專利名稱：包含西替利嗪和偽麻黃堿的片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含兩個不同單元的片劑。更確切地，本發(fā)明涉及兩種藥物物質(zhì)的組合和變應(yīng)性障礙的治療方法。
由美國專利No.4,525,358可知2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸——已知也稱西替利嗪——及其二鹽酸鹽，該文還公開了它們的抗組胺性質(zhì)。這些化合物具有有用的藥理學性質(zhì)。確切而言，它們可用作抗變態(tài)反應(yīng)、抗組胺、支氣管擴張與解痙劑。
有些文獻還公開了藥物物質(zhì)的特定立體異構(gòu)體的用途，用于治療人類障礙，同時避免了與對應(yīng)的外消旋混合物有關(guān)的副作用。確切而言，國際專利申請公報WO 94/06429和WO 94/06430公開了治療人類由嗜曙紅細胞增多或嗜曙紅細胞功能增強所致或有助于此的病癥的方法，包含對需要嗜曙紅細胞療法的人給以一定量(+)西替利嗪(或(-)西替利嗪)或其藥學上可接受的鹽，基本上不含它的(-)立體異構(gòu)體(或它的(+)立體異構(gòu)體)，所述給藥量足以減輕嗜曙紅細胞增多或嗜曙紅細胞功能增強，但是不足以導致所述副作用。
另一方面，化合物偽麻黃堿是熟知的擬交感神經(jīng)藥，在有效緩解鼻充血上被公認為安全的治療劑。
為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的是，藥物物質(zhì)的組合應(yīng)當總是加以小心，因為它們非常容易誘發(fā)人類不可預知的副作用。在有些情況下，它們也會誘發(fā)治療效率低于單獨服用的每種藥物物質(zhì)。
在變應(yīng)性障礙的治療中，例如與花粉有關(guān)的變應(yīng)性鼻-結(jié)膜炎，在聯(lián)合抗組胺劑與減充血劑時，應(yīng)當加以小心，不僅當噴嚏、鼻溢、鼻塞、流淚、鼻眼瘙癢的癥狀不存在或至多輕微時提高總體治療效率，也就是全部治療階段期間的天數(shù)百分率，而且避免可能的副作用，象失眠和頭痛。
鑒于治療人類的各種障礙，若干專利申請已經(jīng)公開了藥物物質(zhì)按特定量的二元和/或三元組合。確切而言，英國專利2 311 940和歐洲專利申請0 811 374公開了包含西替利嗪與偽麻黃堿的藥物組合物；美國專利6,171,618公開了含有西替利嗪作為即時釋放組分和偽麻黃堿作為控制釋放組分的劑型，還能結(jié)合一部分偽麻黃堿作為即時釋放組分。
按照更確切的方式，國際專利申請WO 98/41194公開了一種藥物組合物，它能夠被口服給藥，允許第一活性物質(zhì)的即時釋放和相同或第二活性物質(zhì)的延續(xù)釋放，包含A.至少一個包含活性物質(zhì)和賦形劑的層，允許所述活性物質(zhì)在給藥后的即時釋放，和B.至少一個第二層，允許相同或第二活性物質(zhì)的控制釋放，該層是一種藥物組合物，包含5至60重量％——相對組合物的總重量而言——的至少一種賦形劑，選自惰性基質(zhì)、親水性基質(zhì)、脂質(zhì)基質(zhì)、惰性基質(zhì)與脂質(zhì)基質(zhì)的混合物、親水性基質(zhì)與惰性基質(zhì)的混合物；和5至50重量％——相對組合物的總重量而言——的至少一種堿化劑，它在生理性pH條件下可溶于含水相。
由于堿化劑的存在，這種組合物已經(jīng)證明具有良好的穩(wěn)定性。
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，加入少于5％的堿化劑或者在沒有堿化劑的存在下，也能夠制備這樣一種藥物組合物。
按照這樣一種方式，已經(jīng)得到了一種片劑，關(guān)于b.i.d.慢速釋放具有特定的釋放(12小時)，盡管含有多于5％堿化劑的藥物組合物也表現(xiàn)每日一次的釋放給藥。
盡管加入較低量的堿化劑，本發(fā)明的片劑也已證明具有良好的穩(wěn)定性。
因而，本發(fā)明的一個目的是提供可用于治療人類各種障礙的藥物物質(zhì)組合，所述組合能夠提高所述治療的效率，高于單獨的每種物質(zhì)的效率，同時避免了在所述治療期間的副作用。
本發(fā)明的另一個目的是提供這樣一種藥物物質(zhì)組合，可用于治療鼻炎、感冒、流感、感冒樣與流感樣癥狀。
本發(fā)明涵蓋治療人類選自鼻炎、感冒、流感、感冒樣與流感樣癥狀的障礙的方法，該方法包含對需要這類療法的人給以一種片劑，其中包含有效量的偽麻黃堿、其單個旋光異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽，和有效量的西替利嗪、其單個旋光異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽。
本文所用的術(shù)語“治療人類選自鼻炎、感冒、流感、感冒樣與流感樣癥狀的障礙的方法”表示緩解噴嚏、鼻溢、鼻塞、鼻眼瘙癢、流淚等癥狀。
本文關(guān)于西替利嗪所用的術(shù)語“藥學上可接受的鹽”不僅表示它們與無毒的有機與無機酸的加成鹽，酸例如乙酸、枸櫞酸、琥珀酸、抗壞血酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸等，而且表示它們的金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、銨鹽、胺鹽和氨基酸鹽。
本文關(guān)于偽麻黃堿所用的術(shù)語“藥學上可接受的鹽”表示它的鹽酸鹽和硫酸鹽和等價的無毒鹽。
當分子具有不對稱中心時，本文所用的術(shù)語“單個旋光異構(gòu)體”表示其左旋的和右旋的對映體。正如本領(lǐng)域熟知的是，這類對映體的純化是相當困難的過程，依賴于所選擇的化合物制備方式和原料的光學純度。因此，本文所用的術(shù)語“單個旋光異構(gòu)體”意味著所述化合物包含至少90重量％、優(yōu)選至少95重量％所述單個(右旋或左旋的)旋光異構(gòu)體和至多10重量％、優(yōu)選至多5重量％其他單個(左旋或右旋的)旋光異構(gòu)體。每種單個旋光異構(gòu)體可以利用常規(guī)手段從它的外消旋混合物獲得，例如公開在英國專利申請No.2,225,321中。另外，每種單個旋光異構(gòu)體可以借助酶生物催化拆分作用從外消旋混合物制備，例如公開在美國專利No.4,800,162和5,057,427中。
關(guān)于西替利嗪所優(yōu)選的化合物是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的外消旋物及其二鹽酸鹽，也是熟知的西替利嗪二鹽酸鹽，和它的左旋與右旋對映體(左旋西替利嗪和右旋西替利嗪)。
本申請所用的術(shù)語“偽麻黃堿”表示偽麻黃堿本身、其單個旋光異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽。
本申請中，術(shù)語“西替利嗪”表示西替利嗪本身(2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的外消旋物)、其單個旋光異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體的任意混合物或藥學上可接受的鹽。
在一種確切的實施方式中，本發(fā)明涉及包含至少兩個不同單元的片劑，其中一個單元主要包含西替利嗪作為活性成分，第二個單元主要包含偽麻黃堿作為活性成分，所述單元是以這樣一種方式組成和構(gòu)成的，所得片劑基本上不含西替利嗪與偽麻黃堿反應(yīng)所生成的雜質(zhì)，其條件是該片劑包含少于5重量％——相對片劑的總重量而言——的堿化劑。
在第二種實施方式中，本發(fā)明涉及包含至少兩個不同單元的片劑，其中一個單元主要包含西替利嗪作為活性成分，第二個單元主要包含偽麻黃堿作為活性成分，所述單元是以這樣一種方式組成和構(gòu)成的，西替利嗪和偽麻黃堿的藥動學基本上與含有等量每種單一活性成分的劑型相同。
術(shù)語“單元”被理解為離散體積的藥物組合物，含有活性藥物和一種或以上藥學上可接受的賦形劑。片劑的單元例如可以構(gòu)成多層片的一個層(也就是雙層片的一個層)或片劑的核心或者完全或部分覆蓋片劑核心的包衣。單元也可以是被包衣完全或部分覆蓋的顆?；蛘咄耆虿糠指采w顆粒的包衣。
“基本上不含”被理解為少于5重量％，優(yōu)選少于3重量％。更優(yōu)選地，少于0.5重量％，進而少于0.2重量％。
優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的片劑中，偽麻黃堿單元基本上不含西替利嗪，這表示偽麻黃堿單元中的西替利嗪單元含量少于5％，優(yōu)選少于3％，更優(yōu)選少于0.5％。優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的片劑中，西替利嗪單元基本上不含偽麻黃堿，這表示西替利嗪單元中的偽麻黃堿單元含量少于5％，優(yōu)選少于3％，更優(yōu)選少于0.5％。
按照本發(fā)明，偽麻黃堿單元與西替利嗪單元的界面表面積小于180mm2，優(yōu)選從約20至約150mm2。界面的面積被理解為經(jīng)過計算的兩個單元之間的接觸面積，而無論片劑的類型(圓形、長方形、正方形、caplet……)或接觸的類型。
在另一種發(fā)明實施方式中，片劑進一步包含屏障單元，其中所述屏障單元分隔開西替利嗪單元和偽麻黃堿單元。屏障單元包含本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的材料。
在另一種發(fā)明實施方式中，偽麻黃堿單元包含少于5重量％——相對偽麻黃堿單元的總重量而言——的堿化劑。
按照本發(fā)明可以使用的堿化劑應(yīng)當優(yōu)選地在生理性pH條件下可溶于含水相。堿化劑可以選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽與磷酸鹽、硼酸鈉以及有機酸的堿性鹽(例如枸櫞酸鈉)。另一方面，在生理性pH條件下不溶于水的鹽不適合于本發(fā)明，例如磷酸氫鈣。
在另一種發(fā)明實施方式中，片劑包含大量的偽麻黃堿單元。
優(yōu)選地，片劑的西替利嗪單元是壓制包衣的形式或者噴霧包衣的形式。術(shù)語“壓制包衣”被理解為小型片劑，被用作第二片劑的壓縮部分，其中該小型片劑幾乎位于中心，粉末的其余部分被壓制在外。術(shù)語“噴霧包衣”被理解為片劑的外包衣，其中包衣制備物含有活性物質(zhì)。
優(yōu)選地，片劑的偽麻黃堿單元含有惰性藥物賦形劑，含量為偽麻黃堿本身的0.75至4.5倍，按重量計，更優(yōu)選1至3倍。
優(yōu)選地，片劑的西替利嗪單元含有惰性藥物賦形劑，含量為西替利嗪本身的5至30倍，按重量計，更優(yōu)選10至20倍。
優(yōu)選地，惰性藥物賦形劑的總量與所有活性成分的合計總量之比在2與6之間，按重量計。比例約為3可獲得最佳結(jié)果。
在根據(jù)本發(fā)明的片劑中，偽麻黃堿與西替利嗪的重量比在12與30之間。比例約為24可獲得最佳結(jié)果。
在優(yōu)選的片劑中，偽麻黃堿單元包含約108至132mg、優(yōu)選120mg的偽麻黃堿，西替利嗪單元包含約4.5至5.5mg、優(yōu)選5mg的西替利嗪。
在優(yōu)選的發(fā)明實施方式中，偽麻黃堿單元是慢速釋放制劑。“慢速釋放”被理解為在USP儀器1(37℃，100RPM)內(nèi)，在500ml水(HCl0.1N)中，在1小時內(nèi)釋放20至60％，在6小時內(nèi)釋放大于70％，或者在2小時內(nèi)釋放40至80％，在6小時內(nèi)釋放大于70％。
在優(yōu)選的發(fā)明實施方式中，西替利嗪是即時釋放劑型。“即時釋放”被理解為在USP儀器1(37℃，100RPM)內(nèi)，在500ml水(HCl 0.1N)中，在30分鐘內(nèi)釋放超過70％。
片劑重量在200至800mg之間，優(yōu)選在300與600mg之間。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的片劑包含一定量的西替利嗪，在對人類受治療者給藥時，西替利嗪血漿濃度-時間曲線下的西替利嗪面積在80％與125％之間，以在將包含所述量西替利嗪的二鹽酸西替利嗪即時釋放片劑按相同西替利嗪劑量對相同人類受治療者給藥時所觀察到的西替利嗪血漿濃度-時間曲線下面積作為100％。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的片劑包含一定量的偽麻黃堿，在對人類受治療者給藥時，偽麻黃堿血漿濃度-時間曲線下的偽麻黃堿面積在80％與125％之間，以在將包含所述量偽麻黃堿的偽麻黃堿持續(xù)釋放片劑對相同人類受治療者給藥時所觀察到的偽麻黃堿血漿濃度-時間曲線下面積作為100％。
本發(fā)明的偽麻黃堿/西替利嗪劑型所提供的偽麻黃堿與西替利嗪血液或血漿水平等于單獨的偽麻黃堿和西替利嗪對照制劑。
適當?shù)?20mg偽麻黃堿對照制劑是市售產(chǎn)品SUDAFED 12小時片(Warner-Lambert Consumer Products；見2001 Physician’s DeskReference)。適當?shù)奈魈胬簩φ罩苿┦?mg即時釋放型西替利嗪(ZYRTEC)，由UCB，S.A.and PFIZER銷售。
為了測試體內(nèi)等價性，進行了下列試驗。將至少12名健康人受試者分為2組。一組給以本發(fā)明的偽麻黃堿/西替利嗪劑型，另一組給以SUDAFED 12小時120mg caplet(或等價物)和5mg ZYRTEC片市售產(chǎn)品。在給藥后定期收集受試者的血液，制備血漿。
HPLC或LC/MS或LC/MS/MS測定法用于測定每份樣本中偽麻黃堿和西替利嗪的濃度。
約一周后，對最初接受偽麻黃堿/西替利嗪劑型的受試者給以偽麻黃堿對照和西替利嗪對照。對最初接受偽麻黃堿對照和西替利嗪對照的受試者給以偽麻黃堿/西替利嗪組合劑型。測量偽麻黃堿和西替利嗪的血漿濃度。關(guān)于每名受試者，制作血漿偽麻黃堿-時間圖和血漿西替利嗪-時間圖。
西替利嗪Cmax是最大西替利嗪血漿濃度。關(guān)于每名受試者，組合劑型的西替利嗪Cmax除以即時釋放西替利嗪對照的Cmax，測定平均Cmax比。本發(fā)明的偽麻黃堿/西替利嗪劑型的平均Cmax比在0.8與1.25之間。
測定組合劑型和西替利嗪對照片的血漿西替利嗪濃度-時間曲線(AUC)下面積。關(guān)于每名受試者，組合劑型的西替利嗪AUC除以即時釋放西替利嗪對照的西替利嗪AUC，測定平均AUC比。
本發(fā)明的偽麻黃堿/西替利嗪劑型的平均AUC比在0.8與1.25之間，另外，90％置信區(qū)間在0.8與1.25之間。
類似地得到偽麻黃堿的平均AUC比。本發(fā)明的偽麻黃堿/西替利嗪劑型的平均偽麻黃堿AUC比在0.8與1.25之間，另外，90％置信區(qū)間在0.8與1.25之間。
西替利嗪和偽麻黃堿的血漿分析如下。按下列時間在肝素化試管內(nèi)收集足以提供最少5ml(2.5×2)血漿的血液，用于分析西替利嗪和偽麻黃堿的藥動學給藥后0(正好在給藥前)、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36和48小時。由研究人員決定，在第9天和25天的12小時取樣后可以排除受試者。將樣本在大約4℃下離心，在收集的1小時內(nèi)將血漿貯存在-20℃下、適當標記的螺帽聚丙烯試管中。來自每名單個受試者的樣本將被貯存在該受試者專用的包裝內(nèi)。
AUC代表曲線下面積，Cmax代表所檢測的最大濃度，Tmax代表獲得Cmax所需的時間。
在根據(jù)本發(fā)明的片劑中，偽麻黃堿的粒徑是這樣選擇的，它具有小于25的流動指數(shù)?！傲鲃又笖?shù)”被理解為對應(yīng)于樣本所穿過的三個最小孔的直徑的流動性指數(shù)(設(shè)備來自Hanson Research CorporationChatsworth)。
粒徑測定是借助空氣噴射篩選法在下列條件下進行的單個篩符合ASTME11，10g物質(zhì)，所用設(shè)備為Alpine空氣噴射篩，使用低壓，優(yōu)選250mm H2O(在100-300mm H2O之間)，過篩時間為5分鐘，助劑為0.30g抗靜電劑每10g物質(zhì)，優(yōu)選Aerosil R 972(Degussa)。
在根據(jù)本發(fā)明的片劑中，偽麻黃堿的粒徑是這樣選擇的，它具有沉降少于30ml的能力。沉降能力(V10-V500)是按照歐洲藥典2.9.15測量的。
優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的片劑中，其中不超過10％的偽麻黃堿的粒徑小于100μm。更優(yōu)選地，偽麻黃堿的粒徑是這樣的，至少95％的顆粒小于500μm，不超過15％小于106μm。
利用其中偽麻黃堿是結(jié)晶性的片劑，可獲得最佳結(jié)果。
根據(jù)優(yōu)選的發(fā)明實施方式的片劑包含甲基纖維素醚衍生物、優(yōu)選取代的羥基化甲基纖維素作為親水性聚合物。
甲基纖維素醚衍生物的粘度是按照歐洲藥典纖維素衍生物專題所述方法或者按照USP方法n°<911>測量的。
利用市售產(chǎn)品Methocel K15 MCR可獲得最佳結(jié)果，它是一種羥丙基甲基纖維素(甲氧基19-24％，羥丙基7-12％)，氯化物最多0.5％；表觀粘度11000至21000mPa(＝cP)，粒徑最少90％＜100目。
優(yōu)選地，羥丙基甲基纖維素(HPMC)與偽麻黃堿之比在0.5至2之間，按重量計。
在根據(jù)優(yōu)選的發(fā)明實施方式的片劑中，含有西替利嗪的單元還含有崩解劑，優(yōu)選占西替利嗪單元重量的小于5％，最優(yōu)選為1至5％。適合的崩解劑的實例有淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮衍生物、交聯(lián)聚維酮(Polyplasdone XL，PLP XL)。利用交聯(lián)羧甲基纖維素崩解劑可獲得最佳結(jié)果。
在優(yōu)選的片劑實施方式中，西替利嗪單元含有賦形劑，包括分子量小于400的多羥基化合物。優(yōu)選地，多羥基化合物是糖。最優(yōu)選地，糖是乳糖。
更優(yōu)選的發(fā)明實施方式是雙層片，西替利嗪單元是一層，偽麻黃堿單元是一層。優(yōu)選地，偽麻黃堿層與西替利嗪層的重量比在0.25至10之間，最優(yōu)選在2與6之間。
在優(yōu)選的實施方式中，兩層各自的外表面具有不同的形狀。優(yōu)選地，片劑具有第一表面，它是偽麻黃堿層，具有多個曲率半徑，最優(yōu)選三個。優(yōu)選地，片劑具有第二表面，它是西替利嗪層，具有單一曲率半徑。曲率半徑是如美國藥學會所定義的(TabletingSpecification Manual，4thedition，2215 Constitution Avenue，NW，Washington，DC 20037-2985，pp 45-46)；杯半徑是單一的弧，從片劑的中心線(中點)跨越片劑的直徑(最小軸或最大軸)而成；杯半徑構(gòu)成杯曲線；杯是沖尖末端的凹或凹陷；最大軸是成型片的長度，最小軸是成型片的寬度。
片劑可以包含另外一個包衣層。在替代方式中，包衣層可以充當味道掩蔽劑。適合的味道掩蔽劑的實例有纖維素衍生物(甲基-、羧甲基-、羥甲基-、羥乙基-、羥甲基丙基-纖維素)、乙烯基衍生物(聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯)、丙烯酸與異丁烯酸衍生物(Eudragits)、馬來酸共聚物、聚氧乙二醇、天然樹脂(玉米蛋白、樹膠)。
片劑還可以含有一些藥學上可接受的填充劑作為賦形劑。適合的填充劑的實例有淀粉與衍生物、乳糖、甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、磷酸鈣、麥芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微晶纖維素、有機酸。
在優(yōu)選的發(fā)明實施方式中，片劑被包裝在防水與防氧的包裝材料中。
在根據(jù)優(yōu)選的發(fā)明實施方式的片劑中，偽麻黃堿單元包含至少一種賦形劑，選自惰性基質(zhì)、親水性基質(zhì)、脂質(zhì)基質(zhì)、惰性基質(zhì)與脂質(zhì)基質(zhì)的混合物、親水性基質(zhì)與脂質(zhì)基質(zhì)的混合物、親水性基質(zhì)與惰性基質(zhì)的混合物。
根據(jù)優(yōu)選的本發(fā)明實施方式的片劑包含基質(zhì)賦形劑，選自惰性、親水性和親脂性基質(zhì)。
按照本發(fā)明可以使用的惰性基質(zhì)的實例有聚乙烯氯、聚乙烯、乙酸乙烯酯/氯乙烯共聚物、聚異丁烯酸甲酯、聚酰胺、硅酮、乙基纖維素、聚苯乙烯等。
按照本發(fā)明可以使用的親水性基質(zhì)的實例有纖維素衍生物(羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素等)、非纖維素的多糖(半乳甘露聚糖、瓜爾膠、卡羅布膠、阿拉伯膠、梧桐膠、瓊脂、藻酸鹽等)和丙烯酸聚合物(Carbopols 934P和974P等)。按照本發(fā)明優(yōu)選使用的親水性基質(zhì)是羥丙基甲基纖維素，例如市售化合物METHOCEL K或E。
按照本發(fā)明可以使用的脂質(zhì)基質(zhì)的實例有甘油酯(單-、二-或三-甘油酯硬脂精、棕櫚精、月桂精、肉豆蔻精、氫化蓖麻油或棉籽油、precirol等)、脂肪酸與醇(硬脂酸、棕櫚酸、月桂酸；硬脂醇、鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇等)、脂肪酸酯(丙二醇與蔗糖的單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯等)和蠟(白蠟、抹香鯨蠟等)。
除了上述組分以外，根據(jù)本發(fā)明的片劑還可以含有其他賦形劑，例如稀釋劑(例如Emcompress、乳糖等)、粘合劑(Avicel、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解劑(淀粉與改性淀粉、纖維素衍生物、藻酸衍生物、果膠等)、潤滑劑(滑石、硬脂酸鎂、膠體二氧化硅等)、味道掩蔽劑(α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精和它們的烷基化衍生物)、矯味劑或著色劑以及包衣劑(例如纖維素衍生物、異丁烯酸樹脂、聚乙烯氯、尼龍等)。
為了實施本發(fā)明的治療方法，上述片劑應(yīng)當含有有效量的西替利嗪和偽麻黃堿。有效量可以這樣確定，利用常規(guī)的技術(shù)，觀察在類似環(huán)境下所得結(jié)果。在確定有效量時，要考慮一些因素，包括但不限于患者的種類；其體重、年齡和一般健康狀況；所涉及的具體疾??；疾病的程度或牽連性或嚴重性；個別患者的反應(yīng)；所給藥的特定化合物；給藥的模式；所給藥的制備物的生物利用度特征；所選擇的劑量制度；和伴行藥物治療的使用。
另外，西替利嗪與偽麻黃堿在片劑中各自的比例應(yīng)當優(yōu)選地是這樣的，所述片劑包含約0.25至約2.5重量百分比的西替利嗪和約10至約45重量百分比的偽麻黃堿。
根據(jù)本發(fā)明的片劑可以以任意形式或方式對患者給藥，使片劑在有效量下是生物可利用的，也就是口服途徑。制劑領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地選擇適當?shù)慕o藥形式與方式，依賴于所要治療的疾病狀態(tài)的特定特征、疾病的階段和其他有關(guān)的環(huán)境因素。
本發(fā)明的片劑可以包含至少一種藥學上可接受的賦形劑，它們的比例和性質(zhì)取決于所選擇的片劑的溶解度與化學性質(zhì)、所選擇的給藥途徑和標準的藥學實踐。
更確切地，本發(fā)明涉及藥物組合物，主要包含治療有效量的上述活性化合物以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
賦形劑材料可以是固體或半固體材料，它能夠充當活性成分的載體或介質(zhì)。適合的賦形劑材料是本領(lǐng)域熟知的。本發(fā)明的藥片可以口用，可以以片劑或膠囊劑的形式對患者給藥。
賦形劑材料應(yīng)當根據(jù)預期的給藥形式加以適當選擇，與常規(guī)的藥學實踐一致。例如，關(guān)于以片劑或膠囊劑的形式口服給藥，可以將治療活性藥物組分與任意口服無毒的藥學上可接受的惰性賦形劑聯(lián)合，例如乳糖或淀粉?？蛇x地，本發(fā)明的藥片還含有粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠，崩解劑，例如藻酸，潤滑劑，例如硬脂酸鎂，滑動劑，例如膠體二氧化硅，甜味劑，例如蔗糖或糖精，著色劑或矯味劑，例如薄荷或水楊酸甲酯。
由于它們?nèi)菀捉o藥，片劑代表了最有利的口服劑型。如果需要的話，可以借助標準的水性或非水性技術(shù)將片劑用糖、蟲膠或其他腸溶衣劑包衣?？扇〉兀科蚰z囊含有約15mg至約300mg活性成分。
根據(jù)本發(fā)明的片劑可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法制備。
本發(fā)明還涉及所述片劑用于制造藥物的用途，該藥物用于預防或治療與鼻炎、感冒、流感、感冒樣與流感樣癥狀有關(guān)的障礙或病癥，和變應(yīng)性鼻炎、鼻充血的緩解、季節(jié)性鼻炎、噴嚏、鼻溢、鼻眼瘙癢、眼紅、流淚、噴嚏。
本發(fā)明還涉及預防或治療人與哺乳動物與鼻炎、感冒、流感、感冒樣與流感樣癥狀有關(guān)的障礙或病癥，和變應(yīng)性鼻炎、鼻充血的緩解、季節(jié)性鼻炎、噴嚏、鼻溢、鼻眼瘙癢、眼紅、流淚的方法。
本發(fā)明受到下列詳細描述本發(fā)明片劑及其應(yīng)用的實施例的進一步限定。
實施例實施例1雙層片的偽麻黃堿慢速釋放單元組合物一期開放式隨機的試點研究對比了實驗性120mg緩釋單元偽麻黃堿制劑的口服生物利用度(表1)。
表1片劑A和B的組成mg/片組分 A B偽麻黃堿HCl 120120HPMC (a) - 120HPMC (b) 200-微晶纖維素74 55.5膠體二氧化硅 2 1.5硬脂酸鎂 4 3HPMC(a)代表表觀粘度為11250至21000mPA(＝cP(厘泊))的化合物羥丙基甲基纖維素，這是如USP羥丙基甲基纖維素專題所定義的。
HPMC(b)代表表觀粘度為80000至120000mPa(＝cP)的化合物羥丙基甲基纖維素。
目的是對比實驗性緩釋制劑與即時釋放參照片劑(60mg)的口服生物利用度，對8名健康男性受試者給藥，每天兩次。
主要的藥動學參數(shù)列在表2中。
表2120mg偽麻黃堿對8名健康志愿者口服給藥后的主要藥動學參數(shù)治療參照 A BCmax(ng/ml) 391259 295Tmax(h) 1.55 5AUC(ng.h/ml)3877 39434249兩種實驗性制劑A和B顯示清楚的慢速釋放曲線，與參照制劑是生物等價的。
選擇B制劑進行進一步研究，因為偽麻黃堿層在曲線中的平臺時間比制劑A更長。
實施例2片劑B單元的溶解曲線的pH依賴性在不同pH下評估偽麻黃堿的溶解曲線(水，HCl＝0.1N，pH＝4.5，6.8和7.5，USP 24儀器1,100rpm，37℃)。結(jié)果如表3所示。
表3片劑B單元在不同pH下的體外溶解數(shù)據(jù)時間(h)水 HCl 0.1NpH 4.5pH 6.8pH 7.50 - - - - -1 44.1 39.439.6 4.04 41.42 62.1 57.058.0 58.2 59.43 74.9 68.570.1 70.8 70.54 84.0 77.979.0 79.6 79.26 92.7 89.392.3 90.8 90.68 97.8 97.396.7 96.7 96.212-105.3 101.2 100.9 99.9結(jié)果表明體外溶解是pH依賴性的。
實施例3西替利嗪HCl/偽麻黃堿HCl 5mg/120mg雙層片的體外溶解制備帶包衣的西替利嗪HCl/偽麻黃堿HCl雙層片。
偽麻黃堿的粒徑是這樣的，至少95％的顆粒小于500μm，不超過15％的顆粒小于106μm。
這些片劑的配方列在表4中。
表45mg/120mg膜衣西替利嗪HCl/偽麻黃堿HCl片劑的組成mg/片核心的第一層偽麻黃堿HCl120HPMC (a) 120微晶纖維素 57膠體二氧化硅 1.5硬脂酸鎂 1.5核心的第二層西替利嗪HCl5乳糖一水合物 43.23微晶纖維素 19.15交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1.40膠體二氧化硅 0.52硬脂酸鎂 0.70包衣材料 Opadry白 11.10產(chǎn)品Opadry白是水性膜衣聚合物的組合(羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇400)。
將每個核心層的組分單獨混合，然后在雙層旋轉(zhuǎn)壓片機內(nèi)壓制。然后將片劑包以O(shè)padry。
片劑具有第一表面，它是偽麻黃堿層，具有多個曲率半徑。片劑具有第二表面，它是西替利嗪層，具有單一曲率半徑。
偽麻黃堿單元與西替利嗪單元的界面表面積為約78.5mm2。片劑的直徑為約10mm。
將片劑包裝在防水與防氧的包裝材料中。
利用實施例2所述方法評估偽麻黃堿和西替利嗪的溶解曲線(介質(zhì)為HCl＝0.1N)。結(jié)果如表5所示。
表55mg/120mg膜衣西替利嗪HCl/偽麻黃堿HCl雙層片的體外溶解數(shù)據(jù)已溶解的藥物百分比時間(h)偽麻黃堿HCl西替利嗪HCl0.25 16 880.50 26 940.75 33 951 40 974 81 998 97 9912 10099結(jié)果表明偽麻黃堿HCl是慢速釋放的(與實施例2結(jié)果相似)，西替利嗪HCl是即時釋放的。
溶解試驗是在USP儀器1內(nèi)進行的，體積500ml，轉(zhuǎn)速100rpm，溫度37℃。
穩(wěn)定性試驗顯示，西替利嗪單元基本上不含偽麻黃堿，偽麻黃堿單元基本上不含西替利嗪(少于0.2重量％)。
權(quán)利要求
1.包含至少兩個不同單元的片劑，其中一個單元主要包含西替利嗪作為活性成分，第二個單元主要包含偽麻黃堿作為活性成分，所述單元是以這樣一種方式組成和構(gòu)成的，所得片劑基本上不含西替利嗪與偽麻黃堿反應(yīng)所生成的雜質(zhì)，其條件是該片劑包含少于5重量％——相對片劑的總重量而言——的堿化劑。
2.包含至少兩個不同單元的片劑，其中一個單元主要包含西替利嗪作為活性成分，第二個單元主要包含偽麻黃堿作為活性成分，所述單元是以這樣一種方式組成和構(gòu)成的，西替利嗪和偽麻黃堿的藥動學基本上與含有等量每種單一活性成分的劑型相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的片劑，其中偽麻黃堿單元基本上不含西替利嗪。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的片劑，其中西替利嗪單元基本上不合偽麻黃堿。
5.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中偽麻黃堿單元與西替利嗪單元的界面表面積小于180mm2。
6.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中該片劑進一步包含屏障單元，其中所述屏障單元分隔開西替利嗪單元和偽麻黃堿單元。
7.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中偽麻黃堿單元包含少于5重量％——相對于偽麻黃堿單元的總重量而言——的堿化劑。
8.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中該片劑包含大量偽麻黃堿單元。
9.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中所述西替利嗪單元是壓制包衣的形式。
10.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中所述西替利嗪單元是噴霧包衣的形式。
11.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中偽麻黃堿單元含有惰性藥物賦形劑，含量為偽麻黃堿本身的0.75至4.5倍，按重量計。
12.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中西替利嗪單元含有惰性藥物賦形劑，含量為西替利嗪本身的5至30倍，按重量計。
13.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中惰性藥物賦形劑的總量與所有活性成分的合計總量之比在2與6之間，按重量計。
14.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中偽麻黃堿與西替利嗪的重量比在12與30之間。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的片劑，其中偽麻黃堿與西替利嗪的重量比為約24。
16.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中偽麻黃堿單元包含約108至132mg偽麻黃堿，西替利嗪單元包含約4.5至5.5mg西替利嗪。
17.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中偽麻黃堿單元是慢速釋放形式。
18.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中西替利嗪單元是即時釋放形式。
19.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中該片劑的重量在200至800mg之間。
20.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中該片劑包含一定量的西替利嗪，在對人類受治療者給藥時，西替利嗪血漿濃度-時間曲線下的西替利嗪面積在80％與125％之間，以在將包含所述量西替利嗪的二鹽酸西替利嗪即時釋放片劑按相同西替利嗪劑量對相同人類受治療者給藥時所觀察到的西替利嗪血漿濃度-時間曲線下面積作為100％。
21.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中該片劑包含一定量的偽麻黃堿，在對人類受治療者給藥時，偽麻黃堿血漿濃度-時間曲線下的偽麻黃堿面積在80％與125％之間，以在將包含所述量偽麻黃堿的偽麻黃堿持續(xù)釋放片劑對相同人類受治療者給藥時所觀察到的偽麻黃堿血漿濃度-時間曲線下面積作為100％。
22.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中偽麻黃堿的粒徑是這樣選擇的，它具有小于25的流動指數(shù)。
23.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中偽麻黃堿的粒徑是這樣選擇的，它具有沉降少于30ml的能力。
24.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中不超過10％的偽麻黃堿的粒徑小于100μm。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24的片劑，其中偽麻黃堿的粒徑是這樣的，至少95％的顆粒小于500μm，不超過15％的顆粒小于106μm。
26.根據(jù)權(quán)利要求23至25任意一項的片劑，其中偽麻黃堿是結(jié)晶性的。
27.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中含有偽麻黃堿的單元還含有甲基纖維素醚衍生物，它的粘度為約11,000至21,000mPa。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的片劑，其中該甲基纖維素醚衍生物是取代的羥基化甲基纖維素。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的片劑，其中該甲基纖維素醚衍生物是羥丙基甲基纖維素。
30.權(quán)利要求29的片劑，其中該衍生物是羥丙基甲基纖維素(甲氧基19-24％，羥丙基7-12％)，氯化物最多0.5％；表觀粘度11250至21000mPa，粒徑最少90％＜100目。
31.根據(jù)權(quán)利要求27至30任意一項的片劑，其中羥丙基甲基纖維素(HPMC)與偽麻黃堿之比在0.5至2之間，按重量計。
32.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中含有西替利嗪的單元還含有崩解劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的片劑，其中含有西替利嗪的單元還含有崩解劑，占西替利嗪單元重量的小于5％。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的片劑，其中該崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素。
35.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中西替利嗪單元含有賦形劑，包括分子量小于400的多羥基化合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的片劑，其中該多羥基化合物是糖。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的片劑，其中該糖是乳糖。
38.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中該片劑是雙層片，西替利嗪單元是一層，偽麻黃堿單元是一層。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的片劑，其中偽麻黃堿層與西替利嗪層的重量比在0.25至10之間。
40.根據(jù)權(quán)利要求38或39的片劑，其中兩層各自的外表面具有不同的形狀。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的片劑，其中該片劑具有第一表面，它是偽麻黃堿層，具有多個曲率半徑。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的片劑，其中該片劑具有第二表面，它是西替利嗪層，具有單一曲率半徑。
43.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，包含另外一個包衣層。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的片劑，其中該包衣層能夠充當味道掩蔽劑。
45.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中該片劑被包裝在防水的包裝材料內(nèi)。
46.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中該片劑被包裝在防氧的包裝材料內(nèi)。
47.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中西替利嗪單元包含西替利嗪二鹽酸鹽。
48.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑，其中西替利嗪單元包含左旋西替利嗪。
49.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項的片劑用于制造藥物的用途，該藥物用于預防或治療與鼻炎、感冒、流感、感冒樣與流感樣癥狀有關(guān)的障礙或病癥，和變應(yīng)性鼻炎、鼻充血的緩解、季節(jié)性鼻炎、噴嚏、鼻溢、鼻眼瘙癢、眼紅、流淚。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含兩個不同單元的片劑。更確切地，本發(fā)明涉及兩種藥物物質(zhì)的組合和變應(yīng)性障礙的治療方法。
文檔編號A61J1/03GK1520285SQ02812975
公開日2004年8月11日 申請日期2002年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月28日
發(fā)明者D·法納拉, A·吉紹, M·貝爾韋爾, M·德萊爾斯, D 法納拉, ざ, 扯 申請人:Ucb法奇姆股份有限公司