ar2組成的組中選取的，其中Ar2是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；且如果價(jià)律未被違背，A、B和D獨(dú)立地是CR10、C(R10)R11、N、NR12、O或S，其中R10和R11在各種情況下獨(dú)立地是氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的芳基，且R12在各種情況下獨(dú)立地是氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的芳基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中Ar1是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的。
4.權(quán)利要求1的方法，其中Ar3是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中Ar3是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的。
6.權(quán)利要求1的方法，其中Ar3是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑并[1，5-α]嘧啶基、芐基、苯乙基、苯氧甲基、芐基氨基、苯甲酰氨基或亞芐基氨基，其中每個(gè)都是任選地取代的。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式II或其可藥用鹽或前藥。
8.權(quán)利要求7的方法，其中Ar1是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的。
9.權(quán)利要求7的方法，其中Ar3是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑并[1，5-α]嘧啶基、芐基、苯乙基、苯氧甲基、芐基氨基、苯甲酰氨基或亞芐基氨基，其中每個(gè)都是任選地取代的。
10.權(quán)利要求7的方法，其中Ar1是異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的；Ar3是任選地取代的苯基或任選地取代的吡啶基。
11.權(quán)利要求7的方法，其中所述化合物具有式III或其可藥用鹽或前藥， 其中R1-R8獨(dú)立地是氫、鹵素、鹵代烷基、芳基、稠合芳基、碳環(huán)基、一個(gè)雜環(huán)基、一個(gè)雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、碳環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羥基、巰基、?；趸?、疊氮基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、羰基酰氨基或烷基巰基，其中每個(gè)都是任選地取代的；且Q是S、O或NR9，其中R9是氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的芳基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述化合物選自下列化合物組5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-溴-3-甲氧基-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-5-(噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(3-溴-噻吩-2-基)-5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(2-氨基-4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基)3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；和5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；或其可藥用鹽或前藥。
13.權(quán)利要求11的方法，條件是當(dāng)Ar1是未取代的或取代的噻吩基時(shí)，R1-R8每個(gè)都不是氯和三氟甲基。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述化合物選自下列化合物組5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-苯基-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-甲基-苯基)-5-(噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-(甲磺?；被?苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3，4-亞甲二氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-二甲氨基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-羥基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氨基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-疊氮基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-5-甲酰基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(3-溴-噻吩-2-基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-乙酰氨基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氰基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[4-(甲基羧基)苯基]-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-5-嗎啉代甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-5-羥基甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；4-(2-{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-嗎啉；(2-{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-二甲胺；{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸甲酯；3-(4-丁氧基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；和3-(4-氨基-3，5-二碘-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；或其可藥用鹽或前藥。
15.權(quán)利要求7的方法，其中所述化合物選自下列化合物組5-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-[1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(2-甲基-吡咯-3-基)3-(吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-4-基)-3-苯基-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；和5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(N-氧化物-吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-甲基-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-芐基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-氯-1H-吡唑-3-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-氯-1H-吡唑-3-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；(4-氯-苯亞甲基)-[5-(3-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3基]-胺；[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3基]-(3-三氟甲基-苯亞甲基)-胺；5-(4-氯-噻唑-5-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氨基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(N-氧化物-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(喹啉-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(異喹啉-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氰基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡嗪-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(喹啉-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(8-羥基-喹啉-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氰基-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-硝基-噻唑-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(7-甲基-5-三氟甲基-吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯氧甲基)-[1，2，4]-噁二唑；4-氯-N-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯甲酰胺；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯苯胺基)[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；和5-(3-氯-噻吩-2-基)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；或其可藥用鹽或前藥。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有選自下列組的式或其可藥用鹽或前藥，或其可藥用鹽或前藥的可藥用鹽或前藥 和 其中Ar1是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；Ar3是任選地取代的并從由芳基烷基、芳氧基、苯氧基甲基、苯胺基、芐基氨基、亞芐基氨基、苯甲酰氨基和Ar2組成的組中選取的，其中Ar2是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；和R12是氫、任選地取代的烷基、環(huán)烷基或芳基和雜芳基。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物具有式IV。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述化合物選自下列組5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑；5-(3-溴-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；和5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；或其可藥用鹽或前藥。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物具有式V。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述化合物選自下列組5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-苯基-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3-甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑；和5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]-三唑；或其可藥用鹽或前藥。
21.權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物具有式VI。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述化合物選自下列組5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，4]-噁二唑；5-(6-氯-3-吡啶基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]-噁二唑；2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-(吡啶-3-基)-[1，3，4]-噁二唑；和5-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]-噁二唑；或其可藥用鹽或前藥。
23.權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物具有式VII。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述化合物選自下列組2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-苯基-噁唑；5-(4-溴-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑；5-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-苯基-噁唑；2-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑；或其可藥用鹽或前藥。
25.權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物具有式VIII。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述化合物選自下列組2-(3-氯-噻吩-2-基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑；和4-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；或其可藥用鹽或前藥。
27.權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物具有式IX。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述化合物選自下列組3-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-苯基-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑；1，5-雙-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-羧基-苯基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑；和5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑；或其可藥用鹽或前藥。
29.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病是癌癥。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述癌癥是藥物抵抗性癌癥。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述藥物抵抗性癌癥是激素依賴或不依賴的乳腺癌，或結(jié)腸癌。
32.治療或預(yù)防癌的方法，包括向需要這樣治療的動(dòng)物施用有效量的式I的化合物或其可藥用鹽或前藥或互變異構(gòu)體， 其中Ar1是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；Ar3是任選地取代的并從由芳基烷基、芳氧基、苯氧基甲基、苯胺基、芐基氨基、亞芐基氨基、苯甲酰氨基和Ar2組成的組中選取的，其中Ar2是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；且如果價(jià)律未被違背，A、B和D獨(dú)立地是CR10、C(R10)R11、N、NR12、O或S，其中R10和R11在各種情況下獨(dú)立地是氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的芳基，且R12在各種情況下獨(dú)立地是氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的芳基。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。
34.權(quán)利要求32的方法，其中A是N，B是O和D是N。
35.權(quán)利要求32的方法，其中Ar1是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的。
36.權(quán)利要求32的方法，其中Ar3是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑并[1，5-α]嘧啶基、芐基、苯乙基、苯氧甲基、芐基氨基、苯甲酰氨基或亞芐基氨基，其中每個(gè)都是任選地取代的。
37.權(quán)利要求32的方法，其中所述癌癥選自下列組何杰金病、非何杰金氏淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、維爾姆斯瘤、子宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥、膀胱癌、慢性粒細(xì)胞性白血病、原發(fā)性腦癌、惡性黑素瘤、小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、惡性胰腺胰島瘤、惡性類癌性癌、絨(毛)膜癌、蕈樣霉菌病、頭頸癌、骨肉瘤、胰腺癌、急性粒細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖器癌、甲狀腺癌、食管癌、惡性高鈣血癥、子宮頸增生、腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多、腎上腺皮質(zhì)癌、皮膚癌和前列腺癌。
38.權(quán)利要求32的方法，其中所述癌癥是藥物抵抗性癌癥。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述藥物抵抗性癌癥是激素依賴或不依賴的乳腺癌，或結(jié)腸癌。
40.權(quán)利要求29-39中任何一項(xiàng)的方法，另外包括施用至少一種已知的癌癥化學(xué)治療劑，或所述化學(xué)治療劑的可藥用鹽。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述已知的癌癥治療劑選自下列組白消安、順鉑、絲裂霉素C、卡鉑、秋水仙堿、長(zhǎng)春堿、紫杉醇、多西他賽、喜樹堿、托泊替康(topotecan)、阿霉素、鬼臼乙叉苷、5-阿扎胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2’-脫氧-尿苷、阿糖胞苷、羥基脲、硫鳥嘌呤、美法侖、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、米托胍腙(mitoguazone)、表柔比星、阿柔比星(aclarubicin)、博來霉素、米托蒽醌、依利醋銨(elliptinium)、氟達(dá)拉濱、奧曲肽、視黃酸、三苯氧胺、campath、Gleevec_、Herceptin_或Rituxan_和阿拉諾新(alanosine)。
42.權(quán)利要求29-39中任何一項(xiàng)的方法，另外包括用放射治療治療所述動(dòng)物。
43.權(quán)利要求29-39中任何一項(xiàng)的方法，其中患所述癌癥的所述動(dòng)物在手術(shù)治療后施用所述化合物。
44.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病是自身免疫病。
45.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病是感染性病毒疾病。
46.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
47.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病是炎癥性腸病。
48.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病是皮膚病。
48.權(quán)利要求48的方法，其中所述疾病是牛皮癬。
50.包括可藥用載體和具有式II化合物或其可藥用鹽或前藥的藥物制劑， 其中Ar1是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；Ar3是任選地取代的并從由芳基烷基、芳氧基、苯氧基甲基、苯胺基、芐基氨基、亞芐基氨基、苯甲酰氨基和Ar2組成的組中選取的，其中Ar2，是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基。
51.權(quán)利要求50的藥物制劑，其中所述化合物具有式III或其可藥用鹽或前藥， 其中R1-R8獨(dú)立地是氫、鹵、鹵代烷基、芳基、稠合芳基、碳環(huán)基、一個(gè)雜環(huán)基、一個(gè)雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、碳環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羥基、巰基、酰氧基、疊氮基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、羰基酰氨基或烷基巰基，其中每個(gè)都是任選地取代的；且Q是S、O或NR9，其中R9是氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的芳基。
52.權(quán)利要求51的藥物制劑，其中所述化合物選自下列組5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-溴-3-甲氧基-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-5-(噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(3-溴-噻吩-2-基)-5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(3-溴-噻吩-2-基)-5-(4-三氟甲基-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基)3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；和5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；或其可藥用鹽或前藥。
53.權(quán)利要求51的藥物制劑，條件是當(dāng)Ar1是未取代的或取代的噻吩基時(shí)，R1-R8每個(gè)都不是氯和三氟甲基。
54.權(quán)利要求53的藥物制劑，其中所述化合物選自下列化合物組5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-苯基-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-甲基-苯基)-5-(噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-(甲磺酰基氨基)苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3，4-亞甲二氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-二甲氨基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-羥基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氨基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-疊氮基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-5-甲?；?呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-乙酰氨基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(2-氨基-4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氰基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[4-(甲基羧基)-苯基]-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-5-嗎啉代甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-5-羥基甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；4-(2-{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-嗎啉；(2-{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-二甲胺；{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸甲酯；3-(4-丁氧基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；和3-(4-氨基-3，5-二碘-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；或其可藥用鹽或前藥。
55.權(quán)利要求50的藥物制劑，其中所述化合物選自下列組5-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-[1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(2-甲基-吡咯-3-基)3-(吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-4-基)-3-苯基-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(N-氧化物-吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-甲基-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-芐基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-氯-1H-吡唑-3-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-氯-1H-吡唑-3-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；(4-氯-苯亞甲基)-[5-(3-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3基]-胺；[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3基]-(3-三氟甲基-苯亞甲基)-胺；5-(4-氯-噻唑-5-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氨基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(N-氧化物-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(喹啉-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(異喹啉-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氰基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡嗪-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(喹啉-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(8-羥基-喹啉-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氰基-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-硝基-噻唑-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(7-甲基-5-三氟甲基-吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯氧甲基)-[1，2，4]-噁二唑；4-氯-N-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯甲酰胺；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯苯胺基)[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；和5-(3-氯-噻吩-2-基)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；或其可藥用鹽或前藥。
56.包括可藥用載體和具有一種選自下列式化合物的藥物制劑， 和 其中Ar1是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；Ar3是任選地取代的并從由芳基烷基、芳氧基、苯氧基甲基、苯胺基、芐基氨基、亞芐基氨基、苯甲酰氨基和Ar2組成的組中選取的，其中Ar2是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；和R12是氫、任選地取代的烷基、環(huán)烷基或芳基和雜芳基。
57.權(quán)利要求56的藥物制劑，其中所述化合物具有式IV。
58.權(quán)利要求57的藥物制劑，其中所述化合物選自下列組5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑；5-(3-溴-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；和5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；或其可藥用鹽或前藥。
59.權(quán)利要求56的藥物制劑，其中所述化合物具有式V。
60.權(quán)利要求59的藥物制劑，其中所述化合物選自下列組5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-苯基-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3-甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑；和5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]-三唑；或其可藥用鹽或前藥。
61.權(quán)利要求6的藥物制劑，其中所述化合物具有式VI。
62.權(quán)利要求61的藥物制劑，其中所述化合物選自下列組5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，4]-噁二唑；5-(6-氯-3-吡啶基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]-噁二唑；2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-(吡啶-3-基)-[1，3，4]-噁二唑；和5-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]-噁二唑；或其可藥用鹽或前藥。
63.權(quán)利要求56的藥物制劑，其中所述化合物具有式VII。
64.權(quán)利要求63的藥物制劑，其中所述化合物選自下列組2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-苯基-噁唑；5-(4-溴-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑；5-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-苯基-噁唑；2-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑；或其可藥用鹽或前藥。
65.權(quán)利要求56的藥物制劑，其中所述化合物具有式VIII。
66.權(quán)利要求65的藥物制劑，其中所述化合物選自下列組2-(3-氯-噻吩-2-基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑；和4-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；或其可藥用鹽或前藥。
67.權(quán)利要求56的藥物制劑，其中所述化合物具有式IX。
68.權(quán)利要求57的藥物制劑，其中所述化合物選自下列組3-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-苯基-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑；1，5-雙-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-羧基-苯基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑；和5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑；或其可藥用鹽或前藥。
69.權(quán)利要求50-68中任何一項(xiàng)的藥物制劑，進(jìn)一步包括施用至少一種已知的癌癥化學(xué)治療劑，或所述化學(xué)治療劑的可藥用鹽。
70.權(quán)利要求69的藥物制劑，其中所述已知的癌癥治療劑選自下列組白消安、順鉑、絲裂霉素C、卡鉑、秋水仙堿、長(zhǎng)春堿、紫杉酚、多西他賽、喜樹堿、托泊替康(topotecan)、阿霉素、鬼臼乙叉苷、5-阿扎胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2’-脫氧-尿苷、阿糖胞苷、羥基脲、硫鳥嘌呤、美法侖、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、米托胍腙(mitoguazone)、表柔比星、阿柔比星(aclarubicin)、博來霉素、米托蒽醌、依利醋銨(elliptinium)、氟達(dá)拉濱、奧曲肽、視黃酸、三苯氧胺、campath、Gleevec_、Herceptin_或Rituxan_和阿拉諾新(alanosine)。
71.具有式II的化合物或其可藥用鹽或其前藥， 其中Ar1是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；Ar3是任選地取代的并從由芳基烷基、芳氧基、苯氧基甲基、苯胺基、芐基氨基、亞芐基氨基、苯甲酰氨基和Ar2組成的組中選取的，其中Ar2是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；條件是(a)當(dāng)Ar1是未取代的或取代的噻吩基時(shí)，那么Ar3不是被氯或三氟甲基取代的苯基；(b)當(dāng)Ar1是未取代的或取代的異噁唑基時(shí)，那么Ar3不是未取代的苯基；(c)當(dāng)Ar1是取代的或未取代的吡唑基時(shí)，那么Ar3不是三氟甲基取代的吡啶基以及不是三氟甲基取代的苯基；(d)當(dāng)Ar1是取代的或未取代的吡咯基時(shí)，那么Ar3不是未取代的吡啶基。
72.權(quán)利要求71的化合物，其中Ar3是任選地取代的苯基。
73.權(quán)利要求72的化合物，該化合物具有式III或其可藥用鹽或前藥， 其中R1-R8獨(dú)立地是氫、鹵、鹵代烷基、芳基、稠合芳基、碳環(huán)基、一個(gè)雜環(huán)基、一個(gè)雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、碳環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羥基、巰基、酸基、疊氮基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、羰基酰氨基或烷基巰基，其中每個(gè)都是任選地取代的；且Q是S、O或NR9，其中R9是氫、任選地取代的烷基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的芳基。
74.權(quán)利要求73的化合物，其中Q是S或O。
75.權(quán)利要求73的化合物，其中R3不是氫。
76.權(quán)利要求73的化合物，其中所述的化合物選自下列組5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-苯基-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-甲基-苯基)-5-(噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-(甲磺?；被?苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3，4-亞甲二氧基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-二甲氨基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-羥基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氨基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-疊氮基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-5-甲?；?呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-乙酰氨基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氰基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[4-(甲基羧基)苯基]-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-5-嗎啉代甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-5-羥基甲基-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；4-(2-{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-嗎啉；(2-{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-二甲胺；{4-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸甲酯；3-(4-丁氧基-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；和3-(4-氨基-3，5-二碘-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；或其可藥用鹽或前藥。
77.權(quán)利要求72的化合物，其中所述化合物選自下列組5-(4-氯-1H-吡唑-3-基)3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氯-苯基)-5-(2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-[1，2，4]-噁二唑；和或其可藥用鹽或前藥。
78.權(quán)利要求71的化合物，其中Ar3是任選取代的吡啶基。
79.權(quán)利要求78的化合物，其中所述化合物選自下列組5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(N-氧化物-吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-甲基-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-氯-1H-吡唑-3-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(4-氯-噻唑-5-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(4-氨基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(N-氧化物-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氰基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氰基-噻吩-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-呋喃-2-基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-溴-呋喃-2-基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；和5-(3-氯-噻吩-2-基)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；或其可藥用鹽或前藥。
80.權(quán)利要求71的化合物，其中所述化合物選自下列組5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-芐基)-[1，2，4]-噁二唑；(4-氯-苯亞甲基)-[5-(3-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3基]-胺；[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3基]-(3-三氟甲基-苯亞甲基)-胺；(4-氯-苯亞甲基)-[5-(3-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3基]-胺；[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3基]-(3-三氟甲基-苯亞甲基)-胺；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(喹啉-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(異喹啉-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡嗪-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(喹啉-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(8-羥基-喹啉-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(5-硝基-噻唑-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(7-甲基-5-三氟甲基-吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯氧甲基)-[1，2，4]-噁二唑；4-氯-N-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苯甲酰胺；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯胺基)[1，2，4]-噁二唑；和5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；或其可藥用鹽或前藥。
81.具有選自下列式的化合物或其可藥用鹽或前藥， 和 其中Ar1是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；Ar3是任選地取代的并從由芳基烷基、芳氧基、苯氧基甲基、苯胺基、芐基氨基、亞芐基氨基、苯甲酰氨基和Ar2組成的組中選取的，其中Ar2是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；和R12是氫、任選地取代的烷基、環(huán)烷基或芳基和雜芳基。
82.權(quán)利要求81的化合物，其中所述化合物具有式IV，或其可藥用鹽或前藥。
83.權(quán)利要求82的化合物，其中Ar1是噻吩基、呋喃基、吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的；且Ar2是任選地取代的苯基或任選地取代的吡啶基。
84.權(quán)利要求83的化合物，其中所述化合物選自下列組5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑；5-(3-溴-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；和5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；或其可藥用鹽或前藥。
85.權(quán)利要求81的化合物，其中所述化合物具有式V或其可藥用鹽或前藥。
86.權(quán)利要求85的化合物，其中Ar1是噻吩基、呋喃基、吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的；且Ar3是任選地取代的苯基或任選地取代的吡啶基。
87.權(quán)利要求86的化合物，其中所述化合物選自下列組5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-苯基-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3-甲基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑；和5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，4]-三唑；或其可藥用鹽或前藥。
88.權(quán)利要求81的化合物，其中所述化合物具有式VI或其可藥用鹽或前藥。
89.權(quán)利要求88的化合物，其中Ar1是噻吩基、呋喃基、吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的；且Ar3是任選地取代的苯基或任選地取代的吡啶基。
90.權(quán)利要求89的化合物，其中所述化合物選自下列組5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，4]-噁二唑；5-(6-氯-3-吡啶基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]-噁二唑；2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-(吡啶-3-基)-[1，3，4]-噁二唑；和5-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]-噁二唑；或其可藥用鹽或前藥。
91.權(quán)利要求81的化合物，其中所述化合物具有式VII或其可藥用鹽或前藥。
92.權(quán)利要求91的化合物，其中Ar1是噻吩基、呋喃基、吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的；且Ar3是任選地取代的苯基或任選地取代的吡啶基。
93.權(quán)利要求92的化合物，其中所述化合物選自下列組2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-苯基-噁唑；5-(4-溴-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；2-(3-氯-噻吩-2-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑；5-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-苯基-噁唑；2-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑；或其可藥用鹽或前藥。
94.權(quán)利要求81的化合物，其中所述化合物具有式VIII或其可藥用鹽或前藥。
95.權(quán)利要求94的化合物，其中Ar1是噻吩基、呋喃基、吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的；且Ar2是任選地取代的苯基或任選地取代的吡啶基。
96.權(quán)利要求95的化合物，其中所述化合物選自下列組2-(3-氯-噻吩-2-基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑；和4-(4-氯-苯基)-2-(3-氯-噻吩-2-基)-噁唑；或其可藥用鹽或前藥。
97.權(quán)利要求81的化合物，其中所述化合物具有式IX或其可藥用鹽或前藥。
98.權(quán)利要求97的化合物，其中Ar1是噻吩基、呋喃基、吡咯基，其中每個(gè)都是任選地取代的；且Ar2是任選地取代的苯基或任選地取代的吡啶基。
99.權(quán)利要求98的化合物，其中所述化合物選自下列組3-(4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-苯基-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-1-(3-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑；1，5-雙-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-羧基-苯基)-1H-吡唑；5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑；和5-(4-氯-苯基)-3-(3-氯-噻吩-2-基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑；或其可藥用鹽或前藥。
100.選自下組的化合物5-(3-溴-噻吩-2-基)-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(3-溴-噻吩-2-基)-5-(4-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(3-溴-噻吩-2-基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；3-(2-氨基-4-氯-苯基)-5-(3-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]-噁二唑；5-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基)3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；和5-(3-氯-噻吩-2-基)-3-(2，4-二碘-苯基)-[1，2，4]-噁二唑；或其可藥用鹽或前藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的3－芳基－5－芳基－[1，2，4]－噁二唑及其類似物，表示為式I其中在本文中定義了Ar
文檔編號(hào)A61K31/5377GK1638776SQ02813660
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2002年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月8日
發(fā)明者蔡祟雄, 張漢忠, J·A·德魯, P·S·雷迪, S·卡西布哈特拉, J·D·屈默勒, K·P·奧利斯 申請(qǐng)人:西托維亞公司